Prioridades de Investigación de La Campaña Sobrevivir A La Sepsis para 2023

1
ARTÍCULO DE REVISIÓN
Prioridades de investigación de la campaña

Sobrevivir a la sepsis para 2023
De Backer, Daniel MD, PhD (Copresidente) ; Deutschman, Clifford S. MS, MD,
1
MCCM ; Hellman, Judith MD ; Myatra, Sheila Nainan MD, FCCM ; Ostermann,

2,3 4 5
Marlies MD, PhD ; Prescott, Hallie C. MD, MSc, FACP ; Talmor, Daniel MD,
6 7
MPH ; Antonelli, Massimo MD, PhD ; Pontes Azevedo, Luciano César MD, PhD ;
8 9,10 11
Bauer, Seth R. PharmD, FCCM ; Kissoon, Niranjan MB BS, MCCM, FRCP(C),

12
FACPE ; Loeches, Ignacio-Martín MD, PhD ; Nunnally, Mark MD, FCCM ;

13 14 15
Tissieres, Pierre MD, DSc ; Vieillard-Baron, Antoine MD, PhD ; Coopersmith, Craig
16 17
M. MD, MCCM (Copresidente) ; para el Comité de Investigación de la Campaña

18
Sobreviviendo a la Sepsis
Información del autor

Medicina de cuidados críticos 52(2):p 268-296, febrero de
2024. | DOI: 10.1097/CCM.0000000000006135
 GRATIS

Métrica
Abstracto
OBJETIVOS:
Identificar prioridades de investigación en el manejo, epidemiología, resultados y

fisiopatología de la sepsis y el shock séptico.
DISEÑO:
Poco después de la publicación de las directrices de la campaña Surviving Sepsis más

recientes, el Comité de Investigación Surviving Sepsis, un grupo multiprofesional de 16
expertos internacionales que representan a la Sociedad Europea de Medicina de
Cuidados Intensivos y la Sociedad de Medicina de Cuidados Críticos, se reunió
virtualmente y desarrolló de forma iterativa el artículo y las recomendaciones. , que
representa una actualización de las Prioridades de investigación de la campaña
Sobreviviendo a la sepsis de 2018.
MÉTODOS:
Cada miembro del grupo de trabajo presentó cinco preguntas de investigación sobre
cualquier tema relacionado con la sepsis. Luego, los miembros del comité clasificaron
de forma independiente sus tres prioridades principales a partir de la lista generada. Las
preguntas de ciencias básicas y clínicas mejor calificadas se desarrollaron en el artículo
actual.
1
2
RESULTADOS:
Se enviaron un total de 81 preguntas. Después de fusionar preguntas similares, se

presentaron para votación 34 preguntas de investigación clínica y diez de investigación
en ciencias básicas. Las cinco prioridades clínicas principales fueron las siguientes: 1)
¿cuál es la mejor estrategia para la detección y la identificación de pacientes con sepsis?
¿Puede el modelado predictivo ayudar en el reconocimiento de la sepsis en tiempo real?
2) ¿qué causa la lesión y disfunción de órganos en la sepsis, cómo se debe definir y
cómo se puede detectar? 3) ¿Cómo se debe individualizar la reanimación con líquidos
inicialmente y más allá? 4) ¿cuál es el mejor abordaje vasopresor para tratar las
diferentes fases del shock séptico? y 5) ¿puede un enfoque de medicina
personalizada/de precisión identificar terapias óptimas para mejorar los resultados de los
pacientes? Las cinco prioridades principales de la ciencia básica fueron las siguientes:
1) ¿Cómo podemos mejorar los modelos animales para que se parezcan más a la sepsis
en humanos? 2) ¿Qué variables de resultado maximizan las correlaciones entre la sepsis
humana y los modelos animales y, por lo tanto, son las más apropiadas para usar en
ambos? 3) ¿Cómo afecta la sepsis al cerebro y cómo las alteraciones cerebrales
inducidas por la sepsis contribuyen a la disfunción de los órganos? ¿Cómo afecta la
sepsis a las interacciones entre los sistemas neuronal, endocrino e inmunológico? 4)
¿Cómo afecta el microbioma a la patobiología de la sepsis? 5) ¿Cómo influyen la
genética y la epigenética en el desarrollo de la sepsis, el curso de la sepsis y la respuesta
a los tratamientos para la sepsis?
CONCLUSIONES:
Los avances en el conocimiento en múltiples dominios clínicos se han incorporado en

iteraciones progresivas de las pautas de la Campaña Sobreviviendo a la Sepsis, lo que
permite recomendaciones basadas en evidencia para el tratamiento de la sepsis a corto y
largo plazo. Sin embargo, la solidez de la evidencia existente es modesta, con
importantes lagunas de conocimiento y la mortalidad por sepsis sigue siendo alta. Las
prioridades identificadas representan una hoja de ruta para la investigación en sepsis y
shock séptico.
PUNTOS CLAVE
Pregunta: El Comité de Investigación sobre Sobrevivencia a la Sepsis tuvo como

objetivo identificar prioridades de investigación clínica y de ciencias básicas en sepsis y
shock séptico.
Hallazgos: Un panel multiprofesional internacional de expertos en sepsis identificó

cinco principales prioridades de investigación clínica y cinco principales prioridades de
investigación en ciencias básicas y traslacionales que, si se responden, deberían
proporcionar información sobre la patobiología de la sepsis e identificar nuevos
enfoques de tratamiento para mejorar los resultados de los pacientes.
Significado: Las prioridades identificadas representan una hoja de ruta para la

investigación en sepsis y shock séptico.
La sepsis se define como una disfunción orgánica potencialmente mortal causada por
una respuesta desregulada del huésped a la infección ( 1 ). La sepsis afectaba a casi 50
2
3
millones de personas al año en todo el mundo antes de la pandemia de COVID y sigue

estando asociada con un alto riesgo de muerte ( 2 , 3 ).
La Campaña Sobreviviendo a la Sepsis (SSC) está dedicada a reducir la mortalidad por

sepsis. Durante los últimos 17 años, el SSC ha publicado cinco conjuntos de directrices
para el tratamiento de la sepsis en adultos; el más reciente se publicó en 2021 ( 4 , 5 ). A
pesar del conocimiento adquirido a partir de múltiples estudios y ensayos clínicos
importantes, muchos problemas siguen sin abordarse o no están suficientemente
resueltos con los datos disponibles. Además, siguen existiendo lagunas fundamentales
en la comprensión de la patobiología de la disfunción y falla orgánica inducida por la
sepsis y los procesos que previenen y/o conducen a la resolución de la sepsis y sus
complicaciones, y es extraordinariamente difícil recapitular completamente la respuesta
humana a y manejo básico de la sepsis en modelos animales. Estos últimos problemas
dificultan la capacidad de desarrollar terapias dirigidas a la sepsis. En consecuencia, con
frecuencia existen lagunas en la evidencia, lo que conduce a una claridad insuficiente
sobre muchos elementos del tratamiento de la sepsis y excluye recomendaciones sobre
muchos temas. De hecho, de 93 declaraciones, sólo 15 recomendaciones sólidas se
emitieron en las directrices más recientes del SSC. En comparación, hubo 54
recomendaciones débiles, 15 declaraciones de mejores prácticas y nueve preguntas para
las cuales no se pudo hacer ninguna recomendación. Además de las lagunas de
conocimiento sobre la atención clínica, también existen lagunas importantes en la
comprensión básica de la sepsis, que, si se responden, ayudarían a centrar el diseño de
nuevos ensayos y conducirían a posibles cambios sustanciales en la terapia de cabecera
de los pacientes sépticos.
Para determinar las prioridades de investigación dentro del campo de la sepsis, el SSC
creó un comité de investigación que se encargó explícitamente de desarrollar una lista
de prioridades de investigación relacionadas con la sepsis. La intención era abordar
todos los aspectos de la sepsis en lugar de limitarse únicamente a los temas cubiertos en
las directrices. El comité de investigación del SSC publicó una lista de 26 prioridades,
incluidas las seis prioridades clínicas principales y cinco prioridades de ciencia básica
en 2018 ( 6 , 7 ), y descripciones más detalladas de las prioridades ( 8-13 ) y de las
prioridades de investigación de COVID ( 14 ). Desde entonces, se han publicado
múltiples ensayos y artículos de ciencia básica que abordan algunas de estas preguntas,
generando nuevos conocimientos pero también mayores lagunas en el conocimiento.
Después de que se publicaron las directrices más recientes del SSC, se nombró un
nuevo comité de investigación para determinar las prioridades de investigación
actualizadas para mejorar la comprensión, el tratamiento y los resultados de la sepsis.
MÉTODOS
Patrocinio
La financiación para el comité fue proporcionada por la Sociedad de Medicina de

Cuidados Críticos (SCCM) y la Sociedad Europea de Medicina de Cuidados Intensivos
(ESICM). No se recibió financiación externa para ninguna parte del trabajo del comité.
Selección y Organización del Comité
3
4
Los presidentes de ESICM y SCCM designaron a seis miembros del comité cada uno
(incluido un copresidente [DDB, CMC], respectivamente). Los miembros del comité
fueron elegidos en función de su experiencia en una amplia gama de temas relacionados
con la sepsis. Además, la diversidad (definida de manera amplia e incluyendo geografía,
sexo, profesión y especialidad) se consideró expresamente al formar parte del comité.
Los copresidentes de las directrices del SSC para adultos (MA, HCP) y niños (NK, PT)
también sirvieron como miembros del comité. A diferencia de las directrices del SSC,
donde todas las organizaciones que lo respaldan designan a un representante para el
panel antes de su trabajo, ninguna sociedad fuera de SCCM y ESICM nominó a ningún
miembro.
Determinación de preguntas y prioridades de investigación
Se pidió a cada miembro del comité que presentara aproximadamente cinco preguntas
de investigación sobre cualquier tema que consideraran que mejoraría su comprensión
de la patobiología, la epidemiología, el tratamiento o los resultados de la sepsis. Se
instruyó a los encuestados para que eligieran sus principales prioridades, sin
restringirlas explícitamente a ningún área en particular con la expectativa de que este
enfoque abierto condujera a preguntas de investigación que abarcaran un amplio
espectro de preguntas esenciales sin respuesta relacionadas con la sepsis. Se enviaron un
total de 81 preguntas. Cuando diferentes miembros del comité presentaron preguntas
que cubrían temas muy similares de forma independiente, los presidentes del comité las
agruparon en una sola pregunta y los miembros del panel las validaron antes de votar.
Las preguntas de agrupación recién creadas abarcaron las preguntas originales del panel
como subpreguntas. No se eliminó ninguna pregunta durante ese proceso. Como
resultado, la lista se redujo a 34 preguntas clínicas y diez preguntas de investigación
básica ( Fig. 1 ). Se decidió de manera pre hoc que el artículo detallaría cinco preguntas
clínicas y cinco preguntas de investigación básica consideradas de máxima prioridad. A
los miembros del comité se les pidió de forma independiente que clasificaran sus tres
prioridades principales. Las opciones se ponderaron de modo que la primera opción de
cada encuestado valiera tres puntos, la segunda opción valiera dos puntos y la tercera
opción valiera un punto. Los votos fueron recopilados y agregados por un miembro del
personal de SCCM. Los demás miembros, incluidos los copresidentes del comité, no
conocían los votos de cada miembro del panel. Sólo se comunicaron al panel los
resultados finales de las votaciones. La priorización arrojó las cinco preguntas clínicas
más importantes ( Tabla 1 ), algunas con varias subpreguntas. Observamos que las
preguntas no están enumeradas en orden de prioridad, ya que se considera que todas
tienen la misma importancia. Más bien, se presentan en orden de secuencia en el
tratamiento clínico de pacientes sépticos.
TABLA 1. - Principales prioridades de investigación

Principales prioridades clínicas
¿Cuál es la mejor estrategia para el cribado e identificación de pacientes con sepsis?
¿Se pueden utilizar modelos predictivos en tiempo real para ayudar a reconocer la
sepsis?
Lesión y disfunción de órganos en la sepsis: ¿qué la causa, cómo definirla, cómo
detectarla?
¿Cómo se debe individualizar la reanimación con líquidos? (¿Inicial y posterior)?
¿Cuál es el mejor enfoque vasopresor para tratar las diferentes fases del shock
4
5
Principales prioridades clínicas

séptico?
¿Puede un enfoque de medicina personalizada/de precisión identificar terapias
óptimas para mejorar los resultados de los pacientes?
Principales prioridades en ciencia básica
¿Cómo podemos mejorar los modelos animales para que se parezcan más a la sepsis
en humanos?
¿Qué variable de resultado maximiza las correlaciones entre los modelos animales y
la sepsis humana y, por lo tanto, es más apropiada para usar en ambos?
¿Cómo afecta la sepsis a regiones específicas del cerebro que modulan la función
pulmonar, cardiovascular, hepática, renal y gastrointestinal? ¿Y cómo contribuyen las
alteraciones inducidas por la sepsis en estas regiones a la disfunción orgánica? ¿Cómo
afecta la sepsis a las interacciones entre los sistemas neuronal, endocrino e
inmunológico?
¿Cómo afecta el microbioma a la patobiología de la sepsis? ¿Cómo contribuye la
patobiología de la sepsis al “patobioma”, que también puede verse afectado por el uso
de antibióticos?
¿Cómo influyen la genética y la epigenética en el desarrollo de la sepsis, el curso de
la sepsis y la respuesta a los tratamientos para la sepsis?
Figura 1.:
Proceso de selección de las principales preguntas clínicas y de ciencias básicas. SSC =
Campaña Sobreviviendo a la Sepsis.
Además, las preguntas de ciencias básicas y traslacionales (BTS) tuvieron prioridad en

una votación separada, ya que el comité no consideró que fuera posible compararlas
directamente con preguntas clínicamente más relevantes de manera inmediata. La
priorización arrojó las cinco preguntas más importantes de BTS ( Tabla 1 ). En la Tabla
2 se muestran todas las preguntas que fueron enviadas por al menos un miembro del
comité pero que no se consideraron una de las cinco principales preguntas clínicas o de
ciencias básicas . Se tomó una decisión pre hoc de tener un método estandarizado para
describir preguntas clínicas con secciones distintas que comprendieran "lo que se sabe",
"lagunas en el conocimiento/crítica de la evidencia" y "direcciones futuras". Si bien las
preguntas de ciencias básicas también tienen una descripción estandarizada, el método
utilizado fue distinto. Por lo tanto, utilizamos un enfoque holístico, que era necesario
porque el voluminoso conocimiento podría llenar un artículo. Además, reconocimos que
las lagunas en el conocimiento y las direcciones futuras podrían incorporar técnicas y/o
avances intelectuales que aún no existen. Reconocemos que se sabe mucho menos sobre
el manejo de la sepsis en entornos con recursos limitados. Si bien cada prioridad incluye
preguntas que son aplicables independientemente de la ubicación, es posible que se
5
6
requieran diferentes enfoques y diseños experimentales para responder preguntas de

investigación en entornos con recursos limitados, y este debería ser un tema para un
grupo de trabajo separado.
TABLA 2. - Otras Prioridades de Investigación

Otras prioridades clínicas
¿Deberían incluirse a los pacientes inmunodeprimidos en las recomendaciones de la
campaña de supervivencia a la sepsis?
¿La obesidad afecta los resultados de la sepsis? Los pacientes obesos se pueden
subclasificar según su salud metabólica. ¿La salud metabólica (obesidad sana/obesa no
sana) afecta los resultados?
¿Cuál es la herramienta de monitorización hemodinámica ideal (o asociación de
herramientas/signos clínicos/biomarcadores) para aplicar a pacientes con shock séptico
(más allá de la presión arterial media)?
¿Cómo definir mejor la insuficiencia ventricular derecha y para qué consecuencia
terapéutica (líquidos, vasopresores, condiciones respiratorias)?
¿Cómo caracterizar mejor la disfunción sistólica del VI? ¿Necesitamos tratar la
disfunción sistólica del VI y, de ser así, para qué subgrupos de pacientes y qué
tratamiento (dobutamina, noradrenalina, otros inotrópicos, ECMO venoarterial...)?
¿Se puede utilizar la epinefrina como agente inotrópico?
¿En qué se diferencia la sepsis bacteriana de la sepsis viral, fúngica o parasitaria?
¿Qué mecanismos subyacen a la disfunción celular y subcelular inducida por la
sepsis?
¿Existen métodos para determinar el estado de la respuesta inmune (pro vs.
antiinflamatoria) para guiar la terapia de precisión?
¿Cómo inducir inmunidad después de la sepsis? ¿Se puede modular el sistema
inmunológico después de la sepsis para reducir el riesgo de sepsis recurrente?
¿Cómo afectan a la inflamación los cambios en la actividad endocrina inducidos por
la sepsis? ¿Contribuyen a un estado de inflamación excesiva? ¿A la inmunosupresión?
¿Revertir la inmunosupresión mejora los resultados de la sepsis?
¿Podemos diagnosticar la infección rápidamente al momento de la presentación?
¿Cuál es el papel de las pruebas moleculares en la fase inicial y más allá?
¿Deberían reservarse los nuevos antibióticos para el tratamiento dirigido de la terapia
empírica?
¿Deben incluirse fármacos antifúngicos en el tratamiento de pacientes con
insuficiencia multiorgánica sin mejoría clínica y con cultivos negativos?
¿Existe algún objetivo de saturación de o que deba alcanzarse en pacientes con
2
sepsis/choque séptico?
¿Debería indicarse el uso de ECMO en pacientes con síndrome de dificultad
respiratoria aguda con sepsis y MOF?
¿Cuáles son las indicaciones de la asistencia respiratoria no invasiva (ventilación no
invasiva u oxigenoterapia de alto flujo) e invasiva en pacientes con sepsis/shock
séptico? ¿Afecta el resultado?
¿Cuáles son los objetivos/criterios de valoración óptimos para la reanimación?
¿Cómo determinar el momento en el que los órganos individuales han alcanzado su
capacidad (para hacer frente) y se necesita apoyo para los órganos?
¿Cuál es la carga global de morbilidad y mortalidad por sepsis?
6
7
Otras prioridades clínicas

¿La operacionalización de la definición de sepsis debería ser diferente dependiendo
de los recursos?
¿Cuál es el papel de las ómicas multinivel y otros biomarcadores en el diagnóstico y
tratamiento de la sepsis?
¿Cómo monitorear la permeabilidad vascular en la práctica clínica?
¿Las desigualdades raciales y socioeconómicas contribuyen a los resultados de la
sepsis? ¿Si es así, cómo?
¿Hay lugar para el antagonista del receptor de interleucina-6?
¿Hay lugar para los corticosteroides sistemáticos en la neumonía relacionada con
sepsis?
¿Sigue siendo la clasificación de la valoración, el desarrollo y la evaluación de
recomendaciones el mejor sistema para evaluar la evidencia y producir directrices?
¿Qué intervenciones en la UCI/hospital conducirán a mejores resultados de sepsis a
largo plazo? ¿Cómo afectan las terapias durante la fase aguda de la sepsis los resultados
a mediano y largo plazo (morbilidad y mortalidad)? ¿Cuáles son las mejores
herramientas para detectar nueva morbilidad (deterioro funcional, deterioro cognitivo)
después de la sepsis? ¿Cuál debería ser el programa de rehabilitación ideal tras el alta
hospitalaria de un episodio grave de sepsis o shock séptico?
¿Deberían los estudios “sobre la sepsis” demostrar realmente una disfunción
orgánica?
Otras prioridades de ciencia básica
¿Por qué a veces las infecciones progresan hasta convertirse en sepsis? ¿Qué define
una respuesta “desregulada” del huésped a la infección?
¿Qué factores predicen la mortalidad o la recuperación de la sepsis? ¿Existen factores
de riesgo modificables para los malos resultados de la sepsis que puedan identificarse
en el momento del diagnóstico de sepsis o poco después?
¿Cómo promover la reparación después de una lesión orgánica inducida por sepsis
sin estimular la fibrosis? ¿Qué determina la activación de la reparación frente a la
estimulación de la fibrosis? ¿Se puede manipular?
¿Cuáles son las funciones de los exosomas y las vesículas extracelulares a la hora de
promover o, por el contrario, proteger contra el shock séptico y la insuficiencia
orgánica? Las vesículas extracelulares sirven como vehículos para la transferencia de
proteínas, lípidos y ARN entre células y son un medio de comunicación intercelular.
¿Cómo contribuyen las poblaciones de células fijas (p. ej., neuronas, células
endoteliales, células epiteliales, leucocitos tisulares) a las respuestas beneficiosas y
patológicas en la sepsis?
ECMO = oxigenación por membrana extracorpórea, LV = ventricular izquierdo.
Conflicto de intereses
El proceso de presentación de informes sobre conflictos de intereses (COI) se basó en

una divulgación personal idéntica al enfoque utilizado en las directrices del SSC, y
ambos copresidentes de COI en las directrices más recientes del SSC (MA, CMC) eran
miembros del comité de investigación. . No se obtuvo ningún aporte de la industria para
ninguna parte del proceso.
7
8
RESULTADOS
Se consideró que cada prioridad de investigación era muy significativa, por lo que el
comité no intentó distinguir la importancia relativa de cada una.
Pregunta 1:
¿Cuál es la mejor estrategia para el cribado e identificación de pacientes con sepsis? ¿Se
pueden utilizar modelos predictivos en tiempo real para ayudar a reconocer la sepsis?
Lo que se sabe.
Las directrices del SSC de 2021 recomiendan encarecidamente que los sistemas de
salud tengan un programa de mejora del desempeño para la sepsis, incluida la detección
de sepsis ( 4 ). La identificación oportuna es crucial ya que los retrasos en el tratamiento
se asocian con peores resultados ( 15-18 ). Sin embargo, las directrices no pudieron
recomendar ningún método de detección.
La identificación de la sepsis requiere el reconocimiento de la infección y la disfunción

orgánica aguda y la determinación de que la disfunción orgánica aguda se debe a una
respuesta desregulada del huésped ( 1 ). Sin embargo, en la práctica se han desarrollado
y validado muchas herramientas de detección para predecir el deterioro clínico (traslado
a la UCI) o malos resultados (mortalidad). Antes de la publicación de las definiciones
más recientes de sepsis ( 1 ), los criterios que componen el síndrome de respuesta
inflamatoria sistémica (SRIS) se utilizaban para identificar a los pacientes con una alta
probabilidad de padecer el trastorno. Los criterios SIRS para el diagnóstico de sepsis se
implementaron en varias iniciativas de mejora de la calidad durante muchos años
( 15 , 19 , 20 ). Sin embargo, los criterios SIRS no lograron identificar uno de cada ocho casos
de sepsis ( 21 ). Con las nuevas definiciones de sepsis, se propusieron varios otros
identificadores de sepsis. Inicialmente, se propuso la Evaluación rápida de insuficiencia
orgánica secuencial (qSOFA) para predecir la mortalidad hospitalaria o la duración de la
estancia en la UCI superior a 3 días ( 22 ). En un estudio retrospectivo de 500.000
hospitalizaciones, la Puntuación Nacional de Alerta Temprana (NEWS) superó a la
Puntuación de Alerta Temprana Modificada, qSOFA y SIRS para predecir la mortalidad
hospitalaria entre los pacientes del departamento de emergencias (SU) y de la sala con
sospecha de infecciones ( 23 ). Por el contrario, un metanálisis de 26 estudios demostró
que qSOFA tenía una mayor precisión pronóstica que NEWS o SIRS ( 24 ). Sin embargo,
si bien estas herramientas son simples y ayudan a identificar el riesgo de deterioro
clínico o malos resultados, no son específicas de la sepsis. Estas herramientas pueden
aumentar la sospecha con diferentes sensibilidad y especificidad, pero no pueden hacer
un diagnóstico ( 25 ).
Ha habido un gran interés en aprovechar la historia clínica electrónica (EHR) para

implementar algoritmos más sofisticados para identificar la sepsis. Se han desarrollado
y evaluado varios algoritmos a partir de datos retrospectivos, que muestran una gran
capacidad discriminativa ( 26-29 ). Sin embargo, estos se basaron en codificación y/o datos
clínicos sugestivos de sepsis, que dependen de la precisión de la definición subyacente
en ausencia de un estándar de oro. Estos datos de referencia también se obtuvieron
retrospectivamente después de varias horas de evolución, y es posible que los
8
9
algoritmos no coincidan con los criterios para un diagnóstico prospectivo oportuno,

especialmente cuando el patrón completo aún no se ha desarrollado. En última instancia,
los algoritmos deben conducir a un tratamiento mejor o más rápido que el que se habría
proporcionado sin el apoyo a las decisiones. Varios estudios de cohortes
observacionales y pre-post han demostrado mejores procesos y resultados de atención
después de la implementación de algoritmos de detección de sepsis ( 30 , 31 ). Sin embargo,
las alarmas tardías y falsas siguen siendo problemáticas. En una evaluación reciente de
un modelo patentado de predicción de sepsis ampliamente utilizado, el 93% de los
pacientes identificados con sepsis ya estaban recibiendo antibióticos en el momento de
la alarma ( 32 ). Además, el modelo no identificó al 67 % de los pacientes con sepsis a
pesar de generar alertas en casi el 20 % de los pacientes hospitalizados, lo que creó una
gran carga de fatiga de alerta y al mismo tiempo tuvo una discriminación y calibración
deficientes para predecir la aparición de la sepsis.
Lagunas en el conocimiento/crítica de la evidencia.
Se desconoce cuál(es) mejor(es) herramienta(s) de detección de la sepsis. Sin estándares

para diagnosticar infecciones, sepsis, respuesta desregulada del huésped o disfunción
orgánica que sean precisos y generalizables, será difícil crearlos. A pesar del interés y el
crecimiento en los modelos automatizados de detección de sepsis, falta evidencia de alta
calidad de beneficios sobre la atención de rutina ( 33 ). Una revisión Cochrane de la
monitorización automatizada versus la atención estándar identificó solo evidencia de
muy baja calidad que impidió sacar conclusiones significativas ( 34 ). Si bien dos ensayos
controlados aleatorios (ECA) han sugerido beneficios de la detección automática de
sepsis, fueron relativamente pequeños ( 19 , 35 ) y deben considerarse exploratorios.
Direcciones futuras.
Se requieren estudios para determinar algoritmos de sepsis que sean generalizables a

diferentes HCE, que tengan una sensibilidad, especificidad y valor predictivo positivo
adecuados para incorporarlos al flujo de trabajo clínico. Además, se necesitan estudios
para probar si los algoritmos de sepsis automatizados mejoran los resultados en
comparación con la atención habitual. Estos estudios no deberían incluir únicamente
estudios observacionales a gran escala que permitan garantizar la validez externa de los
algoritmos, sino también ECA que evalúen prospectivamente el valor añadido de los
algoritmos. Idealmente, estos ECA deberían diseñarse como ECA grupales que
aleatoricen unidades u hospitales para que tengan la alerta en "modo en vivo" versus
"modo silencioso" y luego comparen los resultados (incluidos no solo los resultados
relacionados con el paciente sino también el impacto en el sistema de atención
médica). . Los algoritmos deben acelerar el reconocimiento de la sepsis, desencadenar
un tratamiento oportuno y ajustarse para minimizar la fatiga de las alarmas provocada
por una activación errónea o innecesaria. Las preguntas que se abordarán en estudios
futuros incluyen: 1) ¿qué define una respuesta desregulada del huésped a la infección?
2) ¿Cómo se deben entrenar los algoritmos de sepsis y qué se debe utilizar como
estándar de oro para entrenar los algoritmos de sepsis? 3) ¿Cuál es la mejor manera de
implementar la detección automatizada de sepsis en el flujo de trabajo clínico? 4)
cuando se implementan bien, ¿pueden los algoritmos automatizados de detección de
sepsis mejorar los procesos y resultados de atención en comparación con la atención
habitual? y 5) ¿cómo se implementa mejor la detección de sepsis en entornos de
menores recursos?
9
10
Pregunta 2: ¿Qué causa la lesión y disfunción de órganos en la sepsis, cómo se

debe definir y cómo se puede detectar?
2A: ¿Qué causa la lesión y disfunción de órganos en la sepsis?
Lo que se sabe
La disfunción de las células inmunitarias y endoteliales, los mecanismos neuronales

deteriorados, la desregulación celular y metabólica, la disfunción microvascular, el
suministro o utilización comprometida de oxígeno, la endocrinopatía, la disfunción
mitocondrial y las anomalías en la transducción de señales transcelulares se han
implicado en la patobiología de la lesión y disfunción de órganos inducida por la sepsis.
(puntuación de disfunción orgánica múltiple [MODS]) ( 36–39 ). Los estudios en células,
animales y humanos sugieren que las células endoteliales contribuyen a la respuesta del
huésped a la sepsis y que la sepsis induce una disfunción endotelial que promueve la
lesión y el fallo de los órganos ( 40 , 41 ). Los datos animales y humanos respaldan el papel
del bloqueo metabólico celular en la disfunción y falla de órganos ( 42–46 ). Numerosos
estudios han implicado la disfunción mitocondrial en la patogénesis de la disfunción
orgánica inducida por sepsis ( 42 , 47-49 ), aunque otros han cuestionado esto ( 50 ). Los
estudios han identificado funciones de la disfunción del citocromo C oxidasa en la
sepsis y funciones prometedoras para la restauración de la activación de la citocromo C
oxidasa en la mejora de la disfunción mitocondrial inducida por la sepsis ( 47 , 51 ). Las
diferencias en los perfiles metabólicos de los pacientes predicen los resultados de la
sepsis y los estudios han demostrado asociaciones entre los perfiles metabólicos, el
estado inmunológico, el endotelio y el desarrollo de MODS ( 52 , 53 ). Finalmente, ha
habido avances en la identificación de las funciones del SNC y del sistema nervioso
periférico en la regulación de la inflamación y las respuestas de los órganos a la sepsis
( 54-59 ).
Lagunas en el conocimiento/crítica de la evidencia
No se comprenden bien las funciones de las células no circulantes (p. ej., células
endoteliales, pericitos, leucocitos marginados, macrófagos tisulares, neuronas,
microglía, astrocitos, etc.). Estos se estudian principalmente in vitro y en modelos
animales, mientras que los estudios en humanos utilizan biomarcadores sanguíneos
como sustitutos de las funciones de los órganos ( 40 , 41 ). Gran parte del trabajo realizado
hasta la fecha ha utilizado sistemas reduccionistas, estudiando linajes celulares
individuales y centrándose principalmente en las células inmunitarias. Es necesario
aclarar el papel de la comunicación/interacción inadecuada entre los sistemas de
órganos, a través de células circulantes (inmunitarias, endocrinas, micropartículas) y no
circulantes (neuronales, endoteliales).
Después de dos décadas de investigación experimental que respalda un papel importante

del nervio vago en la regulación de las respuestas inflamatorias y los resultados de la
sepsis ( 54 , 56 , 60 ), el papel de la estimulación del nervio vago en pacientes con sepsis sigue
sin abordarse en gran medida. En un ECA piloto, la estimulación transcutánea del
nervio vago auricular disminuyó las citoquinas inflamatorias pero no afectó la función
de los órganos ( 61 ). De manera similar, las intervenciones directas en el sistema
nervioso periférico no lograron mejorar la función renal ( 58 , 59 ).
10
11
La relación entre lesión y disfunción de órganos no se comprende bien y existe una falta
de comprensión de lo que constituye una respuesta adaptativa o desadaptativa a la
sepsis. Falta claridad sobre el papel de la sepsis frente a las comorbilidades del huésped
en la disfunción orgánica. No entendemos completamente qué representa una función
orgánica adecuada. Esto dificulta el estudio de la patobiología de la lesión y disfunción
de órganos.
Direcciones futuras
El desarrollo de métodos para estudiar las respuestas celulares y tisulares humanas a la

sepsis en tiempo real sería de gran ayuda para nuestra comprensión de cómo la sepsis
afecta a los órganos individual y colectivamente. Es necesario idear mejores métodos
para explorar la fisiopatología específica de órganos y tejidos y mejorar nuestra
comprensión del papel de las células no circulantes. Además, es necesario trabajar para
determinar cómo la sepsis afecta a las células dentro de los órganos, qué constituye una
respuesta celular y orgánica adaptativa versus desadaptativa a la sepsis, y cómo las
interacciones de órganos y sistemas contribuyen a respuestas saludables y
desadaptativas durante la sepsis.
2B: ¿Cómo identificamos la disfunción orgánica?
Lo que se sabe
Los pacientes con sepsis desarrollan una constelación de índices fisiológicos y de

laboratorio que rastrean la gravedad y los resultados de la enfermedad. Actualmente, el
diagnóstico de lesión y/o disfunción de órganos se basa en indicadores, como pruebas
de laboratorio obtenidas comúnmente (p. ej., gases en sangre arterial, pruebas de
función hepática, creatinina y marcadores de coagulación) y hallazgos radiográficos. En
2016, el grupo de trabajo Sepsis-3 revisó y aclaró las definiciones de sepsis y shock
séptico ( 1 ). Además de aclarar que la sepsis se define como “una disfunción orgánica
potencialmente mortal causada por una respuesta desregulada del huésped a la
infección”, se centraron en el uso del SOFA, que incorpora variables e intervenciones
de laboratorio ( 62 ), para identificar la sepsis al lado de la cama. Las elevaciones
iniciales o el aumento de las puntuaciones SOFA se correlacionan positivamente con la
mortalidad ( 1 ).
Sigue habiendo una falta de claridad con respecto a la línea que separa la función
adaptativa y la desadaptativa, en gran parte debido a la falta de criterios estándar de oro.
La investigación clínica se basa en indicadores de falla orgánica en lugar de mediciones
directas de la función de los órganos. Diferenciar la lesión orgánica de la disfunción
orgánica sigue siendo problemático.
Cabe señalar que algunos elementos de la puntuación SOFA ya no se utilizan

clínicamente, se utilizan agentes vasopresores alternativos y algunos órganos no están
incluidos en la puntuación SOFA, lo que en conjunto sugiere que la puntuación SOFA
debería revisarse ( 63 ).
Direcciones futuras
11
12
Es necesario aclarar más las definiciones de lesión y disfunción de órganos. Los

métodos para evaluar la función de los órganos, ya sea a través de la actividad biológica
o de medidas más cercanas a las actividades relacionadas con la función, ayudarían a
identificar la disfunción. Como los órganos suelen tener varias vías metabólicas (p. ej.,
riñones, hígado), la pregunta es si se debe investigar una vía funcional o múltiples, y
cómo priorizarlas. Para que tales criterios de valoración sean útiles, sería necesario
entenderlos en el contexto de la patobiología, si son intrínsecos o extrínsecos, cómo se
obtienen y mediante qué mecanismos. El desarrollo de métodos prácticos para evaluar
directamente la función de los órganos en humanos, sin depender de mediciones
sustitutas, ayudaría a impulsar la comprensión de las lesiones y disfunciones de los
órganos.
2C: ¿Se pueden utilizar los biomarcadores sanguíneos (p. ej., citocinas, quimiocinas,
mediadores lipídicos, metabolitos) y/o perfiles de activación de leucocitos y plaquetas
circulantes para comprender lo que sucede dentro de órganos específicos?
Lo que se sabe
Los biomarcadores se pueden utilizar para identificar lesiones y disfunciones de órganos

y para realizar un seguimiento de las respuestas a los tratamientos. Algunos pueden
reflejar aproximadamente la magnitud de la patología del órgano, por ejemplo, lesión
hepática (aumento de los niveles de transaminasas), disfunción hepática (p. ej., niveles
de bilirrubina ligeramente aumentados), insuficiencia hepática (bilirrubina alta,
coagulopatía profunda), pero hay que admitir que hay muchos factores de confusión.
Los estudios en humanos han demostrado alteraciones en los niveles de numerosos
biomarcadores en la sepsis y su correlación con la insuficiencia orgánica y la
mortalidad, incluidos marcadores de activación y lesión endotelial, ARN largos no
codificantes, biomarcadores de proteínas cancerosas y péptido natriurético cerebral ( 64-
68
). Los marcadores de activación y función de los leucocitos también se asocian con los
resultados de la sepsis ( 67 , 69-72 ). Los parámetros de glóbulos rojos y plaquetas pueden
predecir la gravedad y los resultados de la sepsis ( 73–75 ).
La utilidad del uso de biomarcadores, células y plaquetas para comprender la

patobiología de la sepsis a nivel de tejidos y órganos aún no está clara. Las
micropartículas circulantes aumentan en la sepsis, pero se deben aclarar sus efectos
protectores o perjudiciales. Una limitación importante de muchos biomarcadores es que
no informan sobre el proceso exacto que explica el aumento del biomarcador. Algunos
marcadores pueden ser más específicos o más informativos sobre el proceso, pero aún
no se han caracterizado los vínculos mecánicos directos entre la mayoría de los
biomarcadores y las patologías de los órganos. Sigue faltando datos que confirmen que
los biomarcadores circulantes reflejan lo que sucede a nivel de los tejidos (p. ej., sistema
nervioso, tejido adiposo, vasculatura, espacios intersticiales). En consecuencia, sigue
habiendo una falta de claridad sobre su utilidad para identificar y rastrear disfunciones
orgánicas o dirigir terapias.
Direcciones futuras
Se requiere innovación continua en métodos para utilizar una combinación de

características clínicas, mediciones funcionales y criterios de valoración de laboratorio
12
13
(p. ej., imágenes, biomarcadores, fisiológicos, neurocognitivos) para comprender la

patobiología y la progresión de la lesión y disfunción de órganos y para guiar los
estudios de sepsis en humanos. Es necesaria una mayor delimitación de la relación entre
biomarcadores específicos o patrones de biomarcadores, lesión o disfunción de un solo
o múltiples órganos.
Pregunta 3: ¿Cómo se debe individualizar la reanimación con líquidos,

inicialmente y más allá?
3A: ¿Cuál es el manejo óptimo de líquidos en las primeras 24 horas del paciente séptico
con hipotensión o hipoperfusión?
Lo que se sabe
El manejo inicial de líquidos en pacientes con sepsis es un aspecto importante del

tratamiento que se ha debatido durante años. A pesar de ser una de las intervenciones
más comunes en pacientes críticos, la evidencia para guiar la reanimación con líquidos
en pacientes con sepsis es escasa. Las directrices actuales del SSC sugieren una
reanimación temprana fija de 30 ml/kg en bolo de cristaloides equilibrados para
pacientes sépticos con hipotensión (presión arterial media [PAM] < 65 mm Hg) o
hipoperfusión (lactato > 4 mmol/L). Este volumen de líquido recomendado se basa en
estudios retrospectivos ( 76 ) y observaciones de ECA sobre el tratamiento
hemodinámico de la sepsis ( 77 , 78 ) que muestran que, en promedio, los pacientes
recibieron 30 ml/kg de líquido antes de la aleatorización, lo que sugiere que esta es una
práctica clínica estándar. . La evidencia para guiar el manejo de líquidos del shock
séptico después de la reanimación inicial con líquidos es escasa ( 79–81 ). Las actuales
pautas del SSC sugieren que la infusión adicional de líquidos se guíe por variables
hemodinámicas dinámicas y no emiten recomendaciones con respecto a una estrategia
liberal o restrictiva de líquidos debido a datos insuficientes ( 4 ). Desde la publicación de
las directrices del SSC, dos grandes ECA multicéntricos no lograron demostrar una
diferencia en los resultados utilizando una estrategia de líquidos liberal o restrictiva
( 79 , 80 ); además, no se detectaron diferencias en la mortalidad, la calidad de vida
relacionada con la salud o la función cognitiva un año después de la aleatorización ( 82 ).
Es necesario realizar estudios para determinar el régimen óptimo de reanimación con

líquidos durante la sepsis con hipotensión e hipoperfusión, no sólo para la reanimación
inicial sino también para la reanimación continua. La recomendación actual de
reanimación con volumen fijo tiene poco apoyo y, si bien este valor aproximado puede
ser beneficioso en muchos pacientes, es difícil creer que esta cantidad precisa de
reanimación sea necesaria o beneficiosa en todos los pacientes, independientemente de
factores individuales como comorbilidades, gravedad de enfermedad y quizás fuente de
sepsis ( 83 ). En los estudios de mejora de la calidad, la reanimación con líquidos es parte
de un paquete que incluye reconocimiento temprano y antibióticos y que se asocia con
una mejor mortalidad ( 15 , 84–86 ). Sin embargo, se desconoce la contribución relativa de
cada elemento del paquete. Además, los estudios que evaluaron el momento adecuado
para la reanimación con líquidos se vieron confundidos por su diseño observacional.
13
14
La administración temprana de vasopresores puede ayudar a limitar el volumen de

reanimación con líquidos ( 87 ) e incluso mejorar la respuesta a un bolo de líquido ( 88 ).
Ha ganado atención el enfoque de una reanimación moderada con líquidos y el inicio
temprano de vasopresores durante el tratamiento inicial de la sepsis con hipotensión o
hipoperfusión. en los últimos años ( 87 ). Si bien no se observaron diferencias entre los
líquidos liberales y los restrictivos en dos ECA ( 79 , 80 ), aproximadamente un tercio de
los pacientes en el ensayo realizado en el servicio de urgencias no requirieron
tratamiento en la UCI ( 80 ). Hubo una diferencia de líquido de aproximadamente 2 litros
entre los grupos en ambos estudios, lo que puede no ser suficiente para generar
diferencias en los resultados. Finalmente, aproximadamente el 20 % de los pacientes en
ambos brazos del estudio en el servicio de urgencias ya estaban recibiendo vasopresores
en el momento de la aleatorización ( 80 ) y el 100 % en el estudio en la UCI ( 79 ); por lo
tanto, estos ensayos no informan directamente sobre la introducción temprana de
vasopresores. Si bien los resultados fueron similares en los estudios, eso no implica que
ambos enfoques puedan usarse de manera indiferente según la preferencia del médico.
Estos estudios no brindan una respuesta sobre el mejor manejo de líquidos para
pacientes sépticos, y especialmente sobre la individualización del manejo de líquidos,
ya que todos los pacientes de un grupo determinado recibieron el mismo enfoque. Es
probable que algunos pacientes con afecciones específicas se beneficien de enfoques
más restrictivos o más liberales y otros resulten perjudicados, pero aún es necesario
identificar estas cohortes.
Direcciones futuras
El tratamiento hemodinámico de los pacientes con sepsis claramente se beneficiaría de

los estudios sobre la reanimación temprana con líquidos. Un posible enfoque podría
incluir la comparación de un volumen fijo de 30 ml/kg de cristaloides con menos o más
líquido según el contexto clínico. Esto sería importante en entornos donde la
disponibilidad de monitorización hemodinámica para guiar la infusión de líquidos es
escasa. Alternativamente, se debe estudiar y comparar un manejo individualizado que
integre el contexto clínico y utilice variables dinámicas o la prueba de elevación pasiva
de las piernas (PLR) para predecir la capacidad de respuesta a los líquidos y compararlo
con la reanimación inicial con volumen fijo. Además, sería importante estudiar las
estrategias de infusión temprana de norepinefrina para limitar la administración de
líquidos y determinar si los pacientes hipotensos deben comenzar con líquidos primero,
vasopresores primero o ambos simultáneamente.
3B: ¿Cuál es la mejor herramienta hemodinámica para predecir la capacidad de

respuesta a los líquidos en el paciente séptico en la fase de reanimación temprana?
Lo que se sabe
La proporción de pacientes que responden a los líquidos disminuye rápidamente durante

el transcurso de la reanimación, aunque todavía se observan anomalías de la perfusión
( 89 ). Los bolos de líquidos repetidos aumentan el riesgo de sobrecarga de líquidos y se
asocian con peores resultados en pacientes con shock séptico ( 90 ). Por lo tanto, después
de la reanimación inicial, predecir la capacidad de respuesta a los líquidos debería
permitir restringir la administración de líquidos a los pacientes que probablemente
respondan a los líquidos ( 91 ). Los índices dinámicos y el PLR predicen mejor la
capacidad de respuesta de los fluidos que los parámetros estáticos ( 92 ). Los índices
14
15
dinámicos se basan en la interacción corazón-pulmón ( 93 ) e incluyen variaciones

respiratorias de la presión del pulso o el volumen sistólico ( 94 ), variaciones respiratorias
en el tamaño de la vena cava ( 95 ), pausa al final de la espiración ( 96 ), volumen corriente
(V T ). provocación ( 97 ) y suspiro ( 98 ) o prueba de presión positiva al final de la
espiración ( 99 ). Las limitaciones comunes de estos índices son la respiración
espontánea, la baja distensibilidad pulmonar, la ventilación con Vt bajo , la disfunción
del ventrículo derecho y las arritmias ( 92 , 100 , 101 ). Los cambios inducidos por PLR en el
gasto cardíaco (CO) pueden ser una alternativa para predecir de manera confiable la
capacidad de respuesta a los líquidos, pueden usarse en pacientes bajo ventilación
espontánea o mecánica y pueden superar la mayoría de las limitaciones de las pruebas
que utilizan interacciones corazón-pulmón ( 102 ).
Si bien el PLR es atractivo, requiere la medición de CO, que puede no siempre estar
disponible ( 102 ). El uso de pletismografía ( 103 ) o tiempo de llenado capilar (TRC) ( 104 )
durante la PLR parece prometedor, pero debe evaluarse más a fondo. En pacientes
ventilados, los cambios en EL CO 2 al final de la espiración pueden usarse para reflejar
los cambios en el CO, pero estos cambios suelen ser relativamente pequeños ( 105 ). La
ventilación con VT bajo es la limitación más común de las pruebas que predicen la
capacidad de respuesta a los líquidos mediante interacciones corazón-pulmón ( 100 ).
Aunque el desafío Vt TIENE atractivo conceptual y se basa en evidencia ( 92 , 97 , 106 ), su
valor en poblaciones no seleccionadas aún debe evaluarse. Cada prueba que evalúa la
capacidad de respuesta a los líquidos está asociada con una zona gris/indeterminada
( 107 ), lo que dificulta la toma de decisiones clínicas la mayor parte del tiempo. Si bien
las diferentes variables dinámicas tienen diferentes capacidades de diagnóstico ( 95 ), se
desconoce si la combinación de diferentes pruebas mejora la precisión del diagnóstico.
En pacientes posquirúrgicos, la incorporación de una evaluación dinámica de la
capacidad de respuesta a los líquidos en la terapia dirigida a objetivos ha mostrado
mejores resultados, incluida una reducción de la mortalidad ( 108 ). Sin embargo, el
impacto en el resultado en pacientes con shock séptico es menos claro, aunque los
estudios han demostrado una reducción en la cantidad de líquido ( 81 , 109 ).
Direcciones futuras
Se requieren estudios grandes que comparen la precisión diagnóstica de las diferentes

pruebas e índices para predecir la capacidad de respuesta a los líquidos. Además, es
importante explorar qué pruebas son más valiosas en situaciones específicas, como la
respiración espontánea, la distensibilidad pulmonar baja y la disfunción del ventrículo
derecho, y si una combinación de pruebas proporciona valor agregado. Finalmente, se
deben realizar estudios que evalúen el impacto en los resultados de las estrategias de
reanimación utilizando la predicción de la capacidad de respuesta a los líquidos.
3C: ¿Qué medidas predicen una reanimación óptima con líquidos?
Lo que se sabe
La reanimación óptima con líquidos suele basarse en la mejora de la perfusión tisular en

un paciente que responde a los líquidos y sin signos de mala tolerancia a los líquidos.
Las variables clínicas, como la producción de orina, el nivel de conciencia, las manchas
de la piel o la TRC, son medios fáciles de evaluar la perfusión tisular, especialmente en
15
16
entornos con recursos limitados. Durante la fase temprana del shock séptico, la
reanimación guiada por perfusión periférica probablemente se asocie con una menor
mortalidad, una recuperación más rápida de la disfunción orgánica y un uso reducido de
intervenciones terapéuticas en comparación con la reanimación dirigida con lactato ( 89 ).
El uso de la evaluación de la perfusión periférica con TRC para guiar la reanimación dio
como resultado una reducción significativa de los líquidos administrados ( 110 ).
Los índices biológicos, como la saturación venosa mixta de oxígeno (Sv O 2 )/saturación
venosa central de oxígeno (Scv O 2 ), el lactato sanguíneo y el dióxido de carbono
venoarterial (Pva CO 2 ), se utilizan actualmente junto a la cama para evaluar la
idoneidad del CO ( 111 ). Una Scv O 2 baja (utilizada como sustituto de la Sv O 2 ) sugiere
un suministro inadecuado de oxígeno y que aumentar el CO es una opción cuando el
shock persiste, aunque el tratamiento adecuado depende del tipo de shock y de si hay un
estado de shock mixto. En estados de shock, los valores altos de Pva CO 2 (> 6 mm Hg)
se asocian con malos resultados ( 112 ). Las anomalías microcirculatorias son comunes en
pacientes con shock séptico ( 113 ) y su duración y gravedad se asocian con insuficiencia
orgánica y mortalidad ( 37 ). La hiperlactatemia persistente puede ser una señal de
hipoperfusión tisular en pacientes con shock séptico y, por lo tanto, las mediciones de
lactato pueden usarse para guiar la reanimación ( 4 ). Después de la reanimación inicial,
la correlación entre la microcirculación sublingual y la hemodinámica sistémica suele
ser deficiente, y la administración de líquidos mejora la microcirculación sólo en la
sepsis temprana ( 114 ). Además, aparte de Pva CO 2 , los marcadores sustitutos para
evaluar la perfusión tisular se correlacionan mal con los cambios microcirculatorios
sublinguales ( 115 ).
Evaluar la intolerancia a los líquidos es aún más complejo. Por lo general, se basa en
una combinación de signos clínicos (edema), variables biológicas (Pa O 2 / Fi IO 2 ),
hemodinámicas y ecográficas ( 91 ). Es de destacar que ninguno de ellos puede tomarse
de forma aislada. Por ejemplo, los pacientes con edema aún pueden responder a los
líquidos ( 116 ), ya que el volumen intravascular y el volumen total pueden no estar en
equilibrio en pacientes con fuga capilar significativa, mientras que los pacientes con
signos de deshidratación pueden no responder a los líquidos.
Si bien la hipotensión se utiliza a menudo para desencadenar la administración de

líquidos ( 117 ), los efectos de los líquidos sobre la PAM son muy variables. Más
importante aún, la administración de líquidos tiene como objetivo aumentar la perfusión
tisular, pero la PAM es un índice deficiente de perfusión tisular. La respuesta de los
diversos índices de perfusión tisular (p. ej., ScV O 2 , lactato sanguíneo, Pva CO 2 ,
microcirculación) a la administración de líquidos sigue estando mal definida. La
producción de orina puede verse alterada por muchos otros factores y, por lo tanto, es
posible que no represente una hipoperfusión tisular.
Las diferentes variables de perfusión tienen diferentes tiempos de normalización

( 118 , 119 ). En consecuencia, existe incertidumbre sobre el valor óptimo para un paciente
en un momento dado. Aunque Pva CO 2 ha demostrado un buen valor pronóstico, no está
claro si la reanimación debe reducir o normalizar el Pva CO 2 y si las terapias de
reanimación basadas en Pva CO 2 pueden mejorar los resultados. Además, la
hiperlactatemia es un marcador inespecífico de hipoperfusión y la disminución del
16
17
lactato es lenta. Por lo tanto, buscar la normalización del lactato sin evaluar
simultáneamente la perfusión tisular puede provocar una sobrecarga de líquidos, lo que
podría aumentar la mortalidad o la morbilidad ( 110 ). La reanimación dirigida a la
microcirculación es atractiva ( 120 ), pero faltan ensayos clínicos. Se desconoce qué
variables microcirculatorias específicas (si las hay) deben usarse, cuáles deben ser sus
valores objetivo y qué nivel de mejora en la microcirculación debe considerarse óptimo
durante la reanimación con líquidos. Estas preguntas esenciales deben abordarse antes
de investigar si la terapia dirigida a la microcirculación mejora los resultados.
Recientemente se publicó un ensayo de terapia dirigida a la microcirculación, pero los
médicos no siguieron las recomendaciones basadas en la microcirculación en dos tercios
de los casos ( 121 ).
La reanimación dirigida con TRC parece prometedora, pero aún no existe una
estandarización de la técnica, lo que podría disminuir la confiabilidad entre evaluadores.
Los estudios de resultados compararon la TRC con estrategias basadas en lactato, pero
no se han realizado otras comparaciones directas.
Direcciones futuras
Si bien actualmente se utilizan diferentes variables de perfusión para desencadenar la

administración de líquidos, los estudios deberían caracterizar mejor la respuesta de estas
variables a los líquidos. Se requieren más estudios para determinar los umbrales de los
distintos índices para definir la reanimación óptima con líquidos (¿alguna mejora? ¿O
normalización?). Los estudios deben determinar si existe un beneficio al combinar
varios marcadores de perfusión tisular sobre la reanimación con líquidos y los
resultados óptimos. Se deben realizar estudios de resultados que utilicen reanimación
dirigida con TRC en varios subfenotipos de shock séptico.
3D: ¿Cuál es el mejor líquido para la reanimación inicial de la hipoperfusión inducida

por sepsis?
Lo que se sabe
La administración de líquidos cristaloides se recomienda para la terapia de líquidos

inicial durante la reanimación de la sepsis en las pautas más recientes del SSC ( 4 ).
Además, SSC sugiere utilizar cristaloides equilibrados en lugar de solución salina. Ha
habido un debate de larga data sobre si los cristaloides balanceados son superiores a la
solución salina al 0,9% para la reanimación, debido al riesgo de inducir acidosis
hiperclorémica con solución salina. La sugerencia de cristaloides balanceados se basó
en un ensayo cruzado múltiple, pragmático, aleatorizado por grupos, de un solo centro,
que demostró una mejora en un resultado compuesto de mortalidad, necesidad de
terapia de reemplazo renal (TRR) y lesión renal aguda (IRA) en pacientes críticamente
enfermos asignados al azar a reciben cristaloides equilibrados frente a solución salina al
0,9% ( 122 ). Sin embargo, han surgido nuevas pruebas desde la publicación de las
directrices del SSC. Un programa de implementación multifacético que incluía el uso
preferencial de cristaloides balanceados sobre solución salina al 0,9% se asoció con una
reducción de eventos renales importantes ( 123 ), lo que confirma los resultados de otro
estudio intervencionista de período secuencial ( 124 ). Dos grandes ECA multicéntricos
no lograron demostrar ningún beneficio con los cristaloides equilibrados ( 125 , 126 ). Un
análisis post hoc de estos ensayos sugirió algún beneficio en pacientes con shock
17
18
séptico que recibieron solo cristaloides balanceados desde el período previo a la

inscripción ( 127 , 128 ). Un metanálisis que incluyó seis ECA de bajo riesgo de sesgo y que
incluyó a casi 35.000 pacientes en estado crítico, demostró una alta probabilidad
(89,5%) de disminución de la mortalidad a los 90 días utilizando el análisis bayesiano,
con un efecto estimado que oscilaba entre una reducción del 9% y un 1 % de aumento
de la mortalidad con el uso de soluciones equilibradas ( 129 ). Sin embargo, los autores
reconocen que utilizar estadísticas frecuentistas (que tienen una respuesta dicotomizada
de sí/no); los IC llevarían a la conclusión de que las soluciones equilibradas no
disminuyen la mortalidad.
Por otra parte, un metanálisis que incluyó 69 estudios con más de 30.000 pacientes
comparó coloides con cristaloides en enfermedades críticas (no específicamente en
sepsis) ( 130 ). Esto demostró que el uso de almidones, dextranos o albúmina (evidencia
de certeza moderada) o gelatinas (evidencia de certeza baja) probablemente produce
poca o ninguna diferencia en la mortalidad en comparación con los cristaloides. Sin
embargo, se pueden considerar efectos adicionales. Los almidones aumentan
ligeramente la necesidad de transfusión de sangre y TRR (evidencia de certeza
moderada), mientras que la albúmina no cambia la necesidad de TRR (evidencia de
certeza baja). En consecuencia, las pautas del SSC recomiendan no usar almidones para
la reanimación y sugieren el uso de albúmina en pacientes que recibieron grandes
volúmenes de cristaloides ( 4 ). La albúmina humana tiene propiedades pleiotrópicas
(incluidos efectos antioxidantes y antiinflamatorios, estabilización del glucocáliz y
efecto inotrópico positivo), que la convierten en un fluido de interés potencial para la
reanimación inicial de pacientes con sepsis y shock séptico ( 131 ). Pequeños volúmenes
de albúmina humana al 20% pueden mejorar la hemodinámica con un menor equilibrio
de líquidos diario ( 132 ).
No está claro cuál es el cristaloide óptimo para utilizar en reanimación. Si bien

claramente se debe evitar la solución salina al 0,9% en pacientes con hipercloremia y se
puede evitar en pacientes que requerirán varios litros de reanimación, no está claro si
existe una diferencia entre los cristaloides balanceados en pacientes sépticos sin
hipercloremia que requieren solo una cantidad modesta de líquidos de reanimación.
( 133 , 134 ). Es cierto que a veces es difícil predecir qué paciente puede necesitar grandes
volúmenes, pero es fácil suspender la administración de solución salina al 0,9% cuando
aumentan los niveles de cloruro. Se observaron efectos beneficiosos de los cristaloides
balanceados en pacientes sépticos que recibieron cristaloides balanceados ya en el
período de preinscripción, pero muchos factores pueden confundir estos análisis de
subgrupos no estratificados ( 127 , 128 ). Además, también se puede considerar la
composición del líquido no reanimante ( 125 ), ya que a menudo constituyen la mayoría
de los líquidos infundidos ( 135 ). Sin embargo, el uso de albúmina como fluidoterapia de
elección en comparación con soluciones equilibradas en la sepsis temprana y el shock
séptico sigue siendo controvertido y con resultados mixtos. Algunos estudios sugieren
que la administración de albúmina humana para la reanimación en shock séptico puede
mejorar la supervivencia ( 132 , 136 ), mientras que los metanálisis más recientes y más
amplios en pacientes críticamente enfermos (no específicos de sepsis) no muestran un
beneficio ( 130 ). Es de destacar que estos estudios no se centraron en la reanimación
inicial, algunos de los estudios incluidos en el metanálisis son antiguos y la mayoría no
se centró en la mortalidad como criterio de valoración principal ( 130 ). En relación con
18
19
esto, hay otras cuestiones abiertas sobre el costo y la equidad de elegir la albúmina
humana en lugar de los cristaloides.
Direcciones futuras
Se deben realizar más estudios que comparen cristaloides balanceados con solución
salina al 0,9% en pacientes sin hipercloremia o acidosis. Además, aunque el ensayo
general ALBumin Italian Outcome Septic Shock (ALBIOS) no mostró ningún impacto
de la albúmina en la supervivencia, el análisis de subconjunto post hoc sugirió que la
administración de albúmina puede mejorar el resultado en el shock séptico ( 132 ). Se
deben realizar ensayos futuros que inscriban sólo a pacientes con shock séptico. El
estudio ALBumin Italian Outcome Septic Shock 2-Balanced (NCT03654001), que
compara albúmina, cristaloides equilibrados y solución salina al 0,9% en un diseño
factorial 2 × 2, es uno de ellos. El estudio concluyó la inscripción de 1272 pacientes con
shock séptico y puede ofrecer una mejor comprensión del impacto de la albúmina en la
mortalidad. Los ensayos también deben evaluar cuáles son los mejores
indicadores/momento para la introducción de albúmina (¿reanimación temprana?
¿después de un volumen dado de cristaloides? ¿según los niveles de albúmina? y, de ser
así, ¿a qué nivel? ¿en pacientes con edema?).
Pregunta 4: ¿Cuál es el mejor método vasopresor para tratar las diferentes

fases del shock séptico?
4A: ¿Cuál debería ser el objetivo de la terapia vasopresora (p. ej., presión arterial media,
presión de perfusión específica de órganos, presión arterial diastólica)?
Lo que se sabe
Los objetivos hemodinámicos óptimos para preservar o restaurar el flujo sanguíneo

microcirculatorio y mejorar la perfusión de órganos siguen siendo controvertidos ( 137 ).
Las pautas del SSC recomiendan un objetivo de PAM inicial de 65 mm Hg sobre
objetivos de PAM más altos ( 4 ). Sin embargo, los datos observacionales mostraron que
los riesgos de mortalidad y IRA aumentaron progresivamente a medida que los
umbrales de PAM disminuyeron de 85 a 55 mm Hg ( 138 ). Otros estudios informaron un
vínculo similar entre la PAM y la mortalidad, con umbrales de PAM muy por encima de
65 mm Hg ( 139 , 140 ). En pacientes seleccionados con índices de perfusión estrictamente
normales, se puede tolerar una hipotensión leve (PAM 60-65 mm Hg) ( 141 ). Los ECA
evaluaron diferentes umbrales de PAM en la fase de estabilización pero no en la fase
inicial. Ninguno de ellos logró reportar mejores tasas de supervivencia con umbrales de
PAM más altos en comparación con los más bajos ( 142-144 ). En todos estos ensayos, la
PAM real alcanzada en el grupo de PAM inferior fue mucho mayor que la PAM
objetivo, por lo que los objetivos de PAM inferiores a 65 mm Hg en realidad no se han
probado.
Además, el flujo sanguíneo de los órganos depende de la presión de perfusión específica

del órgano, que está determinada por la diferencia entre la presión de entrada y de salida
(presión venosa central [PVC]), la presión intersticial o circundante, la que sea más alta.
El umbral de autorregulación (el valor de PAM en el que el flujo sanguíneo en el órgano
depende directamente de la presión de perfusión) varía según los órganos y también está
influenciado por el daño orgánico crónico preexistente. Finalmente, el tipo y la densidad
19
20
del receptor varían entre órganos, lo que hace que un enfoque uniforme para el shock
vasodilatador sea un desafío.
En pacientes con IRA séptica, un déficit de presión de perfusión media (MPP) (definida
como la diferencia entre la MPP premórbida y la MPP alcanzada durante la
reanimación) se asoció con IRA grave ( 145 ). En un estudio piloto, la individualización
de los objetivos de MPP en función de la MPP previa a la enfermedad de los pacientes
disminuyó la incidencia de IRA ( 146 ). Los pacientes con hipertensión crónica y
pacientes con presión arterial (PA) naturalmente baja pueden beneficiarse de objetivos
de PA ajustados. En algunos ECA, los pacientes con hipertensión crónica se
beneficiaron de objetivos de PAM más altos ( 142 , 143 ), pero otro ensayo no logró
reproducir estos resultados ( 144 ).
La sepsis también se asocia con un aumento de la permeabilidad endotelial, la adhesión

de leucocitos y la heterogeneidad del flujo sanguíneo microvascular. La disfunción
microcirculatoria puede persistir incluso cuando se alcanza una PAM superior a 65
mmg Hg ( 113 , 147 ).
Los principales marcadores de perfusión tisular global que se han utilizado clínicamente
son Scv O 2 o Sv O 2 , lactato y brecha de Pva CO 2 . Tres ECA que compararon los
protocolos basados en Scv O 2 con la atención habitual no respaldaron el uso de
Scv O 2 como criterio de valoración de reanimación, aunque, lo que es más importante,
Scv O 2 ya estaba dentro del objetivo de inclusión en la mayoría de los pacientes ( 148 , 149 ).
El lactato se utiliza como marcador de hipoxia tisular, pero existen otras causas de
hiperlactatemia en la sepsis ( 150 , 151 ). Sin embargo, la hipoxia tisular predomina en las
primeras etapas ( 152 ). Además, la cinética del lactato normalmente va por detrás de otras
métricas como Scv O 2 y Pva CO 2 ( 89 , 119 ). Por último, los parámetros de perfusión
cutánea, como el puntaje de moteado o la CRT, se han reconocido como marcadores
esenciales de hipoperfusión. El ensayo ANDROMEDA-SHOCK no detectó una
diferencia significativa en la mortalidad a los 28 días entre la TRC y las reanimaciones
dirigidas a lactato, pero sí menos disfunción orgánica a las 72 horas en la cohorte guiada
por TRC ( 89 ). Esta diferencia no significativa en la mortalidad a los 28 días mediante el
análisis frecuentista se volvió significativa mediante el reanálisis bayesiano ( 153 ).
Por el contrario, en un ECA que incluyó pacientes con shock que requirieron
vasopresores y concentraciones elevadas de lactato, los asignados a la incorporación de
la monitorización de la perfusión microcirculatoria en el plan terapéutico no mostraron
un cambio en la mortalidad en comparación con los que recibieron atención de rutina
( 121 ). Los médicos tratantes, sin embargo, no implementaron las intervenciones
terapéuticas sugeridas por el análisis de microcirculación en el 60% de los casos. Es
importante destacar que ni Scv O 2 , Sv O 2 , lactato, Pva CO 2 , CRT ni la monitorización
de la microcirculación sublingual informan sobre la perfusión específica de un órgano ni
indican una intervención requerida ( 154 ). De hecho, los valores normales de estas
variables no previenen la aparición de alteraciones de la perfusión en el área esplácnica,
los riñones o el cerebro. Además, cuando son anormales, no indican qué intervención
debería favorecerse.
20
21
Dirigirse a la PAM sin tener en cuenta otros índices de perfusión o efectos adversos
vasopresores ha dado lugar a resultados ambiguos ( 142-144 ), por lo que el umbral de PAM
no debe considerarse de forma aislada. Es necesario identificar indicadores confiables
de la salud microcirculatoria que se puedan medir fácilmente al lado de la cama y
objetivos de perfusión específicos de órganos que puedan guiar la reanimación basada
en la fisiología. Se están realizando ensayos con una estrategia guiada por perfusión
tisular dirigida (NCT02579525, NCT05057611). Sin embargo, la relación entre la
perfusión de la piel y la microcirculación específica de órganos sigue sin estar clara. Se
desconoce si los biomarcadores específicos de la microcirculación tienen alguna función
para guiar la terapia vasopresora.
Se han identificado diferentes subfenotipos de sepsis, pero aún no se ha descubierto si

justifican un apoyo vasopresor específico u otros objetivos de perfusión ( 155 ). A
menudo, la respuesta a los agentes vasopresores no se tiene en cuenta al definir estos
subfenotipos, aunque diferentes trayectorias se asocian con diferentes resultados ( 156 ).
Se puede seleccionar pacientes que respondan a la vasopresina con el uso de una dosis
de carga ( 157 ), pero es menos probable que esto ocurra con otros agentes vasopresores.
También es necesario determinar si los objetivos de perfusión deben ajustarse a la fase
de sepsis ( 158 ). Por último, la hipotensión con una presión arterial diastólica (PAD) baja
(p. ej., < 40 mm Hg) indica un tono vascular reducido. Aún no se ha investigado el
papel de la DAP y el índice de shock diastólico (calculado como la frecuencia cardíaca
dividida por la DAP) ( 159 , 160 ) como objetivos de la terapia vasopresora.
Direcciones futuras
Se necesitan investigaciones que comparen las variables hemodinámicas utilizadas

actualmente con una evaluación directa de la perfusión de diferentes órganos clave (si
es posible, incluida la microvascular dentro del propio órgano) para comprender el valor
y las limitaciones de otras técnicas. Estos estudios deben considerar diferentes
subfenotipos de sepsis, comorbilidades de los pacientes y fases de reanimación. Todavía
es necesario evaluar si la evaluación directa (es decir, videomicroscopía sublingual) o
indirecta (p. ej., CRT y Pva CO 2 ) de la microcirculación podría usarse para
individualizar los objetivos de PA. El conocimiento sobre el tipo y la densidad de los
receptores en diferentes órganos también puede guiar la elección de vasopresores,
evitando medicamentos que probablemente no mejoren la función de los órganos.
Además, los estudios centrados en la prevención de tipos específicos de disfunción
orgánica (es decir, IRA) deben considerar el impacto en otros órganos. Es posible que
las estrategias utilizadas para lograr objetivos de perfusión específicos de órganos
puedan causar disfunción o daño no deseado en otros órganos. Finalmente, existe la
necesidad de herramientas (p. ej., imágenes, biomarcadores) que indiquen disfunción
temprana de perfusión/microcirculación y “estrés orgánico” antes de que ocurra la
insuficiencia orgánica para brindar oportunidades para la modificación y ajuste
oportunos de la estrategia de reanimación.
4B: ¿Qué estrategias optimizan los resultados de la terapia vasopresora?
4B1: ¿Cuándo se deben iniciar los vasopresores?
Lo que se sabe
21
22
El retraso en la corrección de la hipotensión se asocia con una mayor mortalidad ( 161 ).

Si bien algunos pacientes pueden responder solo a la fluidoterapia, otros necesitan
apoyo vasopresor. Las pautas del SSC no indican el momento oportuno ni guían la
priorización de líquidos frente a vasopresores. Los estudios experimentales sugieren que
la introducción temprana de vasopresores disminuye la necesidad de líquidos de
reanimación ( 162 , 163 ) y mejora la perfusión tisular ( 163 ). En un estudio observacional que
utilizó el emparejamiento de propensión, el inicio temprano de norepinefrina se asoció
con menores volúmenes de líquido administrados, un balance de líquidos menos
positivo y una menor mortalidad a los 28 días ( 87 ). Un pequeño ECA demostró que el
uso temprano de una dosis fija de norepinefrina después de los 30 ml/kg iniciales de
cristaloides se asoció con un mayor control del shock y menos edema pulmonar
cardiogénico y arritmia ( 164 ).
No existen herramientas confiables para determinar qué pacientes requieren el inicio

inmediato de vasopresores y cuáles deben recibir fluidoterapia primero. Una DAP baja
o una elastancia arterial baja ( 165 ) sugieren que el paciente no respondería al líquido
solo. Además, no está claro qué características específicas del paciente son más
importantes para determinar el momento oportuno y si contribuyen otros factores (es
decir, el tipo de sepsis, incluido el patógeno causante, el sitio de la infección o los
patrones de disfunción orgánica).
Direcciones futuras
Es crucial desarrollar herramientas (p. ej., técnicas de imagen, biomarcadores) que estén
fácilmente disponibles para identificar a los pacientes que se benefician del inicio
inmediato de vasopresores y a los pacientes en quienes el apoyo vasopresor puede
diferirse de manera segura. Los futuros estudios sobre el momento del uso de
vasopresores deben incluir la comparación de diferentes subfenotipos de sepsis, evaluar
el impacto del momento del uso de vasopresores en pacientes con comorbilidades
agudas y crónicas variables y evaluar el papel del apoyo vasopresor temprano en
pacientes con “estrés orgánico” inducido por sepsis.
4B2: ¿En qué circunstancias se pueden administrar vasopresores de forma periférica?
Lo que se sabe
Los vasopresores se han administrado tradicionalmente a través de un acceso venoso

central. Sin embargo, obtener un permiso venoso central puede llevar mucho tiempo, lo
que lleva a un retraso en el inicio de los vasopresores ( 166 ). Los estudios que exploran la
seguridad de los vasopresores a través de catéteres periféricos han mostrado resultados
variables relacionados con la viabilidad y los efectos adversos ( 167-171 ). Varios pacientes
que inicialmente recibieron vasopresores a través de acceso periférico nunca necesitaron
posteriormente una vía central durante su estancia en la UCI. Sin embargo, las tasas de
fracaso de la inserción de venas periféricas alcanzaron el 15% y las complicaciones
infecciosas fueron más frecuentes con el acceso periférico ( 167 ). Existen preocupaciones
sobre la extravasación cuando se administran vasopresores a través de una vena
periférica, pero la incidencia parece relativamente baja y las consecuencias suelen ser
mínimas cuando la vía periférica se utiliza durante menos de 6 a 12 horas ( 168-170 ). Con
base en esto, las pautas del SSC concluyeron que es poco probable que la
22
23
administración de vasopresores durante un período corto de tiempo a través de un

catéter periférico bien colocado proximal a la fosa antecubital cause lesión del tejido
local ( 4 ). Sin embargo, cabe señalar que la información derivada de los catéteres
venosos centrales (es decir, Scv O 2 , gradientes de P CO 2 y PVC) no se puede medir con
precisión periféricamente.
Aunque los vasopresores se inician antes cuando se administran de forma periférica en

lugar de central, aún es necesario realizar estudios que evalúen la seguridad comparativa
de varios agentes, así como diferentes rangos de dosis y concentraciones. Además,
existe cierta evidencia de que los catéteres más grandes colocados más proximalmente
son más seguros, pero aún no se ha descubierto el calibre ideal y el sitio preferible del
catéter periférico. Aún no se ha estudiado la administración de más de un vasopresor
por vía periférica.
Direcciones futuras
Se necesitan estudios prospectivos con el poder estadístico adecuado para proporcionar

mejores pruebas sobre la adecuación y seguridad de las vías periféricas para la
administración de vasopresores en la sepsis. En particular, es necesario identificar la
dosis máxima y la duración de la terapia vasopresora que se puede administrar de forma
segura de forma periférica y las características de los pacientes que más se benefician.
Los estudios futuros también deberían incluir análisis específicos de grupos de alto
riesgo.
4B3: ¿Cuál es el papel de la epinefrina/adrenalina en el shock séptico?
Lo que se sabe
La epinefrina puede administrarse por dos razones principales: su efecto vasopresor

(como primera línea o de rescate) y sus propiedades inotrópicas. La epinefrina es un
vasopresor de catecolaminas con mayor actividad adrenérgica β1 y β2 que la
norepinefrina. Esta farmacología diferencial conduce a una frecuencia cardíaca y
niveles de lactato más altos con epinefrina ( 172 ). Curiosamente, es posible que el CO no
sea mayor con epinefrina ( 173 ), quizás debido al tiempo diastólico limitado. Dos ECA
compararon la epinefrina de primera línea con la norepinefrina en pacientes con shock
( 174 , 175 ). Ambos ensayos demostraron aumentos similares en la PAM con los dos
agentes, pero se observaron taquicardia, hiperlactatemia y pH más bajo el primer día
con epinefrina. No hubo diferencias en la mortalidad a los 90 días ( 174 , 175 ), pero en un
ensayo el 13% de los pacientes asignados a epinefrina fueron cambiados a noradrenalina
abierta debido a efectos adversos más frecuentes ( 174 ). En el otro ensayo, los pacientes
con shock séptico fueron asignados a monoterapia con epinefrina o norepinefrina con la
adición obligatoria de dobutamina, que podía retirarse progresivamente ( 175 ). En un
ECA que incluyó a 67 niños sépticos y comparó norepinefrina más dobutamina con
epinefrina, el tiempo hasta la resolución del shock fue más corto y menos niños
desarrollaron shock refractario con norepinefrina/dobutamina ( 176 ).
Con respecto a las propiedades inotrópicas, los estudios observacionales han

demostrado una asociación entre la dobutamina, el levosimendán o la epinefrina como
complemento y una mayor mortalidad en el shock séptico ( 177 , 178 ). Sin embargo, los
23
24
pacientes que recibieron estos inotrópicos tuvieron dosis más altas de norepinefrina y
niveles de lactato ( 177 ). La evidencia indirecta del shock cardiogénico también sugiere
posibles daños asociados con la epinefrina en comparación con la noradrenalina ( 179 ).
Aunque la epinefrina se ha utilizado como complemento o reemplazo de la

noradrenalina en pacientes individuales con shock séptico y disfunción cardíaca, los
ensayos no han evaluado la epinefrina para este subgrupo de pacientes y aún no está
claro cómo identificar a los pacientes individuales que pueden beneficiarse del apoyo
inotrópico. Además, se desconoce cómo las catecolaminas individuales afectan de
manera diferencial la función de órganos específicos y si la mejora de un órgano está
potencialmente asociada con un deterioro de la microcirculación en otros órganos.
También se desconoce si los efectos transitorios de la epinefrina sobre la concentración
de lactato y el pH arterial dan lugar a diferencias en los resultados principales.
Direcciones futuras
Debido a que la epinefrina suele estar disponible en entornos de bajos recursos y debido
a la incertidumbre que surge de los estudios disponibles, un ensayo con el poder
estadístico adecuado debería comparar la epinefrina de primera línea con la
norepinefrina sin la adición obligatoria de dobutamina. Se necesitan ensayos adicionales
para evaluar las estrategias de tratamiento, específicamente en pacientes con shock
séptico y disfunción cardíaca, detectadas con herramientas como la ecocardiografía.
Además, estos ensayos deberían incorporar la medición de biomarcadores específicos
de órganos y la evaluación (in)directa de la microcirculación de órganos vitales.
Además, los estudios deben evaluar si la epinefrina es beneficiosa, particularmente en
comparación con la dobutamina o los inodilatadores (p. ej., milrinona), en el
subconjunto de pacientes con disfunción cardíaca que enfrentan dosis crecientes de
norepinefrina o hipoperfusión persistente. Finalmente, los ensayos futuros pueden
considerar criterios de valoración clínicos diferentes de la mortalidad a los 30 a 60 días,
como los días de vida y sin disfunción orgánica y la mejora en la función de los órganos
( 180 ), además de la calidad de vida y la duración de la rehabilitación antes de regresar a
la función inicial. .
4B4: Para pacientes con shock séptico que reciben norepinefrina y vasopresina, ¿qué
fármaco se debe suspender primero y cómo?
Lo que se sabe
Se sugiere la adición de vasopresina a la norepinefrina (vasopresina complementaria)

para pacientes con niveles inadecuados de PAM con norepinefrina sola ( 4 ). La
vasopresina puede funcionar como vasopresor y como “terapia de reemplazo
endocrino”. Las concentraciones plasmáticas endógenas de vasopresina aumentan en el
shock séptico temprano, pero disminuyen rápidamente al rango normal dentro de las 48
horas posteriores al inicio del shock, lo que resulta en una "deficiencia relativa de
vasopresina" ( 181 , 182 ). Además, los corticosteroides pueden inhibir la secreción de
vasopresina. En el único ensayo que evaluó específicamente el orden de abandono de la
norepinefrina y la vasopresina concomitantes, la reducción gradual de la norepinefrina
primero causó con mayor frecuencia hipotensión ( 183 ).
24
25
Por el contrario, en un metanálisis de datos de pacientes individuales, que incluyó el

único ensayo aleatorizado y varios estudios observacionales, el cese o la reducción
gradual de la noradrenalina se asoció primero con una hipotensión menos frecuente sin
afectar la mortalidad a corto plazo ( 184 ). Sin embargo, otros estudios informaron tasas
similares de aparición de hipotensión ( 185 ). Podría resultar atractivo evaluar la
liberación endógena de vasopresina para predecir la aparición de hipotensión después
del cese de la infusión de vasopresina exógena. Desafortunadamente, las mediciones de
vasopresina son difíciles de realizar. La copeptina es un péptido estable que se libera
junto con la vasopresina ( 186 ) y la medición de la copeptina refleja la liberación
endógena de vasopresina ( 186-189 ). La disminución de los niveles de copeptina se asoció
con hipotensión después de la interrupción de la vasopresina ( 183 ). Ningún ECA ha
evaluado las estrategias de abandono de la vasopresina. Los estudios observacionales
que compararon la reducción de la dosis de vasopresina con el cese abrupto no
detectaron una diferencia entre los grupos en las tasas de hipotensión ( 190 ) ni en el
tiempo transcurrido hasta el alta de la UCI ( 191 ).
El orden de abandono óptimo para los pacientes que reciben norepinefrina y vasopresina
es incierto, ya que se observaron resultados opuestos entre los estudios. No está claro si
la hipotensión después de la primera interrupción del agente vasoactivo afecta el
resultado. Los datos preliminares sugieren que la copeptina, un marcador de deficiencia
de vasopresina, puede ayudar a identificar a los pacientes propensos a desarrollar
hipotensión al suspender la vasopresina ( 183 ). Además, aún no se ha determinado la
estrategia óptima para dejar de administrar vasopresina (es decir, ajuste descendente
versus cese abrupto, velocidad de destete si se utiliza el destete) y si la estrategia de cese
influye en el orden óptimo de cese.
Direcciones futuras
Los ensayos futuros deben evaluar el mejor momento para la toma de decisiones con
respecto al cese de la combinación de vasopresores. Esto incluye la disminución de la
dosis de norepinefrina por debajo de un umbral particular, la duración de la terapia
vasopresora combinada y la restauración del eje de vasopresina endógena, además de la
evaluación de los efectos del orden de cese de los vasopresores y las estrategias de cese,
posiblemente en un ensayo factorial de dos por dos. sobre criterios de valoración
esenciales como la mortalidad, la función de los órganos y los días sin soporte
cardiovascular. Es necesario identificar las herramientas (p. ej., biomarcadores
específicos de órganos, imágenes, etc.) que indiquen la “preparación para el cese de los
vasopresores” en pacientes individuales. También se debe investigar más a fondo el
papel de biomarcadores como la copeptina para predecir la hipotensión después de la
interrupción de la vasopresina.
Pregunta 5: ¿Puede un enfoque de medicina personalizada/de precisión

identificar terapias óptimas para mejorar los resultados de los pacientes?
Lo que se sabe.
La medicina personalizada ofrece la oportunidad de optimizar la terapia según las

características iniciales del paciente, su condición clínica real y su trayectoria. Sin
25
26
embargo, debido a que es difícil predecir la respuesta al tratamiento a nivel de cada

paciente (medicina personalizada), los esfuerzos actuales se centran en dilucidar
enfoques efectivos en grupos de pacientes con características similares (medicina de
precisión) ( 192 ). La precisión puede basarse en varios aspectos, incluidos (pero no
limitados a), la fuente de la sepsis, las comorbilidades y el estado inmunológico del
paciente relacionado con el historial médico anterior o la respuesta al insulto ( 69 ), la
disfunción orgánica o el perfil hemodinámico ( 83 ). 193 ).
La sepsis se asocia con una respuesta inmune alterada a la infección ( 194 ).

Históricamente, la sepsis se ha considerado una fase hiperinflamatoria mediada por
citocinas relacionada con la estimulación de la inmunidad innata o adaptativa ( 195 ). Sin
embargo, también se ha informado simultáneamente de hiporreactividad inmune
( 196 , 197 ). Esta respuesta inmune desordenada puede desempeñar un papel importante en
el desarrollo de compromiso hemodinámico y disfunción orgánica y, por lo tanto, puede
ser un objetivo de terapia ( 198 , 199 ).
El compromiso hemodinámico es común en la sepsis y el shock séptico. La

aleatorización a medicamentos específicos ( 200 ) o algoritmos de tratamiento ( 79 , 80 , 148 ) no
ha logrado mejorar los resultados. Sin embargo, estos ensayos no evaluaron con
precisión el estado cardiovascular para el enriquecimiento predictivo. Los subfenotipos
cardiovasculares específicos se identifican mediante ecocardiografía tanto en la sepsis
( 201 ) como en el síndrome de dificultad respiratoria aguda ( 202 ). Se han caracterizado
diferentes subfenotipos de pacientes sépticos basándose en varios enfoques, incluidas
las características iniciales, la hemodinámica, la genómica, la secuenciación del ARN y
la evolución de los signos vitales ( 203-211 ). Estos subfenotipos se asocian con riesgos
variables de malos resultados, pero también pueden afectar la respuesta al tratamiento.
Utilizando un análisis de clase latente de datos de biomarcadores clínicos e
inflamatorios/endoteliales en pacientes con IRA asociada a sepsis, se identificaron dos
subfenotipos de IRA con diferentes tasas de recuperación renal a corto plazo y
mortalidad a 90 días ( 212 ). Al aplicar una estrategia parsimoniosa de subfenotipo a los
participantes en el ensayo de vasopresina y shock séptico, se observaron diferencias en
el efecto del tratamiento entre los dos grupos, y los pacientes con IRA subfenotipo 1
mostraron un beneficio de supervivencia con la administración de dosis bajas de
vasopresina, en contraste con el subfenotipo IRA. II ( 213 ).
Lagunas en el conocimiento/crítica de la evidencia:
Aún es necesario comprender mejor la compleja interacción de las respuestas

inmunitarias y hemodinámicas con la posterior insuficiencia orgánica. Si bien una
reacción hiperinmune es una característica distintiva de la sepsis, también ocurre un
agotamiento inmunológico. Los pacientes con respuesta inflamatoria mínima tienen el
mayor riesgo de mortalidad debido a la falta de respuesta inmune y el retraso en el
reconocimiento ( 214 ). La mayoría de las terapias probadas en la sepsis durante las
últimas décadas se han centrado en bloquear la fase hiperinflamatoria inicial mediada
por citoquinas de la sepsis ( 215 , 216 ). Estos ensayos no lograron demostrar una mejora en
la mortalidad a los 28 días. Sin embargo, la ausencia de beneficios de supervivencia a
corto plazo en una población séptica indiscriminada no implica una falta de eficacia
clínica en poblaciones específicas. Si bien se han propuesto muchos enfoques para
identificar subconjuntos de pacientes sépticos, que van desde signos vitales hasta
ómicos multiescala, estos aún no se han generalizado ni han entrado en un uso clínico a
26
27
gran escala. La aplicación de diferentes categorizaciones de subfenotipos en el mismo

conjunto de datos no logró identificar poblaciones de pacientes comparables ( 217 ). En
consecuencia, queda por determinar el valor respectivo de la categorización de
subfenotipos. Además, aunque conceptualmente atractivo, aún no se ha descubierto si la
capacidad de discriminar poblaciones de pacientes específicas dará como resultado
mejores resultados para los pacientes.
Aún es necesario mejorar las herramientas para identificar la aparición de la disfunción

orgánica temprana antes de que se desarrolle la insuficiencia orgánica. Los
biomarcadores específicos de órganos a menudo se miden en fluidos biológicos, pero se
desconoce si reflejan la condición dentro de los tejidos y órganos. Por lo tanto, las
terapias de apoyo a los órganos se aplican actualmente cuando se demuestra una
disfunción orgánica manifiesta, pero las intervenciones preventivas a menudo no son
factibles. Se requiere soporte hemodinámico adecuado para dar tiempo a la
recuperación. La respuesta de los diversos subfenotipos hemodinámicos a las terapias
puede variar. Se están realizando estudios prospectivos que aplican terapias con
líquidos, inotrópicos y vasopresores dirigidos a diferentes subfenotipos hemodinámicos
( 218 ).
Direcciones futuras:
Existe una necesidad urgente de identificar biomarcadores que indiquen las primeras
etapas del "estrés orgánico" asociado a la sepsis al lado de la cama antes de que ocurra
la disfunción. Se debe explorar el papel de las intervenciones específicas para prevenir
la insuficiencia orgánica en estos pacientes de alto riesgo.
También existe una necesidad urgente de identificar a los pacientes con disfunción
orgánica asociada a la sepsis que tienen más probabilidades de beneficiarse de
intervenciones específicas en el momento óptimo y selectivamente dirigidas y aquellos
que tienen pocas probabilidades de responder o pueden sufrir daños.
Es crucial definir la población objetivo de intervenciones específicas. Se ha demostrado

que la respuesta a algunas intervenciones terapéuticas varía según la proporción de
subfenotipos de sepsis específicos ( 207 , 213 , 219 ). En consecuencia, es crucial definir qué
terapia se adapta mejor a cada subfenotipo específico. Es esencial una mejor definición
del estado pro y antiinflamatorio para identificar mejor qué pacientes pueden
beneficiarse de los agentes antiinflamatorios o la estimulación inmune. Queda por
determinar si esto debe basarse en el perfil de citoquinas y la evaluación de marcadores
sanguíneos del estado inmunológico o subfenotipos clínicos. Será esencial desarrollar
diagnósticos de cabecera para respaldar este enfoque. En algún momento, la inteligencia
artificial también puede ayudar a definir mejor estos perfiles ( 220 , 221 ). Idealmente, los
estudios que investigan enfoques específicos deberían tener en cuenta diferentes
subfenotipos de sepsis, la fase de la sepsis y las comorbilidades del paciente y evaluar
no solo la mortalidad a los 28 días sino también otros resultados importantes centrados
en el paciente, incluido el bienestar mental y la calidad de vida. Se aplican
consideraciones similares al soporte hemodinámico y de órganos.
Preguntas de ciencias básicas y traslacionales
27
28
BTS.1: ¿Cómo podemos mejorar los modelos animales para que se parezcan más a la
sepsis en humanos?
La profunda complejidad de la sepsis, que afecta prácticamente a todos los órganos y

sistemas del cuerpo, hace que sea difícil de comprender y de tratar. Identificar y tratar
anomalías a nivel celular o subcelular puede ser la forma más eficaz de prevenir la
disfunción orgánica inducida por la sepsis. Desafortunadamente, la evaluación directa
de la función de los órganos en pacientes está limitada por la logística, incluso en un
entorno experimental. En algunos casos limitados, se encuentran disponibles hallazgos
fisiológicos directos (p. ej., CO para evaluar la función cardíaca) o marcadores o
respuestas de la superficie de los leucocitos (p. ej., producción estimulada de
citoquinas). Sin embargo, la función se infiere con mayor frecuencia a partir de
biomarcadores plasmáticos que sirven como sustitutos de la función de los órganos.
Para complicar aún más las cosas, la sepsis altera las interacciones entre los sistemas de
órganos. Por último, todavía no entendemos qué constituye una “respuesta regulada del
huésped”, es decir, qué respuestas a la infección son normales/adaptativas, qué
respuestas son desadaptativas y en qué punto divergen ambas. Por lo tanto, la
identificación de la “respuesta desregulada del huésped” desadaptativa en la sepsis es
sumamente problemática. Lo que se necesita es un enfoque que permita el estudio de las
respuestas tanto normales como inducidas por la sepsis en múltiples tejidos y el examen
de las interacciones entre los sistemas de órganos. Las tecnologías emergentes pueden
identificar enfoques directos y no invasivos para el análisis celular y de tejidos,
incluidos enfoques multiómicos a partir de muestras humanas accesibles, exploración
por resonancia magnética funcional o modelado in silico. En última instancia, es
probable que los modelos animales proporcionen datos accesibles y aplicables,
consistentes con los enfoques adoptados en múltiples estados patológicos donde los
modelos animales han llevado a cambios fundamentales en los enfoques terapéuticos
( 222 ). Desafortunadamente, los modelos animales de sepsis utilizados actualmente
tienen limitaciones y fortalezas que requieren una consideración cuidadosa al realizar
estudios preclínicos de sepsis ( 222-224 ).
BTS.2: ¿Qué variables de resultado maximizan las correlaciones entre la sepsis humana
y los modelos animales y, por lo tanto, son las más apropiadas para usar en ambos?
Una segunda preocupación global en las intervenciones tanto en humanos como en

animales implica la elección de variables de resultado apropiadas. Si bien la mortalidad
se mide fácilmente, es un criterio de valoración estrecho que no tiene en cuenta de
forma aislada otros factores del huésped, como la calidad de vida. Además, los sistemas
de soporte de órganos permiten evitar la muerte en humanos sépticos casi
indefinidamente, mientras que muchos organismos reguladores prohíben el uso de la
muerte como variable de resultado en experimentos con animales. Además, la
mortalidad no aborda los resultados adversos pero potencialmente modificables en los
sobrevivientes de sepsis (p. ej., disfunción neurocognitiva, insuficiencia respiratoria,
desnutrición, debilidad) ( 225 ).
BTS.3: ¿Cómo afecta la sepsis a regiones específicas del cerebro que modulan la
función pulmonar, cardiovascular, hepática, renal y gastrointestinal? ¿Y cómo
contribuyen las alteraciones inducidas por la sepsis en estas regiones a la disfunción de
los órganos? ¿Cómo afecta la sepsis a las interacciones entre los sistemas neuronal,
endocrino e inmunológico?
28
29
Muchos procesos celulares/extracelulares (detención del ciclo celular, trampas

extracelulares de neutrófilos, autofagia/mitofagia, liberación de vesículas en el espacio
extracelular, cambios en el endotelio y el glucocáliz, etc.) probablemente contribuyen o
son alterados por la patobiología de la sepsis en humanos ( 226- 229 ). Sin embargo, la
incapacidad de identificar las diferencias entre las respuestas del huésped "normales" y
"desreguladas" limita nuestra capacidad para abordar muchas preguntas importantes.
Por lo tanto, para identificar y modificar las actividades y respuestas celulares inducidas
por la sepsis, necesitamos una mejor comprensión de qué es adaptativo/reversible y qué
es patológico (y quizás irreversible). El examen de la actividad/respuesta celular tanto
normal como anormal, a su vez, subraya la necesidad de desarrollar mejores modelos
animales.
La sepsis altera la interacción órgano-órgano. Tres sistemas básicos facilitan la

transferencia de información de un órgano a otro: el sistema inmunológico, el sistema
endocrino y el sistema neuronal. Podemos estudiar los niveles de glóbulos blancos y
hormonas en pacientes sépticos, y tanto el sistema endocrino como el inmunológico se
han investigado ampliamente. Sin embargo, tanto el sistema endocrino como el
inmunológico están compartimentados y no hay una sola respuesta del sistema
inmunológico, ya que existen marcadas diferencias en la sangre, el bazo, el intestino, los
ganglios linfáticos y la médula ósea, y la mayoría de estos no son susceptibles de
muestreo en pacientes. Además, aunque se sabe mucho menos sobre las respuestas
neuronales en la sepsis ( 57 ), nuevos datos interesantes documentan las interacciones
entre los sistemas nervioso e inmunológico ( 55 , 230 ).
BTS.4: ¿Cómo afecta el microbioma a la patobiología de la sepsis? ¿Cómo contribuye

la patobiología de la sepsis al “patobioma”, que también puede verse afectado por el uso
de antibióticos?
Los informes en modelos animales de sepsis indican que los metabolitos de la

microbiota modulan los resultados ( 231–233 ) e implican al microbioma intestinal en
lesiones en múltiples órganos ( 234 , 235 ). Además, apuntar al microbioma para obtener
beneficios terapéuticos (mediante probióticos, prebióticos, simbióticos, esporas
microbianas, trasplantes de microbios fecales o descontaminación selectiva del sistema
digestivo) ha sido útil en trastornos como la demencia y los trastornos cognitivos, la
enfermedad inflamatoria intestinal y el lupus. 236–240 ) y puede tener un beneficio
terapéutico en la sepsis ( 232 , 233 , 241 ). Sin embargo, la contribución del microbioma a la
patobiología de la sepsis está poco explorada ( 242 ) y el potencial terapéutico de la
manipulación de la microbiota está sin explotar.
BTS.5: ¿Cómo influyen la genética y la epigenética en el desarrollo de la sepsis, el

curso de la sepsis y la respuesta a los tratamientos para la sepsis?
Si bien los estudios respaldan el papel de los factores genéticos ( 243–248 ) y epigenéticos
( 249–255 ) en la sepsis, el tema permanece relativamente inexplorado. A pesar de años de
investigación en este campo, todavía no comprendemos completamente el vínculo entre
los factores genéticos y la susceptibilidad, gravedad y evolución de la sepsis. Algunos
datos de cohortes o análisis post hoc de estudios de intervención sugieren un vínculo
entre factores genéticos o metabolómicos y la respuesta a la terapia ( 206 , 219 , 256–258 ). Los
factores epigenéticos desempeñan un papel crucial en diversos procesos de la sepsis,
desde la coordinación de la respuesta a la infección hasta la respuesta inflamatoria
29
30
( 259 , 260 ), pero también contribuyen particularmente a la inducción de inmunoparálisis

( 249 , 250 , 252 , 261 ). El patrón (que afecta predominantemente el estado inmunológico, la
coagulación u otros genes) puede variar diariamente después del ingreso, lo que sugiere
que pueden ser necesarias mediciones repetidas ( 257 ). Desafortunadamente, todavía nos
encontramos en un nivel muy preliminar de comprensión de cuáles son los actores clave
y cómo intervenir en este ámbito.
PROGRESO DESDE PRIORIDADES DE

INVESTIGACIÓN ANTERIOR ARTÍCULO
Continuar formulando preguntas generales que guiarán el futuro de la atención de la
sepsis requiere que cada vez que se responda una pregunta, le sigan muchas más. El
Comité de Investigación de la SSC publicó su primer conjunto de prioridades de
investigación en 2018 ( 6 ). Se identificaron un total de 26 prioridades. De ellas, las seis
prioridades clínicas principales fueron: 1) ¿pueden los enfoques de medicina
dirigida/personalizada/de precisión determinar qué terapias funcionarán para qué
pacientes y en qué momentos? 2) ¿Cuáles son los criterios de valoración ideales para la
reanimación con volumen y cómo se debe titular la reanimación con volumen? 3)
¿deben implementarse pruebas de diagnóstico rápido en la práctica clínica? 4) ¿Se debe
utilizar una terapia empírica combinada con antibióticos en la sepsis o el shock séptico?
5) ¿Cuáles son los predictores de morbilidad y mortalidad a largo plazo por sepsis? y 6)
¿qué información identifica la disfunción orgánica? Se han logrado avances
significativos en cada una de estas cuestiones. Sin embargo, es notable que cuatro de las
cinco principales prioridades clínicas actuales en este artículo también se identificaron
como prioridades en 2018. Esto no es sorprendente, ya que incluso cuando se han
realizado múltiples estudios y los médicos tienen una mejor idea de cómo manejar la
sepsis al lado de la cama. , el concepto de medicina de precisión (una prioridad en 2018
y ahora) significa con casi certeza que una solución única no servirá para todos en la
sepsis, que es un síndrome heterogéneo. Curiosamente, aunque pocos conocimientos de
ciencia básica se han traducido en mejores resultados, la mayoría de las prioridades de
ciencia básica han cambiado desde 2018 y una pregunta relacionada con el microbioma
es la única prioridad que se repite. Sospechamos que este cambio se debe a una
combinación de preguntas respondidas a lo largo del tiempo y prioridades subjetivas de
un comité cuya lista ha evolucionado significativamente entre la iteración anterior de las
prioridades de investigación y la versión actual.
LIMITACIONES
Las preguntas actuales son las proporcionadas por los individuos incluidos en el panel,
seleccionados por las dos sociedades (SCCM y ESICM), y el proceso utilizado fue
inherentemente subjetivo. Como tal, reconocemos libremente que otros expertos pueden
haber seleccionado otras prioridades de investigación y sugerimos que los lectores
también lean manuscritos similares publicados por otras sociedades y grupos
profesionales que cubren temas no incluidos en nuestro artículo. Curiosamente, aunque
el panel difirió un poco del panel anterior que informó el primer conjunto de prioridades
( 6 ), varias preguntas identificadas en 2018 se consideran nuevamente como prioridades
máximas.
30
31
Además, aunque era multiprofesional, el panel estaba compuesto mayoritariamente por

intensivistas. Si bien estos procedían de diversos entornos (anestesia, medicina interna,
cirugía) con una variedad de conocimientos, no se incluyeron todas las especialidades
médicas o no médicas que tratan a pacientes sépticos. Por lo tanto, reconocemos que no
tenemos representación de todas las posibles partes interesadas y que la incorporación
de comentarios valiosos de aquellos que no están en el panel puede haber resultado en
una priorización diferente. Además, aunque el panel era claramente intercontinental,
África no estuvo representada y algunos continentes tenían más miembros que otros.
Sin embargo, los miembros del panel intentaron incluir temas que se percibieran
igualmente importantes para entornos con recursos limitados y otros entornos. Si bien
muchas de estas preguntas son independientes del entorno de práctica, seguramente
también habrá diferencias dependiendo de si un paciente se encuentra en un entorno de
altos o bajos recursos. Esto debe incorporarse en futuros esfuerzos de investigación. A
continuación, aunque solo detallamos las cinco preguntas clínicas y BTS principales, no
queremos dar a entender que estas sean las únicas preguntas de investigación
importantes relacionadas con la sepsis. Sin duda, vale la pena abordar las preguntas
restantes enumeradas en la Tabla 2 . Estas preguntas deben considerarse importantes
para futuras investigaciones en el campo de la sepsis y deben requerir atención por parte
de los investigadores en el futuro. Finalmente, reconocemos que, para que algunos
elementos de la agenda de investigación lleguen finalmente al paciente, hay elementos
pragmáticos para su éxito que deben considerarse, incluida la vinculación explícita de la
investigación realizada con la ciencia de implementación para que pueda trasladarse de
manera óptima a los profesionales de cabecera. .
CONCLUSIONES
Cada versión sucesiva de las directrices del SSC se basa en los datos más actualizados
disponibles para el panel. Los aumentos en el conocimiento han permitido mejorar y
degradar las recomendaciones de las guías utilizando la metodología GRADE y la
evidencia para el marco de decisión ( 262–264 ). Sin embargo, persisten múltiples lagunas de
conocimiento que impiden la posibilidad de formular recomendaciones sólidas en la
mayoría de los ámbitos y, en ocasiones, impiden cualquier recomendación. Nuestra
esperanza es que este documento estimule la investigación internacional sobre la sepsis,
tanto para cambiar las pautas clínicas en el futuro cercano como para responder
preguntas más básicas que, con suerte, estimularán el descubrimiento y la innovación
que puedan traducirse en avances fundamentales en la sepsis.
31

Prioridades de Investigación de La Campaña Sobrevivir A La Sepsis para 2023

Cargado por

Información del documento

Título original

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Prioridades de Investigación de La Campaña Sobrevivir A La Sepsis para 2023

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

1

Prioridades de investigación de la campaña

MCCM ; Hellman, Judith MD ; Myatra, Sheila Nainan MD, FCCM ; Ostermann,

Bauer, Seth R. PharmD, FCCM ; Kissoon, Niranjan MB BS, MCCM, FRCP(C),

FACPE ; Loeches, Ignacio-Martín MD, PhD ; Nunnally, Mark MD, FCCM ;

M. MD, MCCM (Copresidente) ; para el Comité de Investigación de la Campaña

Información del autor

Identificar prioridades de investigación en el manejo, epidemiología, resultados y

Poco después de la publicación de las directrices de la campaña Surviving Sepsis más

Se enviaron un total de 81 preguntas. Después de fusionar preguntas similares, se

Los avances en el conocimiento en múltiples dominios clínicos se han incorporado en

Pregunta: El Comité de Investigación sobre Sobrevivencia a la Sepsis tuvo como

Hallazgos: Un panel multiprofesional internacional de expertos en sepsis identificó

Significado: Las prioridades identificadas representan una hoja de ruta para la

millones de personas al año en todo el mundo antes de la pandemia de COVID y sigue

La Campaña Sobreviviendo a la Sepsis (SSC) está dedicada a reducir la mortalidad por

La financiación para el comité fue proporcionada por la Sociedad de Medicina de

Selección y Organización del Comité

Determinación de preguntas y prioridades de investigación

TABLA 1. - Principales prioridades de investigación

Principales prioridades clínicas

Además, las preguntas de ciencias básicas y traslacionales (BTS) tuvieron prioridad en

requieran diferentes enfoques y diseños experimentales para responder preguntas de

TABLA 2. - Otras Prioridades de Investigación

Otras prioridades clínicas

El proceso de presentación de informes sobre conflictos de intereses (COI) se basó en

La identificación de la sepsis requiere el reconocimiento de la infección y la disfunción

Ha habido un gran interés en aprovechar la historia clínica electrónica (EHR) para

algoritmos no coincidan con los criterios para un diagnóstico prospectivo oportuno,

Lagunas en el conocimiento/crítica de la evidencia.

Se desconoce cuál(es) mejor(es) herramienta(s) de detección de la sepsis. Sin estándares

Se requieren estudios para determinar algoritmos de sepsis que sean generalizables a

Pregunta 2: ¿Qué causa la lesión y disfunción de órganos en la sepsis, cómo se

2A: ¿Qué causa la lesión y disfunción de órganos en la sepsis?

La disfunción de las células inmunitarias y endoteliales, los mecanismos neuronales

Lagunas en el conocimiento/crítica de la evidencia

Después de dos décadas de investigación experimental que respalda un papel importante

El desarrollo de métodos para estudiar las respuestas celulares y tisulares humanas a la

2B: ¿Cómo identificamos la disfunción orgánica?

Los pacientes con sepsis desarrollan una constelación de índices fisiológicos y de

Lagunas en el conocimiento/crítica de la evidencia

Cabe señalar que algunos elementos de la puntuación SOFA ya no se utilizan

Es necesario aclarar más las definiciones de lesión y disfunción de órganos. Los

Los biomarcadores se pueden utilizar para identificar lesiones y disfunciones de órganos

Lagunas en el conocimiento/crítica de la evidencia

La utilidad del uso de biomarcadores, células y plaquetas para comprender la

Se requiere innovación continua en métodos para utilizar una combinación de

(p. ej., imágenes, biomarcadores, fisiológicos, neurocognitivos) para comprender la

Pregunta 3: ¿Cómo se debe individualizar la reanimación con líquidos,

El manejo inicial de líquidos en pacientes con sepsis es un aspecto importante del

Lagunas en el conocimiento/crítica de la evidencia

Es necesario realizar estudios para determinar el régimen óptimo de reanimación con

La administración temprana de vasopresores puede ayudar a limitar el volumen de

El tratamiento hemodinámico de los pacientes con sepsis claramente se beneficiaría de

3B: ¿Cuál es la mejor herramienta hemodinámica para predecir la capacidad de

La proporción de pacientes que responden a los líquidos disminuye rápidamente durante

dinámicos se basan en la interacción corazón-pulmón ( 93 ) e incluyen variaciones

Lagunas en el conocimiento/crítica de la evidencia

Se requieren estudios grandes que comparen la precisión diagnóstica de las diferentes

3C: ¿Qué medidas predicen una reanimación óptima con líquidos?

La reanimación óptima con líquidos suele basarse en la mejora de la perfusión tisular en

Lagunas en el conocimiento/crítica de la evidencia

Si bien la hipotensión se utiliza a menudo para desencadenar la administración de