Clulas y rganos del sistema inmune

F. Borrego, M. Frias, R. Aguado y J. Pea

Para que el sistema inmune acte se requiere la participacin de diferentes poblaciones celulares que son conocidas como clulas inmunocompetentes. Estas clulas, que mayoritariamente son leucocitos, circulan por la sangre y la linfa, adems se encuentran en todo el cuerpo: piel, mucosas, ganglios linfoides, etc. Esto hace que sea posible el encuentro de estas clulas con los antgenos y adems que sea posible la interaccin entre ellas, aspectos que son necesarios para el desarrollo de una innata un ellas respuesta adecuada tanto como adaptativa. Los leucocitos clulas. basfilos, linfocitos, son conjunto heterogneo de Entre destacan los neutrfilos, eosinfilos, clulas inmune

dendrticas, monocitos y otras. Todas estas clulas derivan por diferenciacin de las clulas sea. se madre Este conoce CD34+ presentes en la mdula proceso

como hematopoyesis da ndo lugar a la formacin de todas las clulas de la sangre, tanto leucocitarias como no leucocitarias. En concreto mediante procesos de diferenciacin de las clulas madre pluripotentes, se forman dos tipos distintos de clulas, son los progenitores mielomonocticos y los progenitores de leucocitos o glbulos blancos. Estos procesos de diferenciacin no ocurren al azar, sino que estn estrechamente regulados por sustancias conocidas como factores estimuladores de colonias producidos por el estroma y macrfagos de la mdula sea. Los progenitores mielo-monocticos, se diferencian a su vez en siete lneas celulares que, tras diferentes grados de maduracin, terminan formando los eritrocitos, plaquetas, basfilos, eosinfilos, neutrfilos, monocitos y clulas dendrticas mielomonocticas. Por otra parte los progenitores linfocticos, se diferenciaran en linfocitos T (timo), B (mdula sea), clulas NK (timo y mdula) y ciertos tipos de clulas dendrticas (mdula) (Figura Hematopoyesis)

En este captulo estudiaremos: Las caractersticas morfolgicas y fenotpicas de las clulas inmunocompetentes. La organizacin de los rganos linfoideos secundarios (ganglios linfticos, bazo y otros). La estructura de los rganos linfoideos primarios (timo y mdula) y de cmo en ellos maduran los leucocitos.........

Clulas inmunocompetentes

Entre las clulas inmunocompetentes destacamos: Neutrfilos Eosinfilos Basfilos y mastocitos Monocitos y macrfagos Linfocitos B y T Clulas NK y NKT y Clulas dendrticas

Neutrofilos

Estas clulas que pertenecen al grupo de leucocitos polimorfonucleares,

se encuentran en

continua renovacin debido a que su vida media es menor de 48 horas. Son clulas de gran tamao cuya caracterstica ms llamativa es la segmentacin del ncleo en varios lbulos y gran cantidad de grnulos en su citoplasma con enzimas lticas para destruir microorganismos (Figura: Leucocitos polinucleares). Tienen un origen similar a losmacrfagos ya que proceden de un precursor comn, la CFU-GM o unidad formadora de colonias granulocticomacrofgicas, de la mdula sea. Su funcin principal es la de fagocitar y destruir patgenos. En la sangre se encuentran de trnsito hacia los tejidos donde ejercen su funcin prioritaria y representan entre el 40-70% de todos los leucocitos en sangre.

Eosinfilos
Son polimorfonucleares recubiertos de IgE e IgG y con una funcin fagoctica muy reducida y muy ricos en grnulos repletos de histamina. Cuando se degralunan estas clulas y vierten al exterior la histamina producen una fuerte respuesta inflamatoria que puede daar la membrana de los parsitos debido a la propiedad que tienen de unirse a ellos (Figura: Leucocitos polinucleares).

Basfilos y Mastocitos
Los mientras los el basfilos que los son circulantes mastocitos tipos las polimorfonucleras

esencialmente se encuentran en tejidos. extremo Ambos Fc de celulares poseen receptores para

inmunoglobulinas y participan en lahipersensibilidadinmediata, liberando de sus grnulos histamina y otros inmunomediadores cuando son estimulados (Figura: Leucocitos polinucleares).

Monocitos y Macrfagos
Con el trmino de monocitos se engloban a clulas con caractersticas y funciones similares, presentes en la sangre y tambin distribuidas en varios lugares del organismo. Los monocitos son clulas grandes con un solo ncleo, expresan CD14, poseen un aparato de Golgi muy desarrollado, gran cantidad de lisosomas muy ricos en enzimas de diferentes tipos, entre los que destacan proteasas, peroxidasas y lipasas. Cuando los monocitos se encuentran en los tejidos, sufren ciertas modificaciones y se les conoce como macrfagos en genral, aunque pueden recibir distintos nombres segn el tejido donde se encuentran (Tabla: Leucocitos en sangre). La funcin principal de estas clulas es la de fagocitar todos los cuerpos extraos que se introducen en el organismo, desecho antgenos activados. de y As como los la las bacterias as y sustancias en de tejidos, de como las ciertas citocinas son de adherirse a los tejidos, de

circunstancias actuar como clulas presentadoras de producir IL-1 estas e IL-6 clulas proinflamatorias TNF-a, mismo, cuando

poseen capacidad

moverse sobre los mismos ( quimiotaxis) y una vida media de varios meses (Figura: Macrfago). Tanto los monocitos como los macrfagos proceden de un precursor comn, la CFU-GM o unidad formadora de colonias granuloctico-macrofgicas, de la mdula sea. En una primera instancia aparecen como monocitos circulantes durante un perodo corto de tiempo para despus instalarse en diferentes tejidos y diferenciarse a macrfagos.

Linfocitos
Los linfocitos son clulas que poseen un ncleo muy voluminoso y sufren un en el timo (los linfocitos T) o bien en proceso mdula muy sea complejo (los de maduracin desde sus clulas madre progenitoras. En humanos, maduran bien linfocitos B)(Figura: Linfocito).

Linfocitos B
Los linfocitos B se caracterizan por la presencia de inmunoglobulinas en su membrana y las molculas CD19, CD35, MHC II y CD21. Cuando los linfocitos B se activan se transforman en clulas plasmticas que son ms grandes que los linfocitos, muy ricas en retculo endoplsmico y estn especializadas en la sntesis y secrecin de grandes cantidades de inmunoglobulinas. Adems, se forman clulas memoria, preparadas para actuar en caso de una nueva entrada

del agente causante de la activacin anterios (Figura: Clula plasmtica). Los linfocitos B se definen por su capacidad de producir inmunoglobulinas que pueden quedar unidas a la membrana donde actan como receptores especficos de antgenos o bien ser secretadas, en cuyo caso actuaran identificando y destruyendo antgenos

Linfocitos T
Los linfocitos T se caracterizan por poseer receptores de clulas T(TCR) que reconocen pptidos antignicos unidos a protenas codificadas por las molculas de histocompatibilidad. Fenotpicamente se caracterizan por expresar la CD3, CD2 y CD7. Los linfocitos T son los responsables de la respuesta inmune celular. Los linfocitos T maduran en el timo, durante dicho proceso, los timocitos adquieren una serie de molculas nuevas en su superficie que despus tendrn aspectos funcionales de relevancia. En el proceso de diferenciacin de timocitos a linfocitos maduros se destruyen un gran nmero de clulas (aproximadamente el 97% de los timocitos), que son precisamente aquellas que presentan mayor capacidad autorreactiva. Esto se lleva a cabo por un proceso de seleccin tmica que se realiza en dos fases y est condicionado por el grado de afinidad del TCR con las molculas del MHC de las clulas epiteliales del timo. Los linfocitos T son una poblacin celular muy heterognea clulas de Hay y los cuatro formada representan del 40-60% linfocitos tipos de T

por diferentes tipos de alrededor perifricos. linfocitos funcionalmente diferentes:

Linfocitos T de colaboracin(Th).

Se caracterizan por su capacidad de producir

citocinas. En consecuencia participan en la iniciacin y el desarrollo de la respuesta inmune. Pueden ser de dos tipos Th1 y Th2. El tipo Th1 promueve la respuesta celular (IFN, IL-2 e IL12). El tipo Th2 promueven la respuesta humoral, (IL-4, IL-5, IL-6, IL-10). Fenotpicamente son CD3+ y CD4+ y reconocen MHC de tipo II.

Linfocitos T citotxicas (Tc): Principales responsables de la citotoxicidad de la respuesta

inmune celular. Destruyen clulas infectadas por virus y clulas tumorales. Fenotpicamente son CD3 + y CD8+, reconocen MHC de tipo I. Tambin se les conoce como CTLs. Linfocitos T reguladoras (Tr): Como su nombre indica, su funcin principal es la de regular las actuaciones de las clulas T y suprimir las clulas T autorreactivas. Pueden ser de varios tipos, siendo las ms comunes CD4+, CD25+ FoxP3+. Estas clulas presentan una potente

accin

reguladora

de

la

respuesta

inmune y

tienen

gran

relevancia

en

los procesos

de tolerancia y en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Clulas NK

En la dcada de los aos 70, Herberman observ que ciertos linfocitos obtenidos de individuos sanos eran capaces de destruir clulas tumorales sin que existiera sensibilizacin previa. La citotoxicidad mediada por estas clulas se denomin citotoxicidad natural, y a las clulas encargadas de desarrollar esta actividad se las denomin natural killer (NK) o clulas asesinas naturales. Desde el punto de vista morfolgico la mayora de las clulas NK corresponden con los linfocitos granulares grandes (LGL) por su gran tamao y la presencia de abundantes grnulos citoplasmticos (Figura: Clula NK). La principal caracterstica de la clula NK es su capacidad para actuar frente al crecimiento de clulas tumorales impidiendo su expansin y la formacin de metstasis as como, contribuir en la defensa frente a clulas infectadas por virus. Ello se debe a su capacidad destructora, que puede ser directa (citotoxicidad directa) o bien mediada por anticuerpos (citotoxicidad mediada por anticuerpos), gracias a la presencia en su superficie del receptor CD16. Estas clulas representan aproximadamente el 10% de las clulas mononucleares de sangre perifrica y no poseen marcadores ni de los linfocitos T ni de los linfocitos B y corresponden con un tercer tipo de clulas linfoides. Las clulas NK se definen como linfocitos que no poseen en su superficie ni inmunoglobulinas, ni TCR. Fenotpicamente las clulas NK se definen como linfocitos CD3-, CD56+, CD16+. Poseen adems en su superficie celular receptores reguladores de la citotoxicidad de gran importancia funcional, entre los que destacan los KIRs (Killer immunoglobulins- like receptors) y los NCRs (Natural citotoxicity receptors). Segn los niveles de expresin de CD56 se pueden diferenciar dos poblaciones NK, NKdim y NKbright las primeras con una funcin predominantemente citotxica y las segundas con ms capacidad de produccin de citocinas. Las clulas NK juegan un papel fundamental en el paso de una respuesta innata a una adquirida, ya que intervienen regulando otras poblaciones de clulas inmunocompetentes as como en la maduracin de las clulas dendrticas. Se cree que el proceso de maduracin de las clulas NK se efecta en parte dentro del timo y en parte fuera del mismo en rganos linfoides perifricos, desconocindose los procesos requeridos para que esta diferenciacin se produzca. Esto explica que no se afecten sustancialmente los niveles de clulas NK en animales atmicos y en combinada observada tanto en animales como en el hombre. inmunodeficiencia severa

Clulas NKT
Las clulas NKT (Natural Killer T cells) son un tipo especial de linfocitos que desempean funciones parecidas tanto a las clulas T colaboradoras como a las T citotxicas. A diferencia de los linfocitos T clsicos, las clulas NKT reconocen glicolpidos presentados por la molcula CD1d. Fenotpicamente se caracterizan por tener un receptor TCR con las cadenas Va24 y Vb11.

Adems presentan marcadores especficos de clulas NK como CD161 y de clulas T como CD3. Constituyen el 0.2% de los linfocitos perifricos.

Clulas Dendrticas Las clulas dendrticas ( CD) son las clulas presentadoras de antgenos (APCs) ms potentes. Comprenden una serie de leucocitos que est ampliamente distribuidos por todos los tejidos, especialmente en aquellos que estn situados en la interfase de distintos medios. Las clulas dendrticas derivan de progenitores de la medula sea y circulan por la sangre como precursores inmaduros hasta que migran a los tejidos donde maduran y se diferencian activndose, capturando y presentando antgenos mediante molculas MHC. Con una adecuada estimulacin migran a las tejidos linfoides secundarios donde presentan los Ag a las clulas T e inducen una respuesta inmune (Figura: Clula dendrtica). Las CD se dividen en dos tipos segn su origen: CD mieloides (CD11+, CD123+ y CD33+) que provocan respuestas T de tipo Th1 y requieren GM-CSF para sobrevivir; las CD plasmacitoides (CD11C+, CD123+) inducen respuestas T de tipo Th2 y al contrario que las mieloides requieren IL-3 para sobrevivir. Las CD regulan los mecanismos involucrados tanto en la respuesta innata como en la adquirida, por lo que son foco de inters debido a su papel clave en las respuestas anti-cncer y anti-virus, de ah su uso potencial en el desarrollo de vacunas, as como, por su participacin en los mecanismos tanto de tolerancia inmunolgica como en el desarrollo de enfermedades por autoinmunidad.

rganos linfoideos

Las clulas que componen el sistema linfoide se agrupan en rganos discretamente encapsulados, o bien en acmulos difusos que reciben en su conjunto el nombre de sistema linfoide. Estos rganos desde el punto de vista funcional se dividen en primarios, en los que se produce la diferenciacin de los linfocitos y secundarios en los que se agrupan clulas de diferentes tipos para desarrollar la respuesta inmune.

rganos linfoides primarios

timo, donde los linfociots

Los organos linfoides primarios son la mdula sea y el B y T respectivamenete adquieren sus receptores especficos y tambin aprenden a discriminar entre autoantgenos, que sern tolerados y antgenos extraos en cuya destruccin colaborarn una vez maduros.

Mdula sea

La mdula sea est formada por un tejido esponjoso de color rojizo que se encuentra en el interior de los grandes huesos y posee en adultos un promedio de 2.6 kgs. Aqu se albergan una gran cantidad de clulas madre y es de donde se originan las restantes clulas de la sangre, entre ellas los leucocitos.

Linfopoyesis B. E
s el proceso madurativo de los linfocitos B, que se realiza en la mdula y que es independiente de los estmulos Durante de antignicos. inicia a

este proceso, que se partir las clulas progenitoras (CFU-B), se as van formando progresivamente clul pre-pre-B, clulas pre-B, clulas B inmaduras y linfocitos B maduros, cada una de ellas con difeentes caractersticas y expresin de distintas molculas (CDs) en su superficie (Figura: Linfopoyesis B). Ya en las clulas pre-B se detecta la presencia de la cadena pesada m intracitoplasmtica, adquirindose en la siguiente fase madurativa la capacidad de sintetizar las cadenas ligeras y pesadas de las inmunoglobulinas IgM eIgD. Posteriormente estos linfocitos, mediante un proceso de reordenamiento gnico, se especializarn en la produccin de una sola clase de inmunoglobulina, de los isotipos IgG, IgA, IgM, IgD o IgE. Muchos de estos marcadores de diferenciacin de las clulas B estn siendo utilizados para lasificar las enfermedades originadas por alteraciones en el proceso y de diferenciacin de los mismos (leucemias linfomas).

Timo
El timo es un rgano situado en la parte superior del mediastino anterior y es donde maduran los linfocitos T. El timo presenta su mximo desarrollo en el feto, donde aparece a partir del tercer mes de gestacin, y en el nio adolescente. A partir de los 15 aos comienza un proceso atrfico y degenerativo con gran invasin grasa, de tal forma que en las personas mayores de 65 aos slo quedan residuos funcionales del mismo (Figura: Evolucin tmica). El timo est constituido por una malla de clulas epiteliales timocitos y rellena se de clulas, denominadas formando lobulillos organiza

tabicados por trabculas conjuntivas. Dentro de cada lobulillo se puede distinguir una zona externa o corteza, que contiene la gran mayora de los timocitos, y una zona interna o medular que es pobre en timocitos. El estroma del timo est constituido por una malla de clulas epiteliales, de clulas dendrticas interdigitadas, que actuan como clulas presentadoras de antgenos (Figura: Folculos tmicos).

En la unin corticomedular se hallan tambin macrfagos. En la mdula existen, adems, unas estructuras denominadas corpsculos de Hassal formados por clulas epiteliales y macrfagos dispuestos de forma concntrica. Las clulas epiteliales del timo, tanto de la corteza como de la mdula, expresan altas cantidades de molculas de histocompatibilidad, imprescindibles para el reconocimiento de autoantgenos por los linfocitos T.

Linfopoyesis T

El proceso de maduracin de los linfocitos T en el timo o linfopoyesis T comienza con la llegada de los precursores de los linfocitos T, que durante el proceso de maduracin intratmica, reciben el nombre de timocitos. Durante este proceso mueren muchos timocitos, aproximadamente el 95 % de ellos.Se eliminan aquellos timocitos que reconocen los antgenos propios del organismo mientras que el resto abandonarn el timo, vasangunea, como linfocitos T maduros. Todo ello se realiza mediante un doble proceso conocido como seleccin positiva y negativa que estudiaremos en el captulo del receptor de los linfocitos T. Estos linfocitos colonizan los rganos linfoideos situndose y secundarios, los

en la zona paracortical de ganglios linfticos vainas han que paracorticales algunos

linfocticas del bazo. Se identificado son factores de transcripcin, imprescindibles para la diferenciacin de los linfocitos a lo largo de la linfopoyesis (Figura: Seleccin tmica). Durante el proceso de maduracin intratmico, los timocitos adquieren una serie de molculas nuevas en su superficie. Estas molculas van apareciendo secuencialmente en los diferentes estados de maduracin intratmica as como, en general, en todos los procesos de maduracin y diferenciacin hematopoyticos. Posteriormente estas clulas, ya en el timo, maduran distinguindose varios estados diferenciativos con la presencia de diferentes marcadores de superficie. As en los timocitos inmaduros aparecen los marcadores CD7 y CD2, aadindose en un estado posterior de maduracin ( timocito comn), el marcador CD1. Ya en el timo va a ocurrir una especializacin funcional, distinguindose dos subpoblaciones de timocitos maduros: una es aquella que expresa en su superficie el marcador CD4 y que ser el precursor inmediato de los linfocitos T colaboradores y los linfocitos T reguladores que aparecen en sangre perifrica.

La otra expresa en la superficie el CD8 origen loslinfocitos marcador y dar a T

citotxicos/supr esorescirculant es. se En ambas la subpoblaciones pierde expresin de la molcula CD1. Los timocitos inmaduros ms no

expresan CD3, CD4 ni CD8, por lo que son conocidos como clulas triples negativas. A medida que van madurando, en estas clulas se produce la reorganizacin del TCR y expresan CD3 y las molculas CD4 y CD8 conjuntamente (clulas dobles positivas), para despus perder una u otra quedando bien como CD4-CD8+ o como CD4+CD8-. Por ltimo, hemos de decir que a lo largo de la vida, debido fundamentlamente a estos cambios tmicos, en el ser humano van cambiando las proporciones de linfocitos. Por ejemplo en los primeros meses hay un predominio de las clulas vrgenes, mientras que la proporcin de linfocitos memoria aumenta en los ltimos aos. Tambin se observa un aumento progersivo de clulas CD8 a lo largo de la vida y un leve descenso de CD4 (Figura: Ratio) (Figura: Niveles linfocitos T).

rganos linfoides secundario s

Entre los rganos linfoides secundarios se encuentran el bazo, los ganglios linfticos yMALT (mucos al associated lymphoid

tissue) (amgdalas, placas de Peyer del intestino y acmulos linfoides del tracto urogenital), que proporcionan el medio idneo en el que las clulas del sistema inmune (macrfagos, clulas presentadoras de antgenos, linfocitos T y B) pueden interaccionar entre s y con el antgeno. Una vez que los linfocitos B y T abandonan los rganos primarios donde han madurado, pasan al torrente circulatorio, a travs del cual se mueven por todos los tejidos del organismo, y alcanzan de nuevo los ganglios linfticos, y as sucesivamenete.

Cuando estas clulas se extravasan, llegan a los tejidos y son recogidos por los vasos perifricos del sistema linftico.

Si en un determinado momento se analiza la cantidad de linfocitos en cada uno de los compartimentos, se observa que la mayor parte de los linfocitos se encuentran en los rganos linfoides, mientras que en la sangre y el bazo se encuentra una proporcin baja de los mismos (Figura: Circulacin linftica) Esto hace que, por su gran

importancia en el desarrollo de la defensa del organismo, estudiemos brevemente cada uno de estos rganos.

El Bazo
Se trata de un rgano situado en el hipocondrio izquierdo, detrs del estmago y cerca del diafragma. Su superficie externa se compone de una cpsula fibrosa con algunas fibras musculares lisas y penetra profundamente rgano. en el parnquima en el bazo del se Bsicamente,

distingue la pulpa roja que es un reservorio de hemates y la pulpa blanca que contiene el tejido linfoide, el cual se dispone alrededor de una arteriola central, presentando reas mas ricas en linfociots

T y otras en linfocitoss B. Las reas T se disponen ms prximas y alrededor de la arteriola central, mientras las reas B se disponen exteriores a la misma. Tambin son frecuentes germinal, las as clulas como reticulares macrfagos dendrticas y macrfagos en el centro especializados en la zona marginal (rea que rodea a los folculos linfoides) que junto a las clulas foliculares dendrticas de los folculos primarios (folculos no estimulados sin centro claro germinal) se ocupan de la presentacin del antgeno al linfocito B (Figura: Bazo).

Ganglios linfticos
Los ganglios linfticos conforman, junto a los vasos linfticos, una compleja red corporal cuya funcin es filtrar los antgenos procedentes del espacio extracelular y la linfa durante su circulacin desde la periferia hasta el conducto torcico. Los ganglios linfticos, en el humano, son redondeados u ovoides y presentan un hilio donde los vasos sanguneos entran y salen respectivamente. Bsicamente, se distingue un rea B denominada crtex, un rea T denominada paracrtex y un rea medular central (Figura: Ganglio). La corteza contiene agregados de linfocitos B dispuestos formando folculos primarios y secundarios, segn que posean centros geminares o no en funcin de que hayan recibido estmulos antignicos. La paracorteza, contiene linfocitos T y abundantes clulas presentadoras de antgeno (clulas dendrticas), en superficie. quienes presentan La zona medular abundantes antgenos MHC clase II presenta algunos cordones linfoides separados por espacios vasculares (senos medulares) que contienen la mayor parte plasmticas y de los las clulas macrfagos

sinusales de los ganglios linfticos.

Tejido linfoide mucosas (MALT)

asociado

Acmulos dispersos de tejido linfoide no encapsulado se observan frecuentemente enreas submucosas gastrointestinales, respiratorias y urogenitales a los que se les conoce de manera genrica como tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) (Figura: Tejido MALT ) En el intestino, se observan estos elementos linfoides difusos en la submucosa del rgano formando folculos linfoides con centro germinal en las denominadas placas de Peyer. Los antgenos pueden atravesar los epitelios de las mucosas transprtados por las clulas dendrticas y a traves de las clulas M. En sentido contrario, se trasporta la IgA secretora producida por las clulas plasmticas muy abundantes en los tejidos MALT (Figura: Mucosa Intestinal). En humanos, adems se encuentra abundante tejido linfoide con centros germinales en las amgdalas farngeas y tambin en paredes bronquiales y a lo largo del tracto urogenital.

Circulacin linfocitaria
Los rganos linfoides, que es donde residen mayoritariamente las clulas inmunocompetentes, se comunican entre s a travs de la circulacin sangunea y linftica que es por donde circulan estas clulas de unos lugares a otros. Esta circulacin implica el trnsito de clulas desde los rganos linfoideos primarios donde se forman, hasta los rganos linfoideos perifricos que es donde se almacenan para ejercer su funcin inmune. Tambin las clulas activadas o las clulas memoria salen de estos rganos linfoideos secundarios para distribuirse por los tejidos y ejercer all su funcin de defensa. Despus, por el sistema linftico vuelven a los ganglios e incluso se pueden incorporar a la circulacin sangunea (Figura: Circulacin linftica). En captulos posteriores se analizar este aspecto de la circulacin y los factores que en ello intervienen.