Relacin Hospedero-parsito

Composicin de la flora normal

Flora normal de la cavidad oral : Streptococcos sp., Lactobacillus sp, Actinomyces sp, Staphylococcos sp y Corynebacterium sp

Flora Bacterial Humana

Boca

Veillonellae sp.

Flora Bacterial Humana

Faringe Boca

Actinomyces spp

Flora Bacterial Humana

Faringe Boca-Diente
Streptococcus mutans*

Microbiologa Bucal
Pocas horas de nacido--Streptococcus salivarius-- 98% 6- 9 meses-S. mutans y S. sanguis. Pubertad-Bacteroides y Spirochetas sp Placa dental---Streptococcus sanguis y Streptococcus mutans Caries dental--Actinomyces sp Enfermedad periodontal. Actinomyces sp y Streptococcus sp, Spirochetes sp y Bacteroides sp

Placa Bacteriana

Lactobacillus sp Enterobacterias

Lactobacillus sp Enterobacterias

Enterococcus spp

Clostridium sp

GRUPOS REPRESENTATIVOS DE LA MICROBIOTA HUMANA. A) TRACTO GASTROINTESTINAL. * Lactobacillus: Son resistentes a cidos. * Enterobacterias: Bacilos Gram negativos, anaerobias facultativas, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella sp Proteus sp, Serratia sp, Acinetobacter baumanii, Shiguella dysenthery

intestino grueso donde no hay O2, microorganismos anaerobios. * Clostridium spp Bacilos Gram positivos esporulados Peptostreptococus spp --cocos gram positivos

Flora Bacterial Humana

Boca Intestino Uretra Vagina

Enterobacteriaceae* (Escherichia coli) Shigella spp Klebsiella spp

Flora Bacteriana Humana

Intestino

Salmonella sp*

Pseudomonas aeruginosa*

Enterobacterias patogenas
Shigella spp. Salmonella spp, Yersinia pestis

Enterobacterias comensales potencialmente patogenas

Escherichia coli

Enterobacterias comensales
Proteus sp, Acinetobacter baumanii, Klebsiella pneumaniae Enterobacter spp, Citrobacter sp

Flora Bacterial Humana

Intestino

Vibrio parahemolyticus Vibrio cholerae

Flora Bacterial Humana

Intestino

Clostridium sp.*

Flora Bacterial Humana

Intestino

Bifidobacterium bifidum

Flora Bacterial Humana

Boca Intestino Uretra Vagina

Streptococcus faecalis* Enterococos

Flora Bacterial Humana

Faringe Boca Intestino Vagina

Lactobacillus sp.

GRUPOS REPRESENTATIVOS DE LA MICROBIOTA HUMANA.

TRACTO UROGENITAL. Lactobacillus vaginalis Enterobacterias, Proteus sp; Escherichia coli; Klebsiella oxytoca, etc
Son organsimos que pueden pasar de simbiontes a patgenos oportunistas si cambian las condiciones (pH, etc.).

Flora Bacterial Humana

Piel Conjuntiva Nariz Faringe Boca Intestino Uretra Vagina

Staphylococcus epidermidis

Flora Bacterial Humana

Staphylococcus aureus

Piel Nariz Faringe Boca Intestino

GRUPOS REPRESENTATIVOS DE LA MICROBIOTA HUMANA. PIEL .- Los microorganismos que nos encontramos son: * Bacterias Gram+ Resistentes a la desecacin * Cocos: Staphylococus * Corynebacterium sp (Gram+); Acinetobacterias (nico Gram- de la piel). * Pityrosporum ovalis (levadura) en cabello.

TRACTO RESPIRATORIO
.- Muchos son posibles patgenos. Nos encontramos con; Staphyloscocus aureus Streptococus pyogenes Haemophyulus influenzae Corynebacterium spp. Neisseria meningitidis. Streptococus pneumoniae . * (son portadores)

Flora Bacterial Humana

Streptococcus pyogenes*

Faringe Boca

Flora Bacterial Humana

Faringe Boca

Streptococcus pneumoniae* Neumococos

Flora Bacterial Humana

Nariz Faringe Boca

Haemophilus influenzae*

Flora Bacterial Humana

Conjuntiva Nariz Faringe Boca Uretra Vagina

Neisseria sp.

Flora Bacterial Humana

Nariz Faringe Boca

Neisseria meningitidis* Meningococo

Flora Bacterial Humana

Piel Nariz Faringe Boca Intestino Uretra Vagina Conjuntiva

Corynebacterium sp

Flora Bacterial Humana

Piel Nariz Faringe Intestino Uretra

Mycobacterium spp

Flora Bacterial Humana

Faringe Boca Intestino Vagina

Mycoplasma pneumonieae Mycoplasma hominnis Mycoplasma genitalium Ureaplasma urelitycum Mycoplasma spp

Mycoplasmas

Chlamydia spp y Rickettsia spp

Rikettsias

chlamydia

Composicin de la flora normal

Flora normal de la piel Staphylococcus epidermidis, Micrococcus sp.
y corynecbacterium spp

Flora normal de la conjuntiva Staphylococcus epidermidis y

corynecbacterium spp, Propoinibacterium acnes, Staphylococcus aureus, algunos Streptococcos spp, Haemophilus sp. y Neisseria sp. Flora normal del tracto respiratorio Staphylococcus epidermidis y Corynebacterium sp, Staphylococcus aureus (Fosas nasales).---patgeno traquea, bronquios y pulmones--Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis Mycobacterium tuberculosis, Streptococcus pneumoniae Flora normal del tracto intestinal Enterococcus faecalis, Lactobacillus sp,
Escherichia coli, Proteus sp, Bifidobacterium bifidum Flora normal del tracto urogenital Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Lactobacillus sp, Escherichia coli, Proteus sp y corynebacterium spp.

GRUPOS REPRESENTATIVOS DE LA MICROBIOTA HUMANA.

PIEL .- Los microorganismos que nos encontramos son: * Bacterias Gram+ Resistentes a la desecacin * Cocos: Staphylococus * Corynebacterium (Gram+); Acinetobacterias (unico Gramde la piel). * Pityrosporum ovalis (levadura) en cabello TRACTO RESPIRATORIO .- Muchos son posibles patgenos. Nos encontramos con; * Streptococus. patgenos (S. pneumoniae) * Staphyloscocus aureus. * Corynebacterium. * Neisseria. (son portadores) TRACTO GASTROINTESTINAL. .- Los microorganismos que podemos encontrar son: * Lactobacillus: Son resistentes a cidos. * Enterobacterias: son anarobias facultativas, consumen el oxgenos que exista, no estn en el intestino grueso donde no hay O2, aqu lo que hay son microorganismos anaerobios. * Clostridium; Peptostreptococus: Son organsimos anaerobios. TRACTO UROGENITAL. .- Proliferan microorganismos como las enterobacterias, Proteus lactobacillus; E. coli. Son organsimos que pueden pasar de simbiontes a patgenos oprtunistas si cambian las condiciones (pH, etc.). BOCA .- Aqu nos encontramos con: * Streptococus (Gram+) caries S. mutans * Lactobacillus Filamentosas, placas. * Fusobacterium , Corinebacterium (Gram+)

Beneficios de la flora normal

1.Sintetiza y excreta vitaminas

Beneficios de la flora normal

2. Estimula el desarrollo de ciertos tejidos 3. Produccin de anticuerpos de reaccin cruzada

Beneficios de la flora normal

4.Previene la colonizacin de patgenos

Relacin Hospedero-parsito

Mecanismo de Patogenicidad Bacteriana

Patgeno-----------Causa enfermedad Patogenicidad----habilidad producir enfermedad Patogencidad Virulencia Virulencia---------- Grado de patogenicidad

flora normal o microbiota

Microorganismos------ aportan beneficios al hospedador. Los parsitos- ------no aportan beneficios. Los patgenos son parsitos que causan daos al organismos hospedador.

Patogeneidad: Es la capacidad para causar dao (lesin o enfermedad).

Existe una relacin dinmica entre patogeneidad y la resistencia del hospedador.
VIRULENCIA. Es la capacidad relativa de un patgeno para dar una enfermedad. Se mide viendo el nmero de clulas inoculadas en un ratn y el % de ratones muertos. microorganismo muy virulento para pasar del 50% al 100% de muertos slo hay que doblar el nmero de clulas inoculadas por ejemplo de 500 a 1000. Streptococcus pneumoniae). microorganismos moderadamente virulentos ------ ejemplo de 7000 a un milln. Los hospedadores animales aportan entornos favorables para el crecimiento del microorganismo, como pueden ser nutrientes orgnicos, factores de crecimiento, pH, temperatura Zonas expuestas: - piel, tracto gastrointestinal, tracto circulatorio y gnitourinario. -

Mecanismo de Patogenicidad Bacteriana

1. Habilidad para invadir el tejido Adherencia Colonizacin: Invadir y multiplicarse

(Invasibilidad)

2. Habilidad para producir toxinas (Toxigenesis) a. Exotoxina proteina Clostridium tetani toxina tetnica Corynebacterium diphtheriae toxina diftrica Caracteristicas 1.Denatara por calor, cidos y enzimas proteolticas 2.Alta actividad biolgica 3.Especificidad de accin b. Endotoxinas ( lipopolisacaridos) E. coli, Salmonella, Shigella, Pseudomonas, Neisseria, Haemophilus, Caractersticas Atacadas por superoxidos, peroxidos, hipoclorito

3. Evasin de la respuesta inmune

Capsula

Adherencia especficas de las bacterias a la superficie celular y al tejido

1. Tropismo celular. Ej. S. mutans--placa dental S. salivarius cels. Epiteliales de la lengua Corynebacterium diphtheriae Traquea Neisseria gonorrhoeae Epitelio Urogenital Vibrio cholerae Epitelio intestinal Escherichia coli Epitelio intestinal Staphylococcus aureus membranas nasales Staphylococcus epidermidis Piel 2. Especificidad de especies. Ej. N. gonorrhoeae ---humanos; Streptococcus grupo A----humanos.

Mecanismo de adherencia a la superficie de la clulas tejidos

Adherencia no especfica: Unin reversible
1. Interacciones hidrofbicas 2. Interacciones electrostticas 3. Movimiento browniano 4. Reclutamiento y captura por polimeros de biopeliculasintercatan con polimeros (capsula)

Adherencia especfica
1.Receptores 2. Adhesinas

FACTOR DE ADHERENCIA Adesina

DESCRIPCION Macromolecula superficie bacteriana

Receptor

Macromolecula en la superficie cel. Eucariotaadesina o ligando

Lectina

proteina que se une a un carbohidrato

Ligando

Molecula de superficie que se une especificamente a un receptor

Capa de mucpolisacarido de glucosaminoglicanosup-- mucosas Fimbria Protena filamentosa---adesina Pili comn Algunas fimbrias Pili sexual Pili especializado-conjugacin Fimbria tipo 1 Fimbria en Enterobacteriaceae que se une a mannose Glucocalix Capa de fibras exopolisacaridos Capsula Capa de polisacridos Lipopolisacridos (LPS) Componente de la membrana externa gram Acido teicoico y lipoteicoico Componente de la pared externa de la Gram +

Mucus

BACTERIA S. mutans S. salivarius S. pneumoniae S. aureus N. gonorrhoeae E. coli (ECET) (160 serotipos) E. coli (ECUP) E. coli (ECUP) V. cholerae T. pallidum (protozoo) Mycoplasma

LIGANDO Glicosiltransferasa c. Lipoteicoico Protena de adhesin Protena de adhesin Pili Fimbrias tipo 1

RECEPTOR Glicoprotena salivar Desconcido Disacrido Fibronectina Disacrido Csrbohidratos especficos de esp. Carboh. Complejos. Globoblosa unida a alipidos Fructosamanosa Fibronectina c. Silico

TEJIDO diente Epitellial (lengua) Mucosa epitelial Mucosa epitelial Epitelio gnitourinario Epitelio intestinal Epitelio de la uretra Tracto urinario superior Epiteliio intestinal Mucosa epitelial Epitelio respiratorio

ENFERMEDAD Caries Ninguna Neumonia Varias Gonorrea Diarrea

Fimbrias tipo 1 Pili tipo P Pili Pptido membrana ext. Protena memb.

Uretritis Pielonefritis Clera Sfilis Neumona

Invasin
Invasinas--- Sustancias extraceluares bacterianas rompen defensa primaria y secundaria proteinas (enzimas). Localizadasdao crecimiento y diseminacion

Factores de diseminacion bacteriana

Hialorunidasa--cemento intersticial (Stafilococcos, streptococcos y clostidium) Colagenasa Clostridium hystoliticun y C. perfringes Neuroaminidasa-- patogenos intestinales Vibrio cholerae y Shigella dysenteriae Streptoquinasa y Stafoloquinasa-----plasminogeno---plasminina no hay Coagulacion de la sangre 2. Enzimas que causa hemolisis y leuclisis Fosfolipapasas: Clostridium perfringens (i.e., alpha toxin Lecitinasa: Clostridium perfringens, (phosphatidylcholine) Hemolisisnas: Staphylococcos (i.e., alpha toxin), Streptococcos (i.e.,streptolisina) Clostridium 3. Enzimas digestivas extracelulares Proteasas Glucosidasas Lipasas Nuclaesas

fibrina

Mecanismo de Patogenicidad Bacteriana

1. Habilidad para invadir el tejido Adherencia Colonizacin: Invadir y multiplicarse

(Invasibilidad)

2. Habilidad para producir toxinas (Toxigenesis) a. Exotoxina proteina Clostridium tetani toxina tetnica Corynebacterium diphtheriae toxina diftrica Caracteristicas 1.Denatara por calor, cidos y enzimas proteolticas 2.Alta actividad biolgica 3.Especificidad de accin b. Endotoxinas ( lipopolisacaridos) E. coli, Salmonella, Shigella, Pseudomonas, Neisseria, Haemophilus, Caractersticas Atacadas por superoxidos, peroxidos, hipoclorito

3. Evasin de la respuesta inmune

Capsula

EXOTOXINAS.
1.Son protenas extracelulares que liberan el patgeno durante el crecimiento, tienen efecto txico. 2. pueden viajar desde el foco infeccioso a zonas alejadas. 3. Los microorganismos no necesitan colonizar todo el tejido. 1.- Citotoxinas. (Toxina diftrica) Corinebacterium diphtheriae. vacuna DTP * Exotoxina A De Pseudomona aeruginosa.

2.- Neurotoxinas. (Toxina del tetanos y del botulismo) producidas por Clostridium. C. tetani, C. botulinum
3.- ENTEROTOXINAS 1.3-Toxina del clera.--- Vibrio cholerae. E. coli y salmonella: son enteropatgenos. S. aureus, B. Cereus y C. Perfringeus. Dan alteracin sistmica y generalizada. No slo dan diarreas. yvmitos.

Los superantgenos activan el sistema inmune y producen dao aprovechando este sistema, dan excesiva inflamacin.

ENDOTOXINAS.
Permanecen unidas la patgeno, slo se liberan con la lisis del patgeno. Son lipopolisacridos de la capa externa de la pared celular de Gram- como E. coli, Salmonella, etc. el lpido es el responsable de la toxicidad. Producen fiebre, vmitos y diarrea menores que las exotoxinas.

DIFERENCIAS ENTRE EXOTOXINAS Y ENTEROTOXINAS: EXOTOXiNAS Citotxicas, neurotxicas,... Alta toxicidad Gran inmunognicas. protenas ENDOTOXINAS Termoestables y de ms accin general Baja toxicidad Poco inmunognicas Lipopolisacarido

Mecanismo de Patogenicidad Bacteriana

1. Habilidad para invadir el tejido Adherencia Colonizacin: Invadir y multiplicarse

(Invasibilidad)

2. Habilidad para producir toxinas (Toxigenesis) a. Exotoxina proteina Clostridium tetani toxina tetnica Corynebacterium diphtheriae toxina diftrica Caracteristicas 1.Denatara por calor, cidos y enzimas proteolticas 2.Alta actividad biolgica 3.Especificidad de accin b. Endotoxinas ( lipopolisacaridos) E. coli, Salmonella, Shigella, Pseudomonas, Neisseria, Haemophilus, Caractersticas Atacadas por superoxidos, peroxidos, hipoclorito

3. Evasin de la respuesta inmune

Capsula

Cpsulas: tipo rgido e integral

Capas mucilaginosas:tipo flexible y perifrico. Glucoclix: es el conjunto de estructuras superficiales bacterianas, exteriores respecto de la pared celular, y compuestas de polisacrido.

PROPIEDADES GENERALES
1) Mejora en las propiedades de difusin de nutrientes hacia la clula. 2) Proteccin contra la desecacin 3) Proteccin contra la predacin por parte de protozoos. 4) Proteccin contra agentes antibacterianos: a) contra metales pesados b) contra bacterifagos c) contra clulas fagocticas (p. ej., la cpsula del neumococo) d) contra detergentes e) contra anticuerpos 5) Adhesin a sustratos:

Establecimiento de la enfermedad
Categoria de los reservorios
1. Reservorio 2. Zoonosis 3. Inanimado Transmisin

1- Modo de transmisin a. Cotacto directo: Persona----persona Reservorio---Persona b. Fomites c. Vectores 2. Portadores a. Portadores crnicos Portadores transitorios

Establecimiento de la enfermedad
Puertas de entrada
1. Tracto gastrointestinal 2. Anal 3. Tracto urogenital 4. Heridas 5. Folculos pilosos 6. Ojos 7. Nosocomiales Patrones y Extensin de la enfermedades 1. Endemia 2. Epidemia 3. Pandemia Mortalidad y Morbilidad

Pruebas de Sensibilidad: Antibiograma

Inmunidad frente a bacterias

Bacterias extracelulares

4.- Defensa fagocitaria: Neutrfilos o leucocitos polimorfonucleados (PMN):.Macrfagos: Monocitos:

Respuesta inmune a Patgenos

IgM Microorganismo extracelular Respuesta Humoral IgG

IgE
Ig A

LTs CD4 (MHCII)

Microorganismo Intracelular Respuesta Celular LTs CD8 (MHCI)

DEFENSAS CONSTITUTIVAS DEL HOSPEDADOR. 1.- defensas constitutivas: Son inespecficas, van contra cualquier agente.
2.- defensas inducibles o especficas: Es la respuesta inmunitaria.
1.- Defensas anatmicas: * Flora normal: Tracto respiratorio, tracto gastrointestinal, piel y tracto genito-urinario. * Mucosa y piel: Cilios y moco. pH el estomago=2 Tracto genito-urinario. La orina y flora bacteriana (lactobacilos). * La sangre---- protenas lisinas

2.- Inflamacin:
Respuesta general, se produce hinchazn, dolor, calor, eritrema, etc. Es localizada en el foco de infeccin. Se acompaa por depsitos de cogulos de fibrina para aislar al patgeno. mediada por citocinas que desencadenan toda la patologa. Es una forma de localizar el foco infeccioso, luego actan las defensas especficas.

3.- Fiebre:
Es el aumento anormal de la temperatura corporal. La temperatura normal 37C + 1. Baja dos grados al dormir. Se eleva 4 oCcon el ejercicio intenso. Las endotoxinas liberan pirgenos endgenos que aumentan la temperatura y dan fiebre. La fiebre induce la respuesta fagocitaria y la respuesta inmune. Existen diferentes tipos de fiebre: .- Continua: 24h. por encima de lo normal. .- Remitente: Sube y baja, se eleva ms y luego baja. .- Intermitente: Sube y baja.

Fig. 10. Respuesta inmunitaria rente a la infeccin por Listeria (como antgeno extracelular, microorganismo que infecta hepatocitos y macrfagos residentes).

4.- Defensa fagocitaria:

Se da cuando los mecanismos fsicos y qumicos de defensa son superados. La fagocitosisla hacen los leucocitos que son capaces de destruir la mayora de los patgenos.

Existen diversos tipos de fagocitos: .- Neutrfilos o leucocitos polimorfonucleados (PMN): son muy mviles y estn abundantemente en regiones infectadas. .- Macrfagos: Estn fijos y son menos mviles. Son de mayor tamao que los anteriores y son presentadores de antgenos. .- Monocitos: son muy abundantes en la sangre. Destruccin fagocitaria: 1.- Cambio de metabolismo aerobio a anaerobio. Esto hace que se sintetice cido lctico, baja el pH y se toma un pH adecuado para que los enzimas lisosomales sean activos. 2.- Utilizacin de formas txicas: en lisosom,as existen enzimas que producen productos txicos del oxgeno, como son: H2O2, O-2, OH-, O2-O2 singlete. Otras enzimas producen: NADPH oxidasa O2 + H2O2. MIELOPEROXIDASA OHCl + O2 Todas estas dan oxidacin de los elementos celulares. La posesin de cpsula dificulta la fagocitosis, tambin tener carotenoides, leucocidinas, etc.

FASES DE PATOGNESIS. Llevan al desarrollo de la enfermedad. 1.- Entrada del patgeno en el hospedador: adherencia a piel o mucosas. invasin a travs de a piel o de la mucosa. 2.- Colonizacin y crecimiento: A la vez que crece producen los factores de virulencia. 3.- Uso de estrategias para establecer la virulencia: Usa toxinas. Existen patgenos que poseen invasibilidad, no producen muchas toxinas pero se diseminan por el tejido provocando dao tisular. 1.- Entrada del patgeno en el hospedador: Tras la exposicin se produce la adhesin que es especfica, esto se ha vosto al analizar las enfermedades vricas, existe especificidad de tejido y de hospedador. Un patgeno que se une a la mucosa del intestino no puede colonizar igual otra mucosa diferente, no se adhiere de la misma forma. De igual forma, un microorganismo patgeno para una especie no lo es para otra diferente aunque colonicen el mismo tejido. La especificidad en la adherencia se debe a uniones especficas entre macromolculas de la superficie del patgeno y estructuras de la superficie del hospedador. Existen facores de adherencia que son macromolculas de la superficie que forman parte de: el microcalix, las fimbrias, los pilis, o los cidos lipoteicoicos, protenas de adhesin. Estos factores se unen a complementarios en el hospedador, que son en general glicoprotenas o lpidos complejos como: ganglisidos, globsidos y fibronectinas. Existen muchos ejemplos de especificidad ligando receptor (fotocopias). Slo las cepas de E. coli que poseen fimbrias o pilis son patgenas. Las normales no poseen ni pilis ni fimbrias. Los mecanismos de adhesin tambin sirven para el establecimiento de la flora normal del cuerpo. (Ej. S. salivarus). La invasin es la entrada de microorganismos en el sitio de adherencia a las capas submucosas. Tambin puede darse invasin sin porliferar en las regiones profundas dandose proliferacin en las capas mucosas.

2.- Colonizacin y crecimiento: Siempre que el patgenos no sea muy virulento, el inculo inicial es suficiente para dar la enfermedad. Tiene que crecer, para ello necesita nutrientes. Los nutrientes solubles disueltos son escasos, los patgenos aprovechan fuentes de carbono y energa complejos. Los factores de crecimiento y vitaminas no estn disponibles siempre. Los patgenos desarrollan la enfermedad donde encuentran las vitaminas y los factores necesarios. Por ejemplo, Brucella abortis vive en los tejidos de la vaca sin ser patgena, pero cuando al vaca forma la placenta que tiene eritritol se desarrolla la enfermedad. Los elementos traza son pocos, el hierro es escaso en los fludos porque es transportado por protenas, los patgenos desarrollan mtodos para captarlos, por ejemplo, E. coli tiene siderforos para tomar el hierro, ste tiene mayor afinidad por l que la lacto- ferrina y la transferrina. En el cuerpo la localizacin puede ser en un foco infeccioso localizado donde el microorganismo prolifera localmente, o en un infeccin generalizada o bactericemia donde los microorganismos pasan a la sangre y a todo el cuerpo, esto es ms raro. 3.- Factores de virulencia. Son protenas extracelulares que se excretan al exterior conforme el microorganismo crece, ayudan a establecer la enfermedad. Por ejemplo: 1.- HIALURONIDASA: Rompe el cido hialurnico que hace de cemento tisular (Streptococcus). 2.- COLAGENASA: Destruye la unin entre colgenos. (Toxina K en Clostridium) 3.- ESTREPTOQUINASA: Hidroliza la fibrina que usa el organismo para aislar al agente infeccioso, es una enzima fibrinoltica. 4.- COAGULASA: Ayuda a los depsitos de fibrina para aislarse del sistema inmune (S. aureus). 5.- HEMOLISINAS: Protenas que daan glbulos rojos o blancos. Daan las membrana plasmticas de los glbulos rojos y dan una halo claro. Son: fosfolipasas (fosfolpidos del hospedador, lecitinas) y Leucocidinas (lisan glbulos rojos y leucocitos). A la vez que los factores de virulencia, tambin se liberan otras toxinas, exotoxinas que contribuyen a la enfermedad en su fase ltima.