NEUROFARMACOLOGA

Frmacos para el trastorno por dficit de atencin/hiperactividad

F. Montas-Rada a, A.B. Gangoso-Fermoso c, M.A. Martnez-Granero b
FRMACOS PARA EL TRASTORNO POR DFICIT DE ATENCIN/HIPERACTIVIDAD Resumen. Se encuentran diferencias entre los diversos frmacos aprobados en Espaa para el trastorno por dficit de atencin/hiperactividad en estudios de tipo cuantitativo. No hay claras diferencias en estudios de tipo cualitativo. El nmero de pacientes a tratar para que uno alcance remisin completa (NNT) del metilfenidato (MTF) es de 2,2 a 5, y el tamao del efecto (TE), de 0,9. La atomoxetina tiene un NNT de 4 y un TE de 0,7. Las ventajas del MTF de liberacin inmediata (MTF-LI) respecto al de liberacin prolongada (MTF-LP) residen en su bajo coste, su flexibilidad y mejores resultados en estudios cuantitativos. Por contra, el MTF-LP presenta un menor riesgo de abuso, precisa un menor nmero de tomas, una menor necesidad de terceros para el control de stas y un menor riesgo de estigmatizacin. La combinacin o cambio de MTF-LI y MTF-LP y la combinacin de MTF con atomoxetina son en ocasiones necesarias para ajustar la posologa de da laborable o de fin de semana. Iniciar el tratamiento con MTF-LI para luego mantener o cambiar a MTF-LP aporta ciertas ventajas en seguridad, ajuste de dosis y posologa. La atomoxetina es la mejor alternativa si hay antecedente de eventos adversos con estimulantes en dosis bajas o moderadas, o falta de respuesta a los estimulantes en dosis altas. En caso de ansiedad comrbida importante, tanto el MTF como la atomoxetina tienen igual nivel de indicacin. Si hay riesgo de abuso de sustancias, tanto la atomoxetina como el MTF-LP son de primera eleccin. Para el resto de indicaciones, el MTF constituye la primera eleccin. [REV NEUROL 2009; 48: 469-81] Palabras clave. Aprendizaje. Atomoxetina. Comorbilidad. Dficit de atencin. Hiperactividad. Metilfenidato. Psicofrmacos. Revisin. TDAH.

INTRODUCCIN La aparicin de nuevos frmacos para el tratamiento del trastorno por dficit de atencin/hiperactividad (TDAH) est generando constantes revisiones y guas de consenso para poder seleccionar, entre los frmacos disponibles, el ms adecuado a cada situacin. De entre ellas destacan la del grupo de Taylor y Banaschewski, denominada EUNETHYDS [1], las revisiones de los grupos NICE [2] y SIGN [3], las de la American Academy of Child and Adolescent Psychiatry (AACAP) [4] y los metaanlisis de Faraone et al [5-7]. Nosotros realizaremos una revisin enfocada a la prctica clnica en Espaa. Siguiendo la clasificacin de evidencia cientfica de la AACAP [4], los niveles de evidencia son: estndar mnimo (evidencia cientfica rigurosa como ensayos aleatorizados controlados) o de gua de prctica clnica (evidencia emprica slida como ensayos no aleatorizados controlados); usaremos la abreviatura OP de la AACAP o la expresin en nuestra experiencia para referirnos a recomendaciones basadas de forma aceptable en evidencia emprica (ensayos no controlados o series de casos) u opiniones mdicas sin evidencias empricas claras o importante consenso clnico. En relacin con el tratamiento del TDAH, se han estudiado numerosos frmacos. En la tabla I se recogen los ms relevantes segn su mecanismo de accin. FRMACOS PSICOESTIMULANTES Centrndonos en los estimulantes, y concretamente en el metilAceptado tras revisin externa: 31.03.09.
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fenidato (MTF), desde hace ms de una dcada se dispone de comprimidos de liberacin inmediata (MTF-LI) Rubifn , Omozin [8]. Posteriormente aparecieron presentaciones de liberacin prolongada (MTF-LP). En el ao 2004 se comercializ en Espaa Concerta [8], al cual podramos denominar tambin MTF-LP 22/78 o MTF-OROS. En septiembre de 2007 apareci una nueva forma galnica con efecto de LP, Medikinet [9], al cual podramos denominar MTF-LP 50/50 o MTF-MR. En otros pases existen otras frmulas de LP, como Equasym XL . En la figura 1 se aprecian las curvas farmacocinticas para cada uno de los medicamentos que tienen MTF en su composicin: Rubifn, Medikinet y Concerta. Existe una correlacin directa entre el efecto clnico y los niveles en sangre. El lector puede hacer una imaginaria superposicin de curvas (tcnicamente no resulta posible porque en ordenadas el pico depende de la dosis) si desea comparar grosso modo los tres frmacos. El MTF es un psicoestimulante indicado, como parte de un programa de tratamiento integral del TDAH, en nios mayores de 6 aos y adolescentes cuando otras medidas, por s mismas, son inadecuadas. Del 65 al 75% de pacientes con TDAH responden a estimulantes en comparacin con el 4 a 30% de respuesta a placebo [10]. El tratamiento debe realizarse bajo la supervisin mdica de un especialista en alteraciones del comportamiento en la infancia. El diagnstico ha de efectuarse segn el criterio del DSM-IV o las directivas de la ICD-10. Al respecto cabe recordar la tendencia de la ICD-10 a generar falsos negativos para inatentos puros y de la DSM-IV para dar falsos positivos en casos leves. Metilfenidato de liberacin inmediata: Rubifn, Omozin El hidroclorato de MTF o MTF-LI es un estimulante suave del sistema nervioso central (SNC) con ms efectos en las actividades mentales que motoras. Presenta una absorcin oral con una concentracin plasmtica mxima a la hora despus de la administracin, y una vida media de tan slo 2 h. La accin efectiva es de 4 h en nuestra experiencia y de 5 h segn la ficha tcnica (la duracin efectiva del efecto en la vida real, excluida la velo-

Servicio de Psiquiatra. Programa de TDAH. b Servicio de Neuropediatra. Fundacin Hospital Alcorcn. Alcorcn, Madrid. c Gerencia de Atencin Primaria. rea 8. Madrid, Espaa. Correspondencia: Dr. Francisco Montas Rada. Servicio de Psiquiatra. Fundacin Hospital Alcorcn. Budapest, 1. E-28922 Alcorcn (Madrid). E-mail: fmontanes@fhalcorcon.es 2009, REVISTA DE NEUROLOGA

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cidad de metac a b bolizacin individual, depende esencialmente de la gravedad del cuadro, por lo que variar de un contexto clnico a otro). En su presentacin oral, debido al Figura 1. Curvas farmacocinticas para los estimulantes comercializados en Espaa (proporcionadas por ficha de laboratorios pam e t a b o l i s m o ra Medikinet, y Rubifn, y de Gonzlez et al [92] para Concerta): a) Rubifn 2/da; b) Medikinet; c) Concerta. heptico de primer paso, su disEl pico inicial mximo tras toma oral es a 1-2 h; posteriorponibilidad sistmica es de slo un 30% de la dosis. Su accin clnica se inicia a los 20 minutos, lo cual resulta til para dife- mente aparece otro pico a las 6-7 h y se mantiene la liberacin renciar efectos secundarios reales de imaginados y para buscar durante 10 h. La accin efectiva es de 10 h en nuestra experienacciones inmediatas. Tambin clnicamente puede aparecer un cia y, segn la ficha tcnica, de 12 h. La variabilidad interindiviefecto de fin de dosis en pocos minutos: reaparicin rpida del dual en la duracin del efecto es la norma en las formulaciones estado basal previo, lo cual a veces es interpretado por los fami- de LP; por ello se requiere estar atento al resultado en cada paciente para ajustar dosis o combinar con MTF-LI (OP). liares como un rebote (aumento de hiperactividad previa). Se puede tomar con o sin comida. El comprimido no se pueEstudios relevantes de partir ni masticar, y debe tragarse entero con la ayuda de lUna revisin completa de su eficacia en el TDAH es la del gru- quidos. Si bien se recomienda iniciar con 18 mg y subir 18 mg semanalmente, en la prctica clnica habitual se realizan escalapo EUNETHYDS [11]. El principal ensayo clnico de MTF [12] (n = 579) se hizo en das de dosis ms rpidas. Aunque la dosis mxima en la ficha nios de 7-10 aos, con un seguimiento de 14 meses. Se realiza- tcnica es de 54 mg, grupos como el EUNETHYDS consideran ron cuatro grupos: tratamiento con MTF-LI en distintas dosis aceptables dosis de hasta 2 mg/kg/dia o 108 mg/da, todo ello (dosis media: 32,8 mg/da), psicoterapia conductual (entrena- ajustado individualmente. En nuestra experiencia, dosis de hasmiento con padres y profesores), terapia combinada (frmacos y ta 72 mg son aceptables en menores de 18 aos y en adultos se psicoterapia) y tratamiento habitual (distintos frmacos y aseso- pueden sobrepasar los 72 mg. En la tabla II aparece la equivaramiento en la consulta). Se analizaron seis variables: sntomas lencia entre MTF-LI y MTF-LP 50/50. de hiperactividad e inatencin, agresividad, dificultad para la interiorizacin de emociones, relaciones sociales, relacin con los Estudios relevantes padres y rendimiento escolar. Para la mayora de las variables Dos ensayos clnicos [14,15] aleatorizados, doble ciego, controque incluan los sntomas del TDAH, el tratamiento con psicoes- lados con placebo y cruzados, evaluaron la equivalencia de MTFtimulantes y la terapia combinada mostraron mejoras significa- LI (n = 64) y MTF-LP (n = 70) en nios de 6-12 aos. La vativas. El tratamiento con frmacos combinado con psicoterapia riable principal de eficacia fue la valoracin de la escalas sobre se mostr como la medida ms eficaz, si bien con escasas dife- inatencin y el comportamiento: Inattention/Overactivity with rencias respecto a frmaco solo. El tratamiento con MTF-LI re- Aggression (IOWA), Conners Rating Scale y escala SKAMP, evaluadas por profesores y padres entrenados previamente. sult ser ms eficaz que la terapia conductual por s sola. En los dos estudios [14,15], ambas formulaciones de MTF Un metaanlisis [13] incluy 62 ensayos clnicos, la mayora de ellos cruzados, con un total de 2.867 nios, con una edad obtuvieron mejoras estadsticamente significativas frente a plamedia de 8,7 aos y una duracin de 3-28 semanas. La variable cebo. No se encontraron diferencias significativas entre los niprincipal fue el ndice de hiperactividad medido por padres y os tratados con MTF-LI tres veces al da y MTF-LP en la escaprofesores. La mayora de los estudios incluidos en el metaan- la IOWA, que punta el grado de inatencin o hiperactividad. lisis fueron de slo cuatro semanas de duracin y de baja cali- Las preferencias de los padres fueron para el MTF-LP, sugiriendad. Se vio un beneficio consistente a corto plazo en la utiliza- do que el efecto se extenda durante ms tiempo por la tarde. En cin de MTF-LI en la valoracin de los profesores y de los pa- uno de estos estudios se seala que es necesario un 20% ms de dres. En relacin con la seguridad, el nmero de pacientes a tra- dosis [14]. En otro estudio [16] de grupos paralelos, 312 nios tar para producir un efecto adverso fue de 14 para disminucin se aleatorizaron en los siguientes grupos: tratamiento con MTFLP (18, 36 54 mg en una dosis nica diaria), con MTF-LI (15, del apetito, 26 para insomnio y 18 para dolor abdominal. 30 45 mg, repartidos tres veces al da) o con placebo durante 28 das. La variable de eficacia fue la valoracin en la escala Metilfenidato de liberacin inmediata 22% y IOWA, evaluada por profesores y padres. En el estudio de gruliberacin prolongada 78% (MTF-LP 22/78): Concerta pos paralelos [16], los nios tratados con MTF, tanto de LI coContiene un 22% de MTF en forma de cubierta, la cual, al di- mo de LP, mostraron mejoras que fueron estadsticamente sigsolverse, genera una liberacin inmediata de la sustancia. El nificativas frente a placebo en relacin con los parmetros y esrestante 78% de MTF se libera lentamente por medio de un sis- calas sobre comportamiento e inatencin. No hubo diferencias tema de liberacin controlada va bomba osmtica (OROS ). estadsticamente significativas entre los nios tratados con MTFPor ello se conoce tambin como MTF OROS. LI y MTF-LP. El 48% de los nios que recibieron placebo aban-

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Tabla I. Frmacos con eficacia en el tratamiento del TDAH y mecanismo de accin implicado (modificado de [83]). Frmacos Psicoestimulantes Anfetaminas liberacin de DA y NA recaptacin de DA y NA monoaminooxidasa Metilfenidato Pemolina recaptacin de DA y NA recaptacin de DA liberacin de DA Modafinilo No psicoestimulantes Antidepresivos tricclicos Atomoxetina Bupropin Reboxetina recaptacin de NA recaptacin de NA recaptacin de DA y NA recaptacin de NA adrenrgica Mecanismo de accin

par el MTF-LP 50/50 una vez al da con placebo durante cuatro semanas. El objetivo principal fueron los cambios en el formulario de evaluacin externa de trastornos hipercinticos. El inicio de accin se observ al tomar la medicacin. En relacin al placebo, el MTF-LP 50/50 mostr mayor superioridad, con diferencias estadsticamente significativas. No hubo diferencias significativas entre el MTF-LP 50/50 y el MTF-LI, excepto a favor del MTF-LI a ltimas horas de la tarde, segn la escala PERMP. Para verificar la liberacin en dos fases del MTF-LP 50/50 se realiz un estudio, doble ciego y controlado de diseo cruzado, de dos semanas de duracin, comparando MTF-LP 50/50 con MTF-LI y placebo en 82 nios en un campamento de verano [18]. La dosificacin fue similar a la del resto de estudios. La variable principal fue la variacin en las escalas para medir la hiperactividad. La administracin de MTF-LP 50/50 redujo los sntomas y demostr superioridad en la valoracin de las escalas frente a placebo. La eficacia valorada en las escalas de hiperactividad del MTF-LP 50/50 fue equivalente al del MTF-LI. Otros estimulantes Existen algunas presentaciones no comercializadas en Espaa, pero que conviene mencionar por si se comercializan en el futuro o se han prescrito a inmigrantes. Equasym XL contiene un 30% de MTF-LI y un 70% de MTFLP, dura 8 h y tiene mayores concentraciones en plasma que el MTF-LP 22/78 en las primeras 4-5 h. Es dosisequivalente con MTF-LP 50/50. Ritalin LA usa el mecanismo SODAS, basado en esferas. Tiene un 50% de MTF-LI y un 50% de MTF-LP. Ritalin SR desaparecer probablemente del mercado a consecuencia de la aparicin de Ritalin LA, que parece ser ms eficaz [1], lo cual muestra que la forma de liberacin influye en la eficacia. Adderall XR (sucesor de Adderall IR ) no se comercializa en Europa. Es una mezcla de cuatro sales: aspartato de anfetamina, sulfato de anfetamina, sacarato de dexamfetamina y sulfato de dextroanfetamina. Dura 8-12 h y el pico de efecto es a las 7 h. Recomendaciones de uso de los frmacos estimulantes Tradicionalmente se ajustaba la dosis por peso, si bien ahora sabemos que el ajuste ha de ser individual. Por tanto, aunque las dosis suelen fluctuar entre 0,6-1 mg/kg/da, algunos nios precisan dosis superiores. Los preescolares metabolizan ms lentamente y requieren dosis algo menores y escaladas ms lentas. Paradjicamente, la mejora con la edad del trastorno puede hacer que, acercndose a la adolescencia, se mantengan las dosis sin cambios o incluso disminuyan. Se recomienda no superar dosis equivalentes a 60 mg/da de MTF-LI. El objetivo es administrar un tratamiento o combinacin de tratamientos adaptado para cada nio, que se adecue a sus horarios, necesidades acadmicas y conductuales tanto en poca escolar como en fin de semana, de manera que se elimine toda discapacidad (social, familiar, acadmica, autocuidados...). El objetivo principal no es por tanto que los cuidadores puedan tolerar la conducta del nio o dismunuir sntomas si stos no generan discapacidad. Por ello, hay que realizar un tratamiento individualizado para cada paciente, lo cual implica eleccin de frmaco, pautas, dosis y terapias para el TDAH y su comorbilidad. Hay que vencer la resistencia a conformarse con las mejoras iniciales y explorar mrgenes de mejora en todos los mbitos, especialmente en inatencin y conducta.

: estimulacin; : inhibicin; DA: dopamina; NA: noradrenalina.

donaron el tratamiento por falta de eficacia, frente al 14% con MTF-LI y el 16% con MTF-LP. Metilfenidato de liberacin inmediata 50% y liberacin prolongada 50% (MTF-LP 50/50): Medikinet Es una formulacin compuesta de microesferas (micropellets) de MTF. Un 50% de dichas microesferas estn recubiertas de una sustancia anticida que slo se disuelve en el pH del intestino, lo cual es responsable del mecanismo de LP. Otro 50% de microesferas no estn recubiertas y ello genera una absorcin inmediata. Debido a este sistema, Medikinet tambin se conoce como sistema de liberacin prolongada con pellets de doble accin. En la bibliografa aparece tambin como MTF-MR. El perfil del MTF-LP 50/50 predice que la accin inmediata es mayor que la del MTF-LP 22/78 y que la retardada es de menor cuanta (Fig. 1). Se ha de tomar tras la comida para evitar una variabilidad en la absorcin. Existe variabilidad interindividual con repercusin en los niveles sanguneos. La accin efectiva es de 7 h en nuestra experiencia y, segn la ficha tcnica, de unas 8 h. Sus efectos son por tanto comparables a dos dosis de MTF-LI [17]. La toma del desayuno requiere una toma tras la comida o en merienda de Rubifn. En nuestra prctica hemos observado que algunos pacientes obtienen beneficio de aadir tras la comida un MTF-LP 50/50 a fin de ampliar la duracin de los efectos hasta la cena (OP). Si se inicia directamente, se recomienda tomar primero 10 mg y subir 10 mg cada semana. Sus cuatro presentaciones (10, 20, 30, 40 mg) permiten ajustes flexibles. Al igual que ocurra con el MTF-LP 22/78, en la prctica clnica se suele acelerar esta escalada tanto en dosis como en tiempos. Estudios relevantes Un estudio [17] doble ciego y controlado con 85 pacientes com-

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Es necesario que un gestor/tutor del caso coordine el tratamiento entre diversos profesionales, sobre todo de cara a la comorbilidad y las complicaciones. Aqu es factible tanto la centralizacin por defecto en Atencin Especializada como el reparto entre varios profesionales segn el grado de inters, el volumen de asistencia y, sobre todo, la autoevaluacin de resultados. Teniendo en cuenta ms la perspectiva del paciente que la de la organizacin asistencial actual, el inicio, el ajuste de tratamiento y su mantenimiento a largo plazo debera hacerlo un especialista experimentado en el TDAH [4]. Las visitas de seguimiento se pueden hacer conjuntamente con Atencin Primaria, que podra iniciar tratamientos en dosis bajas para luego derivar siempre que est coordinada con Atencin Especializada mediante un protocolo que siga guas nacionales o internacionales. La existencia de dos redes paralelas de asistencia en Atencin Especializada (Neuropediatra y Psiquiatra) deriva bien en colaboracin, bien en competencia, con resultados dispares en cuanto a beneficio/ perjuicio del paciente. Los factores locales que dirimen el predominio de una red u otra son variados: resultados prcticos, conocimiento en psicoterapias, presencia de psiclogos para cubrir dficit en terapias, historia local, formacin en atencin primaria, inters de profesionales y colaboracin interprofesional. En nuestra experiencia, la organizacin asistencial vlida para casi todas las zonas para un caso incidente sera: a) sospecha por el colegio o por los padres; b) diagnstico de sospecha en Pediatra de Atencin Primaria; c) derivacin a Neuropediatra/Psiquiatra para establecer tratamiento, confirmar el diagnstico y tutorizar el caso y sus comorbilidades; d) derivaciones segn comorbilidad, y e) seguimiento y evaluacin de resultados y coordinacin con Atencin Primaria. Es esencial iniciar el tratamiento precozmente y de la mejor manera posible, ya que estas primeras fases marcan posteriores resultados; de ah la necesidad de que lo haga un mdico especializado en TDAH. Muchos clnicos propugnan iniciar primero el tratamiento con MTF-LI [19] para luego mantenerlo, combinarlo o cambiarlo a MTF-LP. En todo caso es completamente factible dar MTF-LP desde el principio en dosis bajas y escalar las dosis progresivamente. Iniciar con un medicamento de corta accin presenta varias ventajas: Un efecto secundario va a durar como mximo una media de 5 h y no las 8-12 h de los frmacos de larga accin comercializados en Espaa (primun non nocere). Permite calcular ms fcilmente la dosis total a partir de las necesidades a lo largo del da y, en caso de cambiar o aadir un medicamento de larga accin, permitir saber en qu momento del da habra que suplementar con MTF-LI. Esto parece ms racional que subir la dosis de MTF-LP a lo largo de todo el da para lograr efectos en momentos puntuales de la jornada. Sabiendo la dosis de MTF-L, se puede calcular ms fcilmente la dosis del frmaco de larga accin que se desea instaurar (Tabla II). Si hemos dado primero MTF-LI, el cambio a MTF-LP es ms rpido porque tras el clculo de dosis se puede pasar directamente sin escalar o escalando dosis con mayor prontitud. Permite hacerse una idea de la variabilidad individual de forma ms fiable y rpida que con un MTF-LP. El frmaco de corta accin no slo es un tratamiento inicial, sino que en muchos casos puede ser el preferido porque pa-

Tabla II. Equivalencia entre formulaciones de metilfenidato. MTF-LI (Rubifn) 5 mg tres veces al da 10 mg tres veces al da 15 mg tres veces al da 1 mg MTF-LI (Rubifn) = MTF-LP 22/78 (Concerta) 18 mg una vez al da 36 mg una vez al da 54 mg una vez al da 1 mg MTF-LP 50/50 (Medikinet)

ra algunos tiene ms eficacia y su flexibilidad puede resolver casi todas las situaciones (si se consigue manejar y cumplimentar bien). En todo caso, la fuerza de dar ms cuando ms hace falta es a la vez su taln de Aquiles, ya que muchos fracasos con MTF-LI se deben a usar dos tomas en vez de tres, o a no darlas en momentos adecuados. Equasym XL y Ritalin LA, como MTF-LP 50/50, permiten abrir la cpsula en casos rebeldes a tragar la pastilla. En el caso de Medikinet, en la ficha tcnica se recomienda que se haga en semislidos como yogur o compota, y no en lquidos. Esta prctica no modifica los parmetros farmacocinticos (ABC, Cmx) de MTF-LP 50/50 [20]. Efectos secundarios comunes de los frmacos estimulantes Uso como droga recreativa o sin prescripcin El MTF no es una droga favorita entre los toxicmanos. El escaso efecto euforizante defrauda y desanima de su consumo. Esto es ms evidente cuando se comprueba el poco inters en tomarlo del subgrupo de toxicmanos con TDAH del adulto. No hay datos fiables en Europa del consumo sin prescripcin en estudiantes o profesionales con largas jornadas de trabajo, que son el subgrupo con ms potencial de adiccin. En Estados Unidos, en una muestra de 10.904 estudiantes universitarios, un 6,9% consuma estimulantes sin prescripcin [21]. Respecto al mal uso en los propios pacientes, algunos estudios como el de Wilens et al [22] sealan que un 11% haba vendido el frmaco y un 22% haba subido la dosis por su cuenta. En todo caso, numerosos estudios reflejan que el uso de estimulantes no aumenta el riesgo de consumo de sustancias [23-26]. Los frmacos de LP son los menos atractivos para el consumo fuera de prescripcin. Efectos secundarios que pueden obligar a suspender el tratamiento Son prdida de apetito (14%), cefalea, insomnio, dolor abdominal, disforia, tics, agitacin y, menos frecuentemente, dudas sobre retraso del crecimiento. Grupos como EUNETHYDS plantean si habra que revisar o repetir los ensayos de los frmacos ms antiguos con los mtodos y rigurosidad que se piden para los nuevos frmacos, como por ejemplo la atomoxetina. Se sugiere que, de ser as, los porcentajes de efectos secundarios que manejamos seran ms altos y cambiaran. De hecho, un vistazo a fichas tcnicas actuales llevan a sorpresas como encontrar que el efecto ms destacable del MTF sobre el SNC es el sueo. No hace falta realizar anlisis de sangre pre o posprescripcin, aunque esta recomendacin aparece recogida en las fichas tcnicas de varios frmacos. El motivo es que, aunque existen posibilidades de discrasias sanguneas, el riesgo es muy bajo y por otro lado los anlisis no parece que puedan prevenirla [1].

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La Food and Drug Administration (FDA) estadounidense, en 2006, adverta del riesgo cardiovascular de los psicoestimulantes para el TDAH, indicando que deba vigilarse la presin arterial, especialmente en pacientes hipertensos [27]. Desde entonces, la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) ha aadido la recomendacin de hacer una historia clnica rigurosa buscando patologa cardiaca inadvertida o previa, en especial la asociada a riesgo de muerte sbita. Respecto al retraso del crecimiento, los datos no son concluyentes [28,29]. No se han identificado adecuadamente los grupos de riesgo, si bien parece claro que los estimulantes exacerban en general problemas previos en estas reas. La mejor solucin es, como siempre, el tratamiento individualizado, en este caso seguir las curvas de crecimiento. El MTF-LP 22/78 se presenta en comprimidos indeformables, por lo que no es adecuado en casos de estrechamiento gastrointestinal grave o disfagia [8]. El comportamiento de los pacientes con TDAH empeora por la tarde, y la toma de estimulantes puede hacer dudar de si hay un rebote por fin de dosis o si el comportamiento previo resulta ahora ms evidente. Es necesario dar en estos casos una dosis baja a media tarde para controlar este sntoma o pasar/ combinar a un MTF-LP [4]. La falta de eficacia tambin es un evento no deseado. Ante un paciente que se queja de falta de eficacia se impone una revisin de dosis, pautas y diagnsticos, por este orden. A nuestro juicio, la causa ms frecuente de ineficacia son dosis bajas, y la segunda, un sobrediagnstico (falsos positivos). En todo caso, hay que aceptar que no siempre habr respuesta al primer frmaco y que habr que cambiar o combinar. FRMACOS NO ESTIMULANTES Atomoxetina No es un derivado anfetamnico, sino un inhibidor del transportador presinptico de la noradrenalina que acta inhibiendo su recaptacin. Est aprobado su uso en nios mayores de 6 aos. En adolescentes en los que los sntomas persistan hasta la edad adulta y que se hayan beneficiado claramente del tratamiento, puede ser adecuado continuar con ste durante la etapa adulta [30]. Es metabolizada por el citocromo P450 2D6. Las personas con bajas dosis de actividad de este enzima o que toman frmacos que tambin son metabolizados por dicho enzima, como la fluoxetina, necesitan unas dosis ms bajas de atomoxetina. El efecto ptimo de la medicacin puede tardar al menos 6-8 semanas. El efecto dura todo el tiempo de vigilia. Las dosis iniciales son de 0,5 mg/kg y se suben a la semana a 1,2 mg/kg. La dosis no ha de superar 1,8 mg/kg o 100 mg. Se puede repartir en el desayuno y la tarde, o bien dar una dosis nica. La dosis nica administrada por la maana ha demostrado ser ms eficaz que la nica nocturna, que, por el contrario, es ms tolerable [31]. Segn algunos estudios, la dosis repartida en dos tomas puede ser algo ms eficaz [31], pero este dato requiere confirmacin en investigaciones futuras. Estudios relevantes Ensayo clinico frente a placebo. Se ha comparado con placebo en cuatro ensayos clnicos [32-36] aleatorizados y con una duracin de 6-12 semanas, con un total de 759 nios de 6-18 aos. La atomoxetina mostr una respuesta (reduccin > 25% en la escala ADHD-RS) estadsticamente significativa contra placebo

(64-59% de atomoxetina frente a 25-40% de placebo) en 0,5, 1,2 y 1,8 mg/kg/da. La dosis de 1,8 mg/kg/da no es mejor a la de 1,2 mg/kg/da y la respuesta con 0,5 mg/kg/da slo se obtuvo en un estudio. En dos de los estudios analizados conjuntamente se observ un aumento de los sntomas a la semana de abandonar el tratamiento con atomoxetina. En un estudio en el que se evalu la eficacia en la prevencin de recadas a los nueve meses, el resultado fue que sera necesario tratar a seis pacientes (IC 95% = 4-17) para prevenir una recada. En estudios del tipo de contraste de hiptesis, el porcentaje de recadas es del 22,3% en el grupo de atomoxetina y del 37,9% en el grupo placebo [37]. Ensayo clnico frente a MTF. En un ensayo clnico realizado con 516 pacientes que compar atomoxetina frente a MTF-LP 22/78, la eficacia fue significativamente mejor con MTF-LP 22/78 [38, 39]. La exclusin de pacientes que no haban respondido previamente a estimulantes (sesgo a favor de MTF-LP 22/78) y la limitacin de subida de dosis de MTF-LP 22/78 a 54 mg, mientras que la atomoxetina poda subir a 1,8 mg/kg/da (sesgo a favor de la atomoxetina), hacen que este estudio no sea del todo valorable. Un ensayo abierto en 228 pacientes de 7-15 aos, de 10 semanas de duracin, que haban respondido previamente a MTF (sesgo de inclusin), no mostr diferencias entre atomoxetina y MTF en la disminucin de las escalas ADHS-RS, CGI y CPRS [40]. Adems, en este estudio no hubo control de tomas de MTF-LI, por lo que pudieron alcanzarse de una a tres tomas, lo cual disminuye la eficacia del MTF-LI. En otro estudio de no inferioridad realizado en 330 nios de 6-16 aos, los porcentajes de respuesta, definidos como reduccin > 40% en la escala ADHD, no encontraron diferencias entre ambos frmacos [41]. Estudio abierto frente a terapia habitual estndar. Un estudio (SUNBEAM) abierto de 10 semanas en 201 pacientes para evaluar mejoras en la calidad de vida compar la atomoxetina y la terapia habitual, es decir, terapia conductual sencilla o cualquier frmaco que no fuera atomoxetina (un 77% de los pacientes, adems de terapia de conducta, estaba en tratamiento con MTF). En la valoracin de calidad de vida con la CHIP-C (que evalan los padres), y que era el objetivo principal del estudio, haba una superioridad con diferencias estadsticamente significativas desde la octava semana a favor de la atomoxetina. Tambin las hubo para las escalas ADHD-RS y CGI desde la sexta semana, pero no para la mayora de escalas de autoevaluacin del nio (HSPP) [42]. En este estudio existen ciertos problemas metodolgicos, como el hecho de desconocer qu porcentaje de terapia habitual est con terapia psicolgica solamente o con medicacin. Adems, dentro del grupo con medicacin, falta informacin sobre cuntos estaban con MTF-LI y en cuntas tomas o con cualquier otro MTF-LP. Adems, los investigadores podan subir o bajar dosis de la terapia habitual a su criterio, retirar medicacin, cambiarla de formulacin, etc. En el estudio abierto comunitario de Kemner et al [43] comparando atomoxetina frente a MTF-LP 22/78, este ltimo obtiene diferencias estadsticamente significativas a su favor en la valoracin de la ADHD-RS. De nuevo existen problemas metodolgicos, como la poca duracin del estudio, tres semanas (la atomoxetina necesita ms tiempo para ser efectiva), y la falta de control de dosis al ser un estudio abierto comunitario.

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En adultos. Hay tres estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo. En uno (n = 22) [44] se us la escala ADHD-RS, y en dos (n = 280 y n = 256), la CPRS [45]. En todos ellos la atomoxetina fue superior significativamente frente a placebo. Tanto la atomoxetina (estudio LYDO, en curso en Espaa) como el MTF-LP 22/78 (estudio LAMDA I y II) [46] tienen investigaciones en marcha para conseguir la aprobacin de su uso en adultos. Modafinilo Realiza una activacin no dopaminrgica del lbulo frontal. El efecto se obtiene a la semana. La dosis es de 350 mg/da para nios menores de 12 aos. Constituye un frmaco de reserva, al igual que cualquier potente inhibidor de la recaptacin de noradrenalina. Efectos secundarios de los frmacos no estimulantes Estos frmacos llevan menos tiempo de empleo que los estimulantes, por lo que no hay suficientes datos sobre efectos secundarios raros.

Figura 2. Coste comparativo de distintas formulaciones segn precio de venta al pblico para 30 kg de peso. Si en vez de dar Strattera en dosis nica de 45 mg se diera en dos tomas, por ejemplo una de 18 mg y otra de 25 mg, o dos de 25 mg, el precio subira a 257 , es decir, se duplicara al tener el mismo precio todas las presentaciones. A partir de esta figura podemos obtener la dosis diaria definida si eliminamos la columna de 7 mg de Rubifn y usamos 257 para la atomoxetina, ya que la dosis ,5 diaria de atomoxetina se defini para adultos (fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf, y fichas tcnicas de productos; precios aprobados por el Ministerio de Sanidad y Consumo).

Atomoxetina Los efectos comunes de la atomoxetina en adultos son: boca seca, insomnio, estreimiento, cambios de humor, retencin urinaria y disfuncin sexual. El dolor abdominal y la disminucin del apetito son los efectos adversos ms frecuentes en nios y adolescentes; se comunican en un 18 y 16% de los pacientes, respectivamente, aunque raras veces conducen a la interrupcin del tratamiento (0,3 y 0,0%, respectivamente). Se asocia disminucin de peso (0,5 kg), que se recupera llegando a un incremento del peso a largo plazo sobre el basal. Nuseas y vmitos aparecen en el 9 y 11%, respectivamente, en el primer mes de tratamiento, llevando a su interrupcin en el 0,5% de casos. La frecuencia cardaca sube 6 palpitaciones/min; la tensin sistlica, 3 mmHg, y la tensin diastlica, 1 mmHg. Los metabolizadores lentos tienen los mismos efectos secundarios. Suelen ser transitorios (salvo para la cefalea) y responden a disminuciones de dosis. Instituciones como la Medicine and Health Care Products Regulatory Agency (MHRA) informan de efectos como crisis epilpticas (212 sobre 2,2 millones, con sospecha en este dato a la subestimacin). Este efecto puede deberse a predisposicin o toma concomitante de otros frmacos que bajan el umbral convulsivo. El tratamiento, por tanto, debe iniciarse con precaucin. Si bien la ideacin suicida es de un 0,44% y este resultado es significativo frente a placebo (0,0%) [47], existe controversia sobre su interpretacin. La irritabilidad, la agresividad y la agitacin tambin constituyen efectos secundarios que pueden aparecer [48]. Si existe sospecha o confirmacin de enfermedad heptica hay que suspender el tratamiento. Los anlisis de control hepticos no son, sin embargo, necesarios. S que puede serlo el control de la presin sangunea y de la frecuencia cardiaca, ya que pueden elevarse levemente, aunque en la mayora de pacientes esta elevacin no es clnicamente relevante. Existen comunicaciones de intervalo QT alargado que, de momento, slo han de preocupar en casos de sobredosis. Puede ser necesario un control electrocardiogrfico en pacientes con toma de otros frma-

cos que alargan el intervalo QT, metabolizadores lentos y personas con intervalo QT largo previo. Modafinilo Los efectos del modafinilo son: insomnio, cefalea, nuseas y anorexia. Son efectos raros, pero a tener en cuenta, rash cutneos y el eritema multiforme del sndrome de Stevens-Johnson. Est contraindicado en hipertensos y pacientes con fallo cardaco. COSTE DE LA MEDICACIN Los costes directos son los derivados del precio de los medicamentos (Fig. 2). No hemos encontrado en nuestro medio estudios de evaluacin econmica que evalen los beneficios frente al coste. RECOMENDACIN DE USO DE TODOS LOS FRMACOS DISPONIBLES La recomendacin de uso viene condicionada por una serie de factores. Eficacia Existen pocas diferencias en eficacia entre mltiples dosis de MTF-LI y los MTF-LP usando como mtodo de valoracin pruebas de contraste de hiptesis. Si usamos pruebas de tipo ms cuantitativo, como tamaos de efecto (TE) o nmero de pacientes a tratar (NNT) y se aseguran tres tomas de MTF-LI, ste obtiene mejores resultados [49,50]. Sin embargo, algunos pacientes slo van bien con formulaciones de LP, sin que tengamos predictores respecto a este subgrupo. En resumen, ambos tipos de estimulantes (LI y LP) estn en grado A de recomendacin de uso segn la gua SIGN (A es el mejor de cuatro grados: A, B C y D) [1]. Si bien algunas guas no refieren diferencias entre estimulantes y atomoxetina, revisiones como la de Faraone et al refieren

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mejores resultados en eficacia para los estimulantes, sobre todo en estudios de tipo cuantitativo, que detallamos posteriormente [6,7]. En el inicio de accin existen diferencias a favor de los estimulantes [51]. La nueva gua NICE de septiembre de 2008 [52], punto 1.5.5.3, se decanta por el MTF cuando no exista comorbilidad o la comorbilidad sea de trastorno de conducta. Deja en el mismo nivel de indicacin el MTF y la atomoxetina si hay ansiedad asociada, tics o riesgo de abuso de sustancias, y selecciona la atomoxetina para intolerancia en dosis bajas moderadas de MTF o cuando no hay respuesta a dosis mximas de MTF. Potencial de abuso De todos los estimulantes, las anfetaminas son los frmacos con ms potencial de abuso [1]. Duracin del efecto El inicio de efecto de la atomoxetina aparece desde la primera semana de tratamiento (TE = 0,5) y se incrementa en las siguientes semanas, hasta alcanzar un efecto ptimo al cabo de aproximadamente seis semanas (TE = 0,70) [34]. Existen datos de TE de 0,76 a las nueve semanas. Hay que tomarla tambin en perdo no escolar. Su potencial de abuso es tericamente inexistente. El efecto clnico del MTF-LI dura 4-5 h; el del MTF-LP 50/50, 7-8 h, y el del MTF-LP 22/78, 10-12 h. El MTF-LI tiene problemas de cumplimiento en la toma de media maana en horario escolar. El MTF-LP 50/50 en toma de maana (aprox. a las 08:00 h) debera complementarse con MTF-LI por la tarde si fuera necesario tratar este perodo, lo cual es una necesidad relativamente frecuente porque el trastorno empeora por la tarde. Puede no ser necesario cubrir la tarde en casos leves, con buen control parental, para la bsqueda exclusiva de efecto acadmico, para minimizar la dosis diaria, con metabolizadores lentos, etc. Est poco estudiado y difundido dar dos tomas de MTF-LP 50/50 (aprox. a las 08:00 y a las 15:00 h) en vez de aadir MTF-LI por la tarde (aprox. 16:00-17:00 h). En nuestra experiencia con siete casos que tomaron MTF-LP 50/50 a las 08:00 y a las 15:00 h por equivocacin o peticin inicial de los padres, el resultado ha sido bueno (disminucin del 50% en la escala Conners en tres semanas) en todos los casos, con abandono de un caso por insomnio. El MTF-LP 22/78 se puede complementar con MTF-LI tanto en la toma de maana como en la de tarde para alcanzar mayores niveles de frmaco y, en el caso del desayuno, para obtener adems un inicio de efecto ms rpido. Esto es necesario con cierta frecuencia, especialmente en casos ms graves, con metabolizadores rpidos, con variabilidad en la absorcin, para evitar subir la dosis en el resto de horas por alcanzarlas en el final de la tarde, etc. (OP). Tambin la atomoxetina puede combinarse con estimulantes con diversos fines: para lograr ms eficacia o para reducir la dosis o los efectos secundarios. La falta de datos respecto a cmo realizar la combinacin de diversos frmacos para el TDAH convierte en decisiva la parte de arte que tiene el oficio mdico, basada en la intuicin, los conocimientos y, sobre todo, la experiencia. Estas combinaciones son el ltimo paso para lograr un ajuste individualizado y en algunos casos ayudan a mantener o confirmar una prescripcin previa. En todo caso, una prescripcin diseada tericamente o incluso alguna mostrada en la prctica como ms eficaz puede, por su complejidad, tener que es-

quematizarse en pautas menos correctas pero ms asequibles al entorno del nio. El problema de que el efecto de los estimulantes se solape con la comida y haga perder apetito es algo que en nuestra experiencia se puede dar con MTF-LP 22/78, ya que a las horas de toma habituales (08:00-9:00 h) sus concentraciones mximas o en ascenso coinciden con el horario de comedor. Esto puede darse en menor medida con MTF-LP 50/50, que cuando se solapa con la comida del medioda, no lo hace a concentraciones crecientes o ascendentes (OP). El MTF-LI, por su flexibilidad, permite obviar ms fcilmente este efecto al igual que otros con relacin temporal, como el insomnio. El sueo en metabolizadores lentos puede verse afectado inesperadamente con cualquier estimulante (segn pautas); obviamente, puede darse ms con el de ms larga duracin (MTF-LP 22/78). La atomoxetina produce tanto insomnio como somnolencia, aunque el primer efecto es ms frecuente. La dosis de fin de semana no deja de ser un tema conflictivo. La falta de posicionamiento homogneo de los prescriptores respecto a dar o no estimulantes de continuo hace que, en la prctica real, esta pauta est sujeta a negociacin con la familia. La atomoxetina se toma de continuo y al ser informados los padres de este hecho antes de iniciar el tratamiento, no genera este problema. La familia suele negociar a la baja la necesidad de dar la medicacin, preocupada por el coste econmico, por dar la menor dosis posible y por los efectos secundarios, y busca slo dosis plenas si hay un gran problema conductual o, en momentos puntuales, para favorecer el rendimiento acadmico. Ante esta negociacin con la familia, a veces se opta por plantear un frmaco de larga accin para asegurar un cierto cumplimiento (OP). Por el contrario, quienes toman un frmaco de accin prolongada a diario a veces solicitan el cambio a MTF-LI en fin de semana para sobrellevar el coste, justificndolo tambin por la necesidad de menos horas de efecto (OP). El manejo y psicoeducacin de la familia son aqu esenciales. Constituye una pauta solicitada por padres dar un MTF de accin prolongada en mbitos pseudoescolares, con ausencias largas y sin profesorado habitual: campamentos de verano, excursiones, etc. Coste Existen dos maneras de evaluarlo: el coste directo y el coste por unidad de calidad de vida lograda. A similar eficacia, el coste puede ser el factor determinante para algunos clnicos y pacientes. En el coste directo, el MTF-LI resulta imbatible. Respecto al coste por unidad de calidad de vida lograda, el problema de esta medida es que su anlisis resulta complejo. Los estudios evaluados por la gua NICE apoyan la idea de que todos los tratamientos estn en un rango econmicamente aceptable de coste/eficacia para el mbito europeo [2]. Otras variables Variables como edad, sexo, tipo de TDAH, gravedad y tipo de unidad en la que se valora al paciente no son criterios per se para indicar uno u otro tipo de frmaco, si bien lo condicionan por medio de variables indirectas. Si cogemos el caso de la gravedad, vemos que los casos leves responden bien incluso con dosis muy bajas, pautas sencillas como una dosis al da, etc. Los casos ms graves acaban con pautas ms complejas, combinacin de frmacos y frmacos que en estudios cuantitativos muestran ms eficacia. Dado que la gravedad se relaciona con el tipo

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de unidad que valora al paciente, esto genera problemas de comunicacin entre profesionales sobre frmacos y pautas al no considerar el sesgo de seleccin de sus pacientes. Conclusin Las ventajas del MTF-LI son su bajo coste, su flexiblidad y mejores resultados cuantitativamente en dosis de tres veces al da. Las ventajas de los psicoestimulantes de larga accin (MTF-LP, sales de anfetaminas de larga accin) y los no psicoestimulantes como la atomoxetina residen en un menor riesgo de abuso y, sobre todo, un menor nmero de tomas, lo cual redunda en un mejor cumplimiento, una menor necesidad de terceros como la escuela para las tomas y una menor estigmatizacin. Por tanto, cada frmaco tiene su nicho de indicacin y en el futuro verenos una convivencia de todos los tipos de frmacos y de su combinacin. La actual variedad de frmacos en Espaa permitir dar a cada paciente la medicacin necesaria segn sus horarios y necesidades. Es indudable que determinados nios se van a beneficiar de la toma exclusiva de un frmaco de larga accin, otros van a requerir nicamente tomas de accin inmediata, y otros, una combinacin de ambos. Esto resulta an ms cierto si hablamos de que un nio concreto puede requerir un tipo de medicacin en fin de semana y otro de lunes a viernes, ya que los horarios son completamente diferentes. RECOMENDACIN DE USO DE LOS FRMACOS CON ACCIN PROLONGADA (MTF-LP, SALES DE ANFETAMINAS Y ATOMOXETINA) La relativamente reciente aparicin en Espaa de nuevos frmacos de vida media ms larga que el MTF-LI requiere un anlisis extra sobre cundo y qu frmaco usar si se busca una accin prolongada. Existen ensayos clnicos que comparan MTF-LP 22/78 con Equasym (un MTF de liberacin 30/70 con perfil clnico, que no farmacodinmico, similar al MTF-LP 50/50) [18], Adderall (mezcla de sales de anfetaminas) con atomoxetina [53], y MTF-LP 22/78 con atomoxetina. Respecto a la primera comparacin, slo se puede destacar el diferente perfil de accin a lo largo del da. Adderall tiene mejor respuesta que la atomoxetina. Respecto a la atomoxetina frente al MTF-LP 22/78, ya se ha comentado con anterioridad que este estudio tiene sesgos que no lo hacen valorable por completo, si bien el MTF-LP 22/78 obtiene ventaja. En general, si como bien dice la gua NICE hay escasas diferencias entre productos [2], varias revisiones concluyen que dentro de los lmites que lo mantienen como una opcin teraputica ms, los estudios comparativos (heterogneos en diseo, dosis y muestras) muestran que la atomoxetina es algo menos eficaz que los estimulantes [1,6,36]. Esto es apoyado por estudios cuantitativos (NNT de 0,7 frente a NNT de 0,9 para MTF o sales de anfetaminas) [4,34]. Los efectos secundarios son importantes en la eleccin cuando los frmacos no se diferencian de forma abrumadora en eficacia. A este respecto, las fichas tcnicas a veces no constituyen siempre la mejor orientacin. As, segn la ficha tcnica, el MTF-LI al parecer genera somnolencia y no insomnio, el MTFLP 22/78 da insomnio con frecuencia y somnolencia con poca frecuencia, el MTF-LP 50/50 provoca somnolencia con frecuencia e insomnio con mucha frecuencia, la atomoxetina puede producir con frecuencia somnolencia y el MTF da insomnio

frecuentemente. Es este un ejemplo claro de por qu, a lo largo del artculo, hemos matizado la evidencia con la coletilla en nuestra experiencia, que recoge tambin la de la bibliografa. Respecto a los efectos secundarios, los problemas del MTF son anorexia, cefalea y dolor abdominal, y los de la atomoxetina, nuseas, insomnio, somnolencia y disminucin del apetito. La atomoxetina es tambin un frmaco de eleccin en poblaciones en riesgo de abuso de sustancias. Un MTF-LP puede ser una alternativa para evitar la estigmatizacin en pacientes respondedores a MTF-LI. Si la eleccin del clnico es dar un frmaco de larga accin, teniendo en cuenta la relacin coste/eficacia primero hay que dar MTF-LP, y si esto no es eficaz, se debe probar con atomoxetina (la atomoxetina tiene grado B de recomendacin segn la gua NICE; todos los MTF y anfetaminas, grado A) [1]. La gua de la AACAP propone un rbol de decisin similar [4]. En ciertas ocasiones, la atomoxetina ha de tenerse en cuenta como primera eleccin: riesgo de abuso de sustancias, mala respuesta a dosis alta de estimulantes o intolerancia a efectos secundarios de estimulantes en dosis bajas o moderadas como tics graves que empeoran con estimulantes (vase ms adelante). La atomoxetina ha de considerarse en caso de rechazo a toma de estimulantes por parte de los padres, necesidad de efecto durante las 24 h o serios efectos adversos a un estimulante. Respecto a qu MTF-LP usar, el tiempo de accin requerido constituye el primer factor a tener en cuenta, seguido de evitar efectos secundarios como prdida de apetito o insomnio, un objetivo que se puede lograr ms fcilmente con MTF-LP 50/50 que con MTF-LP 22/78 (OP). Por ltimo, si consideramos los escasos estudios cuantitativos existentes, stos dan en NNT cierta ventaja al MTF-LP 50/50 (NNT = 2,7) sobre el resto de formulaciones de MTF. Hemos de recordar que el MTF-LP 22/78 obtiene un NNT de 1,9 en un estudio que no fue ciego a placebo y que posiblemente tiene, por ello, datos inflados a favor del MTF-LP 22/78. En todo caso, hay pocos estudios sobre NNT para cada frmaco individual. RECOMENDACIN DE USO ANTE LA FALTA DE EFICACIA Como ya hemos analizado con anterioridad, si un paciente no responde a MTF, entonces lo adecuado (supuesto que se han dado dosis pertinentes, tiempos adecuados y un buen cumplimiento), sera dar dexanfetamina (de larga accin o no, segn la decisin clnica) si est disponible (en Espaa est pendiente de comercializarse prximamente) y es aceptable en el contexto social. Si la dexanfetamina no es una alternativa, entonces la atomoxetina es la siguiente [1,4]. Los no respondedores al MTF-LI responden en un 40% a la atomoxetina [54]. En Espaa, la ausencia hasta hace poco de alternativas aprobadas como la atomoxetina y la no disponibilidad de la dexanfetamina hacan que, ante la falta de eficacia, y antes de dar inhibidores de la recaptacin u otros, se probara a ir cambiando o combinando entre las diversas presentaciones de MTF. Esta prctica daba resultados positivos en muchas ocasiones, al alcanzarse de esta manera dosis y tiempos suficientes, al obtener un mejor cumplimiento o por diferencial cuantitativo de eficacia entre frmacos. Por ello, si quisiramos seguir el enunciado de la gua NICE, y teniendo en cuenta que las pruebas pueden llevar slo un par de semanas, deberamos definir no respuesta a estimulan-

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tes como la no respuesta a las diversas presentaciones de estimulantes o a la combinacin de MTF-LI con los MTF-LP disponibles, todo ello administrado adecuadamente en dosis y tiempos. El juicio clnico moderar esta definicin tentativa para hacerla practicable en la consulta. As, si la atomoxetina muestra buenos resultados en la prctica clnica, esta definicin se relajar y los cambios o combinaciones entre estimulantes perdern sentido. Si tampoco la atomoxetina resulta eficaz, se puede usar, fuera de las indicaciones de la ficha tcnica pero apoyados por la bibliografa, cualquiera de los frmacos con eficacia en el TDAH (Tabla I). RECOMENDACIN DE USO SEGN LA COMORBILIDAD No existe bibliografa suficiente respecto a posibles diferencias entre MTF-LI y MTF-LP segn la comorbilidad, pero s para las diversas presentaciones por separado y para la atomoxetina. Tics Aunque publicaciones iniciales sugirieron que el MTF podra inducir o exacerbar los tics, estudios ms recientes, incluyendo ensayos doble ciego, han demostrado que en las dosis empleadas no slo mejoran los sntomas de TDAH sin exacerbacin de los tics, sino que en general stos disminuyen [55-60]. En un reciente estudio multicntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se ha demostrado que tanto el MTF como la clonidina mejoran los sntomas de TDAH en nios con tics crnicos o sndrome de Tourette sin empeoramiento de los tics [61]. Sin embargo, se aconseja evitar dosis altas (> 15 mg/dosis), con las cuales s es ms comn un aumento de los tics, aunque de forma temporal. Nuestra experiencia, publicada en 2005 [62], muestra que los tics pueden mejorar, empeorar o no cambiar con el tratamiento, en la lnea de lo encontrado por Faraone et al [63]. En caso de que los tics empeoren, la atomoxetina es una alternativa que no aumentar los tics y que incluso puede mejorarlos [64]. Si los sntomas del TDAH slo mejoran con estimulantes, se puede aadir clonidina [4]. La alternativa a la clonidina en un caso con sndrome de Tourette cuyos sntomas de TDAH slo mejoran con estimulantes es el control de los tics con neurolpticos, primero, y posteriormente, con la reintroduccin lenta de estimulantes [50]. Ansiedad Los pacientes con ansiedad presentan similar mejora en los sntomas del TDAH cuando se da MTF que en los pacientes sin ansiedad [65]. La atomoxetina mejora simultneamente los sntomas de ansiedad y del TDAH, con un TE en ansiedad moderado (TE = 0,5), lo cual es significativo contra placebo [66]. Aadir un inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina como se propugnaba en guas pasadas est en entredicho en el momento actual, especialmente en los estudios con fluvoxamina [4]. Trastorno negativista desafiante Los efectos de los estimulantes sobre las conductas agresivas son similares a los efectos sobre los sntomas nucleares del TDAH, segn un metaanlisis de 28 estudios. Sin embargo, este efecto es mucho menor en pacientes con trastorno de conducta [67].

Los diversos MTF-LP, las sales de anfetaminas de larga accin [68-70], la dexanfetamina [71] y la atomoxetina [72,73] han mostrado eficacia en el TDAH con trastorno negativista desafiante. Cuando se ha estudiado la atomoxetina exclusivamente en el trastorno negativista desafiante sin TDAH, el TE fue del 0,39 en un estudio [73]. No se obtuvieron diferencias significativas en otra investigacin [74]. Depresin La atomoxetina no tiene efecto en la depresin comrbida. Sin embargo, los estimulantes s mejoran la depresin. Autismo Tanto los estimulantes como la risperidona (Risperdal ) son superiores al placebo para mejorar sntomas de hiperactividad e impulsividad en pacientes con autismo o retraso mental. TRATAMIENTO DEL TDAH A LO LARGO DE LA VIDA Preescolares Existe abundante evidencia de la eficacia del MTF-LI en estas edades [10,15]. Sin embargo, hay pocos estudios aleatorizados y controlados con placebo y los que existen muestran ms efectos secundarios que en nios de ms edad. Son metabolizadores ms lentos que los de edad escolar y, por ello, requieren menos dosis y escaladas lentas [75,76]. Al existir poca informacin sobre los efectos a largo plazo de los tratamientos iniciados a edades precoces, el enfoque inicial es el de tratamientos psicolgicos basados en la evidencia, como el entrenamiento de los padres. No existe evidencia, por debajo de los 6 aos, de estudios sobre la eficacia de formulaciones de MTF-LP. Adultos Un subgrupo de pacientes con TDAH de adultos se pueden beneficiar del tratamiento con frmacos, si bien carecemos de datos sobre el porcentaje que lo va a necesitar a largo plazo. El nico frmaco que en Europa permite su uso en adultos en su ficha tcnica es la atomoxetina (siempre que se inicie el tratamiento en la adolescencia y se obtengan buenos resultados). Tanto los estimulantes como la atomoxetina se pueden dar bajo la cobertura de la evidencia cientfica o de guas como la NICE, aunque no tengan directamente la indicacin en la ficha tcnica. En una revisin de seis de los nueve ensayos clnicos con MTF-LI, el TE es similar al encontrado en nios (TE = 0,9), si bien se requieren dosis por encima de 0,9 mg/kg/da [77]. Posteriores ensayos clnicos a esta revisin siguen avalando estos datos [78]. La nica diferencia puede ser la dosis. Es recomendable no superar 30 mg/dosis; el rango de dosis es de 10-20 mg, habitualmente tomado entre 3-5 veces al da. Existe poca investigacin con MTF-LP en adultos, pero es de suponer que las recomendaciones vlidas para nios y adolescentes tambin lo son para ellos. Un estudio de MTF-LP 22/78 sobre 103 adultos [79] revela que la dosis puede subirse hasta 1,3 mg/kg/da y que la dosis media est en 72 mg, con una dosis mxima alcanzada de 108 mg/da. Respecto a la atomoxetina, la dosis habitual es de 100 mg/da. La dosis diaria definida es de 80 mg/da. Las anfetaminas [65], la pemolina [80] y el modafinilo [81, 82] han mostrado tambin su eficacia, si bien la no comerciali-

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zacin en Espaa de las anfetaminas y la hepatotoxicidad asociada a la pemolina limitan su uso. Una buena revisin del uso de frmacos en adultos con TDAH ha sido realizada recientemente por Ramos-Quiroga et al [83]. Al igual que con adolescentes, la prescripcin en adultos requiere tener ms en cuenta las preferencias del paciente. A pesar del temor sugerido, incluso en la gua NICE, de que los estimulantes usados para el TDAH puedan dar lugar a abuso o dependencia en adolescentes o adultos con TDAH, la evidencia cientfica simplemente no apoya esta afirmacin [22,84,85]. No slo esto, sino que hay evidencia suficiente de que el tratamiento con estimulantes disminuye el consumo de otras sustancias [23-26]. El frmaco que tiene ms referencias de seguridad en abuso de sustancias es el MTF-LP 22/78. COMPARACIN CUANTITATIVA DE LOS FRMACOS Farmacocintica Los perfiles farmacodinmicos son paralelos a los farmacocinticos tanto en el MTF-LI como en el MTF-LP. La mayor eficacia clnica en un momento dado se debe a mayores niveles plasmticos. Por ello, a dosis equivalente, el efecto a lo largo del da depender del momento en que se da la toma. As, el MTF-LP 50/50 es ms eficaz al principio del da, y el MTF-LP 22/78, en su mitad [18,72]. Las comparaciones en el eje de abscisas de la figura 1 son posibles independientemente de las dosis (TE), pero para comparar las curvas de ordenadas se requieren dosis equivalentes. Cada paciente tiene su propio perfil farmacocintico ya que existe una gran variabilidad interindividual en farmacocintica y farmacodinmica [86], por lo que el perfil terico ha de comprobarse con cada paciente. Metodologa La comparacin de un producto con otro es lo ideal, si bien esta comparacin suele presentar problemas en los criterios de inclusin/exclusin o en los tiempos de duracin del tratamiento. Por ello resulta habitual en los actuales metaanlisis usar herramientas como el TE, una medida de cambio, o el NNT, que es una medida de resultado o normalizacin. El TE estandariza la magnitud de la diferencia entre resultados de frmaco y placebo. Un punto de diferencia indica que el frmaco difiere del placebo en una desviacin estndar. Un ejemplo de medida de este tipo es la denominada diferencia de medias estandarizada (DMS), que es la diferencia de resultados entre el grupo del frmaco activo y el placebo, dividida entre la desviacin estndar apareada de cada grupo al final del tratamiento. Las comparaciones de este tipo han de ser entre estudios con forma de evaluacin, tipo de evaluador y medidas de resultados a ser posible idnticos. Los metaanlisis recientemente realizados [1,4,6,7] y el anlisis de los estudios publicados [17,18,70,76,87,88] muestran que el MTF-LI tiene unas DMS similares a las del MTF-LP, y que las DMS de los no estimulantes como la atomoxetina o el modafinilo son algo menores (DMS = 0,7). Existe algn estudio reciente de atomoxetina ms psicoeducacin que mejora estas cifras (DMS = 1,2), si bien resulta difcil diferenciar el efecto del frmaco del efecto de la psicoeducacin [89]. En el caso de nios, las DMS para el MTF rondan un TE de 0,9 a 1, y en el caso de adultos, 0,9 en dosis medias y 1,3 en dosis altas [77]. Los mayores efectos se observan en atencin, distraibilidad, impul-

sividad, conducta social y clase. En comparacin, el TE de los antidepresivos es de 0,5 para depresin, y el de los antipsicticos, de 0,25 en esquizofrenia. Las medidas de normalizacin hacen referencia al porcentaje de pacientes sin problemas o con problemas menores (p. ej., puntuacin t de Conners < 63 o SANP < 1 tem). En el TDAH, el NNT representa el nmero de pacientes que tericamente hemos de tratar para que uno de ellos normalice su TDAH sin que se hubiera normalizado con terapia de placebo. Es una medida de resultado. La frmula es: NNT = 1 / [(% normalizado con frmaco activo % normalizado con placebo) 100]. De nuevo, las comparaciones requieren el uso de similares escalas y mtodos de evaluacin de resultados. Los datos que se obtienen con el anlisis del NNT [18,68, 87,90,91] acortan las diferencias entre los diversos tipos de liberacin prolongada (Adderall XR, Concerta XL, Equasym XL, Medikinet, Ritalin LA) con respecto a la valoracin de la DMS y acercan la atomoxetina a los MTF-LP. Para las diversas presentaciones de MTF, las cifras de NNT en evaluacin de padres son: MTF-LP 50/50, 2,7; MTF-LI, 4,8; anfetaminas de LP (Adderall XR), 3,8, y Equasym, 5,3. Para la valoracin de profesores: Equasym, 2,9, y MTF-LI, 3,5. Y para la valoracin de clnicos: MTF-LP 50/50, 2,2, y anfetaminas de LP (Adderall XR), 5,6. El MTF-LP 22/78 da cifras de NNT de 1,9 en valoracin de padres, si bien en este estudio frente a placebo las pastillas no estaban enmascaradas, perdindose el ciego, lo que infl las cifras de MTF-LP 50/50, por lo que no es comparable con el resto. No hay datos para Ritalin LA. Las cifras de NNT de atomoxetina son de 4,2. Grosso modo, el NNT de los estimulantes oscila entre 2,7 y 4. La atomoxetina tiene un NNT en el valor ms alto de este rango, por lo que su NNT parece ser al menos medio punto superior al de los estimulantes. El MTF-LP 50/50 tiene las mejores cifras: NNT de 2,7 segn evaluacin de padres y de 2,2 segn evaluacin conjunta de padres y profesores, slo igualado por el MTFLI en la evaluacin conjunta de stos (NNT = 2,9). Si repasamos los datos que hemos aportado para frmacos de accin prolongada, vemos que existe una diferencia entre la DMS y el NNT. La DMS muestra diferencias a favor del MTFLP frente a la atomoxetina, y la NNT no presenta tantas diferencias entre MTF y atomoxetina. La explicacin a la diferencia entre DMS y NNT es que quiz los pacientes ms graves responden mejor al MTF que a la atomoxetina, si bien estos pacientes nunca llegan a normalizarse por completo. CONCLUSIONES Estimulantes Todas las presentaciones de MTF, tanto MTF-LI como MTFLP, tienen cabida en la clnica diaria, ninguna sustituye completamente a las otras y con frecuencia es necesaria la combinacin de ambos tanto durante el da como a lo largo de la semana. De esta manera tenemos ms arsenal teraputico para conseguir un tratamiento individualizado a fin de evitar la discapacidad, atendiendo primero a las necesidades del paciente, y despus, a las de su entorno. Slo se encuentran diferencias de eficacia entre los frmacos existentes en estudios de tipo cuantitativo (NNT, DMS). El

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NNT del MTF es, en general, de 3-4, y el TE, de 0,9. Para la atomoxetina, el TE es de 0,7, y su NNT, de 4-5. Las ventajas del MTF de accin inmediata son su bajo coste, su flexibilidad y los mejores resultados en estudios cuantitativos en dosis de tres veces al da. Las ventajas del MTF de accin prolongada, como MTF-LP 50/50 o MTF-LP 22/78, radican en el menor riesgo de abuso y, sobre todo, el menor nmero de tomas. Ello implica un mejor cumplimiento, una menor necesidad de terceros como la escuela para las tomas y un menor riesgo de estigmatizacin. Es recomendable iniciar tratamiento con un estimulante de accin inmediata para luego mantener o cambiar a un estimulante de accin prolongada. Sin embargo, tambin se puede iniciar el tratamiento con un frmaco de accin prolongada directamente, siendo en tal caso necesario escalar dosis. Si se piensa en un frmaco estimulante de larga accin disponemos de MTF-LP 50/50 o MTF-LP 22/78. Cada uno tiene una indicacin clara segn sus tiempos de accin: 7-8 h en el MTF-LP 50/50 y 10-12 h en el MTF-LP 22/78. La posibilidad de evitar solapamientos con horas de sueo y comidas, as como estudios cuantitativos, pueden favorecer la eleccin de MTF-LP 50/50 (OP). Excluidos casos leves, el MTF-LP 50/50 suele re-

querir MTF-LI por la tarde si se desea obtener efectos en este perodo. Menos estudiado y difundido (OP) est dar dos tomas de MTF-LP 50/50 (a las 07:00 y a las 14:00 h). El MTF-LP 22/78, excluidos tambin casos leves, puede requerir MTF-LI tanto al desayuno para potenciar o adelantar el efecto como sobre todo a media tarde, 10 h despus de la toma de MTF-LP 22/78 para potenciar y prolongar efecto (OP). Si el paciente no responde a estimulantes (varias presentaciones de MTF o su combinacin), lo terico sera probar con dexanfetamina, y si no es aceptable o no est disponible (como sucede en Espaa), pensar primero en atomoxetina y posteriormente en otros. No estimulantes La atomoxetina es la mejor opcin si hay antecedente de eventos adversos con estimulantes o no respuesta a stos (varias presentaciones de MTF o su combinacin), preferencia por no estimulantes en la familia, tics importantes que empeoran o no mejoran con estimulantes, abuso de sustancias o necesidad de accin durante 24 h. Tambin puede ser la mejor opcin en la ansiedad comrbida importante. La depresin asociada no constituye una indicacin per se.

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DRUGS FOR ATTENTION DEFICIT HYPERACTIVITY DISORDER Summary. Quantitative studies have highlighted differences in several drugs approved for use in Spain in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder. No clear differences are observed, however, in the case of qualitative studies. The number of patients needed to be treated in order for one to reach complete remission (NNT) of methylphenidate (MTF) is from 2.2 to 5, and the effect size (ES) is 0.9. Atomoxetine has an NNT of 4 and an ES of 0.7. The advantages of immediate-release MTF (IR-MTF) over the extended-release version (ER-MTF) lie in its low cost, its flexibility and the better results obtained in quantitative studies. In contrast, ER-MTF offers a lower risk of abuse, needs to be taken fewer times with less need for third parties to control administration, and there is a lower risk of stigmatisation. Combination or changes of IR-MTF and ER-MTF and the combination of MTF with atomoxetine are sometimes necessary to adjust the weekday or weekend doses. Starting treatment with IR-MTF and then maintaining or changing to ER-MTF offers certain advantages as regards safety, dose adjustments and dosage. Atomoxetine is the best alternative if there is a background of adverse events with low or moderate doses of stimulants, or lack of response to high doses of stimulants. In cases of notable comorbid anxiety, both MTF and atomoxetine have the same level of indication. If there is a risk of substance abuse, both atomoxetine and ER-MTF are the preferred treatment. For the other indications, MTF is the preferred treatment. [REV NEUROL 2009; 48: 469-81] Key words. ADHD. Atomoxetine. Attention deficit. Comorbidity. Hyperactivity. Learning. Methylphenidate. Psychopharmacology. Review.

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