DIURTICOS

Son frmacos que estimulan la excrecin renal de agua y electrlitos, como consecuencia de su accin perturbadora sobre el transporte inico a lo largo de la nefrona. Esta interferencia puede llevarse a cabo en uno o varios sitios del recorrido tubular, pero la accin en un sitio ms proximal puede ser compensada a nivel ms distal o desencadenar mecanismos compensadores que contrarresten la accin inicial. Su objetivo fundamental es conseguir un balance negativo de agua, pero los diurticos no actan directamente sobre el agua, sino a travs del sodio (diurticos natriurticos) o de la osmolaridad (diurticos osmticos). De acuerdo con ello, la finalidad principal de los diurticos se dirige al tratamiento de los edemas. Sin embargo, directa o indirectamente pueden modificar otros iones y alterar otras funciones, de ah que se utilicen tambin en otras enfermedades, como la hipertensin arterial, las hipercalcemias, la diabetes inspida, el glaucoma, las intoxicaciones, etc.

PRINCIPIOS DEL EFECTO DIURTICO Los diurticos son frmacos que aumentan la tasa de flujo urinario, tambin incrementan la tasa de excrecin del Na+ (natriuresis) y de un anin acompaante, por lo general Cl-. En el organismo el NaCl es el principal determinante del volumen del lquido extracelular. Un desequilibrio sostenido entre la ingestin del Na+ en la dieta y la perdida del Na+ es incompatible con la vida. Un balance positivo sostenido del Na+ dara como resultado sobrecarga de volumen con edema pulmonar, y uno negativo sostenido originaria disminucin del volumen y colapso cardiovascular. El suministro continuo de diurticos causa dficit neto sostenido del Na+ corporal total, la evolucin temporal de la natriuresis es finita, puesto que los mecanismos compensadores equilibran la excrecin del Na+ con la captacin del mismo, fenmeno conocido como freno diurtico. Estos mecanismos compensadores o de freno incluyen la activacin del: 1. Sistema nervioso simptico 2. Eje renina-angiotensina-aldosterona 3. Decremento de la presin arterial (reduce la natriuresispresin) 4. Hipertrofia de las clulas epiteliales renales 5. Incremento de la expresin transportadores epiteliales renales 6. Alteracin de las hormonas natriureticas como el pptido natriuretico auricular.

Los diurticos no solo alteran la eliminacin de Na+, sino que tambin modifican la manipulacin renal de otros cationes (K+, H+, Ca2+, Mg2+), aniones (Cl-, HCO3-, H2PO4- ) y acido rico.

CLASIFICACIN

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBNICA DIURTICOS OSMTICOS DIURTICOS DE ASA INHIBIDORES DEL SIMPORTE DE Na+ - Cl- (Diurticos Tiazdicos ) DIURTICOS AHORRADOSRES DE K+ ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA: ahorradores de potasio

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBNICA La acetazolamida (DIAMOX) es el prototipo de frmaco que ha tenido utilidad limitada como diurtico, aunque ha sido importante en la creacin de conceptos de fisiologa y farmacologa renales. Cundo se introdujo la sulfanilamida, se detect la acidosis metablica como efecto adverso, debido a su capacidad de inhibir la anhidrasa carbnica. La anhidrasa carbnica se localiza en las paredes de las clulas del tbulo proximal del rin (tambin se encuentra en otros tejidos) y su efecto neto es la reabsorcin de bicarbonato sdico junto con el equivalente osmtico de agua correspondiente. Los inhibidores de la anhidrasa carbnica incluyen: acetazolamida, diclofernamida y el metazolamida. Los que tienen en comn la mitad de una molcula sulfamida sustituida. Mecanismo y sitio de accin: Las clulas endoteliales de los tbulos proximales estn ricamente dotadas de la molcula-enzima con zinc anhidrasa carbnica, que se encuentra en la membrana luminal y basolateral (anhidrasa carbnica tipo IV, unida a la membrana por enlace glucosilfosfatidilinositol), as como en el citoplasma (AC tipo II). En la luz de los tbulos los H+ (llevados por el antiportador Na+-H+) reacciona con el HCO3- filtrado para formar cido carbnico (H2CO3) que se descompone con rapidez a CO2 y H2O en presencia de anhidrasa carbnica. Los iones HCO3- son usados por el simporter Na+-HCO3- para transportar NaHCO3 hacia el espacio intersticial. El efecto neto de este proceso es transporte de NaHCO3 desde la luz tubular hacia el espacio intersticial, seguido por movimiento de

agua. Los inhibidores de la anhidrasa carbnica en potencia inhiben las formas tanto unida a membrana como citoplasmtica de la anhidrasa carbnica, lo cual da como resultado supresin casi completa de la resorcin de NaHCO3 en los tbulos proximales. Efectos en la excrecin urinaria: la inhibicin de la anhidrasa carbnica se relaciona con aumento rpido de la excrecin urinaria de HCO3- hasta un 35% de la carga filtrada. Esto, junto con la inhibicin de la secrecin titulable de acido y amoniaco en el sistema de conductos colectores, incrementa el pH urinario hasta alrededor de 8 y genera aparicin de acidosis metablica. Tambin ocurre una pequea eliminacin de Cl-; el HCO3- es el principal anin que se excreta junto con los cationes Na+ y K+. los inhibidores de la AC aumentan la excrecin de fosfato, pero producen poco efecto o ninguno sobre el Ca y el Mg. Efectos en la hemodinmica renal: Al inhibir la resorcin proximal, los inhibidores de la anhidrasa carbnica incrementan la liberacin de solutos hacia la mcula densa. Esto desencadena retroalimentacin tubuloglomerular, que incrementa la resistencia arteriolar aferente y reduce el flujo sanguneo renal y filtracin glomerular. Otros efectos: los inhibidores de la AC impide la formacin de volmenes de HCO3 en el humor acuoso, por lo que reducen la presin intraocular. La acetazolamida tiene efectos en el SNC, causa parestesias y somnolencia, es eficaz en las epilepsias y tiene efectos anticonvulsivantes. Tambin se pueden observar efectos en eritrocitos, mucosa gstrica y pncreas, pero cuya utilidad no est demostrada. Absorcin y eliminacin FARMACO ABSORCION ORAL T1/2 (HORAS) VIA DE ELIMINACIO N Acetazolami da (DIAMOX) Diclorfenami da Datos insuficientes Datos insuficientes Datos insuficientes ~100% 6-9 Renal

(DARAMIDE) Metazolamid a (GLAUTABS) ~100% ~14 ~25 Renal, ~75% Metabolismo

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones e interacciones farmacolgicas Por ser derivados de las sulfamidas pueden causar, aunque con poca frecuencia: Depresin de la medula sea. Toxicidad cutnea. Lesiones renales. Alergias en Pacientes con hipersensibilidad a las sulfamidas. Con dosis altas, muchos individuos muestran somnolencia y parestesias. Casi todos los efectos adversos, las contraindicaciones e interacciones farmacolgicas son consecutivos a la alcalinizacin urinaria o la alcalosis metablica, entre ellas: 1) Desviacin del amoniaco de origen renal desde la orina hasta la circulacin general, procesos que pueden inducir encefalopatas heptica (estos medicamentos estn contraindicados en sujetos con cirrosis heptica. 2) Formacin de clculos y clicos ureteral debido a precipitacin de sales de fosfato de calcio en una orina alcalina. 3) Empeoramiento de la acides metablica o respiratoria (contraindicados en individuos con acidosis hepercloremica o neumopatia obstructiva crnica grave). 4) Reduccin de la excrecin urinaria de las bases orgnicas dbiles. Aplicaciones teraputicas 1) Edema (acetazolamida) 2) Glaucoma de ngulo abierto (principal indicacin) 3) Glaucoma secundario y antes de operaciones para corregir glaucoma agudo con cierre de ngulo para corregir glaucoma ocular. 4) Epilepsia, parlisis peridica familiar y enfermedad de montaa (acetazolamida). 5) Para corregir alcalosis metablica, en especial la de incrementos de la excrecin de H+ inducida por diurticos. Pero la eficacia de los IAC como agentes diurticos nicos es baja, por ello se usan con diurticos que bloquean la resorcin de Na. La

eficacia a largo plazo de stos se ve afectada por la aparicin de acidosis metablica.

DIURTICOS OSMTICOS Son compuestos que se filtran libremente en el glomrulo, sufren resorcin limitada en los tbulos renales y son relativamente inertes desde el punto de vista farmacolgico. FARMACO DISPONIBILIDA D ORAL Glicerina Activo por VO 0.5-0.75 T1/2 (HORAS) VIA DE ELIMINACION ~80% metabolismo ~20% desconocido Isosorbida Manitol Activo por VO 5-9.5 Renal ~80% Renal ~20% Metabolismo bilis Renal y

Insignificante, es 0.25-1.7 (en IR) IV

Urea

Insignificante, es Datos IV insuficientes

Mecanismo y sitio de accin El principal sitio de accin de los diurticos osmticos es el asa de Henle. Al extraer agua de los compartimientos intracelulares los diurticos osmticos expanden el volumen de lquido extracelular, disminuyen la viscosidad sangunea e inhiben la liberacin de renina. Estos efectos incrementan el flujo sanguneo de la mdula renal y elimina NaCl y urea de esta ltima estructura. Las prostaglandinas pueden contribuir a la vasodilatacin renal y el lavado medular inducido por diurticos osmticos. Una reduccin de la tonicidad medular causa reduccin en la extraccin de agua desde la rama delgada descendente, lo que a su vez limita la concentracin de NaCl del lquido tubular que entra a esa rama. Este ltimo efecto reduce la resorcin pasiva de NaCl en

la rama delgada ascendente. Tienen la capacidad de inhibir la resorcin de Mg2+, por lo que interfieren en los procesos de transporte en la rama ascendente gruesa. IMPORTANTE: Los diurticos actan en el tbulo proximal y en el asa de Henle siendo este ultimo su sitio primario de accin. Efectos En la excrecin de orina: aumentan la excrecin urinaria de todos los electrolitos (Na, K, Ca, Mg, Cl, HCO3, y fosfato).

En la hemodinmica renal: incrementan el flujo sanguneo renal mediante diversos mecanismos; dilatan la arteriola aferente aumentando la presin hidrosttica en los capilares glomerulares, y diluyen el plasma disminuyendo as la presin coloidosmtica media en los capilares glomerulares. Tambin aumentan la presin hidrosttica en el espacio de Bowman aumentando la filtracin glomerular.

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones e interacciones farmacolgicas En insuficiencia cardiaca o congestin pulmonar pueden originar edema pulmonar manifiesto, porque provocan extraccion de lquido del LIC al LEC.
Dicha extraccin genera hiponatremia, que explica los efectos

adversos ms frecuentes, cefalea, nausea y vomito.

La prdida de agua y electrolitos causa hipernatremia y deshidratacin. Contraindicados en Px con anuria debida a nefropata grave.
La urea puede causar trombosis o dolor si hay extravasacin y

no se suministra en pacientes con funcin heptica alterada.

El manitol y la urea estn contraindicados en hemorragia

intracraneal activa y la glicerina puede causar hiperglucemia. Aplicaciones teraputicas Insuficiencia renal aguda (Manitol para Necrosis tubular aguda). El manitol profilctico conserva el flujo urinario en las operaciones vasculares y quirrgicas.

 En necrosis tubular aguda el manitol aumenta el volumen de orina en algunos enfermos.

El manitol y la urea funcionan para el tratamiento del sndrome de desequilibrio por dilisis, que generara hipotensin, cefalea, nauseas, inquietud y crisis convulsivas. Tambin reducen el edema cerebral y la masa del encfalo.

Extraen agua de los ojos y del cerebro.

Los cuatro diurticos de este tipo se utilizan para controlar la presin intraocular durante crisis agudas de glaucoma y en reducciones a corto plazo de la presin intraocular.

INHIBIDORES DEL SIMPORTE DE NA+-K+-2Cl(DIURTICOS DE ASA; DIURTICOS DE LMITE ALTO) Los miembros de este grupo de diurticos inhiben la actividad del simporte Na-K-2Cl en la rama ascendente gruesa del asa de Henle, por ello se llaman diurticos de asa. Si bien lo tbulos proximales reabsorben 65% del ultrafiltrado de Na+, los diurticos que actan en este nivel tienen eficacia limitada, porque la rama ascendente gruesa resorbe la mayora de los lquidos que se rechaza desde los tbulos proximales. En contraste, stos son sumamente eficaces por eso se denominan diurticos de limite alto. Su eficacia en la rama ascendente gruesa del asa se debe a: Bajo situaciones normales, alrededor de 25% de la carga de solutos de Na filtrada se resorbe en la rama ascendente gruesa.
Los segmentos de nefrona posteriores a la rama gruesa

ascendente no poseen la capacidad de resorcin para rescatar el flujo de lquido rechazado que sale de dicha rama.

En la actualidad se dispone de los siguientes diurticos de este tipo: Furosemida Bumetanida

cido etacrnico

Torsemida Mecanismo y sitio de accin

Actan de manera primaria en la rama ascendente gruesa. Aumentan la liberacin de solutos hacia afuera del asa de Henle. En la actualidad es bien aceptado que, en la rama ascendente gruesa, el flujo de Na, K y Cl est mediado por el simportador NA+K+-2Cl-. Las membranas luminales de las clulas epiteliales de la rama ascendente gruesa solo tiene vas de conduccin de K, por ende el voltaje de la membrana apical es hiperpolarizado. En contraste la membrana basolateral muestra canales para Cl, de modo que el voltaje de la membrana basolateral va a ser menor que el potencial de equilibrio para el K, es decir la conduccin para el Cl despolariza la membrana basolateral; lo que como efecto neto genera una positividad de la luz con respecto al espacio intersticial. Esta diferencia de potencial positivo en la luz repele cationes (Na, Ca, Mg) y as, proporciona una importante fuerza impulsora paracelular de esos cationes hacia el espacio intersticial. Los inhibidores del simporte de Na-K-2Cl se unen al simportador de Na-K-2Cl en la rama ascendente gruesa y bloquean su funcin, lo cual lleva el transporte de sal de este segmento de la nefrona a un paro virtual. Tambin inhiben la resorcin de Ca y Mg en la rama ascendente al suprimir la diferencia de potencial transepitelial que es la fuerza impulsadora dominante en la resorcin de esos cationes. Efectos: En la excrecin urinaria: incrementan la excrecin urinaria de Na y Cl. La supresin de la diferencia de potencial transepitelial tambin da como resultado notorios aumentos de la eliminacin de Ca y Mg. La furosemida tiene actividad inhibidora dbil de la AC, por tanto, aumentan la excrecin de HCO3- y fosfato En la hemodinmica: incrementan el flujo sanguneo renal total debido a las prostaglandinas(no se conoce el mecanismo) y lo redistribuyen hacia la parte media de la corteza. Los AINES atenan la respuesta diurtica de los diurticos de asa, al evitar los incrementos del flujo sanguneo renal.

Estos diurticos bloquean la retroalimentacin tubuloglomerular al inhibir el transporte de sal hacia la macula densa, de modo que la medula densa ya no puede detectar las concentraciones de NaCl en el liquido tubular. Por ende NO disminuyen la filtracin glomerular.

Son potentes estimulantes de la liberacin de la renina, mediada por las prostaglandinas, en especial prostaciclina.

Otras acciones: La furosemida incrementa la capacitancia venosa general y disminuye la presin de llenado ventricular izquierdo, que benefiacia a Px con edema pulmonar. Combinada con el acido etacrnico inhiben la Na,K,ATPasa, glucolisis, respiracin mitocondrial, bomba de calcio microsnica, adenilciclasa, fosfodiesterasa y deshidrogenasa de prostaglandina. Por la alteracin de los electrolitos en la endolinfa, generan ototoxicidad.

Toxicidad, efectos adversos, contraindicaciones e interacciones farmacolgicas Estos se deben a anormalidades del equilibrio de lquidos y electrolitos.
Su uso continuo causa disminucin grave del Na corporal, y se

manifiesta como hiponatremia, disminucin de lquido extracelular, filtracin glomerular reducida, colapso circulatorio, crisis de tromboembolia y en enfermos del hgado causa encefalopata heptica. La excrecin aumentada de Ca y Mg produce hipomagnesemia (factor de riesgo de arritmias) e hipocalcemia. Se deben evitar en mujeres posmenopausicas osteopnicas.
Tambin

producen ototoxicidad que se manifiesta con zumbidos de odos, alteraciones de la audicin, sordera, vrtigo y sensacin de plenitud en odos. Especialmente el cido etacrnico.

Pueden generar hiperuricemia e hiperglucemia, e incrementar las concentraciones plasmticas de LDL y triglicridos y disminuyen las de HDL. Exantemas cutneos, fotosensibilidad, parestesias, depresin de mdula sea y trastornos gastrointestinales. Aplicaciones teraputicas:

Tratamiento del edema pulmonar agudo, al aumentar la capacitancia venosa que junto con natriuresis intensa reduce las presiones de llenado del ventrculo izquierdo.

Tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva crnica, con objeto de minimizar la congestin venosa y pulmonar.

Tratamiento de la hipertensin, pero su semivida corta los vuelve menos eficaces que los diurticos tiazdicos. A menudo los nicos que reducen el edema propio del sndrome nefrtico.

Tratamiento de edema y ascitis por cirrosis heptica. Tratamiento de edema relacionado con insuficiencia renal crnica.

Casi todas las personas en IRA reciben una dosis de un diurtico de asa.

INHIBIDORES DEL SIMPORTE DE NA+ Cl(DIURTICOS TIAZDICOS) Las benzotiadiazidas se sintetizaron en un esfuerzo por aumentar la potencia de los inhibidores de la anhidrasa carbnica, pero a diferencia de estos las benzotiadiazidas aumentan de modo predominante la excrecin de NaCl, efecto que se demostr es independiente de la inhibicin de la anhidrasa carbnica. Los inhibidores del simporte de Na Cl son sulfamidas. Dado que los inhibidores originales del simporte de Na Cl fueron derivados de la benzotiadiazina, esta clase de medicamentos lleg a conocerse como diurticos tiazdicos. Los diurticos similares desde el punto de vista farmacolgico a las tiazidas, se denominaron diurticos parecidos a tiazida. El trmino diurticos tiazdicos a menudo se utiliza para referirse a todos los miembros de la clase de inhibidores del simporte de Na Cl. DIURTICOS TIAZDICOS: Bendroflumetiazida Clorotiazida Hidroclorotiazida Hidroflumetiazida Metilclotiazida Politiazida Triclormetiazida Clortalidona Indapamida

 Metolazona Quinetazona Mecanismo y sitio de accin: En el tubulo contorneado distal, especficamente en la membrana basolateral existen movimiento de Na, que es aprovechado por un simportador de Na+-Cl- en la membrana luminal, que mueve Cl hacia la clula epitelial contra su gradiente electrqumico y luego sale por la membrana basolateral. Los diurticos tiazdicos causan inhibicin del transporte de NaCl localizado en la membrana apical de clulas epiteliales en los tbulos contorneados distales. El TCD expresa sitios de unin de tiazida y se acepta como el sitio primario de accin de los diurticos tiazdicos; el tbulo prximal puede representar un sitio de accin secundario. Efectos en la excrecin urinaria: Aumenta la excrecin de Na y Cl. Sin embargo, las tiazidas slo son moderadamente eficaces (es decir, la excrecin mxima de la carga filtrada de Na es de slo 5%), puesto que alrededor de 90% de la carga filtrada de Na se reabsorbe antes que llegue al tbulo contorneado distal. Algunos diurticos tiazdicos tambin son inhibidores dbiles de la anhidrasa carbnica, efecto que incrementa la excrecin de HCO3 y fosfato, y esto tal vez explica los efectos dbiles en los tbulos proximales. Aumentan la excrecin de potasio. La administracin aguda de diurticos tiazdicos incrementa la excrecin de cido rico. Empero, dicha excrecin est reducida despus de proporcionar esta sustancia de manera crnica. Cuando se administran de manera crnica, los diurticos tiazdicos disminuyen la excrecin de calcio. Los diurticos tiazdicos generan magnesuria leve y cada vez hay ms datos de que el uso a largo plazo de estos compuestos quiz produzca deficiencia de magnesio, sobre todo en ancianos. Efectos en la hemodinmica renal: No afectan el flujo sanguneo renal y slo reducen de manera variable la filtracin glomerular debido a incrementos de la presin intratubular. Absorcin y eliminacin:

La mayora se absorbe bien por va oral, especialmente la Bendroflumetiazida. En cuanto a su excrecin es variable, pero en su mayora lo hacen por va renal y metablica. Toxicidad y efectos adversos Los diurticos tiazdicos rara vez causan: Trastornos del sistema nervioso: Vrtigo, Cefalea, Parestesias, Xantopsia, Debilidad. Trastornos Gastrointestinales: Anorexia, Nuseas, vmitos y diarrea, Clicos, Estreimiento, Colecistitis, Pancreatitis. Trastornos Hematolgicos y Dermatolgicos: Discrasias sanguneas, Foto sensibilidad, Exantemas cutneos. Casi todos los efectos adversos graves de las tiazidas se relacionan con anormalidades del equilibrio de lquidos y electrlitos, estos efectos adversos incluyen: Disminucin del volumen extracelular. Hipotensin Hipopotasemia, Hiponatremia letal casi letal, Hipocloremia, Hipomagnesiemia, Hipercalcemia, Hiperuricemia. Alcalosis metablica. Reducen la tolerancia a la glucosa y tal vez durante el tratamiento quede de manifiesto diabetes latente. La hiperglucemia puede relacionarse con una secrecin reducida de insulina, alteraciones del metabolismo de la glucosa, disminucin del K. Incrementan las concentraciones plasmticas de colesterol de LD, colesterol total y triglicridos totales. Interacciones farmacolgicas Disminuyen los efectos de anticoagulantes, uricosricos usados en el tratamiento de la gota, sulfonilureas e insulina; e incrementan los de anstsicos, diazxido, glucsidos digitlicos, litio y diurticos de asa. Incrementa los efectos de anestsicos, glucsidos digitlicos, litio, diurticos de asa y vitamina D. La eficacia de los diurticos tiazdicos se reduce por administracin AINES. Una interaccin farmacolgica en potencia letal, es aquella que comprende los diurticos tiazdicos con quinidina. Provocan una prolongacin del intervalo QT, por esta ltima genera taquicardia polimorfa debida a actividad

desencadenada que se origina por despolarizaciones tempranas, aun cuando casi siempre es auto limitada, la taquicardia polimorfa puede evolucionar hacia fibrilacin ventricular letal. Aplicaciones teraputicas Los diurticos tiazdicos se usan para tratar el edema relacionado con enfermedad cardaca (ICC), heptica (Cirrosis heptica) y renal (Sndrome nefrtico, IRC y glomerulonefritis aguda) Los diurticos tiazdicos disminuyen la presin arterial en sujetos hipertensos, al intensificar la "intensidad" de la relacin entre la presin renal y la natriuresis. Estos se utilizan ampliamente para tratar la hipertensin solos o en combinacin con otros antihipertensores. A veces se usan en la nefrolitiasis por calcio y pueden ser tiles en la teraputica de la osteoporosis. Los diurticos tiazdicos tambin constituyen la piedra angular del tratamiento de la diabetes inspida nefrgena; reducen el volumen de orina hasta 50%. Son eficaces contra la intoxicacin por iones bromo.

BIBLIOGRAFA Laurence L. Brunton, PhD. Goodman & Gilman LAS BASES FARMACOLGICAS DE LA TERAPUTICA. (2007) 11 Edicin. Editorial Mc Graw Hill. Pg. 743762. J. Flrez y J. A. Armij. Farmacologa Humana. Frmacos diurticos. 5 Edicin. Editorial ELSEVIER MASSON. Pag. 931