ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS Y CEFALEA: REVISIN SISTEMTICA Y META-ANLISIS RESUMEN Objetivo: Evaluar la eficacia y los efectos adversos relativos de los

antidepresivos tricclicos en el tratamiento de la migraa, cefalea tensional y cefaleas mixtas. Diseo: Meta-anlisis Fuentes de Datos: Medline, Embase, Registro de los Ensayos Cochrane y PsycLIT. Estudios Revisados: Ensayos aleatorios de adultos que han recibiendo tricclicos como tratamiento nico por un mnimo de 4 semanas. Extraccin de los Datos: Frecuencia de la cefalea (nmero de ataques de migraa y nmero de das con cefalea para cefalea tensional), intensidad de la cefalea e ndice de cefalea. Resultados: 37 estudios cumplieron los criterios de inclusin. Los tricclicos redujeron significativamente el nmero de das de cefalea tensional y el nmero de ataques de migraa, ms que placebo (diferencia estandarizada promedio -1.29, 95% IC 2.18 a -0.39 y -0.70, -0.93 a -0.48) pero no comparados con inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) (-0.80, -2.63 a 0.02 y -0.20, -0.60 a 0.19). El efecto de los tricclicos se increment con una mayor duracin del tratamiento (B=-0.11, 95%; IC -0.63 a -0.15; p<0.0005). Los tricclicos mostraron tambin mayor probabilidad de reducir la intensidad de las cefaleas al menos en un 50% en comparacin con placebo (tensional: riesgo relativo 1.41, 95%; IC 1.02 a 1.89; migraa 1.80, 1.24 a 2.62) o con inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina (1.73, 1.34 a 2.22 y 1.72, 1.15 a 2.55). Los tricclicos mostraron mayor probabilidad de causar efectos adversos en comparacin con placebo (1.53, 95%; IC 1.11 a 2.12) y con inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (2.22, 1.52 a 3.32), incluyendo boca seca (P<0.0005 para ambos), mareos (P<0.0005 para ambos), y ganancia de peso (P<0.001 para ambos), pero no se increment la tasa de abandono (placebo: 1.22, 0.83 a 1.80, inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina: 1.16, 0.81 a 2.97). Conclusiones: Los antidepresivos tricclicos son efectivos en prevenir la migraa y la cefalea tensional y son ms efectivos que los inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina, aunque con mayores efectos adversos. La efectividad de los tricclicos parece incrementarse con el tiempo. INTRODUCCIN Las cefaleas son comunes y causan angustia y discapacidad. La prevalencia de migraa tiene un rango de entre 8.4% y 18% a nivel mundial. Las cefaleas tensionales son an ms comunes y ocurren en 16-30% de la poblacin mundial, con 3% de ellos con cefaleas por ms de 180 das en un ao. La migraa por s sola le cuesta a los Estados Unidos 1 billn de dlares en costos mdicos y 13 billones en prdidas de productividad en un ao. Los antidepresivos tricclicos mostraron ser efectivos en la prevencin de la cefalea por primera vez en 1964 y se han convertido en una modalidad estndar en la prevencin de la cefalea. Basados en los estndares actuales para tratamiento preventivo en los EU, 43% de los hombres y 34% de las mujeres que son candidatos para tal tratamiento no lo estn recibiendo. Esto puede deberse a un entendimiento insuficiente de la magnitud de los beneficios, y una sobreestimacin de los efectos adversos, o la presuncin de que la eficacia solo

est confinada a la migraa. En un meta anlisis previo de los antidepresivos para la cefalea, encontramos que los antidepresivos fueron efectivos para la prevencin de la cefalea, igualmente para migraa, o dolor tensional. Este meta anlisis estuvo limitado por el nmero relativamente pequeo de estudios disponibles al momento. Para expandir nuestra revisin sistemtica previa, valoramos la eficacia y tolerancia de los tricclicos en la reduccin de la carga de la cefalea entre adultos con migraa o con cefalea tensional. Tambin comparamos los tricclicos con otras formas de tratamiento, para evaluar si la eficacia de los tricclicos vara de acuerdo al tipo de cefalea, dosis y duracin del tratamiento. MTODOS Este reporte se adhiere al mtodo PRISMA para el reporte de revisiones sistemticas. Hemos buscado, sin restricciones de lenguaje en, Medline (1966 Marzo 2010) y Embase (1974Marzo 2010) usando la estrategia de bsqueda (agentes antidepresivos, tricclicos o antidepresivos o tricclicos amitriptilina o amoxapina o clomipramina o desipramina o dibenzepin o dotiepin o doxepin o imipramina o lofepramina o nortriptilina o opipramol o protriptilina o trimipramina) Y (cefalea o desrdenes de cefalea o cefaleas o migraa o tensin o cefalgia o cefalalgia). Tambin buscamos las bases de datos CRISP y FEDRIP para literatura no publicada. Adems buscamos en el Registro Cochrane para Ensayos sobre Dolor y Cuidados Paliativos y de Apoyo; el Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados; PsycLIT (1974-2002); y PsycINFO (1974-Marzo 2010), y llevamos a cabo una revisin de las bibliografas de todos los artculos obtenidos. La fecha de la ltima bsqueda fue el 25 de marzo del 2010. La bsqueda fue suplementada por otras bsquedas llevadas a cabo por bibliotecarios mdicos en nuestra institucin, as como por el grupo de investigacin clnica Cochrane. Incluimos ensayos publicados, aleatorios que evaluaron la eficacia de los antidepresivos tricclicos en la reduccin de la frecuencia o severidad de la migraa o la cefalea tensional. Los grupos de tratamiento deban recibir regularmente un tricclico con cualquier esquema de dosificacin como intervencin simple durante al menos 4 semanas. Los tricclicos no podan estar combinados con otras drogas con un posible beneficio profilctico o aumento en el efecto. Los grupos de comparacin podran recibir placebo o un frmaco alternativo especfico o tratamiento no farmacolgico. Criterios de inclusin adicionales requeran que los estudios incluyan nicamente adultos (>18 aos) con migraa o cefalea tensional (episdica frecuente o crnica) que pudiera ser razonablemente definida en base a los criterios diagnsticos descritos por la Sociedad Internacional para la Cefalea en 1988 o antes. Excluimos las cefaleas secundarias, tales como aquellas relacionadas con el abuso de drogas, una concusin, o puncin lumbar. Ya que la clasificacin de la cefalea ha cambiado a lo largo del tiempo, 2 autores revisaron independientemente la definicin de cefalea de cada artculo incluido y, donde fue posible, la clasificaron de acuerdo a los criterios ms recientes de la Sociedad Internacional para la Cefalea.

Seleccin del estudio y extraccin de los datos Seleccionamos artculos para su inclusin en dos etapas. En la primera etapa, dos investigadores (PGO`M, KJD) revisaron independientemente los ttulos y resmenes para seleccionar el texto completo de los artculos a ser obtenidos. A priori, decidimos incluir todos los artculos recomendados por cualquiera de los dos investigadores. El acuerdo fue solo modesto durante esta etapa (k=0,66). Durante la segunda etapa, otros dos investigadores aplicaron independientemente los criterios de inclusin y exclusin usando formas estandarizadas. El acuerdo fue bueno (k=0,86); durante esta etapa, los desacuerdos se resolvieron por consenso. Dos autores extrajeron independientemente los datos usando formas estandarizadas. Los datos extrados incluan informacin sobre el estudio (ubicacin, pas, lenguaje y criterios de exclusin en inclusin), informacin sobre la intervencin (diseo, caractersticas del tratamiento como dosis y duracin), caractersticas de los participantes (edad, sexo, etnia, evaluacin de enfermedad psiquitrica comrbida), y resultados relativos al tratamiento reportados por el paciente en cuanto a la cefalea (frecuencia, intensidad o severidad, duracin, mejora global o alivio, analgsicos usados y eventos adversos). Para resultados continuos extrajimos el nmero de participantes, la media y la varianza. Calculamos las varianzas faltantes a partir de los valores p reportados. Para resultados dicotmicos abstrajimos datos en tablas de dos por dos con un requerimiento de al menos 50% de mejora clnica en la cefalea. Los estudios que reportaron menos de 50% de mejora no fueron extrados. Evaluamos la calidad del artculo independientemente y en duplicado usando la herramienta de evaluacin de riesgo de sesgo desarrollada por Cochrane, con un buen acuerdo de calificacin interna (Cochrane: K=0.83). Los desacuerdos fueron resueltos por consenso. Anlisis estadstico Ya que las medidas reportadas para cefalea variaban, a priori nosotros abstrajimos y agrupamos los datos de preferencia en base a las medidas de cefalea en el orden siguiente: frecuencia de la cefalea, intensidad de la cefalea e ndice de la cefalea, por las recomendaciones de quienes revisaron nuestro protocolo Cochrane. Para frecuencia usamos el nmero de ataques de cefalea en las migraas y el nmero de das con cefalea tensional. La intensidad fue extrada en la escala usada por cada estudio; algunos estudios usaron escalas anlogas visuales, otros usaron medidas continuas de intensidad. Muchos estudios usaron un ndice de cefalea para sumar aspectos de la carga de la cefalea, usualmente derivados de la multiplicacin de la frecuencia de la cefalea por su intensidad. Adems, agrupamos el uso de analgsicos. Debido a las diferencias en la medicin de la cefalea entre los estudios, agrupamos las diferencias estandarizadas entre los estudios, una medida tambin conocida como un tamao de efecto. Por convencin, los tamaos de efecto mayores a 0.8 son considerados grandes entre 0.6 a 0.8 moderados y entre 0.2-0.6 pequeos. Para estudios con ms de una rama, agrupamos los datos de todas las ramas en un solo grupo; si esto no era posible redujimos el tamao de la muestra de cada rama en un 50% para prevenir estudios con sobrevaloracin. Agrupamos los datos

usando el modelo de efectos aleatorios de DerSimonian y Laird. Sin importar el tipo de cefalea, agrupamos todos los estudios con un anlisis estratificado para proveer estimados para cada subgrupo, y usamos meta-regresin para probar las diferencias entre los grupos. La heterogeneidad fue evaluada visualmente usando los lotes de Galbraith y la estadstica I 2. Para datos continuos (tales como frecuencia e ndice de cefalea) usamos diferencias de mediana estandarizadas (diferencias absolutas divididas para la desviacin estndar). Calculamos la dosis mxima porcentual dividiendo la dosis mxima de cada estudio para la dosis mxima permitida para los frmacos en estudio. La evaluacin de calidad fue hecha usando un enfoque de componente. Adems, probamos el efecto del patrocinio del estudio, uso de anlisis de intencin de tratar, y si es que la adherencia fue evaluada. Debido al gran nmero de anlisis, usamos a P=0.01 como nuestro umbral para significacin. Evaluamos los efectos de los estudios pequeos (sesgo de publicacin) usando los mtodos de Peters para resultados dicotmicos y los de Eggers para los continuos. Estimamos el nmero de ensayos no publicados usando el mtodo de Gleser y evaluamos los potenciales efectos de sesgo usando tanto la prueba del cajn de archivos como el mtodo de corte y llenado. Para la prueba del cajn de archivos evaluamos cuntos estudios se requeriran para que nuestros resultados sean clnicamente insignificantes, esto es, un tamao de efecto menos de 0.3. Exploramos la fuente potencial de heterogeneidad usando anlisis estratificado y meta regresin. Todos los anlisis fueron realizados usando Stata (versin 11.2). RESULTADOS En general, 1471 artculos potenciales fueron identificados. En la bsqueda inicial 443 artculos de texto completo fueron obtenidos y evaluados para elegibilidad. 37 estudios cumplieron con los criterios de inclusin, 13 se enfocaron en la migraa, 17 en la cefalea tensional, 6 en la cefalea mixta crnica (componentes de la migraa y de la cefalea tensional) y uno en la cefalea psicognica. 6 estudios usaron los criterios de la Sociedad Internacional para la Cefalea de 1988, 11 usaron los criterios del Comit ad hoc de 1962, y los restantes usaron criterios ms recientes. Todos los ensayos de migraa cumplan con los criterios ms recientes. Entre los ensayos de cefalea tensional, uno cumpla los criterios para cefalea episdica infrecuente, 6 para cefalea episdica frecuente y 15 para cefalea crnica de acuerdo con los criterios ms recientes. Los 6 ensayos con cefaleas mixtas fueron analizados como migraa ya que cumplan mejor con los criterios para migraa que para cefalea tensional

Registros identificados a travs de las bases de datos (n=1192)

Registros identificados a travs otros recursos (n=279)

Registro de seleccionados: ttulos o resmenes (n=1471) Registro excluidos: (k=0.66) (n=1028)

Artculos texto completo valorados por elegibilidad (n=443)

Registros incluidos (k=0.86 (n=406) No ensayos (n=24) No datos extrables (n=3) Tratamiento por adiccin (n=19) Reporte duplicado (n=8) Ensayos peditricos (n=4) No antidepresivos triciclicos (n=11) Comparacin entre 2 triciclicos (n=4) Tratamiento de desordenes mentales (n=162) Ensayo de farmacocintica o seguridad (n=87) Mtodos de trabajo (n=2) Cefaleas no tensinales o tipo migraa (n=3)

Estudios incluidos en sntesis cuantitativas y cualitativas (n=47)

TABLA 1: Caractersticas de inclusin del estudio

29 de los 37 estudios usaron diseo de grupo paralelo y 8 diseos cruzados. Ninguno de los estudios cruzados provey con datos suficientes a partir de los cuales se pueda calcular la paridad dentro de los resultados de los pacientes. Los 8 fueron, sin embargo, incluidos como un solo ensayo, no reportaron efecto de aplazamiento, y los restantes tenan por un lado ms de 4 semanas de fracaso o tratamientos suficientemente largos como para minimizar los efectos de aplazamiento. Un total de 3176 participantes fueron enrolados a travs de los 37 estudios. Los estudios tuvieron una duracin promedio de unas 10 semanas (rango 4-26 semanas). Una media de 70 participantes (rango de 10-554) tomaron parte en los estudios. 73% de los participantes fueron mujeres (rango del 28-98%); todos excepto un estudio tuvieron ms mujeres que hombres. La edad promedio de los participantes fue 39.6 aos. Diez estudios fueron realizados en los Estados Unidos; 5 en Italia, 4 en Reino Unido y 3 cada uno en Dinamarca, Alemania y Turqua; en Rusia dos, y uno en Australia, Canad, Egipto, Grecia, Hungra, Noruega y Espaa. Con excepcin de cuatro estudios todos estaban en ingls. Nueve ensayos fueron patrocinados por la industria y en 16 no se declar la fuente de financiamiento. Entre los 37 estudios, 20 compararon un tricclico con placebo, algunos estudios tuvieron ms de un grupo de comparacin. Unos pocos estudios compararon tricclicos con otras modalidades, incluyendo 8 con inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, 3 con beta bloqueadores, 3 con heterocclicos y uno cada uno con Buspirona, Dihidroergotamina, Flunarizina y Ritansern. Un estudio compar la Amitriptilina con la terapia conductual cognitiva y uno con el manejo del estrs, uno compar la bioretroalimentacin con la Amitriptilina y el Propanolol, tres compararon la Amitriptilina con la manipulacin espinal, y uno compar la Amitriptilina y la Fluvoxamina con la electroestimulacin cerebral transcraneal. Las medidas de cefalea incluan frecuencia de la cefalea (19 estudios), intensidad de la cefalea (n=5), y el ndice de cefalea (n=3). Todos los estudios que usaron el ndice de cefalea usaron a la frecuencia de cefalea como uno de los componentes en el clculo del ndice. La mayora de estudios (n=29) dosificaron los frmacos de estudio. La dosis mxima diaria permitida de Amitriptilina (30 estudios) iba entre 10-150mg, mientras que en los cuatro estudios de Clomipramina iba de 30-150 mg. Otras dosis mximas diarias de tricclicos fueron: Opripamol 150 mg, Doxepin 100mg, Amitriptilinxido 90mg, y Desipramina 150mg. Los periodos de dosificacion de las dosis variaron de ninguno a 4 semanas, las dosis agrupadas promedio fueron Amitriptilina 80.4mg (95%, IC=70.1 A 90.7, rango 25-150), Amitiptilinxido 90mg (un estudio), Clomipramina 116mg (104-128, rango 30-150), Doxepina 50mg (n=1) y Opripamol 75mg (n=1). Siete estudios excluyeron a los pacientes con depresin. Once estudios reportaron que el nmero de pacientes al inicio del ensayo que cumpla con los criterios para depresin, variaban entre el 21-98%. Los estudios restantes no midieron ni reportaron la depresin.

Las tasas de abandono variaron entre 0-52%. Cuatro estudios tuvieron menos de 10% de prdidas en el seguimiento, ocho entre el 10-20%, nueve entre el 20-30%, ocho entre el 30-40% y cinco ms del 40%. Las prdidas en el seguimiento no pudieron ser determinadas en dos estudios. Los anlisis de intencin de tratar se realizaron nicamente en siete ensayos. Calificaciones de calidad Aunque la calidad variaba entre los estudios, la mayora tuvieron importantes limitaciones con respecto al diseo y reporte. Pocos estudios reportaron el mtodo de aleatorizacin o de ocultacin de la asignacin. Aunque los ensayos frecuentemente ser doble ciego, solo uno report haberlo logrado y frecuentemente fue cuestionable cmo los grupos de tratamiento diferan significativamente en los efectos reconocibles. Resultados en Cefalea En el nivel de referencia, los participantes con migraa promediaron 4.7 cefaleas por mes (95%, IC 4.3-5.1) y aquellos con cefalea tensional 16.9 (15.8-18.0), sin ninguna diferencia entre los grupos tricclico y placebo (P=0.46). Los tricclicos fueron ms efectivos que el placebo en reducir la carga tanto de la cefalea tensional (promedio estandarizado de la diferencia de medias -0.99, 95% IC -1.66 a -0.32, 11 ramas, I2: 93.8%) como en migraa (-1.00, -1.52 a -0.48; 10 ramas, I2=89.4%). Los tricclicos fueron igualmente eficaces entre los dos tipos de cefaleas. Los estudios combinados produjeron un promedio estandarizado de la diferencia de medias general para los tricclicos de -0.96 (95%, IC -1.39 a -0.53; i2=90.1%). Por lo tanto sin importar la escala usada para medir las cefaleas, los pacientes tratados con un tricclico experimentaron casi una desviacin estndar de mejora, un efecto clnicamente grande. La eficacia no cambi entre las diferentes categoras de cefaleas tensionales (infrecuente episdica vs frecuente episdica vs tensin crnica p=0.39). El nmero de cefaleas por mes entre los estudios que la reportaron se redujo en promedio en 6.9 para las cefaleas tensionales (95% IC: -21.6 a 7.7, 3 estudios) y 1.4 para migraa (-3.3 a 0.5, 4 estudios). Para ambos tipos de cefaleas este efecto benfico se increment a lo largo del tiempo (tensional: b=-0.16, 95%, IC -0.23 a-0.1, p<0.0005, migraa: beta=0.09, -0.14 a -0.04, p=0.001). Por lo tanto por cada semana adicional a tratamiento con un tricclico el nmero de cefaleas se reduca en 0.16 desviaciones estndar. Entre estos ensayos, un rango de dosis de tricclicos fue usado, con una dosis promedio que fue el 50% de la dosis mxima para el tricclico estudiado en particular. El efecto de las dosis menores al 50% de la mxima fue menos que con dosis ms altas (diferencia de media estandarizada promedio -0.73, 95% IC -1.14 a -0.32 vs. -0.92, -1.50 a -0.34), aunque la diferencia no fue significativa (p=0.34).

Los pacientes que tomaron tricclicos tuvieron una mayor probabilidad de experimentar al menos un 50% de mejora en sus cefaleas que aquellos que tomaron placebo tanto para las cefaleas tensionales (RR: 1.41, 95%, IC :1.02-1.83, 4 estudios, I2: 48.8%) como migraa (1.8, 1.24 a 2.62, 4 estudios, I2: 0.0%). Por lo tanto, los pacientes tratados con tricclicos tuvieron entre un 40-80% de incremento en la probabilidad de tener un 50% de mejora en las cefaleas por migraa o tensional respectivamente. En general, los tricclicos mejoraron la probabilidad de lograr un 50% de mejora en las cefaleas (1.53, 1.16 a 2.01, 8 estudios, I2:26.1%). Los tricclicos tambin redujeron el nmero de dosis de analgsicos tomados para la cefalea aguda, tipo sion (diferencia de la media estandarizada promedio -1.71, 75%, IC: -3.37 a -0.05, 6 estudios, I2=14.5%) como migraa (-0.94, -1.87 a -0.02, 4 estudios, I2=32.6%). Los efectos adversos individuales de los tricclicos comparados con placebo se reportaron en forma variable entre los estudios. En 7 ramas de comparacin, fue ms probable que los pacientes que toman tricclicos reporten cualquier efecto secundario que los que tomaban placebo (RR: 1.89,95%, IC: 1.18-3.02, I2: 85.9%). entre diez efectos adversos individuales, solo la boca seca (2.34, 1.63-3.35, I2: 43.3%) y el mareo (1.87, 1.25-2.70, I2:55.1%) fueron estadsticamente ms frecuentes en pacientes recibiendo tricclicos que en aquellos tomando placebo. La probabilidad de retirarse debido a los efectos adversos, sin embargo, no difiri entre los 16 ensayos controlados por placebo (1.21, 0.80-1.82,i2:74.1%). Tricclicos vs. Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina En un nmero limitado de ensayos, la efectividad entre los tricclicos y los Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina no difiri para las cefaleas tensional (diferencia media estandarizada promedio -0.8, 95%, IC: -1.63 a 0.02, 4 estudios, I2: 89.5%) o migraa (-.22, -0.75-.31, 4 estudios, i2:89.5%). Siete de estos ensayos usaron Amitriptilina y uno us Desipramina. Las dosis usadas fueron relativamente bajas: la dosis mxima de Amitriptilina fue en promedio de 50mg, con un rango de entre 25-75mg; las dosis de Desipramina fueron de 150mg. A pesar de las dosis bajas, fue ms probable para los tricclicos que para los inhibidores el producir al menos 50% de mejora en las cefaleas tensional (RR: 1.73, 95%, IC 1.34-2.22, I2: 0.0%, 3 estudios) y migraa (1.72, 1.15-2.55, I2;9.2%, 3 estudios). Las ramas de los tricclicos tuvieron mayores tasas de efectos adversos tales como mareo y boca seca, aunque no tuvieron tasas de retiro altas en las cefaleas tensional (1.05, 0.92-1.19, 2 estudios, I2: 0.0%) o migraa (2.0, 0.90-4.47, 3 estudios, I2: 0.0%). Entre los tres ensayos, los tricclicos tuvieron ms probabilidad de presentar cualquier efecto secundario en comparacin con los Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina (2.25, 152-3.32, I2: 0.0%). Los efectos secundarios especficos ms comunes entre los tricclicos incluyeron molestias abdominales (2.34, 1.31-4.95, 4 estudios, I2: 6.6%), mareo (2.25, 0.77-8.23, 5 estudios, I2: 63.0%) y boca seca (4.88, 2.26-10.52, 5 estudios, I2: 67.8%), aunque el riesgo de retirarse del estudio no cambi (1.16, 0.81-2.97, 5 estudios, I2:19.0%).

FIGURA 2: Efecto de los antidepresivos triciclicos en carga de cefalea para tipo tensional y migraa comparado con placebo. Ensayos de mezcla de cefaleas y migraa combinadas

FIGURA 3: Efecto de los antidepresivos triciclicos comparados con placebo con el tiempo. SMD= Diferencia medida estandarizada

FIGURA 4: Probabilidad de experimentar mnimo una reduccin del 50% en la cefalea tensional y migraa comparado con placebo. Ensayos de cefaleas mezcladas y migraas combinada

FIGURA 4: Probabilidad de efectos adversos entre antidepresivos triciclicos y placebo.

Tricclicos vs. Otros frmacos Pocos estudios compararon los tricclicos con otras modalidades. Ningn estudio compar los beta bloqueadores y los tricclicos para las cefaleas tensional; entre tres estudios de migraa, los tricclicos y los betabloqueadores, no difirieron en la reduccin del nmero de cefaleas o ataques (diferencia media estandarizada promedio 0.9, 95%, IC: -0.38 a 2.18, I2: 93.8%) y en dos estudios no difiri la probabilidad de experimentar al menos 50% de reduccin en el nmero de cefaleas (RR: 0.78, 95%, IC: 0.42-1.44, I2: 0.0%). Tres de los estudios utilizaron Amitriptilina y uno us Clomipramina. La dosis promedio para ambos fue de 100 mg. Dos estudios de cefalea tensional compararon a los tricclicos con la Buspirona (Amitriptilina de 50mg) y no encontraron diferencias (Buspirona: diferencia media estandarizada promedio -1.01, 95%, IC: -1.83 - -0.18, I2: 0.0%). Dos estudios compararon tricclicos (Amitriptilina 25mg, Clomipramida 150mg) con los tetracclicos y no encontraron diferencia (diferencia media estandarizada promedio: -0.21, -0.65 -0.22, I2: 32.8%). Un solo estudio de cefalea tensional encontr que no haba diferencia entre una dosis baja de Amitriptilina (25mg) y el antagonista de serotonina Ritansern (-0.49, -1.70 a 0.71). Un estudio encontr que Amitriptilina (75mg) fue mejor que la dihidroergotamina de liberacin programada para las migraas (-6.57, -8.44 a -4.71) adems, dos ensayos compararon Amitriptilina (dosis mximas de 100 y 150mg) con el anticonvulsivante Topiramato (0.05, -0.32 a 0.33, I2. 29.3%) y otro estudio compar Amitriptilina de 75mg con el calcio antagonista Flunarazina (RR: 1.6, 95%, IC: 0.83 A 3.1) en migraas y no encontr diferencia. Tricclicos vs. Tratamientos no farmacolgicos No se encontraron diferencias entre la manipulacin espinal y los tricclicos en dos estudios de cefaleas tensional (diferencia media estandarizada promedio 0.9, 95%, IC: -0.38 a 2.18, I2: 93.8%) y un estudio de migraa (2.34, 1.31-4.95, 4 estudios, I2: 6.6%). Los tres estudios usaron Amitriptilina con dosis mximas de 25, 30 y 100 mg. Los tricclicos fueron comparados con la terapia de comportamiento cognitiva en un estudio de cefalea tensional y en dos estudios de migraa, sin diferencias. Los tres usaron Amitriptilina de 75 mg. Evaluacin de sesgo y anlisis de sensibilidad Los criterios Cochrane parecan mostrar un considerable riesgo de sesgo. Al analizar los componentes, no encontramos diferencia entre los efectos, entre los estudios que cumplan o no los criterios Cochrane para el sesgo. Tampoco encontramos ningn efecto del patrocinio de la industria o de la evaluacin de la adherencia sobre los resultados. Encontramos evidencia de sesgo de publicacin para los resultados continuos (p: 0.06) y para los resultados dicotmicos (p: 0.04). Los estimados basados en el mtodo de Gleser sugeran que podan existir hasta diez ensayos no publicados que reportaban resultados continuos y 4 ensayos no publicados que reportaban resultados dicotmicos. El seguro de falla de Rosenthal sugiere que 1467 ensayos no publicados con resultados continuos y 691 ensayos no publicados con resultados dicotmicos sin efecto seran necesarios para reducir nuestro efecto a la insignificancia clnica (tamao del efecto <0.3). La prueba de meta-corte no afect el efecto de resumen de los resultados

continuos, pero redujo el resultado dicotmico de un RR: 1.53 (95%, IC: 1.16 A 2.01) a un RR: 1.5 (1.13 a 1.99). La metaregresin no encontr ningn efecto de ninguna otra variable abstrada en el resumen de los resultados, con la excepcin de duracin del estudio. La duracin explic 32.4% de la heterogeneidad para los resultados continuos y 27.3% de la varianza para los resultados dicotmicos.

FIGURA 5: Riesgo relativo de efectos adversos acerca de antidepresivos triciclicos comparados con placebo o inhibidores selectivos de la recapatcion de la serotonina

Ansiedad o irritabilidad Visin borrosa Constipacin o dolor abdominal Diaforesis Vrtigo Somnoiencia Boca seca Nausea y vomito Disturbios del sueo Ganancia de peso

FIGURA 6: Comparacin de la efectividad de los antidepresivos triciclicos con los inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina para el tipo tensional y migraa. Ensayos de mezcla de cefaleas y migraa combinados. SSRI= Inhibidos selectivo de la serotonina

FIGURA 7: Probabilidad de experimentar el 50% de mejora clnica con triciclicos comparados con ISRS. Ensayos de mezcla de cefaleas y migraa combinadas.

TABLA 4: Promedio estandarizado midiendo diferencias entre antidepresivos triciclicos y tratamientos no placebo para la migraa y cefalea tensional

TABLA 5: Efecto de los antidepresivos triciclicos comparado con tratramientos sin placebo en la reduccin de la cefalea en un 50%

DISCUSIN Encontramos que los antidepresivos tricclicos reducan sustancialmente el dolor tanto de la migraa como de la cefalea tensional. Los pacientes tratados profilcticamente con tricclicos experimentaron alrededor de una desviacin estndar de mejora en la carga del dolor, un efecto clnico grande. Los pacientes con cefalea tensional o migraa mostraron una probabilidad entre un 40-70% mayor de reportar al menos una mejora de un 50% en las cefaleas, y los pacientes que tomaban tricclicos para las cefaleas tensional usaron menos analgsicos. Ms an, el efecto parece incrementarse a lo largo del tiempo; los pacientes en el primer mes de tratamiento tuvieron menos mejora que aquellos tratados durante seis meses. Algunos efectos adversos, particularmente boca seca y mareos, fueron ms probables con los tricclicos, aunque esto no result en tasas de abandono significativamente mayores, lo que implica un perfil de efectos secundarios tolerable dado su beneficio. Los tricclicos fueron ms efectivos que los Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina en lograr un 50% de reduccin en las cefaleas en un pequeo nmero de estudios comparativos. Los pacientes que tomaban tricclicos tuvieron mayor probabilidad de experimentar boca seca, mareo y malestar abdominal que aquellos que estaban tomando los inhibidores, pero la probabilidad de abandonar el estudio no fue ms alta. En un meta-anlisis previo, encontramos que los antidepresivos redujeron la carga de la cefalea comparados con placebo. Este estudio expande ese trabajo en muchas formas importantes. Previamente incluimos artculos solo en ingls y solo comparamos antidepresivos con placebo. Este estudio tiene un mayor nmero de ensayos e incluye comparaciones con modalidades diferentes del placebo. Estos nos permitieron mostrar que el tratamiento ms largo mejor la eficacia de los tricclicos. Tambin fuimos capaces de mostrar que los tricclicos son superiores a los Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina. Una reciente revisin Cochrane encontr que los Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina no fueron ms efectivos que el placebo para las cefaleas tensional. Ellos encontraron algunos indicadores de que los Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina eran menos efectivos que los tricclicos para las migraas (probabilidad de tomar ms de 5 dosis de analgsico por mes, nmero de horas por da con dolor de cabeza). Ellos concluyeron que los tricclicos fueron favorecidos por encima de los Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina lo cual es consistente con los hallazgos reportados aqu. Es difcil alcanzar conclusiones firmes sobre la eficacia relativa de los tricclicos comparados con otras modalidades de tratamiento. Existieron relativamente pocos estudios y la mayora no tenan el poder de evaluar la prevalencia clnica. Los tricclicos parecen igualmente efectivos para las migraas, cefaleas tensional y cefaleas mixtas. Esta informacin es til para los clnicos ya que la diferenciacin entre los tipos de cefalea puede no siempre ser sencilla, especialmente en pacientes con cefaleas frecuentes. Mientras que esta eficacia es similar apoya a la prctica clnica de usar el mismo enfoque teraputico para la cefalea recurrente tensional mixta y migraa, no toca importantes aspectos tericos subyacentes. Una similitud en la magnitud del efecto no prueba que los mecanismos subyacentes a estos tipos de cefalea sean los mismos, y estos convergen en alguna va comn final o que las diferentes clases de antidepresivos actan a travs de algn mecanismo comn. Ni los estudios que

examinamos, ni este estudio fueron diseados para resolver aspectos de nosologa y mecanismo. Tambin encontramos evidencia de que el beneficio de los tricclicos para las cefaleas se incrementa con una mayor duracin del estudio. Esto es consistente con la prctica clnica y las recomendaciones de tratamiento que sugieren que los tricclicos requieren ser tomados durante muchos meses antes de que se pueda llegar a cualquier conclusin sobre su efectividad en cualquier paciente dado. La escasez de estudios de mayor duracin es problemtica y arroja una sombra de sospecha sobre la confiabilidad de cualquier conclusin sobre la eficacia a largo plazo de los tricclicos. Fortalezas y Debilidades del Estudio Las fortalezas de este estudio incluye su rigor metodolgico y en el cuidado que se tuvo en el diseo del estudio, en la abstraccin de los datos y en el anlisis de los mismos. Sin embargo, nuestro meta anlisis tiene muchas limitaciones. En primer lugar, una de las preguntas ms importantes es si los tricclicos son mejores que otros tratamientos profilcticos comnmente usados, tales como beta bloqueadores o anticonvulsivos. Desafortunadamente, pocos ensayos comparan a los tricclicos cabeza con cabeza en contra de otras modalidades y muchas de estas comparaciones parecen haber sido diseadas para poner a los tricclicos en desventaja, por ejemplo, la dosis promedio de tricclicos usada en las comparaciones vs. los Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina es ms baja que la que muchos clnicos utilizaran para el tratamiento de la cefalea. Ms ensayos comparativos de efectividad se necesitan. En segundo lugar, debido al gran nmero de anlisis, se requiere precaucin al interpretar nuestro hallazgo de una asociacin entre la duracin del tratamiento y la eficacia. Este anlisis debera ser visto como exploratorio en lugar de definitivo. Ms an, la mayora de ensayos fueron relativamente cortos, particularmente debido a que las cefaleas tienden a ser un problema crnico. La duracin promedio de los ensayos en nuestro estudio fue de once semanas y el ms largo de solo 26 semanas; en consecuencia nuestra lnea temporal se contrajo a entre 4 a 26 semanas. Este hallazgo es consistente con la experiencia clnica. Muchos clnicos animan a sus pacientes a tomar tricclicos por muchos meses, durante los cuales la dosis es lentamente incrementada antes de decidir un diferente agente profilctico. Esto tambin sugiere que ensayos de tratamiento de mayor duracin se necesitan urgentemente. En tercer lugar, es imposible diferenciar si el efecto del tratamiento fue independiente de la depresin. La relacin entre depresin y sntomas fsicos est bien descrita. Los pacientes con depresin tienen ms sntomas fsicos y reportan estos sntomas como si fuesen ms severos e incapacitantes que aquellos de los pacientes sin depresin. Los pacientes deprimidos experimentan una mejora en los problemas somticos cuando la depresin subyacente es tratada exitosamente. Los pacientes con depresin tambin han mostrado tener ms cefaleas, aunque otros han argumentado que esto es un resultado del dolor crnico subyacente y no la causa de l. Los efectos de los antidepresivos tricclicos sobre los sndromes dolorosos considerados como no relacionados con la depresin, tales como la neuropata, han llevado a los investigadores a sugerir un efecto analgsico directo. Se ha encontrado que la serotonina es un

neurotransmisor activo en la modulacin central del dolor, as que existe un posible efecto sobre los mecanismos del dolor diferentes a los de la depresin. Dada la corta duracin y baja dosis de tricclicos usados para las cefaleas comparados con los que se necesitan para tratar la depresin, parece improbable que el mecanismo para el xito del tratamiento de la cefalea en estos ensayos se deba enteramente al tratamiento de la depresin. Una cuarta limitacin es la falta de reporte sobre el uso concomitante de frmacos directos por razones necesarias. Aunque la mayora de estudios incluyeron diarios de los pacientes con respecto al uso de analgsicos durante o antes del periodo del estudio, solo cuatro estudios controlados con placebo y dos comparaciones con los Inhibidores Selectivos de la Recaptacin de Serotonina proveyeron resultados, todos mostraban una reduccin insignificante en el uso de analgsicos entre los pacientes que reciban tricclicos. Cuando los datos son combinados a travs de los tipos de cefalea, existe evidencia en la reduccin del uso de analgsicos. Sin embargo, es posible que otros ensayos hayan recolectado pero no reportado estos datos; podra haber un sesgo en contra de presentar datos que sugieran un menor beneficio del tratamiento. Reducir la necesidad del paciente de usar analgsicos es un objetivo importante de la terapia profilctica en general, y tiene el beneficio adicional de ayudar a prevenir el rebote o las cefaleas por el abuso del frmaco. Una quinta limitacin es que es imposible a partir de nuestros datos, establecer cul es la dosis ptima para prevenir la cefalea. El meta anlisis est limitado por el problema de los datos agregados. La dosis ptima es una pregunta que solo podra ser respondida con la disponibilidad de datos a nivel del paciente, dado el nmero relativamente grande de ensayos que han sido llevados a cabo y el hecho de que casi todos los ensayos han incluido titulacin de los tricclicos. En sexto lugar, la calidad del estudio fue baja en general. Pocos estudios hicieron un anlisis de intencin de tratar. Esto es particularmente preocupante ya que algunos ensayos experimentaron hasta un 50% de abandonos en el seguimiento. Es fcil imaginar que los pacientes que tuvieron o bien unos tremendos afectos adversos o no tuvieron mejora alguna tendran una mayor probabilidad de retirarse. No encontramos diferencia en los estimados de efecto entre quienes realizaron y no realizaron dicho anlisis, pero nuestra muestra fue relativamente pequea. Finalmente, la heterogeneidad en nuestros resultados fue considerable, particularmente entre las personas con cefalea tensional. La duracin del estudio explic algo de la variacin pero no todo. Adems, hubo evidencia de efectos de estudio pequeo en nuestros resultados, tambin conocido como sesgo de publicacin. Las pruebas para estimar el nmero de ensayos no publicados para calcular el nmero de ensayos no publicados necesarios para obviar los resultados, as como las pruebas para llenar los estudios faltantes han sido criticados por su falta de teora subyacente, pobre desempeo en las simulaciones y una tendencia a sobre estimar los efectos, particularmente de cara a la heterogeneidad. Ya que los ensayos pequeos y negativos tienen menos probabilidad de ser publicados, tales ensayos faltantes generalmente disminuiran el estimado de eficacia. Es importante tener en mente, sin embargo, dos importantes fuentes potenciales de confusin. Primero, el efecto del tratamiento es real. Los tratamientos efectivos tambin pareceran tener

evidencia de sesgo de publicacin, segundo, las pruebas de sesgo de publicacin tienden a sobre estimar el riesgo de sesgo de cara a la heterogeneidad. Es posible, de hecho probable, que existan ensayos no publicados. El efecto que reportamos es por lo tanto posiblemente una sobre estimacin. A pesar de estas limitaciones, nuestro meta anlisis muestra la eficacia de los tricclicos en personas tanto con migraa como en cefaleas tensional. El beneficio parece de moderado a grande en magnitud. Estudios tiles seran aquellos que determinen si es que los subgrupos particulares de pacientes tienen mayor probabilidad de responder al tratamiento con tricclicos, tales como pacientes deprimidos o aquellos con un alto uso de analgsicos. Tambin sera til definir mejor los regmenes de tratamiento ms efectivos, en trminos de dosis objetivo, duracin del tratamiento, o interaccin con analgsicos directos. Se necesitan ensayos que comparen directamente el tratamiento con tricclicos con otros regmenes profilcticos. QUE ES LO QUE SE CONOCE DE ESTE TPICO Los antidepresivos triciclicos son efectivos en el tratamiento de la cefalea tensional y de las migraas Los ISRS no son mas efectivos en el tratamiento de la migraa como en las cefaleas tensionales QUE AADIR EN ESTE ESTUDIO Los tpicos deben ser mas efectivos con el tiempo Los triciclicos son mas efectivos que los ISRS para ambos migraa y cefaleas tensionales El numero de ensayos que comparan triciclicos con otras modalidades de tratamientos es inadecuado