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Investigación ósea (2013) 3: 203­215.

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REVISAR

El papel clave del suministro de sangre a los huesos

Massimo Marenzana1, Timothy R. Arnett2*

1Departamento de Bioingeniería, Imperial College London e Instituto Kennedy de Reumatología, Universidad de Oxford, Reino Unido;
2Departamento de Biología Celular y del Desarrollo, University College London, Reino Unido

La importancia del suministro vascular para el hueso es bien conocida por los ortopedistas, pero todavía se pasa por alto en
el campo más amplio de la investigación esquelética. La sangre suministra oxígeno, nutrientes y factores reguladores a los
tejidos, además de eliminar productos de desecho metabólicos como el dióxido de carbono y el ácido. El hueso recibe hasta
aproximadamente el 10% del gasto cardíaco, y este suministro de sangre permite un grado mucho mayor de celularidad,
remodelación y reparación que el posible en el cartílago, que es avascular. El suministro de sangre al hueso llega a la cavidad
endóstica a través de arterias nutricias, luego fluye a través de los sinusoides de la médula antes de salir a través de numerosos
vasos pequeños que se ramifican a través de la corteza. La cavidad medular ofrece una variedad de nichos vasculares que se
cree que regulan el crecimiento y la diferenciación de células hematopoyéticas y estromales, en parte mediante gradientes de tensión de oxíg
La calidad del suministro vascular al hueso tiende a disminuir con la edad y puede verse comprometida en situaciones
patológicas comunes, como diabetes, anemias, enfermedades crónicas de las vías respiratorias e inmovilidad, así como por
tumores. Las reducciones en el suministro vascular se asocian con la pérdida ósea. Esto puede deberse en parte a los efectos
directos de la hipoxia, que bloquea la función de los osteoblastos y la formación ósea, pero provoca aumentos recíprocos en la
osteoclastogénesis y la resorción ósea. Los factores reguladores comunes, como la hormona paratiroidea o los nitratos, ambos
potentes vasodilatadores, podrían ejercer sus efectos osteogénicos sobre el hueso a través de la vasculatura. Estas
observaciones sugieren que la vasculatura ósea será un área fructífera para futuras investigaciones.
Palabras clave: vasculatura; esqueleto; oxígeno; hipoxia; osteoblasto; osteoclasto
Investigación ósea (2013) 3: 203­215. doi: 10.4248/BR201303001

Introducción
El papel del suministro de sangre en la fisiopatología del hueso merece una
atención más amplia fuera del ámbito ortopédico.
comunidad. Esta breve reseña se centra en temas seleccionados de particular
interés actual. Para una cobertura más general de la vasculatura ósea, se
remite a los lectores a numerosas revisiones excelentes (1­11).
El suministro de hueso fue claramente reconocido por los cirujanos del siglo
XIX (1). En el siglo XX , los avances en ortopedia dieron un fuerte impulso a los
estudios funcionales detallados de la vasculatura ósea, con contribuciones
pioneras de Trueta y colegas (1­2). Estudios clave realizados por Brookes y
sus colegas demostraron que el principal suministro de sangre de los huesos
largos sanos se derivaba de las principales arterias nutritivas, que penetran en
la corteza e irrigan los sinusoides medulares, y luego salen a través de múltiples
venas pequeñas. El hueso cortical está irrigado por una mezcla de sangre
arterial procedente de las principales arterias nutricias, así como de las arterias

Anatomía y fisiología del suministro de sangre al
hueso.
Los canales y vasos en el hueso fueron observados por Van
Leeuwenhoek y Havers a finales del siglo XVII y Albinus confirmó que estaban
relacionados con el suministro de sangre a mediados del siglo XVIII. La
importancia de la sangre.
periósticas separadas y más pequeñas. Por lo tanto, el flujo de inundación en
los huesos largos, al menos en los adultos jóvenes, es en gran medida centrífugo
(es decir, se irradia hacia afuera después de llegar a la cavidad de la médula)
(4, 12).
(Figuras 1 y 2).
Los huesos sanos requieren un flujo sanguíneo sustancial para suministrar

*Correspondencia: Timothy R. Arnett el oxígeno y los nutrientes necesarios y para eliminar el dióxido de carbono, el
Correo electrónico: t.arnett@ucl.ac.uk ácido y otros productos de desecho metabólicos.
Recibido el 13 de junio de 2013; Aceptado el 22 de julio de 2013 Estimaciones de la proporción del gasto cardíaco que recibe.
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Suministro de sangre al hueso

204

Los porcentajes proporcionados directamente por el esqueleto oscilan entre
aproximadamente el 5,5% y el 11% (13­15). La rica perfusión del hueso
refleja no sólo las necesidades de las células óseas (osteoblastos,
osteocitos y osteoclastos), sino también de la médula (células del linaje
hematopoyético, células del estroma y adipocitos), así como de las células
endoteliales. Los huesos largos se forman a partir de rudimentos de
cartílago embrionario que son invadidos por vasos sanguíneos y células
óseas. El suministro vascular del hueso permite un rápido crecimiento y
remodelación (incluida la capacidad de respuesta mecánica) que no es
la reparación ocurre en asociación con un rico suministro vascular.
Por el contrario, es bien sabido que la alteración del suministro de sangre
reduce el crecimiento y la reparación, causa pérdida ósea y, en última
instancia, necrosis (2­3, 5, 7­8, 10­11, 16). Estas observaciones
son claramente consistentes con el papel de la vasculatura en
aportando nutrientes, minerales y factores reguladores al hueso. En los
últimos años la influencia de la tensión de oxígeno.
y la hipoxia sobre la función ósea se ha convertido en un importante foco de
investigación.

posible en el cartílago, que es esencialmente avascular. Para una
consideración detallada de la anatomía funcional del suministro de sangre
al hueso durante el crecimiento, la madurez y la regeneración, se remite a
los lectores a la revisión exhaustiva de Wilson (2002) (7).
Efecto del oxígeno sobre la función de las células óseas.
Desde hace tiempo se reconoce que el crecimiento óseo (incluido
osificación endocondral durante el desarrollo) y
La hipoxia ocurre cuando el suministro de sangre a los tejidos se reduce
o se interrumpe. La tensión de oxígeno (pO2) en la sangre arterial es de
aproximadamente 12,64 kPa (12%); en sangre venosa y capilar es de
aproximadamente 5,32 kPa (5%), aproximadamente una cuarta parte de la
del aire atmosférico. En los tejidos normales, los valores medios de pO2
intersticial oscilan entre aproximadamente el 3% y el 9% (17). Las
mediciones de aspirados de médula ósea de donantes voluntarios humanos
normales produjeron valores medios de pO2 del 6,6% (18). Las
concentraciones celulares de oxígeno normalmente se mantienen dentro
de estrechos rangos fisiológicos. Las células responden

Figura 1 Diagrama esquemático que muestra la disposición general del suministro vascular al hueso adulto sano. El suministro de sangre principal se deriva de una o más
arterias nutricias, que penetran hasta la médula y se conectan al suministro arterial perióstico más pequeño para permitir la perfusión del hueso cortical. Las ramas arteriales
drenan en los senos arteriovenosos de la médula que sostienen las células hematopoyéticas y estromales. La sangre sale de la cavidad medular a través de múltiples venas
pequeñas que penetran en la corteza. Por tanto, la perfusión es predominantemente centrífuga, al menos en el hueso de adultos jóvenes.

Investigación ósea | Volumen 1 N° 3 | Agosto 2013

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Massimo Marenzana y Timothy R. Arnett

205

Figura 2 Vasculatura ósea. A: micrografía óptica que muestra un vaso sanguíneo de pared delgada (flechas blancas) que penetra el hueso cortical laminar de una falange humana

adulta; sección longitudinal, ancho de imagen 1,5 mm. B: sección transversal de la falange humana (pulida con negro de humo) que muestra sistemas de Havers con canales de

vasos sanguíneos centrales; ancho de imagen 2 mm. C: exploración MicroCT de una sección sagital (2­D) de una tibia de ratón adulto a la que se le ha infundido ex vivo un agente

de contraste radiopaco que muestra el vaso medular principal (resaltado en rojo); ancho de imagen 3,5 mm. D: Representación tridimensional de la red vascular y los senos

paranasales de la misma tibia, reescaneados mediante microCT después de descalcificar el hueso.

a cambios en la pO2 a través de la degradación dependiente de oxígeno de
los factores de transcripción inducibles por hipoxia (HIF). En presencia de
oxígeno, HIF­1α y HIF­2α, estrechamente relacionado, son el objetivo de las
prolil hidroxilasas, que utilizan
oxígeno molecular (con ascorbato como cofactor) para hidroxilar selectivamente
dos residuos de prolina conservados,
que etiquetan eficazmente HIF­α para la poliubiquitinación y
degradación proteasómica. En ausencia de suficiente oxígeno, las prolil
hidroxilasas están inactivas y los residuos de prolina en HIF­α permanecen sin
modificar; HIF­α se estabiliza y se heterodimeriza con su compañero de
transcripción, HIF­β. El heterodímero HIF se une a elementos de respuesta a
la hipoxia en secuencias promotoras de genes diana, iniciando la transcripción
de genes regulados por hipoxia.

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Suministro de sangre al hueso
206
involucrado en una variedad de procesos celulares que incluyen la
angiogénesis (de la cual el factor de crecimiento endotelial vascular, VEGF,
es un mediador clave), el metabolismo energético, la proliferación/
supervivencia celular y el control del pH (19­20).
Los experimentos para probar los efectos directos de la pO2 sobre la
función de los osteoclastos arrojaron resultados sorprendentes. Se demostró
que la hipoxia estimula fuertemente el número y tamaño de los osteoclastos
formados en cultivos de médula de ratón o humana.
células mononucleares de sangre periférica, lo que produce grandes
aumentos en la formación de fosas de resorción. La formación óptima de
osteoclastos se produjo con 1­2% de O2 (con reoxigenación poco
frecuente), pero la osteoclastogénesis y la resorción fueron elevadas incluso
en cultivos gaseados con 0,2% de O2 (17, 21­23). Por el contrario, la
hiperoxigenemia disminuye la formación y función de los osteoclastos (24).
Estas respuestas son consistentes con la conocida acción estimulante de la
hipoxia sobre otras células del linaje monocitos­macrófagos y la adaptación
de dichas células para funcionar en ambientes hostiles y privados de
oxígeno (17). La hipoxia también se asocia con acidosis tisular, y la reducción
del pH ambiental es un requisito bien conocido para la activación de los
osteoclastos maduros (17) (Figura 3).
Por el contrario, la hipoxia tiene profundos efectos inhibidores sobre los
osteoblastos. Los niveles de pO2 ambiental inferiores al 2% dan como
resultado una abolición casi completa de la formación ósea mediante
cultivos de osteoblastos primarios (25) (Figura 3). La inhibición de la
osteogénesis en la hipoxia se debió a reducciones tanto en el crecimiento
como en la diferenciación de los osteoblastos, con inhibición de la
proliferación celular, la producción de colágeno y la fosfatasa alcalina. El
efecto inhibidor de la hipoxia sobre la producción de colágeno puede implicar
una disminución de la expresión y actividad de las enzimas dependientes
de oxígeno, prolil 4­hidroxilasa (un miembro de la misma familia de enzimas
que las prolil hidroxilasas dependientes de oxígeno que actúan sobre HIFα)
y lisil oxidasa, que son necesarios para la modificación postraduccional de
las moléculas de colágeno. Curiosamente, la hipoxia crónica (a diferencia
de la anoxia) no aumenta la muerte celular en los osteoblastos, sino que
induce un estado reversible de inactividad (25). Estos estudios también
indicaron que los niveles altos (suprafisiológicos) de pO2 son osteogénicos
y respaldan la idea de que la formación ósea depende de un rico suministro
vascular.
Nichos vasculares en el hueso
La fina anatomía de la vasculatura en el hueso requiere técnicas
especializadas para estudiarla histológicamente, no sólo por las dificultades
técnicas que presenta el propio hueso, sino también porque los vasos y
sinusoides son en su mayoría muy delicados, con paredes muy delgadas o
compuestos únicamente por de células endoteliales (26). La médula es un
sitio para la hematopoyesis, además de actuar como reserva para el estroma.
células que podrían diferenciarse en osteoblastos, fibroblastos y adipocitos
que constituyen la mayor parte de su volumen.
Aunque la pO2 media en la médula sana puede estar en el rango del 6­7%
(18), los modelos matemáticos predicen que la pO2 puede caer hasta un 1%
en los microambientes más distantes de los capilares (27). En ausencia de
evidencia experimental clara, se postula que dichos sitios hipóxicos
proporcionan nichos favorables para el mantenimiento de células madre
hematopoyéticas indiferenciadas (20, 28). Aunque la evidencia experimental
muestra que la hipoxia en realidad estimula la formación de osteoclastos,
al menos a partir de células mixtas de la médula ósea o de células
mononucleares circulantes (17, 22), este concepto es consistente con el
mantenimiento de células quiescentes e indiferenciadas del linaje estromal
(17, 25, 29). ­30).
Otro microambiente vascular que ha atraído
En los últimos años se ha prestado mucha atención al "compartimento de
remodelación ósea" o "dosel", descrito por primera vez por Hauge en 2001.
Esta cubierta está formada por células aplanadas, parecidas a osteoblastos,
en una etapa de diferenciación temprana, similar a las células del
revestimiento óseo; se propone que sea un sitio en el que la formación de
resorción ósea tiene lugar de manera regulada ("acoplada") (31­33). Par­fitt
(6) también propuso un concepto relacionado. Dichos compartimentos,
aunque técnicamente de difícil (o imposible) acceso para análisis fisiológicos
en tiempo real, podrían servir para proporcionar condiciones óptimas,
incluidos pO2 y pH, para la resorción y la formación ósea (17, 32­33).
Papel de la vasculatura en la regeneración ósea y la
curación de fracturas.
Los cirujanos ortopédicos han apreciado desde hace mucho tiempo el papel
del suministro de sangre en el crecimiento y la curación de los huesos (2­3).
El traumatismo de una fractura u otra lesión ósea importante también daña
el suministro de sangre, lo que provoca hipoxia local,
que puede mantenerse por la inflamación posterior (34). En conejos, por
ejemplo, la pO2 en el hematoma de la fractura es <1% (35) y en la cavidad
medular después de una osteotomía entre aproximadamente 1­3% (36). Se
informa que la vía HIF­α, que se activa en la hipoxia, es un mecanismo
clave para acoplar el crecimiento óseo a la angiogénesis, a través de una
mayor expresión de VEGF, la principal citocina angiogénica expresada por
los osteoblastos hipóxicos.
Los ratones que sobreexpresaban selectivamente HIFα en sus osteoblastos
tenían altos niveles de expresión de VEGF y huesos extremadamente densos
y altamente vascularizados (37­38). Estos ratones también produjeron más
hueso en respuesta a la osteotomía tibial y a la osteogénesis por distracción,
mientras que los ratones que carecían de HIF­1α en los osteoblastos tenían
una angiogénesis dependiente de VEGF alterada.
y curación ósea (39). Sin embargo, el papel de los HIF en la osteogénesis
puede ser bastante complejo. Un informe reciente indica
Investigación ósea | Volumen 1 N° 3 | Agosto 2013
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Massimo Marenzana y Timothy R. Arnett

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señala que HIF­1α también puede activar la expresión de esclerostina (el
inhibidor clave específico del hueso de la señalización Wnt) en los osteoblastos,
reduciendo así potencialmente la osteogénesis (40). El homólogo de VEGF,
PIGF (factor de crecimiento placentario), que actúa a través del receptor de
VEGF, también parece desempeñar un papel importante en la promoción de la
curación de fracturas (34). VEGF estimula el nuevo crecimiento de los vasos
sanguíneos en el sitio de la lesión, de modo que los niveles de oxígeno y
nutrientes pueden comenzar a volver a los valores normales.
El patrón general de actividad de las células óseas después de una fractura
u osteotomía es ampliamente consistente con las respuestas conocidas de los
osteoblastos y los osteoclastos a los cambios en la pO2: la fase hipóxica
temprana favorece el reclutamiento de osteoclastos, al tiempo que inhibe los
osteoblastos (que pueden sobrevivir localmente en un estado de reposo). ,
mientras que la revascularización favorecerá progresivamente la función de
los osteoblastos (proliferación, diferenciación y formación ósea). Los precursores
de osteoblastos también podrían trasladarse a huesos fracturados y en
desarrollo junto con la sangre invasora.
vasos (41). También se ha demostrado que el microdaño óseo, inducido por la
carga de fatiga, aumenta la vascularidad local y la perfusión sanguínea,
probablemente como un mecanismo de reparación para reconstruir una red
lacunocanalicular alterada (42). Vale la pena señalar que la aplicación temprana
o
Se ha demostrado que la carga funcional retardada inhibe o estimula
respectivamente el crecimiento neovascular en un modelo de rata de
regeneración de defectos óseos grandes (43). Esto sugiere que la estimulación
biomecánica podría modular el crecimiento vascular y la remodelación durante
la reparación ósea, anulando parcialmente la secuencia normal de actividad
celular.
respuestas descritas anteriormente.
El papel de la angiogénesis en el metabolismo óseo
y la perfusión sanguínea.
La perfusión ósea por oxígeno y nutrientes es producto del tono vascular, que
regula el flujo sanguíneo como se analizó anteriormente, y la densidad de los
vasos. La densidad

Figura 3 Diagrama esquemático que resume los efectos clave del oxígeno en la función de las células óseas. La función de los osteoblastos (proliferación, diferenciación
y producción de colágeno) se inhibe en la hipoxia; Los osteoblastos entran en un estado de reposo. Por el contrario, la hipoxia estimula la formación de osteoclastos a
partir de células precursoras mononucleares (en presencia de RANKL y M­CSF), lo que produce un aumento de la resorción ósea. El impacto negativo de la hipoxia se ve
exacerbado por la acidosis que la acompaña, que bloquea la mineralización de la matriz y estimula la reabsorción de los osteoclastos maduros.

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La calidad y en general la estructura del lecho vascular depende de la
regulación de factores angiogénicos y vasculogénicos locales. La
angiogénesis se ha estudiado mucho más extensamente en relación con el
proceso de osificación endocondral y la reparación ósea; Se remite a los
lectores a excelentes reseñas recientes sobre este tema (10­11, 44­45).
El factor fundamental que vincula la angiogénesis con la remodelación
ósea es el VEGF, que, cuando se sobreexpresa en células del linaje de
osteoblastos in vivo, conduce a un fenotipo de masa ósea elevada asociado
a fibrosis de la médula y a un mayor número de vasos sanguíneos (46).
Estos efectos parecen ser secundarios, al menos en parte, a la activación
de Wnt/
Señalización de beta­catenina en osteoblastos. Esto es consistente con el
papel de la señalización de Wnt­1 en la respuesta angiogénica.
lo que mejoró la perfusión sanguínea en extremidades isquémicas (47). Por
el contrario, los ratones que carecen de VEGF en los osteoprogenitores
muestran un fenotipo de masa ósea reducida con aumento de grasa en la
médula ósea (48).
HIF­1α es el factor de transcripción más importante que regula la
producción de VEGF por parte de las células óseas en respuesta a la
hipoxia (34, 49). Es importante destacar que la expresión de VEGF, como
se esperaba, aumenta en huesos mutantes que carecen de VHL, lo que
aumenta la actividad de HIF­1α activada en células del linaje de osteoblastos
(37). Por lo tanto, es razonable plantear la hipótesis de que VEGF podría
ser responsable del aumento del número y/o tamaño de los vasos
sanguíneos en estos mutantes (19), aunque esta posibilidad aún debe
probarse experimentalmente.
Se ha informado que la acumulación de masa ósea inducida por PTH
intermitente en ratones no va acompañada de una respuesta angiogénica
en la red vascular de la médula ósea, aunque se observó que los vasos
sanguíneos se reubican más cerca de los sitios de formación ósea. El
efecto osteogénico se mitigó bloqueando el VEGF (50). No queda claro en
estos estudios si el VEGF era necesario para la reubicación de los vasos
medulares (50) o para mediar el efecto vasorelajante de la PTH (51).
Cambios patológicos en el suministro de sangre ósea
asociados con el envejecimiento o trastornos sistémicos.
La asociación general entre el envejecimiento, la disfunción vascular y la
pérdida ósea no fue ampliamente reconocida hasta hace muy poco (8, 10,
52). El consumo de oxígeno de los huesos humanos disminuye con la edad,
acompañado de una disminución de la conductancia vascular (53). Las
mediciones de ultrasonido Doppler mostraron que el flujo sanguíneo de la
arteria femoral era aproximadamente un 30 % menor en los hombres
mayores (edad promedio de 64 años), en comparación con los hombres
jóvenes (edad promedio de 28 años), mientras que la resistencia vascular
era aproximadamente un 50 % mayor (54).
Se ha informado que las mujeres mayores con osteoporosis tienen
flujo sanguíneo femoral reducido, medido mediante imágenes de perfusión
por resonancia magnética, en asociación con un aumento de la grasa de la
médula ósea en comparación con sujetos no osteoporóticos
(55). También se ha informado en ratas macho de edad avanzada una
disminución del flujo sanguíneo femoral, medido utilizando microesferas
radiomarcadas, lo que se correlaciona con una reducción de la fuerza
ósea (56) y una reducción de la vasodilatación dependiente del endotelio
(57). En ratas hembra, la resonancia magnética mostró que el flujo
sanguíneo vertebral se redujo a las 8 semanas.
después de la ovariectomía (un modelo para la osteoporosis
posmenopáusica), junto con una disminución de la densidad mineral ósea (58).
Un factor importante que contribuye a la reducción del flujo sanguíneo
sistémico en los ancianos es el aumento de la rigidez y la resistencia
vascular debido a la calcificación de las paredes musculares de
vasos grandes. Existe una relación recíproca bien conocida entre los
minerales en los huesos y la deposición de minerales en los vasos
sanguíneos principales (59­61), que puede verse como una especie de
"círculo vicioso". La disminución de la perfusión ósea tenderá a provocar
una disminución de la pO2 medular, lo que, como se señaló anteriormente,
favorecerá una mayor resorción osteoclástica y una reducción de la
formación ósea. La salida neta crónica resultante de calcio de los huesos a
la sangre.
A su vez, se podría esperar que el suministro favorezca la mineralización
de las paredes de los vasos. Estudios ex vivo de huesos largos humanos
han sugerido que, con la edad, la disminución de la perfusión medular
puede compensarse hasta cierto punto con un aumento del suministro de
sangre perióstica (5). Las respuestas de las células óseas a los cambios en
la pO2 también pueden ayudar a explicar por qué el diámetro de los huesos
largos aumenta lentamente con la edad, aunque acompañado de cortezas
más delgadas (es decir, debido a una mayor resorción endóstica, además
de una mayor formación perióstica).
La hipertensión esencial es un factor de riesgo reversible clave en la
enfermedad cardiovascular, que está fuertemente asociada con el
envejecimiento (62). Se ha demostrado que la hipertensión se correlaciona
con la reducción de la DMO en mujeres (63–65) y animales (66).
y se ha propuesto como factor de riesgo de fracturas osteoporóticas (67). El
endurecimiento de los vasos sanguíneos que caracteriza la hipertensión es
causado por varios factores, incluido el desequilibrio de las hormonas
osteotrópicas y la disfunción endotelial con una biodisponibilidad reducida
del NO y una vasodilatación alterada (61). Los fármacos antihipertensivos
tienen efectos hemodinámicos y fisiológicos que atenúan estos procesos de
enfermedad vascular, pero son específicos de clase (p. ej., anticoagulantes,
betabloqueantes y bloqueadores de los canales de calcio) y generalmente
han proporcionado efectos beneficiosos sobre la masa ósea (68 –71).
Varios trastornos sistémicos comunes pueden alterar potencialmente la
perfusión vascular ósea, con la pérdida ósea asociada. Entre ellas se
incluyen la diabetes (61, 72­73), las enfermedades pulmonares obstructivas
crónicas (74­76) y las anemias.
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(77­78). Fumar, que libera el vasoconstrictor nicotina, también está fuertemente
asociado con la pérdida ósea (79­80). En la siguiente sección se analiza el papel
del desuso o la disminución de la carga mecánica en la pérdida ósea relacionada
con la perfusión reducida.
Mecanoadaptación del hueso y del riego
sanguíneo.
Se ha demostrado que el efecto beneficioso del ejercicio sobre el mantenimiento
de la homeostasis ósea con el envejecimiento está asociado con alteraciones
en la vasodilatación dependiente del endotelio y la estructura de las arteriolas
del músculo esquelético de rata.
lo que, a su vez, afecta la perfusión de las extremidades y los huesos (81). El
aumento de la función de los vasos óseos (vasodilatación de las arterias de
resistencia ósea mediada por NO) se ha asociado con un aumento del volumen
óseo trabecular inducido por el entrenamiento de resistencia en ratas (82).
Además de aumentar la función de los vasos, el ejercicio también provoca una
elevación en el número y la densidad de los vasos intraóseos en ratas, lo que se
ha atribuido a una elevación del factor angiogénico VEGF (83).
Por el contrario, la pérdida ósea inducida por el desuso causada por el
reposo en cama (84), la descarga de las extremidades posteriores (85), la
neurectomía y la lesión de la médula espinal (86) se han asociado con índices
alterados de perfusión sanguínea ósea. Aunque la adaptación del hueso a la
tensión mecánica (por encima o por debajo de los niveles habituales) parece
implicar claramente cambios en la perfusión ósea y la función de los vasos, los
mecanismos físicos y moleculares que los vinculan no se comprenden
completamente. Dado el papel clave de la señalización de Wnt/beta­catenina en
la mecanoadaptación y la osteogénesis (87), se necesita más investigación
para relacionar esta importante vía con el flujo sanguíneo óseo.
La elevación de la presión intramedular (IMP) mediante bombas de líquido
intramedulares (88–90), o mediante estimulación dinámica del músculo
esquelético (91), puede afectar fuertemente la masa y la calidad ósea, incluso
independientemente de la tensión directa aplicada al hueso. Este fenómeno
también se observa después de oclusión venosa (92–94), hiperhidratación (95),
microgravedad (85, 96) e hipertensión (97).
El flujo de líquido intersticial a través de la porosidad lacunocanalicular,
impulsado por la tensión mecánica dinámica de la matriz ósea poroelástica y la
elevación oscilante en el IMP, se considera el estímulo más probable para la
mecanodetección osteocítica (98). Aunque se sabe desde hace mucho tiempo
que la presión IMP es aproximadamente una cuarta parte de la presión arterial
sistémica y la IMP depende del flujo sanguíneo total que ingresa al hueso y del
flujo sanguíneo total que sale de él y tiene un régimen pulsátil sincrónico con la
sangre arterial.
presión y respiración (99). Los resultados teóricos (100) y experimentales (101)
sugieren que las enfermedades locales o sistémicas
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La presión vascular por sí sola no mejora el transporte de solutos dentro de la
porosidad lacunocanalicular del hueso. Esto, sin embargo, no excluye que los
cambios en la perfusión ósea puedan interactuar indirectamente con la respuesta
mecanoadaptativa osteocítica, alterando la composición del medio del líquido
intersticial óseo (que es un ultrafiltrado de sangre), o cambiando la entorno
mecánico de la médula ósea, estimulando así las células óseas en contacto
directo con la médula, en lugar de los osteocitos (99). Esto está respaldado por
el hallazgo reciente de que la elevación del IMP es capaz de estimular la
adaptación ósea también sin la contribución de los osteocitos, que fueron
eliminados genéticamente (88).
No está claro si y cómo los cambios en la carga mecánica y/o IMP pueden
afectar la circulación sanguínea ósea y el tono de los vasos sanguíneos
intramedulares (99).
pero es probable que la contracción muscular desempeñe un papel a través
de la modulación de la resistencia vascular y regule el flujo de sangre que sale
del hueso (102­103). Se requieren más investigaciones en esta área para
comprender si la perfusión sanguínea esquelética y la mecanoadaptación a la
tensión ósea inducida por el ejercicio pueden inducir efectos sinérgicos sobre
la formación ósea.
Reguladores fisiológicos y farmacológicos de la
perfusión ósea.
Varios estudios fundamentales que datan de finales de la década de 1970 sobre
la presión de perfusión de la arteria nutricia en la tibia de los perros han
demostrado que el lecho vascular óseo responde activamente a los
vasoconstrictores y vasodilatadores. Estos factores incluyeron NO (104),
agonistas y antagonistas de los receptores alfa y beta adrenérgicos (15,
105­107) y moduladores de la señalización de AMPc o GMPc (104), que están
presentes en las células endoteliales y del músculo liso (p. ej. , acetilcolina,
adrenalina, metoxamina, alfabloqueantes, propranolol, isoproterenol, dibutiril
AMP cíclico, 8­bromocíclico GMP) y tienen la capacidad de regular la presión
arterial sistémica y/o el gasto cardíaco.
Sin embargo, sólo recientemente se ha demostrado la relación entre los
reguladores del flujo sanguíneo y el metabolismo óseo. Las observaciones
clínicas y experimentales parecen apoyar un modelo general en el que los
factores que disminuyen la presión arterial sistémica y aumentan la perfusión
sanguínea inducen efectos beneficiosos sobre la masa ósea y viceversa (es
decir, los agentes vasoactivos, que aumentan el tono vascular y disminuyen el
flujo sanguíneo, se asocian con pérdida de hueso). El modulador endógeno
del tono vascular más conocido es el óxido nítrico (NO), que es esencial para
el mantenimiento de un sistema cardiovascular funcional (108). Se ha
demostrado que el envejecimiento reduce el endotelio.
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210
vasodilatación dependiente y biodisponibilidad de NO en ratas, que se
asoció con un flujo sanguíneo esquelético reducido (57). Se ha demostrado
que el flujo sanguíneo de las extremidades traseras en roedores depende
en gran medida del NO y está modulado en menor medida por el factor
hiperpolarizante derivado del endotelio (109). Hay pruebas sólidas de que
la suplementación con donantes de NO, como la nitroglicerina (110­114) y
el mononitrato de isosorbida (114­115), aumentan la masa ósea en
animales y pacientes osteoporóticos, aunque también hay algunos estudios
contradictorios en humanos (116­117). . Si la acción osteoanabólica del NO
en el hueso es mediada
Aún no se sabe si puede actuar indirectamente mediante la perfusión
sanguínea controlada por el endotelio o si también tiene acciones directas
significativas sobre las células óseas. Los efectos del NO sobre la función
de las células óseas no están muy claros: se han informado efectos
bifásicos sobre la función tanto de los osteoblastos como de los osteoclastos
(118). El papel de las óxido nítrico sintasas en el hueso también parece
requerir mayor aclaración. Estudios recientes indican que la óxido nítrico
sintasa endotelial (eNOS), que antes se pensaba que era importante para
la producción de NO en el hueso, puede no ser necesaria para las
respuestas del hueso y de las células óseas a la carga mecánica (119­121).
Por lo tanto, otras formas de NOS expresadas por células óseas y
vasculares (NOS neuronal y NOS inducible) podrían desempeñar papeles
importantes en la síntesis de NO.
Los estudios sobre los efectos esqueléticos de otros fármacos utilizados
en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, incluidos los
anticoagulantes orales, los betabloqueantes y los bloqueadores de los
canales de calcio, han arrojado resultados contradictorios (67–71, 122).
Sin embargo, dado que los fármacos utilizados para tratar la hipertensión
pueden aumentar el flujo sanguíneo sistémico, se deberían realizar más
investigaciones clínicas y experimentales sobre sus posibles efectos
beneficiosos sobre la perfusión ósea. Recientemente se ha demostrado
que los inhibidores de la fosfodiesterasa 5, como el sildenafil, que son
potentes vasodilatadores utilizados para tratar la disfunción eréctil, aumentan
la curación de fracturas en ratones (123).
Los vasoconstrictores, por otro lado, pueden tener impactos negativos
sobre el hueso. Por ejemplo, los niveles elevados de endotelina (ET)­1, un
potente vasoconstrictor endógeno relacionado con un mayor riesgo
cardiovascular, están asociados con la menopausia y la osteopenia
(124­125). Se ha demostrado que la nicotina, un potente vasoconstrictor,
inhibe la regeneración ósea en un modelo de osteogénesis por distracción
en conejos (126). Curiosamente, este efecto inhibidor de la nicotina sobre
la formación y la perfusión ósea se asoció con un aumento de la
angiogénesis, que no pudo contrarrestar la reducción del flujo sanguíneo
(127).
Además de los agentes vasoactivos bien conocidos, varios
Se ha demostrado que otros factores endógenos reconocidos como
importantes reguladores de la masa ósea inducen potentes efectos
vasotónicos. De acuerdo con esta noción, los factores que
aumentar la formación ósea como PTH (128), PGE2 (129) y estrógeno
(130­131) son potentes vasodilatadores y aumentan el flujo sanguíneo
óseo, mientras que los factores que inhiben la formación ósea como los
glucocorticoides también disminuyen la vascularidad y la perfusión
esquelética ( 132­133). Actualmente no está claro si los efectos vasculares
asociados con estos
En última instancia, los factores juegan un papel importante en sus acciones
sobre el hueso. Esta es un área de investigación activa actual.
Se sabe desde la década de 1920 que la administración
La PTH exógena causa hipotensión sistémica y aumento del flujo
sanguíneo regional (130, 134­135). Este efecto está mediado por un potente
efecto vasorelajante de la PTH sobre las células del músculo liso vascular
(SMC) (136); La sobreexpresión del receptor PTH/PTHrP tipo 1 en SMC
reduce la presión arterial sistémica (137). La vasorelajación inducida por
PTH en los vasos sanguíneos óseos (ex vivo) se ha relacionado con su
actividad osteoanabólica (51). Un estudio de Prisby y colegas demostró que
la PTH provocaba dilatación de las arterias óseas y que estaba mediada
en parte por el VEGF (51), que también funciona como vasodilatador,
además de su papel más conocido en la angiogénesis (138). Nuestros
propios datos experimentales recientes están totalmente de acuerdo con
estos resultados. Hemos demostrado que el bloqueo del efecto
vasorrelajante de la PTH mediante un inhibidor de la NO sintasa (L­NAME)
mitigaba parcialmente su acción osteoanabólica en ratones (139).
Un aspecto fascinante del mecanismo de acción de la PTH y la PGE2 es
el hecho de que, si bien ambas inducen un potente efecto anabólico en los
huesos cuando se administran de forma intermitente (p. ej., diariamente)
(140­141), se vuelven catabólicas cuando se administran de forma lenta y
continua. liberación (142­144). En la actualidad, no existe una explicación
experimental clara para esta acción dependiente del tiempo. Sin embargo,
si la vasorelajación aguda juega un papel importante en el mecanismo de
acción de la PGE2 y la PTH, se podría especular que podría tener lugar una
adaptación similar a la taquifilaxia en el sistema cardiovascular durante la
dosificación continua, lo que podría anular la respuesta inicial de
vasorelajación aguda. .
También es bien sabido que el estrógeno puede aumentar el flujo
sanguíneo (145­146). Privación de estrógeno endógeno (130, 147­
148) y suplementos de estrógeno sintético (131, 149­
150) tienen potentes efectos vasoactivos opuestos, aunque la relación entre
los efectos osteogénicos y cardiovasculares aún no se ha dilucidado por
completo.
Conclusiones
Se han logrado avances considerables hacia una mejor comprensión del
papel de la vasculatura en la fisiopatología del hueso. Claramente, este
seguirá siendo un tema fructífero para la investigación debido a los fuertes
vínculos con los trastornos óseos comunes. Algunas preguntas prácticas
clave para
Investigación ósea | Volumen 1 N° 3 | Agosto 2013
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Massimo Marenzana y Timothy R. Arnett

211

el futuro incluyen: 1) ¿Cuál es el papel de la hipoxia y la HIF en el crecimiento Crecimiento de las extremidades: una revisión. J Pediatr Orthop B. 2004;13:349–357.

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Investigación ósea | Volumen 1 N° 3 | Agosto 2013

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