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UNIVERSIDAD DE SAN MARTIN DE PORRES

FACULTAD

DE MEDICINA HUMANA FILIAL NORTE CELULAR Y MOLECULAR

BIOLOGIA

FAGOCITOSIS LISOSOMAS DAO Y MUERTE CELULAR

2012
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USMP-FMH-FN-BCM-2012

Hlmer Lezama H. LEZAMA

ENDOCITOSIS
SE FORMAN VESICULAS ENDOCITICAS QUE SE FUSIONAN FRECUENTEMENTE CON LISOSOMAS

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ENDOCITOSIS: MECANISMO
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FAGOCITOSIS
DEFENSA ALIMENTACION

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FAGOCITOSIS: MODELO
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M.E. DE NEUTROFILO CON BACTERIAS


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FAGOCITOSIS: MODELO DE DEFENSA.


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M.E. DE BARRIDO: FAGOCITOSIS DE LEVADURA


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FAGOCITOSIS: MODELO DE

DEFENSA.

M.E. DE TRANSMISION: FAGOCITOSIS DE BACTERIAS


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FAGOCITOSIS :
MODELO DE USMP-FMH-FN-BCM-2012 CIERRE

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EVENTOS DURANTE LA FAGOCITOSIS


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EVENTOS DURANTE LA FAGOCITOSIS:


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ADHESION Y CIERRE (M.E.)


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EVENTOS DURANTE LA FAGOCITOSIS:


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FORMACION DEL FAGOLISOSOMA (M.E.)

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CELULAS ESPECIALIZADAS EN FAGOCITOSIS TIENEN GRAN CANTIDAD DE LISOSOMAS.


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H. MONOCITO: MODELO LEZAMA CELULA FAGOCITICA DE

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LA ACTIVACION DE LOS MACROFAGOS ES UN PROCESO COMPLEJO Y POR ETAPAS


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lisosomas
Organelas citoplasmticas limitadas por una sola membrana. Descubiertas por Christian de Duve. Presentes en todas las clulas eucariotas. Contienen 50-60 enzimas hidrolticas. Son los degradadores de residuos o desechos de la clula. Su funcin catablica es complementada por organelas

asociadas a los lisosomas


(LROs).

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ACTIVIDAD EN LOS FAGOLISOSOMAS

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LAS ENZIMAS DESTRUYEN EL CONTENIDO DEL FAGOLISOSOMA


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LOS MICROORGANISMOS TIENEN MECANISMOS DE EVASION


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lisosomas

Enzimas hidrolticas son


elaboradas en el RE y modificadas en el Golgi. 50-60 enzimas hidrolticas. Degradan material procedente de:
Endocitosis Fagocitosis Autofagia

Participan en:

Degradacin en volumen Procesamiento pro-protenas Procesamiento de antgenos Degradacin de la matriz extracelular Iniciacin de apoptosis
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Protenas integrales de la membrana lisosomal (LMPs),


aprox. 25 en lisosomas de mamfero. Cumplen diversas funciones:

lisosomas

Protena de membrana asociada al lisosoma 1 (LAMP1). Protena de membrana asociada al lisosoma 2 (LAMP2). Protena integral de membrana lisosomal 2 (LIMP2). Tetraspanin CD63. Bomba de protones tipo vacuolar. USMP-FMH-FN-BCM-2012 H. LEZAMA

Las ms abundantes:

Acidificacin del lumen lisosomal. Importacin de protenas desde el citosol. Fusin de membranas. Transporte de productos de degradacin al citoplasma.

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USMP-FMH-FN-BCM-2012 H. DE 23 AUTOFAGIA: DIGESTION LEZAMAESTRUCTURAS PROPIAS

AUTOFAGIA
comerse uno mismo (griego). Proceso por el cual la clula recicla sus propias organelas y componentes macromoleculares no esenciales, redundantes o daados. Respuesta adaptativa al stress sub-letal. Participa en:

Supresin del crecimiento del tumor. Supresin de protenas txicas mal plegadas. Eliminacin de microorganismos intracelulares. Presentacin de antgenos.
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AUTOFAGIA
Tres formas:
1. 2. 3.

Macroautofagia Microautofagia Autofagia mediada por chaperonas

Regula formacin de autofagosoma:

Fosfatidilinositol 3 kinasa (PI3K) Beclin-1 (BECN1) mTOR (sirolimus)

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AUTOFAGIA (M.E.)
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ALTERACIONES DE LA FISIOLOGA CELULAR

Clula: unidad morfolgica y funcional

Ambiente hostil

- Adaptacin - Lesin
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Posibles tipos de respuesta celular frente a un estmulo 1.- Incrementar la concentracin de

algunos constituyentes celulares


normales. 2.- Acumular sustancias anormales. 3.- Cambiar su tamao o nmero. 4.- Sufrir un cambio letal
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Estmulos que pueden causar adaptacin/dao celular


Agente fsicos Agentes qumicos

Imbalances nutricionales Microorganismos

Hipoxia

Defectos genticos Reacciones inmunolgicas


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Cambios intra y extracelulares en la adaptacin a la lesin celular


Edema celular Acumulacin de lpidos Radicales libres Depsitos de glucgeno Pigmentacin Calcificacin Infiltracin hialina
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Acumulacin de lpidos

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Radicales libres y Especies Reactivas de Oxgeno (ERO)


Membrana celular
Sntesis de eicosanoides (lipooxigenasa, prostaglandin sintetasa)

Peroxidacin lipdica (LOO-)


Citoplasma Retculo endoplsmico
Xantin-oxidasa

Citocromo P450

Mitocondria

Enzimas de la cadena respiratoria

O2-

OHRadicales libres y ERO

H2O2

Vitamina C Vitamina E

SOD Catalasa

Sistemas defensa antioxidante

Dao por reperfusin USMP-FMH-FN-BCM-2012 H. LEZAMA

Neutrfilos
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Cambios intra y extracelulares en la adaptacin a la lesin celular

Pigmentacin - Pigmentos exgenos (partculas carbn) - Pigmentos endgenos (lipofucsina, melanina, hemosiderina)

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NECROSIS

Caractersticas morfolgicas:
Edema nuclear y mitocondrial. Formacin de prolongaciones en la superficie celular. Desagregacin de ribosomas.

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Cambios en la forma, tamao o n de clulas frente a estmulos lesivos

Atrofia Hipertrofia Hiperplasia Metaplasia Displasia

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Cambios celulares frente a estmulos lesivos


Atrofia Descenso en el uso Denervacin Disminucin en la irrigacin Nutricin inadecuada Prdida de la estimulacin hormonal
Atrofia fisiolgicas - Ancianos - Desarrollo (timo)
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Timo antes de su atrofia fisiolgica

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Cambios celulares frente a estmulos lesivos Hipertrofia

Hipertrofias fisiolgicas:
-maduracin rganos sexuales -deportistas

- Hipertrofias patolgicas: hipertensin


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Hipertrofia

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Cambios celulares frente a estmulos lesivos

Hiperplasia
-

Hiperplasia compensatoria: hgado

- Hiperplasia fisiolgica: gestacin y maduracin de rganos sexuales - Hiperplasia patolgica: bocio tiroideo

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Hiperplasia

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Metaplasia

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Displasia

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Dao y muerte celular por hipoxia/anoxia


Isquemia: falta de aporte sanguneo (riego)
- Angina de pecho (miocardio) - Claudicacin intermitente (extremidades) Causas Placa de ateroma (aterosclerosis) Fro extremo (alpinistas) Vasoespasmos producidos por la nicotina
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Aterosclerosis: progresin de la placa de ateroma (seccin longitudinal)

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Aterosclerosis: progresin de la placa de ateroma (seccin transversal)

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Dao y muerte celular por anoxia


Isquemia Trombosis: trombo o cogulo
Agregacin plaquetaria/coagulacin/trombolisis Aterosclerosis/stasis venoso/viscosidad sangre

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Dao y muerte celular por anoxia


Isquemia Trombosis Embolismo: mbolo (partcula que viaja por el
torrente sanguneo) - Trozo de cogulo que se rompe (embolizacin trombotica) - Otras partculas (grasa, trozos de tejido, burbujas de aire)

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Dao y muerte celular por anoxia


Isquemia Trombosis Embolismo Infarto: muerte celular por necrosis que se produce a consecuencia de una isquemia.
Plido Hemorrgico Sptico (gangrena)

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Clasificacin de muerte celular


Apoptosis Necrosis Autofagia

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APOPTOSIS Criterios morfolgicos


Borrado de clulas simples Formacin de protuberancias, pero sin afectarse la integridad de la membrana Las clulas se contraen, formando al final los cuerpos apoptticos No respuesta inflamatoria Fagocitosis por clulas normales adyacentes y algunos macrfagos Lisosomas intactos Compactacin de la cromatina en masas densas uniformes

NECROSIS

Muerte de grupos celulares Edema y lisis celular, con desintegracin de membrana Respuesta inflamatoria significativa Fagocitosis por macrfagos Fuga (escape) de productos lisosomales Agregacin poco definida de la cromatina

Criterios bioqumicos
Inducida por estmulos fisiolgicos Proceso finamente regulado, con etapas de sntesis y activacin Requiere energa Requiere sntesis de macromolculas Transcripcin gnica de novo Fragmentacin controlada del ADN Iniciada por alteraciones no fisiolgicas Prdida de la regulacin de la homeostasis inica No requiere energa No requiere la sntesis de protenas y cido nuclicos No hay transcripcin gnica de novo Digestin del ADN al azar
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APOPTOSIS
Primera denominacin: necrosis por contraccin (shrinkage necrosis). 1972 Ker la denomin apoptosis. caer o morir como caen los ptalos o las hojas en otoo (griego). Ocurre durante toda la vida. Fundamental en la homeostasis. De crucial importancia durante el desarrollo.

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APOPTOSIS
No induce respuesta inflamatoria. Cambios morfolgicos:

Prdida de adhesin celular Contraccin celular por prdida de agua y Na+ Condensacin de comatina a nivel nuclear (estructuras en media luna) Ncleo se rompe en mltiples fragmentos Fragmentacin del DNA (piezas de 180-200 pb)
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APOPTOSIS

Cambios morfolgicos:
Se mantiene integridad de la membrana plasmtica Formacin de cuerpos apoptticos que son rpidamente reconocidos y fagocitados por macrfagos o por clulas vecinas sin prdida de su contenido.

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PROCESOS EN LOS QUE INTERVIENE LA APOPTOSIS 1.- En toda etapa del desarrollo o reparacin tisular en donde se produzcan clulas en exceso. 2.- Eliminacin de linfocitos. 3.- Eliminacin de clulas infectadas y tumorales
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Etapas de la apoptosis:
1.- Activacin (induccin negativa/positiva) *Receptores a.- de muerte (Fas, TNF)

b.- normales (glutamato)


*Rutas de transduccin celular (mensajeros: Ca2+, radicales libres, protenas codificadas por genes supresores) 2.- Decisin (mitocondria) 3.- Ejecucin (degradacin de protenas y cidos nucleicos) Caspasas

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Vas que conducen a la apoptosis


Va intrnseca (mitocondrial) Va extrnseca (receptor de muerte)

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Vas que conducen a la apoptosis


Va intrnseca (mitocondrial) Controlada por la interaccin de protenas pro-apoptticas y anti-apoptticas de la familia BCL2. Regulada por la caspasa 9 (dao celular abrumador). Iniciadores de la va:
Incremento intracelular de ROS DNA daado Respuesta de protenas no plegadas USMP-FMH-FN-BCM-2012 Deprivacin de factores de crecimiento H. LEZAMA

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Vas de la apoptosis

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Vas que conducen a la apoptosis

Va extrnseca (receptor muerte):


Inicia cuando miembros de la superfamilia TNF unen a receptores muerte de la superficie celular. Receptores de membrana de superfamilia receptores TNF (CD95, DR3 y DR4), inducen reclutamiento proximal del complejo activador caspasa. Se activa la caspasa-8. se de el de

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Vas que conducen a la apoptosis

Caspasa 8 y caspasa 9 activadas movilizan a su vez a las caspasas 3, 6 y 7, proteasas que inician la demolicin de la clula a travs de la degradacin de numerosas protenas y la activacin de DNAsas.

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Familia de protenas BCL2 Anti-apopttico Pro-apopttico BCL2 BAX BCL-XL BAK BCLW BIM MCL1 BID A1 PUMA BOO/DIVA

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