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SINDROME X FRAGIL
Feliciano J. Ramos Fuentes

CONCEPTO
Sndrome gentico causante de la deficiencia mental hereditaria ms frecuente y que afecta principalmente a varones, quienes manifiestan un fenotipo caracterstico. Su nombre se debe a la presencia de una "rotura" en el extremo distal del cromosoma X (Xq27.3) en el cariotipo de los individuos afectados. En 1991, se identific el defecto molecular causante del sndrome, sustituyendo al estudio citogentico como mtodo de confirmacin diagnstica.

ausencia de la protena FMRP, localizada en el citoplasma celular, y que es especialmente abundante en las neuronas. Las mujeres y varones portadores presentan entre 55 y 230 repeticiones (premutacin) y el gen FMR1 no est metilado. Entre un 15-20% de individuos con SXF son mosaicos y producen cierta cantidad de FMRP (gen FMR1 no metilado). Excepcionalmente (<1%) se han encontrado deleciones del gen FMR1.

CLNICA PREVALENCIA
La prevalencia del SXF ha sido revisada a la baja. De las estimaciones iniciales que hablaban de 1:1.250 varones afectados en la poblacin general, se ha pasado a una prevalencia de entre 1:4.000 y 1:6.000. La cifra para el sexo femenino es aproximadamente la mitad (1:8.000 a 1:12.000). La prevalencia de portadoras en la poblacin general est alrededor de 1:250 mujeres. El hallazgo fundamental del SXF es el retraso mental, que en los varones afectados es de grado moderado y en las mujeres afectadas leve. En los primeros aos de la vida se manifiesta por un retraso en la adquisicin de las funciones psicomotoras, especialmente el lenguaje, que posteriormente es repetitivo. En las mujeres afectadas, heterocigotas para la mutacin completa, se han descrito rasgos fsicos (faciales) similares a los varones, aunque con menor frecuencia y ms leves. Los hallazgos clnicos de los varones afectados (con mutacin completa) vara en relacin a la edad y el estado puberal (tabla I). Los varones prepuberales suelen tener un crecimiento normal, aunque su permetro ceflico est por encima del percentil 50. En la edad preescolar pueden no ser evidentes rasgos fsicos que se manifies52

ETIOLOGA
Se produce por una expansin anmala del trinucletido CGG en el gen FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1). En los individuos afectados, la expansin es superior a 230 CGGs (mutacin completa) y el gen est completamente metilado (inactivado). La mutacin completa provoca la

tan en edades posteriores, como la cara alargada, frente prominente, pabellones auriculares grandes y macrognatia. En varones puberales es caracterstico el gran tamao de los testculos (macroorquidismo). Con la edad tambin se hacen evidentes problemas oftalmolgicos, ortopdicos, cardiacos y cutneos.

sencia de una historia familiar positiva (especialmente varones con retraso mental) es obligado descartar el SXF. Actualmente el diagnstico se realiza con tcnicas moleculares (Southern blot o PCR). En ellas se analiza el ADN del paciente, cuantificndose el nmero de trinucletidos CGG del gen FMR1, localizado en el locus Xq27.3 (lugar frgil visible en el estudio citogentico). Con estas tcnicas se detectan ms del 99% de los casos. El resto (<1%) son deleciones o mutaciones puntuales dentro del gen. El test molecular tambin permite determinar el estado de metilacin del gen FMR1. En la poblacin general el nmero de CGGs oscila entre 6 y 54 (alelo normal), en portadores entre 55 y 230 (premutacin) y en afectados >230 (mutacin completa). El anlisis con Southern detecta la presencia de premutaciones y mutaciones completas y permite una cuantificacin

DIAGNSTICO
El diagnstico de SXF debe considerarse en todo varn con retraso psicomotor/mental moderado de causa no aclarada, especialmente si presenta los rasgos fsicos comunes del sndrome, aunque stos no son especficos. Tambin debe descartarse en toda mujer con retraso mental leve. Los hallazgos clnicos del SXF en los primeros aos de vida son inespecficos, destacando el retraso psicomotor, principalmente en el rea del lenguaje. En pre-

TABLA I HALLAZGOS CLNICOS EN VARONES CON SNDROME X FRGIL Retraso psicomotor (edad media de aparicin en nios afectados) Prepuberales Sedestacin (10 meses) Deambulacin (20.5 meses) Primeras palabras (20 meses) Retraso del lenguaje Deficiencia mental (CI 30-50) Alteraciones del comportamiento (hiperactividad, autismo, rabietas) Fenotipo caracterstico (cara alargada, frente prominente, pabellones auriculares grandes, macrognatismo) Deficiencia mental Macroorquidismo Anomalas del comportamiento (timidez, evitacin de la mirada, movimientos repetitivos) Estrabismo Hiperlaxitud articular, pies planos Prolapso mitral Otitis de repeticin Piel fina Epilepsia

Puberales

Otros

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aproximada del nmero de CGGs, mientras que la PCR cuantifica los alelos normales y las premutaciones, pero no las mutaciones completas con alto nmero de repeticiones. Aunque el estudio del cariotipo sigue siendo necesario en pacientes con retraso mental no catalogado, hoy no se utiliza para el diagnstico del SXF. Actualmente se est trabajando en el estudio de la expresin de la protena FMRP en el citoplasma de linfocitos de sangre perifrica. Este mtodo es tcnicamente ms sencillo, ms barato y slo se precisan unas gotas de sangre del paciente (obtenidas por una pequea puncin en la yema de un dedo). Los pacientes afectados mues-

tran una ausencia completa de protena. Es probable que en un futuro prximo sea el mtodo de eleccin para despistaje del SXF en individuos con retraso mental de causa no aclarada.

RELACIN FENOTIPOGENOTIPO
El fenotipo de los varones con una mutacin en el gen FMR1 depende del tipo de mutacin, mientras que en mujeres depende tanto del tipo de mutacin como de la inactivacin aleatoria del cromosoma X. En la tabla II se incluyen los tipos de mutacin y sus repercusiones clnicas.

TABLA II TIPOS DE MUTACIONES EN EL GEN FMR1 Tipo de mutacin Premutacin Mutacin completa N de CGGs Estado de metilacin del gen FMR1 No metilado Completamente metilado Fenotipo varones No afectados Afectados 100% Fenotipo mujeres No afectadas 50% afectadas 50% no afectadas Muy variable: desde normal a afectadas

55-230 >230

Mosaicismo

Variable entre premutacin y mutacin completa

Parcial: No metilado en clulas con premutacin Metilado en clulas con mutacin completa

Afectados 100%: A veces CI superior a varones con mutacin completa Afectados 100%: A veces CI superior a varones con mutacin completa Casi todos afectados pero a menudo CI "borderline"

Mosaicismo metilado

>230

Parcial: Mezcla de clulas metiladas y no metiladas

Muy variable: desde normal a afectadas

Mutacin completa no metilada

230

No metilado

Muy variable: desde normal a afectadas

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DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Debe relizarse principalmente con: Sndrome de Sotos: Deficiencia mental, talla elevada, macrocefalia, epilepsia. Sndrome de Prader-Willi: Deficiencia mental, obesidad, baja talla, hipogenitalismo. Sndrome de hiperactividad+dficit de atencin Autismo

un expansin del gen FMR1 (premutacin). Ellas y sus familiares tienen un mayor riesgo de tener descendientes con SXF y deben ser informados al respecto. Se les indicar la posibilidad de determinar su situacin de portador/a con el correspondiente estudio molecular, lo que permitir una estimacin precisa de su riesgo de recurrencia. El diagnstico prenatal es posible gracias al estudio del ADN fetal en clulas obtenidas por amniocentesis o por biopsia de vellosidades coriales. Varones con premutacin: Se denominan tambin "varones transmisores normales". La premutacin la heredan todas sus hijas y ninguno de sus hijos. Cuando las premutaciones son transmitidas por el padre, se producen pequeos incrementos en el nmero de trinucletidos CGG, que nunca llegan a mutaciones completas. Todas las hijas de varones transmisores son portadoras no afectadas. Sin embargo, hay que recordar que todos los nietos y nietas de los varones transmisores tienen riesgo de padecer SXF. Mujeres con premutacin: Son portadoras sanas y tienen un riesgo de un 50% de transmitir una premutacin o mutacin completa en cada embarazo. El riesgo de tener un descendiente afectado (mutacin completa) oscila entre 7-50% para hijos varones y entre 3.5-25% para hijas (tabla III).

Existen varones con deficiencia mental leve y sin hallazgos fsicos caractersticos en los que se han identificado expansiones de trinucletidos CGG en un lugar frgil adyacente al del SXF (FRAXA), denominado FRAXE, en el que se ha identificado otro gen relacionado con el retraso mental (FMR2). Tambin se han descrito individuos con deficiencia mental y fragilidad cromosmica en otros 2 lugares frgiles (FRAXD y FRAXF).

ASESORAMIENTO GENTICO
Todas las madres de un hijo/a con mutacin completa son portadoras obligadas de

TABLA III RIESGO DE QUE UNA MADRE CON PREMUTACIN TENGA UN DESCENDIENTE AFECTADO CON MUTACIN COMPLET A N de CGGs de premutacin materna 56-59 60-69 70-79 80-89 90-99 >100 Riesgo aproximado de tener un hijo varn afectado (%) 7 10 29 36 47 50 Riesgo aproximado de tener una hija afectada (%) 3.5 5 15 18 24 25

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Individuos con mutacin completa: a) Varones: Los que tienen una mutacin completa completamente metilada tiene retraso mental y en general no se reproducen; b) Mujeres: Tengan o no tengan manifestaciones clnicas, tienen un 50% de riesgo de transmitir su mutacin completa en cada embarazo. Los hijos varones que heredan la mutacin completa tendrn retraso mental, mientras en las hijas el riesgo de retraso mental es del 50%.

la interaccin social 2) intervencin educativa individualizada dirigida a mejorar la capacidad de aprendizaje (logopedia, terapia ocupacional, etc.).

BIBLIOGRAFIA
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TRATAMIENTO
En la actualidad no existe tratamiento curativo para el SXF. El manejo terapetico de los individuos afectados consiste en: 1) tratamiento farmacolgico de los problemas de comportamiento que afectan a

NOTAS

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