TEMA-5.

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Farmacología Clínica

5º Grado en Medicina

Facultad de Medicina
Universidad de Granada

Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
 Farmacología clínica

TEMA 5: GENÉRICOS. ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
Profesora Marta Toral

1. Concepto y aspectos legales

El primer concepto con genéricos que se nos viene a la mente es de patente. La patente le da
al fármaco una exclusividad de venta para que el laboratorio recupere el dinero dedicado a la
producción del fármaco. Esa patente suele durar un tiempo limitado, aunque a veces se amplía
más si se da alguna condición para que el fármaco mantenga esa exclusividad.

La patente se engloba en la ley de exclusividad de datos (8+2+1). La solicitud del genérico se

puede realizar durante esos años de exclusividad, para que cuando acabe la patente se pueda
tener ya listo el genérico para su venta. En el siguiente esquema se enseña el proceso 8+2+1
para la comercialización del genérico.

Reservados todos los derechos.

Medicamento 8 años 2 años 1 año Medicamento
de marca genérico

1. Nacimiento 2. Solicitud 3. Comercialización

medicamento medicamento medicamento
marca genérico genérico

Cláusula o estipulación Bolar: permite el uso del fármaco nuevo en ensayos clínicos para sacar
el mismo fármaco con el nuevo principio activo para poder producir el fármaco genérico y así
no se ve afectada el contrato de patente es exclusividad.

1.1. Diferencias genérico y fármaco de marca

Definición de medicamento genérico por Ley de Garantías y Uso Racional de los medicamentos
y productos sanitarios de 2006: todo medicamento que tenga la misma composición
cualitativa y cuantitativa en principios activos y la misma forma farmacéutica, y cuya
bioequivalencia con el medicamento de referencia haya sido demostrada por estudios
adecuados de biodisponibilidad.

Ambos deben cumplir los mismos requisitos de calidad, eficacia y seguridad, pero son
diferentes en cuanto a precio, excipientes, apariencia y laboratorio. El genérico debe
demostrar su eficacia, para ello se realizan estudios de bioequivalencia.

En el envase del genérico aparece EFG que hoy día equivale a farmacéutico genérico, además
de llevar el nombre del principio activo en grande en lugar del nombre comercial (el comercial
se reserva para el medicamento nuevo, con el principio activo más pequeño debajo).

2. Excipientes y apariencia de los genéricos.

Los excipientes son sustancias que acompañan al principio activo para ayudar en la
formulación, conservación o en la administración del medicamento. Su principal característica
es que carecen de actividad farmacológica.

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3. Características de los medicamentos genéricos

• Identificado por las siglas EFG: equivalente farmacéutico genérico.
• Mismo principio activo que el original: es bioequivalente al original ya que actúa igual
en el cuerpo humano.
• Misma calidad, seguridad y eficacia que el original: autorizado por la Agencia Española
de Medicamentos y Producto Sanitarios (AEMPS).
• Precio menor que el original: ahorro para el ciudadano y mayor racionalización del
gasto sanitario.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
Los medicamentos genéricos tienen menor precio que sus correspondientes medicamentos de
referencia por los siguientes motivos:

a) La inversión económica realizada por el laboratorio farmacéutico para su desarrollo y

comercialización es menos que en el caso de los medicamentos innovadores.
b) Se reducen los costes asociados al producto debido al menos coste de la materia prima
tras la expiración de la patente y aumento de la oferta y a los menores costes de
fabricación y control por la experiencia previa del producto.
c) También son menores los esfuerzos dedicados a la información y promoción comercial
del producto.

3.1. Ventajas a inconvenientes de los medicamentos genéricos

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VENTAJAS
Se reduce el gasto farmacéutico por su
menor precio y porque inducen una
reducción del precio del producto de marca.
Se facilita la identificación del medicamento
por los profesionales sanitarios porque su
nombre coincide con el del principio activo.
INCONVENIENTES
Riesgo de mala adherencia al tratamiento
porque tiene una forma y un color diferentes
del de marca, lo cual puede confundir a
pacientes ancianos y/o polimedicados.
Disminución del desarrollo de nuevos
principios activos.

Son importantes su prescribilidad e intercambiabilidad. Cuando se acepta su comercialización

es porque se ha demostrado su bioequivalencia con el fármaco de referencia.

La Agencia Española del medicamento considera que hay algunos fármacos que no son
sustituibles y no permite su sustitución:

➢ Medicamentos biológicos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos

biotecnológicos), que por las características de sus materias primas o el proceso de
fabricación no se puede asegurar que el principio activo sea idéntico.
➢ Medicamentos que contengan alguno de los principios activos considerados de
estrecho margen terapéutico, excepto cuando se administren por vía intravenosa:
acenocumarol, carbamazepina, ciclosporina, digoxina, fenitoína, levotiroxina, litio,
metildigoxina, tacrolimus, teofilina y warfarina. Para estos medicamentos, una
pequeña diferencia en biodisponibilidad podría provocar niveles fuera de la ventana
terapéutica.
➢ Medicamentos que contengan principios activos sujetos a especial control médico o
aquellos que requieran medidas específicas de seguimiento por motivos de seguridad:
derivados de vitamina A (isotreniona, acitretina) de administración sistémica, ácido

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acetohidroxámico, talidomida, clozapina, pergolida, cabergolina, vigabatrina y

sertindol. Los pacientes deben estar sometidos a una vigilancia especial por parte del
titular de la autorización de comercialización y no convienen que pasen a ser
controlados por distintos titulares.
➢ Medicamentos para el aparato respiratorio administrados por vía inhalatoria, porque
las instrucciones de uso de los distintos dispositivos varían y su correcta utilización es
crítica para una correcta dosificación, junto al hecho de que los estudios demostrativos
de equivalencia entre estos dispositivos, en caso de existir, se han realizado con
variables clínicas/farmacodinámicas insensibles para detectar diferencias

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4. Estudios de bioequivalencia
La equivalencia se demuestra en base al concepto de que a igual biodisponibilidad se obtienen
los mismos efectos. Hay un acuerdo internacional en el que se considera que dos
formulaciones son bioequivalentes cuando la diferencia en la velocidad y la magnitud de la
absorción entre ellas es inferior al 20%.

4.1. Diseño de un estudio de bioequivalencia clásico

Se comparan la fórmula clásica y genérica. Este diseño de un estudio de bioequivalencia debe
ser clásico cruzado de dos períodos y dos secuencias. Los individuos se asignan aleatoriamente
a una de las dos secuencias para decidir en qué orden reciben las formulaciones de prueba (P)

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y de referencia (R).
Período de lavado

PERÍODO 1 PERÍODO 2
SECUENCIA 1 P R
SECUENCIA 2 R P

El período de lavado se hace para asegurar que no quedan rastros del otro fármaco.

Ventajas: se puede usar un grupo muestral pequeño, porque cada individuo tomará ambos
fármacos. Los fármacos que se usan en estos estudios no son los de margen terapéutico
estrecho porque el período de lavado supondría un problema para el paciente y suelen usarse
en los estudios sujetos sanos por lo mismo.

Los individuos deben ser lo más parecidos basalmente, se escogen voluntarios sanos, de
ambos sexos, con peso normal, entre 18-55 años, no fumadores ni bebedores y que no tomen
medicación.

Condiciones experimentales:

• Ingesta de líquidos y la dieta deben ser iguales todos los días del estudio.
• 10 horas ayunas
• Control del ejercicio físico y la postura.
• Control de la ingesta de alcohol.
• Control de la ingesta de zumo de pomelo o productos que contengan xantinas
(CYP3A4, citocromo P450 → modificar el aclaramiento de algunos fármacos).

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Se toman muestras de sangre en estos individuos por vía heparinizada para evitar los

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pinchazos continuos.

Si la formulación que se administra son profármacos se estudia la concentración de su

metabolito activo en plasma.

4.2. Parámetros de evaluación de bioequivalencia

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El espacio bajo la curva nos indica la concentración del fármaco disponible (AUC). Es
importante controlar el tiempo máximo (Tmáx), que es el tiempo que tardar en alcanzar su
concentración máxima (Cmáx). La semivida de eliminación es importante, es el tiempo que
tarda un fármaco en perder la mitad de su concentración plasmática y permite comparar la
eficacia de varios medicamentos entre sí.

Con todos estos datos se considera se establece que para que dos productos sean
bioequivalentes se refiere que el intervalo de confianza del 90% para la diferencia entre las
medidas de las dos formulaciones (AUC y la Cmáx) no exceda de ±20%.

Ese dato se pasa con una transformación logarítmica y debe quedar la diferencia entre 80-
125% en el intervalo de confianza.

Hay situaciones en las que no se puede comprobar así la bioequivalencia:

1. Fármacos que no se absorben y solo producen efecto local (inhaladores,

medicamentos tópicos, etc.) es necesario hacer estudios de equivalencia
farmacodinámica midiendo algún efecto farmacológico, como, por ejemplo, la
respuesta broncodilatadora después de una prueba de provocación.
2. Fármacos de semivida muy larga: no es factible realizar un diseño cruzado porque el
período de lavado sería muy largo, por lo que puede utilizarse un diseño paralelo,
aunque plantea bastantes problemas estadísticos.
3. Preparados de liberación modificada y fármacos que pueden modificar su propia
absorción, como los inhibidores de la bomba de protones: se deben hacer estudios de
dosis única en ayunas y con alimentos, y algunos autores recomiendan también
estudios de dosis múltiple en estado de equilibrio.

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4.3. Estudio de bioequivalencia en estudios in vitro

• Formulaciones orales de liberación inmediata (principio activo no tiene margen
terapéutico estrecho, excipientes no producen ninguna alteración de la
farmacocinética).
• Soluciones orales acuosas con la misma concentración.
• Formulaciones parenterales para la administración en solución acuosa intravenosa que
contienen la misma concentración.
• Formulaciones parenterales para la administración intramuscular o subcutánea que

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tienen el mismo tipo de solución, misma concentración o mismos excipientes.
• Nuevas formulaciones con dosis proporcionales.

5. Resumen y consideraciones finales

• Los medicamentos genéricos se utilizan con el fin de optimizar el gasto de

medicamentos. Presentan un perfil de eficacia y seguridad equivalente al de su
correspondiente medicamento de referencia y que compiten con el original una
vez expirado el período de explotación exclusiva del medicamento original.
• Los medicamentos genéricos son igual de prescribibles que el medicamento de
referencia y, además, se consideran intercambiables con el medicamento de

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referencia.
• Los medicamentos genéricos pueden tener distinta apariencia y llevar distintos
excipientes que el medicamento de referencia, lo que debe tenerse en cuenta
para las acciones informativas necesarias en caso de sustitución de medicamentos,
a pacientes intolerantes o alérgicos a determinados excipientes y a pacientes cuyo
cumplimiento terapéutico pudiera afectarse por el cambio de apariencia o
denominación del medicamento.

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