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AGUA PARA USO FARMACUTICO INTRODUCCIN El agua se usa ampliamente como materia prima, ingrediente y disolvente en el procesamiento, formulacin

y fabricacin de productos farmacuticos, ingredientes farmacuticos activos (API, por sus siglas en ingls) y productos intermedios, artculos farmacopeicos y reactivos analticos. Este captulo ofrece informacin adicional sobre el agua, atributos de calidad no incluidos en las monografas de agua, las tcnicas de procesamiento que se pueden usar para mejorar la calidad del agua y una descripcin delas normas de calidad mnimas que se deben tener en cuenta a la hora de seleccionar una fuente de agua. Este captulo de informacin no pretende reemplazar la normativa o las guas que existen en la actualidad para tratar temas relativos a las Buenas Prcticas de Fabricacin en los Estados Unidos e Internacionales (ICH u OMS), las guas de ingeniera u otras guas para el agua de instituciones reglamentadoras (FDA, EPA u OMS). El contenido de este captulo ayudar a los usuarios a entender mejor las cuestiones relativas al agua para uso farmacutico y algunos de los problemas microbiolgicos y qumicos exclusivos del agua. Este captulo no es un documento exhaustivo sobre los distintos tipos de agua para uso farmacutico. Contiene puntos con informacin bsica a considerar, cuando sea apropiado, para el procesamiento, conservacin y uso del agua. Es responsabilidad del usuario garantizar que el agua para uso farmacutico y su produccin cumplan con las normas y guas gubernamentales y con las especificaciones farmacopeicas para los tipos de agua usada en los artculos farmacopeicos. El control de la pureza qumica de estos tipos de agua es importante y constituye el principal propsito de las monografas de este compendio. A diferencia de otros artculos oficiales, las monografas de agua a granel (Agua Purificada y Agua para Inyeccin) tambin establecen lmites con respecto a la manera en la que se puede producir el artculo debido a que se considera que la naturaleza y la robustez del proceso de purificacin estn directamente relacionadas con la pureza resultante. Los atributos qumicos que se consignan en estas monografas deberan considerarse como un conjunto de especificaciones mnimas. Pueden ser necesarias especificaciones ms estrictas para algunas aplicaciones a fin de garantizar la aptitud ara usos especficos. La informacin bsica sobre las aplicaciones adecuadas de estos tipos de agua se encuentra en las monografas correspondientes y se explica con mayor detalle en este captulo. El control de calidad microbiolgico del agua es muy importante para muchos de sus usos. Todas las monografas de formas envasadas de agua requieren la condicin de esterilidad debido a que los usos previstos hacen de este requisito un atributo importante por motivos de salud y seguridad. La USP ha determinado que no es apropiado establecer una especificacin microbiana en las monografas para el agua a granel y tal especificacin no se ha incluido en las monografas de estos tipos de agua. Estas aguas se pueden usar en diversas aplicaciones, algunas de las cuales requieren un control microbiolgico extremo y algunas otras ningn control de este tipo. Las especificaciones microbiolgicas necesarias para un agua a granel determinada dependern de su uso. Establecer una nica especificacin para este atributo tan difcil de controlar constituira paraalgunos usuarios una carga innecesaria con pruebas y especificaciones irrelevantes. Sinembargo, algunas aplicaciones pueden requerir un control microbiano incluso ms cuidadoso para evitar la proliferacin de los microorganismos presentes en el agua durante la purificacin,el almacenamiento y la distribucin de esta sustancia. Una especificacin microbiana tambinsera inapropiada si se refiriera a la naturaleza de "servicio" o suministro continuo de estamateria prima. Las especificaciones microbianas se evalan tpicamente mediante mtodos de prueba que necesitan como mnimo de 48 a 72 horas para generar resultados. Dado que lasaguas para uso farmacutico generalmente se producen mediante procesos continuos y se usanrpidamente despus de su generacin en productos y procesos de fabricacin, es probable queel agua se haya usado antes de que los resultados definitivos de las pruebas estn disponibles. Lafalta de cumplimiento con las especificaciones farmacopeicas requerira investigar el impacto ytomar una decisin respecto de si se deben aceptar o rechazar todos los lotes de productos desdeque se obtuvo el resultado aceptable anterior en la prueba de la muestra hasta el siguienteresultado aceptable en la prueba de la muestra. Los problemas tcnicos y

logsticosocasionados por un retraso en el resultado de tales anlisis no eliminan la necesidad que tiene elusuario de que se establezcan especificaciones microbianas. Por lo tanto, tales sistemas de aguanecesitan una operacin y un mantenimiento controlados, lo que requiere que el sistema seavalidado para garantizar una estabilidad operativa y que se realice un seguimiento cuantitativode sus atributos microbianos comparndolos con niveles establecidos de alerta y de accin que proporcionaran una indicacin temprana del control del sistema. En este captulo se incluyenlos temas relacionados a la validacin del sistema de agua y los niveles de alerta y accin. CONSIDERACIONES RELATIVAS AL AGUA DE ALIMENTACIN Para asegurar el cumplimento de determinadas normas de calidad microbiolgica y qumicamnimas, el agua usada en la produccin de frmacos o la que se usa como fuente dealimentacin para la preparacin de distintos tipos de aguas purificadas debe cumplir losrequisitos de las Reglamentaciones Bsicas Nacionales relativas al Agua Potable (NPDWR, por sus siglas en ingls) (40 CFR 141) de la Direccin de Proteccin Ambiental de los EE.UU.(EPA, por sus siglas en ingls) o la normativa para el agua potable de la Unin Europea oJapn o las guas para el agua potable de la OMS. Los limites respecto a los tipos y cantidadesde determinados contaminantes orgnicos e inorgnicos garantizan que el agua contendr tansolo cantidades pequeas y seguras de las especies qumicas potencialmente objetables. Por lotanto los sistemas para el tratamiento previo del agua slo debern eliminar pequeascantidades de estas sustancias qumicas difciles de eliminar. Asimismo, el control de loscontaminantes qumicos objetables en la etapa de abastecimiento del agua elimina la necesidadde realizar pruebas especficas para detectar algunos de ellos (por ejemplo, trihalometanos ymetales pesados) despus de que el agua haya pasado etapas posteriores de purificacin.Los requisitos microbiolgicos del agua potable aseguran la ausencia de coliformes, que si sedetermina que son de origen fecal, pueden indicar la presencia potencial de otrosmicroorganismos y virus potencialmente patgenos de origen fecal. El cumplimiento con estosrequisitos microbiolgicos no descarta la presencia de otros microorganismos, que podranconsiderarse indeseables si se encontraran en el frmaco o producto formulado.Para lograr el control microbiano, las Autoridades Municipales a cargo del Agua agregandesinfectantes al agua potable. Se han usado durante muchas dcadas sustancias que contienencloro y otros oxidantes con este fin y generalmente se ha considerado que son relativamenteinocuas para los seres humanos. Sin embargo, estos oxidantes pueden interactuar con las materias orgnicas que existennaturalmente para producir productos derivados de la desinfeccin (DBP por sus siglas eningls) tal como los trihalometanos (THM, que incluyen el cloroformo, el bromodiclorometano y el dibromoclorometano) y los cidos haloacticos (HAA, por sussiglas en ingls, que incluyen el cido dicloroactico y el cido tricloroacetico). Los niveles deDBP producidos varan con el nivel y el tipo de desinfectante usado y con los niveles y tipos demateriales orgnicos que se encuentran en el agua, que pueden variar estacionalmente. Debido a que los niveles altos de DBP en el agua potable se consideran un riesgo para la salud,los Reglamentos para el Agua Potable ordenan su control hasta niveles generalmenteaceptados como no peligrosos. Sin embargo, dependiendo de las operaciones unitariasempleadas para una purificacin posterior del agua, una pequea fraccin de los DBP del aguainicial puede trasladarse al agua terminada. Por lo tanto, es de considerable importancia obtener niveles mnimos de DBP en el agua inicial, mientras se logra una desinfeccin efectiva.Los niveles de DBP en el agua potable se pueden reducir al mnimo usando desinfectantestales como el ozono, las cloraminas o el dixido de cloro. Al igual que el cloro, las propiedades oxidantes de estos reactivos son suficientes para daar algunas unidades detratamiento previo y se deben eliminar en las etapas iniciales del proceso de tratamiento previo.La eliminacin completa de alguno de estos desinfectantes puede ser problemtica. Por ejemplo, las cloraminas se pueden degradar liberando amonaco durante el proceso dedesinfeccin o durante la eliminacin en el tratamiento previo, el que a su vez se puedetrasladar al agua terminada. Las operaciones unitarias de tratamiento previo se deben disear y realizar de modo que eliminen adecuadamente el desinfectante, los DBP del agua potable ylos productos de degradacin del desinfectante que sean objetables. Se puede ocasionar un problema muy grave si las operaciones

unitarias diseadas para eliminar cloro seenfrentaran, sin previo aviso, con agua potable conteniendo cloramina proveniente de unamunicipalidad a la que se le haya ordenado que deje de usar la desinfeccin con cloro paracumplir con las especificaciones relativas a THM para el agua potable de la EPA, que son cadavez ms estrictas.El proceso de descloracin puede eliminar de forma incompleta la cloramina, lo que podra perjudicar irreparablemente las operaciones unitarias siguientes en el proceso, y adems, elamonaco que se libera durante este proceso podra traspasar el tratamiento previo y aparecer enel agua terminada, evitando que sta cumpla con las especificaciones de conductividadfarmacopeicas. El proceso de purificacin se debe evaluar nuevamente si se cambia eldesinfectante del agua, enfatizando la necesidad de una buena relacin de trabajo entre elfabricante de agua para uso farmacutico y el proveedor de agua potable. TIPOS DE AGUA Se usan muchos grados distintos de agua para fines farmacuticos. Varios se describen enmonografas e la USP que especifican usos, mtodos de preparacin aceptables y atributos decalidad. Estas aguas se pueden dividir en dos tipos generales: las aguas a granel, que se producen tpicamente en el lugar en el que se usan y las aguas envasadas, que se producen,envasan y esterilizan para preservar la calidad microbiana a lo largo de su vida til envasada.Hay varios tipos especializados de aguas envasadas, que difieren en sus aplicacionesdesignadas, limitaciones de envasado y otros atributos de calidad. Tambin hay otros tipos de aguas que no cuentan con monografas. Estas son todasaguas a granel, con nombres que se proporcionan con fines descriptivos exclusivamente.Muchas de estas aguas se usan en mtodos analticos especficos. El texto asociado puede no especificar ni implicar determinados atributos de calidad o modos de preparacin. Es posible que estas aguas sin monografas no cumplan necesariamente enforma estricta con los modos de preparacin o atributos indicados o implcitos. Lasaguas que se producen por otros medios o se controlan mediante otros atributos de prueba tambin pueden satisfacer los requisitos de los usos previstos para estas aguas. Esresponsabilidad del usuario garantizar que tales aguas, incluso si se producen y controlan talcual como se indica, sean adecuadas para su uso previsto. Siempre que se utilice el trmino"agua" en esta farmacopea sin otros adjetivos o clusulas descriptivas, la intencin esque se utilice agua que no tenga una pureza inferior a la del Agua Purificada.A continuacin se ofrece una breve descripcin de diversos tipos de aguas para usofarmacutico y sus atributos o usos significativos. La Figura 1 tambin puede ser til paraentender algunos de los distintos tipos de aguas. Vapor y Aguas a Granel con Monografa Las siguientes aguas se producen tpicamente en grandes volmenes mediante un sistema deagua de operaciones unitarias mltiples y se distribuye mediante un sistema de caeras para suuso en el mismo lugar. Estas aguas farmacuticas en particular deben cumplir con los atributosde calidad que se especifican en las monografas relacionadas. Agua Purificada -El agua purificada (ver monografa USP) se emplea como excipiente en la produccin de preparaciones no parenterales y en otras aplicaciones farmacuticas, tal como lalimpieza de determinados equipos y componentes que entran en contacto con el producto no parenteral. A menos que se especifique algo diferente, el Agua Purificada tambin se debe usar para todas las pruebas y valoraciones en las que se indique agua (ver Advertencias y RequisitosGenerales). Tambin se hace referencia al Agua Purificada en toda la USP-NF.Independientemente de la tipografa y el uso de maysculas que se utilice para escribir sunombre, se pretende un agua que cumpla con los requisitos de la monografa de AguaPurificada. El Agua Purificada debe cumplir con los requisitos de pureza qumica

orgnica einica y se debe proteger de la contaminacin microbiana. La calidad mnima de la fuente dealimentacin de agua para la produccin de Agua Purificada es la del Agua Potable. Estaagua de alimentacin puede purificarse usando operaciones unitarias que incluyen ladesionizacin, la destilacin, el intercambio inico, la smosis inversa, la filtracin u otros procedimientos de purificacin adecuados. Los sistemas de agua purificada se deben validar para producir y distribuir agua de calidad microbiolgica y qumica aceptable de maneraconfiable y regular. Los sistemas de agua purificada que funcionan bajo condicionesambientales, son susceptibles a la formacin de biopelculas de microorganismos, difcilesde erradicar, que pueden ser fuente de niveles indeseables de endotoxinas omicroorganismos viables en el agua efluente del sistema. Estos sistemas requieren unafrecuente higienizacin y seguimiento microbiolgico para asegurar una apropiada calidadmicrobiolgica del agua en los puntos de uso.La monografa de Agua Purificada tambin permite el envasado a granel para uso comercialen otros lugares. En estos casos, las especificaciones son las requeridas para el aguaenvasada en Agua Purificada Estril, con excepcin de los requisitos de Esterilidad yEtiquetado. Existe la probabilidad de que se produzca contaminacin microbiana y otroscambios de calidad de esta agua no estril envasada a granel. Por lo tanto, esta forma deAgua Purificada debe prepararse y almacenarse de manera que se limite el crecimientomicrobiano o que simplemente se utilice de manera oportuna antes de que la proliferacin microbiana la tome no apta para el uso previsto. Tambin dependiendo delmaterial que se utilice para el envasado, podra haber compuestos extrables que se lixi-viarn desde el envase al agua. Aunque este artculo podra cumplir con los atributosqumicos requeridos, tales sustancias extrables podran hacer que la eleccin de esta aguafuera inapropiada para algunas aplicaciones. Es responsabilidad del usuario garantizar laaptitud para el uso de este artculo envasado cuando se usa para fabricacin oaplicaciones clnicas o analticas en las que se indica la forma de agua pura a granel. ; Agua para Inyeccin.El Agua para Inyeccin (ver monografa de la USP) se empleacomo excipiente en la produccin de preparaciones parenterales y en otras preparacionesdonde se debe controlar el contenido de endotoxinas, as como en otras aplicacionesfarmacuticas, tal como para la limpieza de determinados equipos y componentes queentran en contacto con el producto parenteral. La calidad mnima del agua de alimentacin para la generacin de Agua para Inyeccin es la del Agua Potable, segn la definen laEPA de los EE.UU., la Unin Europea, Japn, o la OMS. Esta agua de alimentacin puede someterse a tratamiento previo para hacerla adecuada parasu posterior destilacin (o cualquier otro proceso validado que se emplee conforme a lamonografa). El agua terminada debe cumplir con todos los requisitos qumicos para elAgua Purificada as como con una especificacin adicional de endotoxinas bacterianas.Dado que las endotoxinas son producidas por tipos de microorganismos proclives ahabitar en el agua, los equipos y procedimientos usados por el sistema para purificar,almacenar y distribuir el Agua para Inyeccin deben estar diseados para reducir al mnimo oevitar la contaminacin microbiana as como para eliminar las endotoxinas que ingresandesde el agua inicial. Los sistemas de Agua para Inyeccin se deben validar para producir ydistribuir esta calidad de agua de manera confiable y regular.La monografa del Agua para Inyeccin tambin permite su envasado a granel para usocomercial. Las especificaciones requeridas incluyen la prueba de Endotoxinas bacterianas, ylas requeridas para el agua envasada en Agua Purificada Estril, con excepcin de losrequisitos de Etiquetado. Se requiere que el Agua para Inyeccin envasada a granel seaestril, eliminando as los cambios de calidad por contaminacin microbiana. Sinembargo, las sustancias extrables de los envases pueden hacer que la eleccin de esta aguafuera inapropiada para algunas aplicaciones. Es responsabilidad del usuario garantizar laaptitud para el uso de este artculo envasado cuando se usa en la fabricacin o enaplicaciones clnicas o analticas en las que se indica la forma ms pura de agua a granel.

Agua para Hemodilisis.El Agua para Hemodilisis (ver la monografa de la USP) seusa en hemodilisis, principalmente para la dilucin de soluciones concentradas dehemodilisis. Se produce en el mismo lugar donde se usa, a partir de Agua Potable de la EPAadicionalmente purificada para reducir los componentes qumicos y microbiolgicos. Se puede envasar y almacenar en envases no reactivos que imposibiliten el ingreso de bacterias. El trmino "envases no reactivos" implica que el envase, en especial lassuperficies que estn en contacto con el agua, no sufren modificacin alguna por el agua,como por ejemplo la lixiviacin de compuestos relacionados con el envase o la reaccinqumica o corrosin ocasionada por el agua. El agua no contiene ningn agenteantimicrobiano agregado y no est destinada para inyeccin. Sus atributos incluyenespecificaciones referentes a Conductividad del agua, Carbono orgnico total (o sustanciasoxidables), Lmites microbianos y Endotoxinas bacterianas. Los atributos de conductividaddel agua y carbono orgnico total son idnticos a los establecidos para el Agua Purificada yel Agua para Inyeccin; sin embargo, en vez del carbono orgnico total, se puede medir alternativamente el contenido orgnico mediante la prueba de Sustancias oxidables. Elatributo de Lmites microbianos es exclusivo para este tipo de agua entre las monografasde agua "a granel" pero se justifica por la aplicacin especfica de esta agua cuyosrequisitos relativos al contenido microbiano se relacionan con la seguridad para este uso. Elatributo de Endotoxinas bacterianas se establece igualmente a un nivel que se relacionacon la seguridad para este uso. Vapor Puro.El Vapor Puro se destina a la esterilizacin por vapor de equipos ycargas porosas y en otros procesos tal como por ejemplo la limpieza, donde elcondensado entrara en contacto directo con los artculos oficiales, los envases para estosartculos, las superficies del proceso que a su vez estaran en contacto con estos artculoso materiales que se usan para analizar tales artculos. El Vapor Puro se puede usar para lahumidificacin del aire en reas de fabricacin controladas en las que los artculosoficiales o las superficies de contacto con el artculo estn expuestas al aireacondicionado resultante. La intencin principal al usar esta calidad de vapor es asegurar que los artculos oficialeso las superficies en contacto con los artculos no se contaminen con los residuoscontenidos en el vapor. El Vapor Puro se prepara a partir de agua de alimentacin previamente tratada en forma adecuada, de manera anloga al tratamiento previo que se usa para el Agua Purificada o el Agua para Inyeccin, se vaporiza con tina eliminacin deniebla adecuada y se distribuye a presin. Las fuentes de contaminantes indeseables enel Vapor Puro pueden provenir de gotitas de agua de alimentacin arrastradas desde lafuente, aditivos anticorrosin del vapor, o partculas provenientes del sistema de produccin y distribucin del vapor en s; por lo tanto, los atributos de la monografadebieran excluir la mayora de los contaminantes que pudieran surgir de estas fuentes.Estos atributos de pureza se miden en el condensado del artculo ms que en el artculoen s. Esto, por supuesto, confiere una gran importancia a la limpieza del proceso degeneracin y recoleccin del condensado de Vapor Puro ya que este proceso no debe afectar la calidad del lquido condensado resultante.Otros atributos del vapor que no se detallan en la monografa, en particular la presenciade gases no condensables, incluso en cantidades pequeas, o la existencia de un estadoseco o sobrecalentado, tambin pueden ser importantes para aplicaciones como por ejemplo, la esterilizacin.La gran liberacin de energa (calor latente de condensacin) a medida que el aguacambia del estado gaseoso al lquido es la clave de la eficacia de la esterilizacin por vapor, y en general, la clave de su eficiencia como agente de transferencia de calor. Sino se permite el cambio de estado (condensacin) porque el vapor est extremadamentecaliente y persiste en estado seco o sobrecalentado, entonces su utilidad se pondraseriamente en peligro. Los gases no condensables en el vapor tienden a estratificarse oacumularse en determinadas reas de la cmara de esterilizacin o en su carga.Debido a esto, algunas superficies estaran parcialmente aisladas del fenmeno de con-densacin de vapor, impidiendo que reciban toda la energa de las

condiciones deesterilizacin. Por lo tanto, el control de estos tipos de atributos del vapor, adems de su pureza qumica, tambin puede ser importante para determinadas aplicaciones del vapor Puro. Sin embargo, atributos adicinales no se mencionan en la monografa del vapor Puro porque dependen del uso especfico.El vapor de planta, cuya calidad es inferior al vapor puro, se puede usar para laesterilizacin por vapor de cargas no porosas, la limpieza general y la esterilizacin deequipos que no estn en contacto con los equipos y materiales analticos, lahumidificacin del aire en reas que no sean las de produccin, cuando se usa sincontacto con el producto como medio de intercambio de calor y en todas lasaplicaciones compatibles relacionadas con la fabricacin a granel de sustancias qumicasfarmacuticas e ingredientes activos farmacuticos. Aguas Envasadas con Monografa Las siguientes aguas con monografa son formas envasadas de Agua Purificada o Agua paraInyeccin que se han esterilizado para preservar sus propiedades microbiolgicas. Estasaguas pueden destinarse a usos especficos segn lo indican sus nombres y tambin puedentener restricciones referentes a la configuracin del envasado relacionadas con tales usos. Engeneral, estas aguas envasadas se pueden usar en lugar de la forma de agua a granel de la que sederivan. No obstante, el usuario debe tener en cuenta que los procesos de envasado yesterilizacin usados pueden lixiviar al agua materiales provenientes del envase a lo largo desu vida til, tornndola menos pura que el agua original colocada en el envase.Los atributos qumicos de estas aguas se definen mediante especificaciones y mtodos dequmica hmeda similares a los que se usaban anteriormente para las aguas para usofarmacutico a granel antes de que fueran reemplazados por las pruebas de conductividad delagua y el carbono orgnico total (COT). Es responsabilidad del usuario garantizar la aptitud para el uso de este artculo cuando se usa para fabricacin o aplicaciones clnicas oanalticas en las que se indica la forma ms pura de agua a granel. Agua Purificada Estril .- El Agua Purificada Estril (ver monografa de USP) es AguaPurificada, envasada y esterilizada. Se emplea en la preparacin de formas farmacuticas no parenterales de la farmacopea o en aplicaciones analticas que requieran Agua Purificadacuando el acceso a un sistema validado de Agua Purificada no sea prctico, cuando slo senecesita una cantidad relativamente pequea, cuando se requiere Agua Purificada estril ocuando el Agua Purificada envasada a granel no est controlada microbiolgicamente demanera adecuada. Agua Estril para Inyeccin .- El Agua Estril para Inyeccin (ver monografa de USP) esAgua para Inyeccin envasada y esterilizada. Se emplea para preparaciones magistralesextemporneas recetadas y como diluyente estril para productos parenterales. Tambin se puede usar para otras aplicaciones en las que se indica Agita para Inyeccin a granel o AguaPurificada pero cuando el acceso a un sistema de agua validado no es prctico o cuando slo senecesita una cantidad relativamente pequea. El Agua Estril para Inyeccin se envasa enenvases monodosis de un tamao que no supere 1 L. Agua Bacteriosttica para Inyeccin .- El Agua Bacteriosttica para inyeccin (ver monografa de USP) es Agua para Inyeccin estril a la que se le ha agregado uno o msconservantes antimicrobianos adecuados. Est destinada al uso como diluyente en la preparacin de productos parenterales, ms tpicamente para productos multidosis en los quese requiere retirar parte del contenido de manera reiterada. Se puede envasar en envasesmonodosis o multidosis cuyo tamao no sea superior a 30 ml Agua Estril para Irrigacin.-

El Agua Estril para Irrigacin (ver monografa de USP) esAgua para Inyeccin envasada y esterilizada en envases monodosis de tamaos superiores a 1L que permitan una rpida administracin de su contenido. No es necesario que cumpla con losrequisitos de inyecciones de pequeo volumen en el captulo de pruebas generales Partculas enInyecciones (788). Tambin se puede usar en otras aplicaciones, que no tenganespecificaciones referentes a partculas, en las que se indique Agua para Inyeccin a granel oAgua Purificada cuando el acceso a un sistema de agua validado no es prctico o cuando senecesitan cantidades algo mayores que las proporcionadas como Agua Estril para Inyeccin. Agua Estril para Inhalacin.El Agua Estril para Inhalacin (ver la monografa de laUSP) es Agua para Inyeccin envasada y esterilizada y est destinada para uso eninhaladores y en la preparacin de soluciones para inhalacin. Tiene una especificacinmenos estricta para endotoxinas bacterianas que el Agua Estril para Inyeccin, y por lo tantono es adecuada para aplicaciones parenterales. Aguas para Fabricacin sin Monografa Adems de las aguas a granel con monografa que se describen anteriormente, las aguas sinmonografa tambin se pueden usar en etapas de procesos farmacuticos, tal como en lalimpieza, en etapas de sntesis o como material inicial para una purificacin adicional. Acontinuacin sigue una descripcin de varias de estas aguas sin monografa que se citanen diversas partes de esta farmacopea. Agua Potable.Se puede hacer referencia a este tipo de agua como Agua Potable (quesignifica agua apta para beber), Agua Potable Primaria Nacional, Agua Potable Primaria o AguaPotable Nacional. Con excepcin de los casos donde se establece una nica especificacin deagua potable (como por ejemplo las reglamentaciones NPDWR [Reglamentaciones Bsicas Nacionales relativas al Agua Potable de la Agencia de Proteccin Ambiental de los EE.W;conforme se mencionan en 40 CFR Parte 141]), esta agua debe cumplir con los atributosde calidad de las NPDWR, o la normativa sobre agua potable de la Unin Europea o Japn,o las guas para el agua potable de la OMS. Puede provenir de distintas fuentes,incluyendo los servicios pblicos de agua, un suministro de agua privado (por ejemplo un pozo) o una combinacin de estas fuentes.El Agua Potable se puede usar en las primeras etapas de limpieza delos equipos defabricacin farmacutica y de componentes en contacto con los productos. El AguaPotable es tambin la mnima calidad de agua a usar en la preparacin de sustancias oficialesy otros ingredientes farmacuticos a granel. Los niveles de contaminantes permitidos en elAgua Potable se consideran generalmente seguros para emplearla con sustancias oficiales yotros frmacos; siempre que sean compatibles con los procesos.Cuando el procesamiento de los materiales as lo requiera para lograr su pureza final, pueden ser necesarias calidades de agua superiores en ciertas etapas de fabricacin, tal vezincluso tanto como la del Agua para Inyeccin o la del Agua Purificada. Tales aguas de pureza superior, sin embargo, podran requerir slo atributos seleccionados para ser de purezasuperior a la del Agua Potable (ver la Figura 2 que aparece a continuacin). El Agua Potablees el agua fuente indicada para la produccin de aguas de uso farmacutico a granel conmonografa: El empleo de especificaciones de Agua Potable establece un conjunto razonablede mximos niveles permitidos de contaminantes qumicos y microbiolgicos con los que seenfrentar un sistema de purificacin de agua.Como pueden ocurrir variaciones estacionales en los atributos de calidad del Agua Potable; sedeben tener en cuenta sus usos en sntesis y en limpieza. Las etapas de procesamiento enla produccin de aguas para uso farmacutico deben estar diseadas para ajustarse a estavariabilidad. Agua Purificada Caliente.-

Esta agua se usa en las instrucciones de preparacin deartculos USP-NF y con claridad se pretende que sea Agua Purificada que se calienta hastauna temperatura no especificada para mejorar la solubilizacin de otros ingredientes. Nohay un lmite superior de temperatura para el agua (excepto que ha de ser inferior a 100'), pero para cada monografa hay un lmite inferior implcito por debajo del cual el efecto desolubilizacin deseado no ocurre. Aguas Analticas sin Monografa Tanto las Advertencias y Requisitos Generales como en la seccin introductoria de Reactivos,Indicadores y Soluciones indican con claridad que cuando se indica el trmino "agua", sinninguna calificacin u otra especificacin, para su uso en anlisis la calidad de agua ser lade Agua Purificada. Sin embargo, hay numerosas calificaciones. Algunas de estascalificaciones implican mtodos de preparacin, que van desde especificar la etapa de purificacin primaria hasta especificar una purificacin adicional. Otras calificacionesrequieren que se cumplan atributos especficos que en caso contrario, podran interferir conlos procesos analticos. En la mayora de estos ltimos casos, los atributos requeridos no seanalizan especficamente. En su lugar, se especifica un "proceso de purificacin" adicionalque ostensiblemente permite que el agua cumpla en forma adecuada con este atributorequerido.Sin embargo, las instrucciones de preparacin para muchos reactivos se tomaron dellaboratorio del innovador y se trasladaron a la monografa introducida inicialmente para unartculo USP-01 o al captulo de pruebas generales. La calidad del agua grado reactivo quese describe en estas pruebas puede reflejar la designacin de calidad de agua del laboratoriodel innovador. Estas designaciones de agua especficas se pueden haber originado sin que elinnovador se diera cuenta del requisito de Agita Purificada en las pruebas de USP-NF.Independientemente de la razn original para la creacin de estas numerosas aguas analticasespeciales, es posible se pueda cumplir ahora con los requisitos de los atributos de estas aguasespeciales mediante las etapas de preparacin bsicas y las especificaciones actuales del AguaPurificada. Sin embargo, en algunos casos algunas de las etapas posteriores al procesamientocitado an son necesarias para lograr de manera confiable los atributos requeridos.Los usuarios no estn obligados a emplear formas especficas y quizs arcaicas de aguaanaltica cuando pueden existir alternativas con una calidad, disponibilidad o desempeoanaltico igual o superior. La regularidad y confiabilidad para producir estas aguas analticasalternativas deberan ser verificadas en lo que respecta a la produccin de los atributosdeseados. Asimismo, el usuario debe evaluar toda agua analtica alternativa individualmente para cada aplicacin para garantizar su aptitud. A continuacin se ofrece un resumen de lasdistintas aguas analticas sin monografa que se mencionan en la USP-NF. El Agua Potable cumple con los reglamentos para el agua potable de la EPA de EEUU (NPDWR) o dela Unin Europea o Japn o con las Gulas para el Agua Potable de la OMS."El agua para Ingred. Farm. Activos estriles o para Formas Farmacuticas estriles debe esterilizarse sino hubiera una etapa de esterilizacin posterior en el proceso donde se usa."'Ver gulas en este capitulo para el Agua Purificada que requiere condiciones especiales en algunas pruebas y valoraciones de la USP. Nota: Todos los sistemas deben validarse para proveer un control microbiolgico adecuado al destino deuso del agua. Figura 2. Seleccin de agua para usos farmacuticos. Agua Destilada.Esta agua se produce vaporizando agua lquida y condensndola en unestado ms puro. Se usa principalmente como disolvente para la preparacin de reactivos, perotambin se especifica en la ejecucin de otros aspectos de pruebas, como por ejemplo paraenjuagar un analito, transferir materiales de prueba en forma de suspensin espesa, comoestndar de calibracin o blanco analtico y para la limpieza de aparatos de prueba.Tambin se menciona como agua inicial a emplear para la preparacin de Agua de AltaPureza. Debido a que ninguno de los usos mencionados de esta agua implica que es necesarioun atributo de pureza determinado que solamente pueda derivar de la destilacin,

el agua quecumpla los requisitos del Agua Purificada derivada de otros medios de purificacin podra ser igualmente aceptable cuando se especifica Agua Destilada. Agua Recin Destilada.Tambin denominada "agua recientemente destilada, se producede modo similar al Agua Destilada y debe usarse rpidamente despus de su generacin. Estoimplica la necesidad de evitar la contaminacin con endotoxinas as como con otras formasadventicias de contaminacin provenientes del aire o de los envases que podra surgir con unalmacenamiento prolongado. Se usa para preparar soluciones para inyecciones subcutneas de pruebas realizadas en animales y como disolvente de reactivos en pruebas para las que no parece que se necesite un agua de alta pureza determinada que pueda ser atribuible a estar "recin destilada". En el uso para "pruebas en animales", el trmino "recin destilada" y suuso en la prueba implica una pureza qumica, microbiolgica y relacionada con la ausencia deendotoxinas que podra ser igualmente satisfecha por el Agua para Inyeccin (aunque no sehace referencia a estos atributos qumicos, microbianos o relativos a las endotoxinas o a una proteccin especfica de la recontaminacin). Para los usos que no estn relacionados conanimales, el agua que cumple con los requisitos del Agua Purificada derivada por otrosmedios de purificacin o perodos de almacenamiento, o ambos, podra ser igualmenteadecuada cuando se especifica "agua recientemente destilada" o Agua Recin Destilada. Agua Desionizada.Esta agua se produce mediante un proceso de intercambio de iones enel que los iones contaminantes se reemplazan con iones H + u OH . De manera similar al AguaDestilada, el Agua Desionizada se usa principalmente como disolvente para la preparacin dereactivos, pero tambin se especifica en la ejecucin de otras operaciones en las pruebas, como por ejemplo para transferir un analito en un procedimiento de prueba, como estndar decalibracin o blanco analtico y para la limpieza de aparatos de prueba. Asimismo, ninguno delos usos mencionados de esta agua implican la necesidad de atributo de pureza alguno quese pueda lograr exclusivamente mediante la desionizacin. Por lo tanto, el agua que cumplacon los requisitos del Agua Purificada que se derive por otros medios de purificacin podra ser igualmente adecuada cuando se especifica Agua Desionizada. Agua Recin Desionizada.Esta agua se prepara de manera similar al Agua Desionizada,aunque como su nombre lo sugiere, debe usarse rpidamente despus de su produccin. Estoimplica la necesidad de evitar toda contaminacin adventicia que pudiera surgir con elalmacenamiento. Esta agua est indicada para su uso como disolvente de reactivos as cono para limpieza. Debido a la naturaleza de las pruebas, el Agua Purificada podra ser unaalternativa razonable para estas aplicaciones. Agua Destilada y

Desionizada.Esta agua se produce mediante la desionizacin (ver AguaDesionizada) del Agita Destilada. Esta agua se usa como reactivo en pruebas de cromatografade lquidos que requieren una alta pureza. Debido a la importancia de esta alta pureza, es posible que el agua que apenas cumple con los requisitos del Agua Purificada no seaaceptable. El Agita de Alta Pureza (ver ms adelante) podra ser una alternativa razonable paraesta agua. Agua Desionizada o Destilada Filtrada.Esta agua es esencialmente Agua Purificada producida por destilacin o desionizacin que se ha filtrado a travs de una membrana con unaclasificacin de 1,2 m. Esta agua se usa en pruebas de partculas en las que la presencia de partculas en el agua podra desviar los resultados de las pruebas (ver Partculas en Inyecciones(788)). Debido a que la pureza qumica del agua necesaria para esta prueba tambin podra ser proporcionada por procesos de purificacin de agua diferentes de la destilacin odesionizacin, el agua filtrada que cumpla con los requisitos del Agita Purificada, pero qu sea producida por medios diferentes a la destilacin o desionizacin tambin podra ser igualmenteaceptable. Agua Filtrada.Esta agua es Agua Purificada que se ha filtrado para eliminar las partculasque podran interferir con los anlisis en los que se utilice esta agua. Cuando se usa para preparar muestras para pruebas de partculas (ver Partculas en Inyecciones (788)), aunque nose especifique en las monografas, la filtracin del agua se debe realizar a travs de filtros de1,2 m para ser coherentes con el captulo de pruebas generales. Cuando se usa comoreactivo para cromatografa, los tamaos nominales de poro del filtro especificados en lamonografa varan desde 0,5 m a tamaos no especificados. . Agua de Alta Pureza.La preparacin de esta agua se define en Envases (661). Es agua quese ha preparado desionizando agua previamente destilada y luego filtrndola a travs de unamembrana con tamao de poro de 0,45 pm. Esta agua debe tener una conductividad medidaen lnea que no supere 0,15 S/cm (6,67 Megaohmios -cm) a 25. A los fines decomparacin de pureza, los requisitos anlogos de conductividad de la Etapa 1 y 2 para el AguaPurificada a la misma temperatura son 1,3 S/cm y 2,1 S/cm, respectivamente.La preparacin que se especifica en Envases usa materiales que son desionizadores altamenteeficientes y que no aportan iones cobre o sustancias orgnicas al agua, garantizando un aguade calidad muy alta. Si el agua de esta pureza entra en contacto con la atmsfera, incluso aunquesea brevemente cuando se est usando o extrayendo de su sistema de purificacin suconductividad se degradar inmediatamente, tanto como aproximadamente 1,0 S/cm, ya queel dixido de carbono de la atmsfera se disuelve en el agua y se equilibra con iones bicarbonato. Por lo tanto, si el uso analtico requiere que la pureza del agua permanezca tanalta como sea posible, su uso debe de estar protegido de la exposicin a la atmsfera. Estaagua se usa como reactivo, como disolvente para preparaciones de reactivos y para la limpiezade aparatos de prueba cuando aguas menos puras no tienen un desempeo aceptable. Sinembargo, si el agua purificada disponible se purifica de manera rutinaria y cumple o excede lasespecificaciones de conductividad del Agua de Alta Pureza, podra usarse en lugar del Agita deAlta Pureza.

Agua Exenta de Amonaco-Funcionalmente, esta agua debe tener una concentracin deamonaco inapreciable para impedir que interfiera en las pruebas sensibles al amonaco.Se ha equiparado al Agua de Alta Pureza que tiene una especificacin de conductividad deEtapa 1 significativamente ms restringida que el Agita Purificada debido a que esta ltima permite un nivel mnimo de amonaco entre otros iones. Sin embargo, si el Agua Purificada delusuario estuviera filtrada y cumpliera con las especificaciones de conductividad del Agua deAlta Pureza o las excediera, contendra cantidades inapreciables de amonaco o de otros iones y podra usarse en lugar del Agua de Alta Pureza. Agua Exenta de Dixido de CarbonoLa seccin introductoria del apartado Reactivos,Indicadores y Soluciones define esta agua como Agua Purificada que se ha llevado a ebullicinvigorosa durante un mnimo de 5 minutos y luego se ha enfriado y protegido de la absorcin dedixido de carbono de la atmsfera. Debido a que la absorcin de dixido de carbono tiende ahacer descender el pH del agua, la mayora de los usos que se le dan al Agua Exenta deDixido de Carbono estn asociados con su uso como disolvente en determinacionesrelacionadas con el pH o sensibles al pH o como disolvente de reactivos sensibles a loscarbonatos o determinaciones sensibles a los carbonatos. Otro de los usos de esta agua es para determinadas pruebas de rotacin ptica y transparencia y color de la solucin. Aunque es posible que esta agua est indicada para estas pruebas simplemente por su pureza, tambines posible que los efectos del pH del agua que contiene dixido de carbono pudieran interferir con los resultados de estas pruebas. Otro motivo plausible por el que esta agua est indicadaes que las burbujas de aire de desgasificacin podran interferir con estas pruebas de tipofotomtricas. El enfoque de la preparacin de agua hervida tambin reduce en granmedida las concentraciones de muchos otros gases disueltos junto con el dixido de carbono.Por lo tanto en algunas de las aplicaciones del Agita Exenta de Dixido de Carbono podra ser el efecto inadvertido de desaireado el que tomar adecuada esta agua. Adems de la ebullicin,la desionizacin es tal vez un proceso incluso ms eficiente para eliminar el dixido de carbonodisuelto (al desplazar el equilibrio del gas disuelto hacia el estado ionizado con la posterior eliminacin mediante las resinas de intercambio inico).Si el Agua Purificada inicial se prepara mediante un proceso de desionizacin eficiente y se protege contra la exposicin al aire de la atmsfera despus de la desionizacin, se puedeobtener efectivamente agua exenta de dixido de carbono sin la aplicacin de calor. Sinembargo este proceso de desionizacin no logra la desaireacin del agua, as que si el AguaPurificada preparada mediante la desionizacin se considera como sustituta del agua en pruebas que requieren Agua Exenta de Dixido de Carbono, el usuario debe verificar que loque en realidad se necesita para la prueba no es agua semejante al Agua Desaireada (que se trataa continuacin).Tal como se indica en el Agua de Alta Pureza, incluso un breve contacto con la atmsfera puedehacer que pequeas cantidades de dixido decarbono se disuelvan, ionicen y degraden demanera significativa la conductividad y que disminuyan el pH. Si el uso analtico requiere que elagua siga siendo de pH tan neutro y que siga estando tan exenta de dixido de carbono comosea posible, incluso el anlisis debera protegerse de la exposicin a la atmsfera ambiente.Sin embargo, en la mayora de las aplicaciones, la exposicin a la atmsfera ambiente durantela prueba no afecta en forma significativa su aptitud en la prueba. Agua Exenta de Amoniaco y de Dixido de Carbono-Segn indica su nombre, esta aguase debe preparar mediante enfoques que sean compatibles con los que se mencionan para elAgua Exenta de Amonaco y el Agua Exenta de Dixido de Carbono. Debido a que el atributode estar exenta de dixido de carbono requiere una posterior proteccin de la exposicin a laatmsfera, es apropiado hacer que el agua sea en primer lugar agua exenta de amonaco usando el proceso del Agita de Alta Pureza seguido de un proceso de ebullicin y enfriamiento protegidodel dixido de carbono. El proceso de desionizacin del Agua de Alta Pureza para

crear AguaExenta de Amonaco tambin eliminar los iones generados por el dixido de carbono disuelto yfinalmente, por equilibrio forzado al estado ionizado, eliminar todo el dixido de carbonodisuelto. Por lo tanto, dependiendo de su uso, un procedimiento aceptable para hacer AguaExenta de Amonaco de Dixido de Carbono podra ser transferir y recolectar Agua de AltaPureza en un envase protegido contra el ingreso de dixido de carbono. Agua Desaireada.Esta agua es Agua Purificada que ha sido tratada para reducir elcontenido de aire disuelto mediante "medios adecuados". En la seccin Reactivos, se ofrecenenfoques para llevar a ebullicin, enfriar (de manera similar al Agua Exenta de Dixido deCarbono pero sin la proteccin contra el dixido de carbono de la atmsfera), y someter aultrasonido como aplicables para su uso en pruebas distintas de las pruebas de disolucin y deliberacin de frmacos.Aunque el Agua Desaireada no se menciona con este nombre en Disolucin, los mtodossugeridos para los medios de disolucin desaireados (que puede ser agua) incluyen elcalentamiento hasta 41, la filtracin al vaco a travs de una membrana con tamao de poro de0,45 m y revolver vigorosamente el filtrado mientras se mantiene el vaco. Este captulo indicaespecficamente que se pueden usar otros mtodos validados. En otras monografas que tampocomencionan el nombre de Agua Desaireada la desgasificacin del agua y otros reactivos se logramediante el burbujeo difuso con helio. El Agua Desaireada se usa en las pruebas de disolucin yen aplicaciones de cromatografa de lquidos en las que la desgasificacin podra interferir conel anlisis en s u ocasionar resultados errneos debido a inexactitudes al tomar alcuotasvolumtricamente.Las aplicaciones en las que los reactivos se preparan a temperatura ambiente, pero las pruebas ens mismas se realizan a temperaturas ms elevadas, son candidatas a sufrir los efectos de laevolucin de gases. Si la desgasificacin pudiera interferir con el desempeo de la prueba,incluyendo mediciones de flujo cromatogrfico, colorimetra o fotometra, o exactitud volu-mtrica, entonces es probable que se deba usar el Agua Desaireada, ya sea que esta seespecifique en el anlisis o no. Los mtodos de desaireacin anteriormente mencionados notoman el agua en agua "exenta de gases". A lo sumo pueden reducir las concentraciones de gasdisuelto de manera que la desgasificacin ocasionada por los cambios de temperatura no sea probable. Agua Recin Hervida.Esta agua puede incluir agua recientemente hervida (con o sinmencin al enfriamiento en el ttulo), pero se entiende que el agua se enfra antes de usar.Ocasionalmente es necesario emplearla cuando an est caliente. El Agua Recin Hervida seespecifica en pruebas relativas al pH o en reactivos sensibles a los carbonatos, en pruebas oreactivos sensibles al oxigeno o en pruebas en las que la desgasificacin podra interferir conel anlisis tal como en pruebas de peso especfico o apariencia. Agua Exenta de OxgenoLa preparacin de esta agua no se describe especficamente en lafarmacopea. Tampoco se menciona ninguna prueba o especificacin relativa al oxgeno. Sinembargo, todos los usos implican anlisis de materiales que podran ser sensibles a la oxidacin por el oxgeno atmosfrico. Los procedimientos para la eliminacin del oxgeno disuelto endisolventes, aunque no sean necesariamente agua, se mencionan en Polarografia y enEspectrofotometra y Dispersin de Luz. Estos procedimientos implican el burbujeo difuso dellquido con un gas inerte tal como nitrgeno o helio seguido de tina atmsfera de gas inerte paraevitar la reabsorcin de oxgeno. Los tiempos de burbujeo mencionados varan desde 5 a 15minutos hasta un perodo no especificado. Algunos sistemas de Agua Purificada y Agita para Inyeccin producen agua que se mantiene en estado caliente y que est en una atmsferade gas inerte durante su preparacin y su almacenamiento y distribucin. Aunque el oxgeno esescasamente soluble en agua caliente, es posible que esta agua

no est exenta de oxgeno. Sedebe verificar que todo procedimiento que se utilice para eliminar oxgeno produzca de maneraconfiable agua apta para el uso indicado. Agua Reactivo para LAL.Esta agua tambin se denomina agua exenta de endotoxinas. Por lo general se trata de Agua para Inyeccin, que puede haber sido esterilizada. Est exenta deendotoxinas a un nivel tal que podran producir una reaccin o interferencia detectable con elreactivo de lisado de amebocitos de Limulus usado en la Prueba de Endotoxinas Bacterianas. Agua Exenta de Sustancias Orgnicas.Esta agua, segn se define en Impurezas OrgnicasVoltiles (467), no produce una interferencia significativa con los picos de la cromatografa degases. Las monografas que hacen referencia a esta agua especifican su uso como disolvente para la preparacin de soluciones estndar y de prueba para la prueba de Impurezas orgnicasvoltiles. Agua Exenta de Sustancias Orgnicas -Esta agua, segn se define en DisolventesResiduales (467), no produce una interferencia significativa con los picos de la cromatografade gases. Las monografas que hacen referencia a esta agua especifican su uso comodisolvente para la preparacin de soluciones estndar y de prueba para la prueba deDisolventes Residuales.(Oficial a partir del 1 de julio de 2007) Agua Exenta de PlomoEsta agua se usa como diluyente de transferencia para un analito enla prueba de Plomo. Aunque no se da ninguna instruccin especfica para esta preparacin, nodebe contener plomo detectable. El Agua Purificada debera ser un sustituto adecuado para esta agua. Agua Exenta de ClorurosEsta agua se especifica como el disolvente a usar en unavaloracin que contenga un reactante que precipite en presencia de cloruros. Aunque no sedan instrucciones especficas de preparacin para esta agua, su atributo, que es bastante obvio,consiste en tener un nivel de cloruros tan bajo que no reaccione con este reactante sensible alos cloruros. Se podra usar Agua Purificada en lugar de esta agua pero se debe analizar paragarantizar que no es reactiva. Agua Caliente.Los usos de esta agua incluyen su uso como disolvente para lograr omejorar la solubilizacin de reactivos, para restaurar el volumen original de soluciones enebullicin o calientes, enjuagar analitos insolubles exentos de impurezas solubles en aguacaliente, como disolvente para la recristalizacin de reactivos, la limpieza de aparatos ycomo atributo de solubilidad para distintos artculos USR-NE Solamente en una monografa se

especifica una temperatura de agua "caliente"; as que en los restantes casos, la temperatura delagua es menos importante, pero debe ser lo suficientemente alta para lograr el efecto deseado.En todos los casos, la calidad qumica del agua est implcita que es la del Agua Purificada. , VALIDACIN Y CALIFICACIN DE LOS SISTEMAS DE PURIFICACIN,ALMACENAMIENTO Y DISTRIBUCION DE AGUA Establecer la confiabilidad de los sistemas de purificacin, almacenamiento y distribucin deagria para uso farmacutico, requiere un perodo apropiado de observacin y seguimiento.Usualmente se presentan pocos problemas relacionados con el mantenimiento de la purezaqumica del Agua Purificada y el Agua para Inyeccin. Sin embargo, el uso de laconductividad y del carbono orgnico total para definir la pureza qumica ha permitido queel usuario evale ms cuantitativamente la pureza qumica del agua y su variabilidad comouna funcin del mantenimiento y regeneracin de rutina del sistema de tratamiento previo.Incluso la presencia de unidades operativas tales como intercambiadores de calor y el uso demangueras puntuales pueden poner en peligro la calidad qumica del agua contenida en unsistema de agua y la que se suministra desde tal sistema, que de otra manera estara biencontrolado. Por lo tanto, la evaluacin de la continuidad de la pureza qumica del agua a lolargo del tiempo debe ser parte del programa de validacin. Sin embargo, incluso a pesar deque la calidad qumica del agua est mejor controlada, a menudo es difcilcumplir demanera constante con los criterios de calidad microbiolgica debido a los fenmenos quesuceden durante y despus de la purificacin qumica. Un programa tpico incluye unmuestreo y un anlisis intensivo diario de los principales puntos del proceso como mnimodurante un mes despus de haber adoptado criterios de operacin para cada operacinunitaria, puntos de uso y puntos de muestreo.Un aspecto de la validacin del sistema de agua que a menudo se pasa por alto es laentrega del agua a la ubicacin donde se usa realmente. Si este proceso de transferencia desdelas salidas del sistema de distribucin hasta los lugares de uso del agua (por lo general conmangueras) se define como externo al sistema de agua, entonces an se necesita validar este proceso de transferencia para asegurar que la calidad del agua no se afecta de manera adversahasta ser inepta para su uso. Debido a que el seguimiento microbiolgico de rutina se realiza para los mismos componentes y procesos de transferencia (por ejemplo, mangueras eintercambiadores de calor) que los del uso de agua rutinario (ver Consideraciones Relativasal Muestreo), es lgico incluir este proceso de transferencia de agua en la validacin delsistema de distribucin.La validacin es el proceso mediante el cual se adquiere y documenta con un alto grado deseguridad la justificacin de que un proceso especfico producir, de manera regular, un producto que se ajusta a un conjunto establecido de atributos de calidad. Anteriormente ydurante las primeras etapas de la validacin se establecen los parmetros crticos del proceso ysus intervalos de operacin. Un programa de validacin califica y documenta el diseo, lainstalacin, la operacin y el funcionamiento del equipo. Comienza cuando se define elsistema y contina a travs de varias etapas: calificacin de la instalacin (CI), calificacinoperativa (CO) y calificacin de funcionamiento (CF). En la Figura 3 se representagrficamente un ciclo de validacin tpico de un sistema de agua. Tpicamente, un plan de validacin para un sistema de agua incluye las siguientes etapas: (1)establecer normas para los atributos de calidad del agua terminada y del agua fuente; (2)definir las operaciones unitarias adecuadas y sus parmetros operativos para lograr losatributos de calidad deseados a partir del agua fuente disponible; (3) seleccionar caeras,equipos, controles y tecnologas de seguimiento; (4) desarrollar una etapa de calificacin deinstalacin (CI) que consiste en calibrar los instrumentos, realizar inspecciones para verificar que los planos ilustran exactamente la configuracin final del sistema de agua y, cuando fueranecesario, realizar pruebas especiales para comprobar que la instalacin cumple con losrequisitos del diseo; (5) desarrollar de una etapa de calificacin operativa (CO) que consisteen pruebas e inspecciones para verificar que el equipo, el sistema de alarmas y los controlesoperan en forma confiable y que se han establecido niveles de alerta y accin (esta fase de lacalificacin puede superponerse con

algunos aspectos del siguiente paso); y (6) desarrollar deuna etapa de calificacin prospectiva del funcionamiento del sistema (CF) para confirmar quelos intervalos operativos de los parmetros crticos del proceso son apropiados (durante estafase de validacin, se verifican los niveles de alerta y accin para los atributos clave de calidady los parmetros operativos); (7) garantizar la adecuacin de los procedimientos continuos decontrol, por ejemplo, la frecuencia de la higienizacin; (8) proporcionar un programa demantenimiento de validacin (tambin denominado ciclo de validacin continua) que incluyaun mecanismo para controlar los cambios en el sistema de agua y establecer y realizar elmantenimiento preventivo programado, lo que incluye la recalibracin de los instrumentos(asimismo, el mantenimiento de la validacin incluye un programa de seguimiento de los parmetros crticos del proceso y un programa de accin correctiva); (9) establecer un programa de revisin peridica del funcionamiento del sistema y su recalificacin; y (10)completar los protocolos y documentacin de los Pasos 1 a 9. SISTEMAS DE AGUA PURIFICADA Y AGUAPARA INYECCIN El diseo, la instalacin y la operacin de sistemas para producir Agita Purificada y Agua para Inyeccin incluyen componentes, tcnicas de control y procedimientos similares. Losatributos de calidad de ambas aguas slo difieren en la existencia de un requisito relativo aendotoxinas bacterianas para el Agua para Inyeccin y en sus mtodos de preparacin, almenos durante la ltima etapa de la preparacin. Las semejanzas en los atributos de calidad proporcionan una base comn considerable para el diseo de sistemas de agua que cumplanalguno de estos requisitos. La diferencia crtica consiste en el grado de control del sistema y enlas etapas finales de purificacin necesarias para asegurar la eliminacin de bacterias yendotoxinas bacterianas.La produccin de agua para uso farmacutico emplea operaciones unitarias secuenciales(etapas del proceso) que tratan los atributos especficos de calidad del agua y que protegen laoperacin de pasos subsiguientes del tratamiento. En el diagrama de decisin de la Figura 2 semuestra un proceso de evaluacin tpico para seleccionar una calidad adecuada de agua para unuso farmacutico determinado. Este diagrama se puede usar para ayudar a definir requisitos para usos especficos del agua y para la seleccin de las operaciones unitarias. La operacinunitaria final usada para producir Agua para Inyeccin se ha limitado a la destilacin u otros procesos equivalentes o superiores a la destilacin para la eliminacin de impurezas qumicasas como microorganismos y sus componentes. La destilacin tiene una larga historia de desempeo confiable y puede validarse como unaoperacin unitaria para la preparacin de Agua para Inyeccin, aunque otras tecnologas ocombinaciones de tecnologas se pueden validar como equivalentes en efectividad. Otrastecnologas, como por ejemplo la ultrafiltracin posterior a otro proceso de purificacinqumica, pueden ser apropiadas para la produccin de Agua para Inyeccin, si se demuestramediante la validacin que son tan efectivas y confiables como la destilacin. La aparicin denuevos materiales para tecnologas antiguas, tal como la smosis inversa y la ultrafiltracin,que permiten una operacin intermitente o continua a temperaturas microbianas elevadas, son prometedoras en lo que respecta a su uso vlido para producir Apta para Inyeccin.El plan de validacin debe estar diseado para establecer la aptitud del sistema y proporcionar una comprensin exhaustiva del mecanismo de purificacin, el intervalo de condicionesoperativas, el tratamiento previo requerido y la causa ms probable de modos de falla. Tambines necesario demostrar la eficacia del esquema de seguimiento y establecer la documentacin ylos requisitos de calificacin para el mantenimiento de la validacin del sistema. Las pruebas realizadas en una instalacin piloto pueden ser valiosas para definir los parmetrosoperativos, la calidad de agua esperada y para identificar los modos de falla. Sin embargo, lacalificacin de una operacin unitaria especfica slo se puede realizar como parte de lavalidacin del sistema operativo instalado. La seleccin de operaciones unitarias especficasy las caractersticas del diseo de un sistema de agua deben tener en cuenta la calidad delagua de alirnentacin, la tecnologa elegida para las etapas de procesamiento posteriores, elgrado y complejidad del sistema de distribucin del agua y los requisitos farmacopeicosapropiados. Por ejemplo, en el diseo de un sistema

para Agua para Inyeccin, el proceso final(la destilacin o cualquier otro proceso validado que se utilice conforme a la monografa)debe tener una capacidad efectiva para reducir las endotoxinas bacterianas y debe ser validado. CUESTIONES RELACIONADAS CONOPERACIONES UNITARIAS A continuacin se ofrece una breve explicacin de operaciones unitarias seleccionadas y lascuestiones de operacin y validacin asociadas a stas. No se discuten todas las operacionesunitarias ni se tratan todos los problemas potenciales. El propsito es destacar temas que secentran en el diseo, la instalacin, la operacin, el mantenimiento y los parmetros deseguimiento que facilitan la validacin del sistema de agua.