GENETICA DEL CANCER

DR RODRIGO AUQUI FLORES CMP 30762 RNE 17886 CHICLAYO, 21 MARZO 2011

estructura del ADN

Las personas que padecen xeroderma pigmentoso tienen un defecto heredado en un gen de reparacin de ADN. Como resultado de ello, no pueden reparar efectivamente el dao del ADN que ocurre normalmente cuando las clulas de la piel se exponen a los rayos del sol y por ello es que estas personas presentan una incidencia alta de cncer de la piel.

Por ejemplo, el cncer de colon puede iniciarse con un defecto en un gen supresor de tumor que permite la proliferacin celular excesiva. Las clulas proliferadas tienden a adquirir mutaciones subsecuentes que incluyen a genes reparadores de ADN, otros genes supresores de tumor y muchos otros genes relacionados con el crecimiento. Con el tiempo, el dao acumulado puede producir un tumor sumamente maligno, metastatizante.

Todas las clulas se originan nicamente de otra existente con anterioridad. Bilogo alemn Rudolf Virchoff en el siglo XIX

Definicin de Ciclo Celular

Es un conjunto ordenado de eventos que culmina con el crecimiento de la clula y su divisin en dos clulas hijas

El perodo comprendido entre la formacin de la clula por divisin de su clula madre y el tiempo cuando ella misma se divide.

Definicin de Ciclo Celular El ciclo celular se divide en dos fases: 1. Interfase: Fase de sintesis (S) Fase de Intervalo (G1 y G2) 2. Fase M (Mitosis)

Duracin - Ciclo Celular Tpico

Alrededor de 24 horas. G1: 12 horas S: 7 horas G2: 4 horas M: 1 hora

Etapas de la Interfase
GO: Etapa Quiescente (Fuera de Ciclo) G1: corresponde a "GAP 1 (Intervalo 1). S: representa "Synthesis de ADN G2: representa "GAP 2 (Intervalo 2).

Ciclo Celular Mecanismo

cmo se inicia el ciclo celular?
Las clulas entran en ciclo celular en respuesta a una cascada de

seales que inducen proliferacin y se frena en respuesta a una cascada de factores inhibidores.
Las seales se reciben en receptores de membrana y se trasmiten al

ncleo.
Mensajeros:

Mensajeros paracrinos: FGF, PDGF, EGF Mensajeros endocrinos: Somatomedina, Eritropoyetina Anclaje a la matriz extracelular

Ciclo Celular Mecanismo

Ciclo celular Genes que regulan el ciclo celular

POSITIVAMENTE: Protooncogenes
Ciclinas Kinasas dependientes de ciclinas (cdk)

NEGATIVAMENTE: Genes supresores

Gen Rb Gen p53

p15, p16, p18, p19, p21, p27, p57

Ciclo celular Puntos crticos de control Gen Rb y p53

Paso de G0-G1

Fase G1 (Punto R):

Gen Rb

Paso G1-S (antes de duplicar el DNA):

Gen Rb Gen P53

p21, p27, p57, p15, p16, p18, p19

Paso G2-M (antes de empezar la mitosis) Paso de metafase a anafase

Paso de anafase a telofase

Fase Goquiescente o durmiente

Es fisiolgicamente distinta a una fase G1 prolongada. Los perfiles de sntesis de RNA y protenas son diferentes. La cromatina en las clulas Go tiene un mayor grado de condensacin. Los extractos de clulas en Go inhiben la sntesis de DNA.

Representacin Ciclo
Mitosis (la clula se divide) Inicio del ciclo celular La clula crece y fabrica nuevas protenas

La clula se prepara para dividirse

Detiene el ciclo

La clula duplica su ADN

Punto de regulacin la clula decide si contina el ciclo

Inicia a partir de la citocinesis de la divisin anterior. Acumulacin del ATP e incremento del tamao celular. Gran actividad metablica: Sntesis de diversas protenas. Actividades celulares de: secrecin, conduccin, endocitosis

Etapa G1

Representacin Ciclo
Mitosis (la clula se divide) Inicio del ciclo celular La clula crece y fabrica nuevas protenas

La clula se prepara para dividirse

Detiene el ciclo

La clula duplica su ADN

Punto de regulacin la clula decide si contina el ciclo

G1- Caractersticas
Es el perodo que ms variacin de tiempo presenta

En esta etapa la clula decide continuar el ciclo o detenerse en la FASE M etapa G0.
FASE G2

*
FASE Go

TIEMPO

*
FASE G1

FASE S

Puntos de Regulacin
Puntos de control
ALT O ALTO

G2

G1

Durante la interfase hay dos puntos de regulacin esenciales: uno durante G1, antes de la entrada a la fase S y el otro en G2, previo al inicio de la fase M. En la etapa de divisin se encuentra el punto M
ALTO

Punto de Restriccin.

La progresin o desarrollo del ciclo celular est estrictamente regulado para asegurar que el paso (la transicin de una fase a otra) slo se realice si los eventos de la etapa previa han concluido. El sistema de control est regulado por frenos que pueden detener el ciclo en puntos de control especficos.

Los Elementos Claves en la Regulacin del Ciclo Celular

Ciclinas

Cinasas dependientes de ciclinas (Cdk)

Los principales efectores de esta regulacin, son dos: las protenas que permiten el progreso del ciclo, 1) los complejos cdk-ciclina y las protenas que las inhiben, 2) dos pequeas familias de protenas, las CIP(proteinas inhibidoras de cdk) y las INK4 (inhibidoras de cinasa 4).

Complejos cinasa-ciclina
CDK + Ciclina COMPLEJO ACTIVO

CDK

Ciclina
Substrato (protena blanco)

Se une al substrato

Modificacin qumica (fosforilacin)

Regulacin en Clulas Animales

M
Go

G2

G1

Punto de regulacin
S

Factores de crecimiento

Ciclinas de regulacin en G1 - S
G1-Cdk ciclina D
G1/S-Cdk ciclina E
Incremento

G0
Punto de regulacin G1
Cdk2-ciclina D Cdk4-ciclina D Cdk6-ciclina D Cdk2-ciclina E

Se combinan con cinasas-dependientes de ciclinas (Cdk)

Induccin de p21 por dao al ADN

Dao en el DNA
Incremento en p53

El dao al ADN incrementa p53

p53
Se activa la transcripcin del gene que codifica para un inhibidor de Cdk (p21)

p21 mRNA

p21

Detencin en G1
Cdks Inhibicin del ciclo celular PCNA Inhibicin de la sntesis de ADN

Imagen modificada de: Cooper, 2000

Resumen del Punto de Regulacin G1

G1: En este punto la clula comprueba: Tamao-masa Integridad ADN Requiere de factores de crecimiento

M
Go

G2

G1

Punto G1

Es el control principal de la proliferacin

REGULACION DEL CICLO CELULAR

CELULAS Punto de restriccin ANIMALES
FACTORES DE CRECIMIENTO

S: fase de sntesis o replicacin del ADN

La sntesis del ADN, se efecta en esta etapa especfica del ciclo. La duplicacin inicia en diferentes puntos simultneamente. Diversos factores se relacionan con el inicio de la sntesis. Los nuevos ADNs quedan unidos por el centrmero hasta la mitosis, recibiendo el nombre de CROMTIDAS HERMANAS.

La molcula de ADN en la interfase

La molcula de ADN esta activa y Durante el ciclo deben generarse dos molculas idnticas para ser repartidas entre las dos clulas hijas.

ADN en la interfase Cromatina

INTERFASE

Cromatina

La molcula de ADN est asociada a protenas denominadas histonas y otras protenas no histonas en una estructura filamentosa.

Fase de sntesis del ADN

(sntesis de protenas)
Simultneamente protenas
Nucleosomas

se

realiza

sntesis

de

Activa sntesis de protenas histonas Sntesis de: Enzimas que elaboran desoxirribonucletidos Enzimas para la duplicacin del ADN

ADN de doble hlice

Representacin Ciclo
Mitosis (la clula se divide) Inicio del ciclo celular La clula crece y fabrica nuevas protenas

La clula se prepara para dividirse

Detiene el ciclo

La clula duplica su ADN

Punto de regulacin la clula decide si contina el ciclo

Etapa G2
Transcurre entre el final de la duplicacin del ADN y el inicio de la mitosis. Contina el proceso de adquisicin de ATP.
Activa sntesis de protenas, dentro de ellas destacan las necesarias para el proceso de mitosis. Reparacin G2 (Reparacin del ADN posreplicativa).

Fase G2-Preparacin Divisin

Preparacin para condensacin cromosomas y divisin celular. la de la las
Condensacin cromatina Cromosoma en metafase

Fosforilacin
histonas.

de

Se

incrementa sntesis de tubulina

la
Microtbulos del huso mittico formados por tubulina

Puntos de Regulacin
ALT O ALTO

G2

G1

ALTO

Durante la interfase hay dos puntos de regulacin esenciales: uno durante G1, antes de la entrada a la fase S y el otro en G2, previo al inicio de la fase M. En la etapa de divisin se encuentra el punto M

La progresin o desarrollo del ciclo celular est estrictamente regulado para asegurar que el paso (la transicin de una fase a otra) slo se realice si los eventos de la etapa previa han concluido. El sistema de control est regulado por frenos que pueden detener el ciclo en puntos de control especficos.

Resumen del Punto de Regulacin G2

En este punto la clula comprueba: Que ha duplicado su masa Que ha completado la duplicacin del ADN y slo lo ha efectuado una vez Que no existe dao en el ADN (algn dao es reparado)

Divisin celular

Ciclinas regulacin S - M
S-Cdk ciclina A M-Cdk ciclina B
SE INCREMENTAN Cdk1-ciclina B Se combinan con cinasas-dependientes de ciclinas (Cdk)
Punto de regulacin Punto de regulacin

Cdk2-ciclina A

Principales Ciclinas y CDK en vertebrados

Complejo Ciclina - CDK G1-Cdk G1/S-Cdk S-Cdk

Ciclina
Ciclina D* Ciclina E Ciclina A

CDK
Cdk4, Cdk6 Cdk2 Cdk2

M-Cdk

Ciclina B

Cdk1**

* Hay 3 tipos de ciclinas D en mamferos (D1, D2 y D3) ** El nombre original de Cdk1 fue Cdc2

La cdk fosforila aminocidos especficos de algunas protenas, pero slo si esta unida a una ciclina. Se conocen 6 distintas combinaciones de cdk-ciclina que actan en tiempos especficos durante el ciclo

Ciclo celular

Niveles de ciclinas durante el ciclo celular

Regulacin Divisin
Se activa-maquinaria de la mitosis Progresin de metafase a anafase

Esquema Resumen Regulacin

Representacin Ciclo
Inicio del ciclo celular La clula crece y fabrica nuevas protenas

Mitosis (la clula se divide)

La clula se prepara para dividirse

Detiene el ciclo

La clula duplica su ADN

Punto de regulacin la clula decide si contina el ciclo

PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR

Maquinaria de replicacin del DNA
Se ha producido dao en el DNA? Se ha replicado todo el DNA? Es el entorno favorable? Tiene la clula el tamao adecuado? COMENZAR MITOSIS!

CONTROL DE LA METAFASE
Maquinaria de la mitosis
Se ha producido dao en el DNA?

Entorno Crecimiento celular

Estn todos los cromosomas alineados en el huso? FINALIZAR MITOSIS!

CONTROL DE LA FASE G2

CONTROL DE LA FASE S

CONTINUAR LA SNTESIS DE DNA!

ENTRAR EN CICLO!

CONTROL DE LA FASE G1
Tiene la clula el tamao adecuado? Es el entorno favorable? Se ha producido dao en el DNA?

Se ha producido dao en el DNA?

Crecimiento celular

Entorno

Control extracelular del ciclo celular

La forma y el tamao de un organismo estn definidos por los tres procesos fundamentales que dan forma y tamao al individuo: el crecimiento celular, la

muerte celular y la proliferacin celular; esta ultima es el resultado del ciclo

celular La entrada al ciclo celular no es un proceso autnomo de la clula, se requiere

de la activacin de las vas (ciclinas-Cdk); a travs de la sealizacin mediante

factores solubles de naturaleza proteica denominados mitgenos. De esta manera las clulas en organismos multicelulares proliferan solo cuando se requieren ms clulas. La mayora de los mitgenos controlan la tasa de divisin celular actuando en la fase G1; liberan el control negativo del ciclo celular permitiendo la entrada a la fase S.

 Se conoce que la supervivencia celular prolongada es en gran medida el resultado de la prdida en la clula transformada- de la capacidad de llevar a cabo su programa de muerte celular programada fisiolgica, lo que se conoce como apoptosis, pudiendo ser este el principal obstculo para la eliminacin de las clulas neoplsicas.

La apoptosis a diferencia de la necrosis es un proceso ordenado, las clula muere limpiamente sin daar a sus clulas vecinas con el contenido de su citoplasma, la clula se condensa y reduce su tamao, se colapsa el citoesqueleto, la membrana nuclear se destruye, el DNA se fragmenta y finalmente la superficie de la

clula cambia de manera que puede ser reconocida por clulas

vecinas o macrfagos para ser fagocitada.

 Mediante este sistema se mantiene la homeostasis

del organismo, contrarrestando los excesos de proliferacin de un tejido y eliminando clulas con fenotipos alterados.

 Los factores que pueden desencadenar

apoptosis son:

Proliferacin celular aumentada

Alteraciones del DNA (ej. Por quimioterapia o radioterapia)

Diferenciacin aberrante

Infecciones virales
Clulas citotxicas. Como por ejemplo los linfocitos T citotxicos.

En resumen:
El ciclo celular es un conjunto de procesos ordenados, que lleva a cabo la clula
cuando se le ha instruido el dividirse; est dividido en interfase y mitosis. El control del ciclo celular se presenta a dos niveles, intracelular y extracelular. El control intracelular est a cargo de mediadores proteicos que ejercen un control negativo y positivo sobre el ciclo celular (cdk-ciclinas y CKI). Existen un punto de restriccin y tres puntos de control los cuales son supervisadas por distintas combinaciones de cdks-ciclinas.

La entrada al ciclo celular no es una decisin que la clula toma individualmente;

se requiere de las seales adecuadas (mitgenos) ya sea del medio extracelular o de otras clulas. Cuando una clula no es necesaria o es una posible amenaza sta puede morir por apoptosis ya sea por seales intracelulares o extracelulares.

Premio Nobel en Medicina Fisiologa 2001

Celebr su centsimo aniversario en el ao 2001

Se considera como la distincin acadmica de mayor prestigio en el medio cientfico internacional.

Otorgado a bilogos por contribuciones entendimiento mecanismo del celular tres sus al del ciclo

Premio Nobel 2001

Leland H. Hartwell
1/3 del premio

R. Timothy (Tim) Hunt

1/3 del premio

Paul M. Nurse
1/3 del premio

http://www.nobel.se/medicine/laureates/2001/index.html

Leland Hartwell
Leland Harrison (Lee) Hartwell (n. 30 de octubre de 1939, Los ngeles, California) es presidente y director del Centro de Investigacin del Cncer Fred Hutchinson en Seattle, Washington. Estudio la importancia de las cinasas. Introdujo el concepto de checkpoints (puntos de verificacin) para identificar los genes que regulan el ciclo celular.

Tim Hunt, ciclinas

Sir Richard Timothy (Tim) Hunt, nacido el 19 de febrero de1943, es un bioqumico britnico. Descubri y describi las ciclinas, protenas que se asocian a las CDK y son indispensables en la regulacin. Demostr que las ciclinas se degradan peridicamente en cada divisin celular y es el mecanismo esencial para todo el control del ciclo celular.

Paul M. Nurse
Sir Paul Maxime Nurse (25 de enero de 1949, Londres) es un bioqumico britnico Identific el gen cdc2 que codifica la principal CDK y caracteriz a las cinasas dependientes de ciclinas) Demostr que su funcin es la responsable de cambiar a la clula durante su ciclo por la modificacin qumica de otras protenas, la fosforilacin. Estableci que el mecanismo bsico de regulacin del ciclo celular, es comn a todos los organismos eucariotas.

Importancia clnica
Los descubrimientos sobre el ciclo celular, podrn ser aplicados en el tratamiento del cncer.
Alteracin en la regulacin del ciclo celular

Transformacin de las clulas cancerosas

Alteraciones cromosmicas

CELULAS CANCERIGENAS
Proliferacin descontrolada de seales intrnsecas y extrnsecas Seales intracelulares

Alteracin del ciclo celular

(divisin celular)

Seales extracelulares

MUTACIONES

Transduccin de seales

Apoptosis

Mejor adaptabilidad al medio

ANGIOGNESIS
Cncer es que dependiendo del tipo de clona y grupo de genes alterados, el Cncer va a tener un comportamiento ms o menos agresivo.
Un factor molecular importante en la evolucin del

Benigno

Maligno

Metstasis

ANGIOGENESIS

 Tumores Benignos: Clulas indiferenciadas delimitadas

por una membrana basal que hace las veces de cpsula.

Acumulacin de mutaciones = Tumores Malignos

Le permiten desarrollar receptores de lmina, para adosarse a la membrana basal y producir colagenasa IV, que le permite a la clula cancergena destruir la membrana basal y pasar al torrente sanguneo.

 Para que este fenmeno se pueda realizar es necesario

que el tumor estimule mecanismos de angiognesis, para de esta forma estimular su crecimiento y poder realizar metstasis.

1.- Disolucin de la membrana basal que rodea al vaso 2.- Migracin de clulas endoteliales del vaso hasta el tumor. 3.- Divisin celular de las clulas migratorias 4.- Elongacin de los nuevos vasos inmaduros 5.- Formacin de redes vasculares y canalizacin 6.- Maduracin de los componentes de la membrana basal con asentamiento de pericitos.

 Para que un tumor crezca ms all de 1 a 2 mm3, requieren de un acceso incrementado al oxgeno y a los nutrientes de la corriente sangunea.

1-2 mm3

 La Angiognesis se da en respuesta principalmente a la hipoxia.

 Los Factores Angiognicos actan en las clulas endoteliales vasculares normales, simulando su crecimiento y divisin, dando como resultado final la formacin de nuevos vasos sanguneos.

VEGF-A

VEGF-E

VEGF-D

La familia de Factores de Crecimiento de Endotelio Vascular, son molculas secretadas que estimulan la angiognesis y la linfangiognesis.

VEGF-B

VEGF-C

Existen 5 miembros de esta familia: VEGF-A; VEGF-B; VEGF-C; VEGF-D y VEGF-E

 Los miembros de la familia VEFG se adosan a los receptores de las clulas endoteliales. Existen tres receptores: VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 Estimulan la angiognesis y la linfangiognesis Estimulan la angiognesis
VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3

 La creacin de nuevos vasos sanguneos y de tejido linftico por los tumores, permite que se pruoduzca metstasis a sitios distales. De manera tal, que la inhibicin de la angiognesis tiene el potencial para inhibir el crecimiento tumoral y su dispersin.

cancergena se ha capacitado para degradar su membrana basal, y est lista para pasar al torrente sanguneo.

Realizada la angiognesis, la clula

METSTASIS