INHIBIDORES DE PROTEASA (IPs)

Dr. Leslie Soto, Dr. Ral Gutirrez, Dr. Carlos Seas. Mdicos del Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt de la Universidad Peruana Cayetano Heredia.

Saquinavir

Este grupo de medicamentos actan inhibiendo el funcionamiento de una protena funcional del VIH: la proteasa, que acta sobre otras molculas estructurales del propio virus. La proteasa es una enzima que el VIH necesita para completar su proceso de replicacin dando lugar a nuevos virus capaces de infectar otras clulas. Como todos los retrovirus, el genoma del VIH est compuesto por tres genes mayores o principales conocidos como gag, pol y env. Los productos del gen pol son igualmente clivados para generar tres enzimas: la proteasa, la transcriptasa reversa (transcriptasa/RN-asa) y la integrasa. Entonces, la proteasa del VIH es una enzima codificada por el gen pol. Estructuralmente, esta proteasa es un homodmero compuesto de dos cadenas de poliprotena estructuralmente idnticas, asociadas de forma no covalente, cada una consistente. Esta enzima acta sobre dos protenas virales precursoras o poliproteinas, las poliproteinas Gag y Gag - Pol. El rompimiento de la protena Gag produce tres grandes protenas: p24, p17 y p7 que conforman parte del centro del virus, y tres protenas pequeas: p6, p2 y p1, con actividad funcional durante el proceso de exportacin viral. La actividad enzimtica sobre la poliproteina Gag - Pol produce las protenas con actividad enzimtica ampliamente conocidas: transcriptasa reversa, integrasa y la misma proteasa. La proteasa acta durante las etapas tardas o avanzadas de la replicacin viral, cundo la nueva partcula viral est saliendo de la clula o poco despus de su salida. En su proceso de replicacin el VIH produce cadenas largas de protenas que necesitan fragmentarse en trozos ms pequeos que forman las protenas y enzimas que ayudan a construir las nuevas copias del virus. La fragmentacin de las cadenas ms largas est producida por la proteasa y los medicamentos inhibidores impiden que la fragmentacin tenga lugar, logrando que las protenas que se forman den lugar a copias defectuosas del VIH que, si bien todava pueden destruir la clula que infect, ya no pueden infectar ms clulas. COMO FUNCIONAN

Mecanismo de accin.
Previenen la ruptura de los precursores de las protenas gag y gag-pol en clulas infectadas aguda y crnicamente. Previenen las subsecuentes ondas de infeccin y son agentes activos contra VIH tipos 1 y 2.

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Agentes Inhibidores de Proteasa y su Historia de Aprobacin por la FDA

Saquinavir (Invirase) Ritonavir (Norvir) Indinavir (Crixivan), Nelfinavir (Viracept) Saquinavir (Fortovase) Amprenavir (Agenerase) Lopinavir/Ritonavir (Kaletra) Atazanavir (Reyataz) Fosamprenavir (Lexiva) Diciembre 6, 1995 Marzo 1, 1996 Marzo 13, 1996 Marzo 14, 1997 Noviembre 7, 1997 Abril 15, 1999 Septiembre15, 2000 Junio 20, 2003 Octubre 20, 2003

Efectos adversos
Lipodistrofia (cambios metablicos y de distribucin de grasa corporal) Hepatotoxicidad Hiperglicemia Dislipidemia Incremento de sangrado en pacientes con hemofilia Osteopenia u osteoporosis (prdida de masa sea) Alteraciones gastrointestinales (nausea, vmitos y diarrea)

CARACTERSTICAS DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA

Amprenavir (APV)/Agenerase (No disponible en el Per) Amprenavir viene en una presentacin de 50 mg, 150 mg en capsulas; y 15 mg/mL solucin. Nota: La solucin oral y las

capsulas no son intercambiables sobre la base de sus miligramos porque tienen difentes biodisponiblidad.
La Dosis a administrar es 1,200 mg bid capsulas o 1400 mg bid solucin.Con Ritonavir (RTV): APV 1,200 mg + RTV 200 mg/da o APV 600 mg + RTV 100 mg
Estructura qumica de Amprenavir

dos veces al da. Su ruta metablica es a travs del Citocromo P450 3A4 como inhibidor, inductor y sustrato. Se recomienda ajuste de dosis en insuficiencia heptica. Tiene una vida media de 7.110.6 horas. Su Biodisponibilidad oral no ha sido determinado en humanos. Debe ser almacenado a temperatura ambiental (hasta 25C o 77F) Nota: La solucin oral contiene propilene glicol; est contraindicado en mujeres gestante, nios menores de 4 aos, pacientes con insuficiencia renal y heptica y pacientes tratados con disulfiram o metronidazol.

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Atazanavir (ATV)/Reyataz (Disponible en el Per) La forma de presentacin es en cpsulas de 100, 150, y 200 mg. La Dosis a administrar es de 400 mg/da. Si se toma con Efavirenz o Tenofovir: RTV 100 mg + ATV 300 mg una vez al da. Su biodisponibilidad oral no est determinada. Tiene una vida media de 7 horas. Su ruta metablica es a travs del Citocromo P450 3A4 como inhibidor y sustrato. Se recomienda ajuste de dosis en insuficiencia heptica. Debe ser
Estructura qumica de Atazanavir

Almacenado a temperatura ambiental (hasta 25C o 77F). Nota: Utilizar con cuidado en pacientes con defectos de conduccin o el uso concomitante con medicacin que puedan causar prolongacin del PR.

Fosamprenavir (f-APV)/Lexiva (No disponible en el Per) La forma de presentacin es en cpsulas de 700 mg. Las Dosis recomendadas son: Pacientes naives: f-APV 1,400 mg. bid; o (f-APV 1,400 + RTV 200 mg)/da; o (f-APV 700 mg + RTV 100mg) bid. Pacientes con experiencia en IP: (no se recomienda dosis de una vez al da): (f-APV 700mg + RTV 100mg) dos veces al da. Co-administracin con EFV (fAPV
Estructura qumica de Fosamprenavir

no potenciador boosted, no recomendado): (f-APV 700 mg + RTV 100mg) dos veces al da o (f-APV 1,400 mg + RTV 300 mg)/da. Su Biodisponibilidad oral no est establecida. Tiene una vida media de 7.7 horas. Su ruta metablica es a travs del Citocromo P450 3A4 como inhibidor, inductor y sustrato. Se recomienda ajuste de dosis en insuficiencia heptica. Debe ser almacenado a temperatura ambiental (hasta 25C o 77F)

Indinavir / Crixivan (disponible en el Per en cpsulas de 400 mg) La forma de presentacin es en cpsulas de 200, 333, y 400 mg. La Dosis a administrar es de 800 mg cada 8 horas; con Ritonavir (RTV): [IDV 800 mg + RTV 100 or 200 mg] cada 12 horas. Su Biodisponibilidad oral es de 65%. Tiene una vida media de 1.52 horas. Su ruta metablica es biliar y es a travs del Citocromo P450 3A4 como inhibidor, menos que ritonavir. Se recomienda ajuste de dosis en insuficiencia heptica. Debe ser almacenado a temperatura ambiental (15-30C 59-86F), protegindolo de la humedad.

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Lopinavir + Ritonavir (LPV/r)/Kaletra (disponible en el Per) La forma de presentacin es en cpsulas LPV 133.3 mg + RTV 33.3 mg, y en Solucin oral, que contiene cada 5 ml LPV 400 mg + RTV 100 mg ( Nota: La solucin oral contiene 42% de alcohol). La Dosis a administrar es: [LPV 400 mg + RTV 100 mg] (3 capsulas o 5 mL) bid. Con EFV o NVP [LPV 533 mg + RTV 133 mg] (4 capsulas o 6.7 mL) bid. Su Biodisponibilidad oral no est determinada en humanos. Tiene una
Estructura qumica de Lopinavir

vida media de 5 6 horas. Su ruta metablica es a travs del Citocromo P450 3A4 como inhibidor y sustrato. Debe ser almacenado de la siguiente manera: Las cpsulas y la solucin refrigeradas son estables hasta la fecha del vencimiento, si se almacena a temperatura ambiental (hasta 25C o 77F) son estable por dos meses.

Nelfinavir (NFV)/Viracept (disponible en el Per) La forma de presentacin es en tabletas de 250 mg o 625 mg y en polvo oral de 50 mg/g. La Dosis a administrar es de 1,250 mg bid o 750 mg tres veces al da. Tiene una Biodisponibilidad oral de 2080%. Su vida media es de 3.55 horas. Su ruta metablica es a travs del Citocromo P450 3A4 como inhibidor, y sustrato. Debe ser almacenado a temperatura ambiental (15-30C)
Estructura quimica de Nelfinavir

Ritonavir (RTV)/Norvir (disponible en el Per) La forma de presentacin es en cpsulas de 100 mg o en solucin de 600 mg/7.5 mL. La Dosis a administrar es de 600 mg cada 12 horas, (cuando Ritonavir es utilizado como nico IP), como booster farmacocintico para otros IP 100 mg 400 mg por da dividido en 1-2 dosis. Su Biodisponibilidad oral no est determinada. Tiene una
Estructura qumica de Ritonavir

vida media de 35 horas. Su ruta metablica es a travs del Citocromo P450 (3A4>2D6; potente inhibidor 3A4) Debe ser almacenado refrigerando las cpsulas, sin embargo, estas cpsulas pueden estar a temperatura ambiente (hasta 25C o 77F) por <30 das y la solucin oral no debe ser refrigerada.

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Saquinavir hard gel capsule (SQV-hgc)/Invirase (disponible en el Per) La forma de presentacin es en cpsulas de 200 mg. La Dosis a administrar es: SQVhgc no boosted, (no se recomienda) con Ritonavir (RTV): (RTV 100 mg + SQVhgc 1,000 mg) bid; (RTV 400 mg + SQV-hgc 400 mg) bid. Tiene una Biodisponibilidad oral de 4% errtico (cuando se toma como IP nico). Tiene una vida media de 1 2 horas.
Estructura qumica de Saquinavir

Su ruta metablica es a travs del Citocromo P450 3A4 como inhibidor y sustrato. Debe ser almacenado a temperatura ambiental 15-30C (59-86F)

Saquinavir soft gel capsule (SQV-sgc)/Fortovase (disponible en el Per) La forma de presentacin es en cpsulas de 200 mg. La Dosis a administrar es : SQVsgc no boosted:1,200 mg tres veces al da. Con Ritonavir (RTV): (RTV100 mg + SQV-sgc 1,000mg) bid RTV 400 mg + SQV-sgc 400 mg bid. Su Biodisponibilidad oral no est determinada. Tiene una vida media de 1 2 horas Su ruta metablica es a travs del Citocromo P450 3A4 como
Estructura qumica de Saquinavir

inhibidor, menos que ritonavir. Debe ser almacenado temperatura ambiental <25C o 77F hasta 3 m.

refrigerado

o almacenado

A continuacin se detallaran los efectos adversos de cada IP (Tabla 1) y los efectos que presentan con las comidas.(Tabla 2).

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Tabla N 1: EFECTOS ADVERSOS RELACIONADOS CON LOS IPS

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PRESENTACIN

EFECTOS ADVERSOS Intolerancia gastrointestinal, nausea, vmitos, diarrea, rash, parestesias orales, hiperlipidemia, elevacin de transaminasas, hiperglicemia, redistribucin de grasa, posible incremento de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia

Amprenavir

50mg, 150mg en cpsulas, y 15mg/mL solucin

Atazanavir

100, 150, 200 mg capsulas

Hiperbilirrubinemia indirecta, prolongacin del intervalo PR (algunos pacientes han experimentado en forma asintomtica un bloqueo AV de primer grado), hiperglicemia, redistribucin de grasa, posible incremento de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia Rash drmico (19%), diarrea, nausea, vmitos, cefalea, hiperlipidemia, elevacin de transaminasas, hiperglicemia, redistribucin de grasa, posible incremento de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia.

Fosamprenavir (f-APV)/Lexiva

cpsulas de 700 mg.

Indinavir / Crixivan

200, 333, 400 mg capsulas (en el Per se cuenta con la presentacin de 400 mg.)

Nefrolitiasis, intolerancia oral, nausea, hiperbilirrubinemia indirecta, hiperlipidemia, cefalea, astenia, visin borrosa, mareo, rash, sabor a metal, trombocitopenia, alopecia, anemia hemoltica, hiperglicemia, redistribucin de grasa, posible incremento de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia. Intolerancia gstrica, nausea, vmitos, diarrea, , hiperlipidemia (especialmente hipertrigliceridemia), elevacin de transaminasas sricas, astenia, hiperglicemia, redistribucin de grasa, posible incremento de episodios de sangrado en

Lopinavir + (LPV/r)/Kaletra

Ritonavir

LPV 133.3 mg + RTV 33.3 mg cpsulas. Solucin oral: cada 5 ml contiene LPV 400 mg + RTV 100 mg Nota: La solucin oral contiene 42% de alcohol

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pacientes con hemofilia.

Nelfinavir (NFV)/Viracept

250 mg tabletas o 625 mg tabletas y 50 mg/g polvo ora

Diarrea, elevacin de transaminasas sricas, hiperlipidemia, hiperglicemia, redistribucin de grasa, posible incremento de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia

Ritonavir (RTV)/Norvir

100 mg capsulas o 600 mg/7.5 mL en solucin

Intolerancia gstrica, nausea, vmitos, diarrea, parestesias circumoral y extremidades, hiperlipidemia (especialmente hipertrigliceridemia), hepatitis, astenia, alteracin del gusto, hiperglicemia, redistribucin de grasa, posible incremento de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia.

Saquinavir hard gel capsule (SQVhgc)/Invirase

200 mg cpsulas

Intolerancia gastrointestinal, diarrea, cefalea, elevacin de transaminasas sricas, hiperlipidemia, hiperglicemia, redistribucin de grasa, posible incremento de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia

Saquinavir soft gel capsule (SQVsgc)/Fortovase

200 mg. cpsulas Intolerancia gastrointestinal, nausea, diarrea, dolor abdominal y dispepsia, cefalea, elevacin de transaminasas sricas, hiperlipidemia, hiperglicemia, redistribucin de grasa, posible incremento de episodios de sangrado en pacientes con hemofilia

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Tabla N 2: EFECTO DE LAS COMIDAS SOBRE LOS IPS NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PRESENTACIN

EFECTOS CON LAS COMIDAS

Comidas con alto contenido graso disminuyen la concentracin en sangre en un 21%; puede ser tomado con o sin alimentos, pero el alto contenido de grasa debe ser evitado

Amprenavir

50mg, 150mg en cpsulas, y 15mg/mL solucin

Atazanavir

100, 150, 200 mg capsulas

La administracin de alimentos incrementa la biodisponibilidad. Tomarlo con alimentos, evitar anticidos No influye en farmacocintica.

Fosamprenavir (f-APV)/Lexiva

cpsulas de 700 mg.

Indinavir / Crixivan

200, 333, 400 mg capsulas (en el Per se cuenta con la presentacin de 400 mg.)

Para IDV no boosted: los niveles disminuyen en 77%, tomarlo una hora antes o dos horas despus de alimentos Para IDV/RTV: Tomarlo con o sin comida

Lopinavir + (LPV/r)/Kaletra

Ritonavir

LPV 133.3 mg + RTV 33.3 mg cpsulas. Solucin oral: cada 5 ml contiene LPV 400 mg + RTV 100 mg Nota: La solucin oral contiene 42% de alcohol

Alimentos con moderada cantidad de grasas incrementa AUC (Area Bajo la Curva) de cpsulas en 48% y de solucin, en 80%. Tomar Con alimentos. . Los niveles se incrementan 2 3 veces, tomar con alimentos

Nelfinavir (NFV)/Viracept

250 mg tabletas o 625 mg tabletas y 50 mg/g polvo ora Los niveles se incrementan en 15%. Tomarlo con alimentos si es posible, que puede mejorar la tolerabilidad.

Ritonavir (RTV)/Norvir

100 mg capsulas o 600 mg/7.5 mL en solucin

Saquinavir hard gel capsule (SQV-hgc)/Invirase

200 mg cpsulas 200 mg. cpsulas

Tomarlo dentro de 2 horas de ingesta de alimentos, cuando se toma con RTV Los niveles se incrementan 6 veces. Tomarlo con o hasta dos horas despus de los alimentos, como IP solo o con RTV.

Saquinavir soft gel capsule (SQV-sgc)/Fortovase

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CONSIDERACIONES IMPORTANTES ACERCA DE LA ADMINISTRACIN DE LOS IPS Ritonavir (Norvir ) La co-administracin de Ritonavir con ciertos antihistamnicos no sedantes, hipnticos sedantes, antiarrtmicos, o alcaloides pueden resultar en eventos adversos serios que pueden poner en riesgo la vida del paciente debido a los posibles efectos del Ritonavir sobre el metabolismo heptico y ciertas drogas

Amprenavir (Agenerase) Solucin Oral (No disponible en el Per) Por el riesgo potencial de toxicidad de cantidades sustanciales del excipiente propilen-glicol en la solucin oral esta contraindicado en el siguiente grupo de pacientes: 1. 2. 3. 4. Nios menores de 4 aos Mujeres gestantes Pacientes con falla renal y heptica Pacientes tratados con disulfiram o metronidazol

La solucin oral debe ser utilizada solo cuando las cpsulas u otros inhibidores no puedan ser utilizados.

REGMENES BASADOS EN INHIBIDORES DE PROTEASA El rgimen basado en IP incluye: Lopinavir/ritonavir (kaletra) + (lamivudina o emtricibatina) + zidovudina

Otros regmenes Atazanavir + (lamivudina o emtricitabina) + (zidovudina o estavudina o abacavir o didanosine) o (tenofovir + ritonavir 100mg/d) Fosamprenavir + (lamivudina o emtricitabina) + (zidovudina o estavudina o abacavir o tenofovir o didanosina) Fosamprenavir/ritonavir + (lamivudine o emtricitabina) + (zidovudina o estavudine o abacavir o tenofovir o didanosina) Indinavir/ritonavir + (lamivudina o emtricitabina) + (zidovudina o estavudina o abacavir o tenofovir o didanosina) Lopinavir/ritonavir + (lamivudina o emitricitabina) + (estavudina o Abacavir o tenofovir o didanosina) Nelfinavir + (lamivudina o emtricitabina) + (zidovudina o estavudina o abacavir o tenofovir o didanosina) Saquinavir (sgc o hcg) /ritonavir + (lamivudina o emtricitabina) + (zidovudina o estavudina o abacavir o tenofovir o didanosina)

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TERAPIAS DE IP QUE NO SON RECOMENDADAS COMO PARTE DE UN RGIMEN ANTIRETROVIRAL 1. Saquinavir (Invirase) hgc como nico IP: Presenta pobre biodisponibilidad (4%) y menor actividad antiretroviral comparada con otros IP. 2. Atazanavir + Indinavir : Hiperbilirrubinemia aditiva 3. Amprenavir oral, por el excipiente que contiene (propilen-glicol) 4. Indinavir, (No boosted), dosis inconveniente, 3 veces al da con restriccin de alimentos. 5. Ritonavir como nico IP: intolerancia gastrointestinal, y nmero de pastillas. 6. Amprenavir + fosamprenavir, Amprenavir es el antiviral activo para ambas drogas, su uso conjunto no aporta mayor beneficio, puede incrementar los efectos adversos. La opcin de tratamiento luego de falla virolgica sobre el rgimen de terapia recomendado, sera: 2 nuclesidos (basados en pruebas de resistencia) + NNRTI Correccin en Insuficiencia Heptica Amprenavir: 58 : 9 12 : 450 mg. BID 300 mg. BID

Child Pugh Child Pugh

Atazanavir: 79: >9 : 300 mg. BID No recomendado

Child Pugh Child Pugh

Fosamprenavir: 58: 9 - 12 : 700 mg. BID No recomendado

Child Pugh Child Pugh

Indinavir:

En insuficiencia heptica de leve a moderada debida a cirrosis: 600 mg tid No hay recomendaciones para otros IP, usar con precaucin.

Correccin en Insuficiencia Renal No hay correccin de dosis en insuficiencia renal.

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DROGAS QUE NO DEBEN UTILIZARSE CON IPS

DROGAS
Analgsicos

INDINAVIR

RITONAVIR*

SAQUINAVIR

NELFINAVIR

AMPRENAVIR

LOPINAVIR/ RITONAVIR meperidina piroxicam propoxifen amiodarona flecainide propafenona quinidina

ALTERNATIVAS ASA oxicodona acetaminofen experiencia limitada

Cardacas

rifampicina

meperidina piroxicam propoxifen amiodarona ecainide flecainide propafenona quinidina rifampicina rifampicina rifabutina** rifabutina

rifampicina

rifampicina

rifabutina**

Anti micobacterias

Bloqueantes de los canales de calcio Antihistaminicos astemizol terfenadina Gastrointestinal cisapride AntidepresiVos Neurolpticos Psicotrpicos

bepiridil astemizol terfenadina cisapride bupropion astemizol terfenadina cisapride astemizol terfenadina cisapride

bepiridil astemizol cisapride

bepiridil astemizol terfenadina cisapride bupropion

Para rifabutina: (como alternativa para MAI) claritromicina, etambutol (tratamiento, no profilaxis) azitromicina experiencia limitada loratadina experiencia limitada fluoxetina desipramina experiencia limitada temazepam lorazepam

Alcaloides de ergotamina

clozapina pimozida midazolam clorazepato triazolam diacepam estazolam triazolam flurazepam midazolam zolpidem Dihihdroergo- Dihidroergo tamina, -tamina, ergotamina ergotamina

clozapina pimozida Midazolam midazolam Midazolam clorazepato triazolam triazolam triazolam diacepam estazolam triazolam flurazepam midazolam zolpidem Dihidroergo Dihidroergo Dihidroergo Dihidroergo-tamina, -tamina, -tamina, tamina, ergotami ergotamina ergotamina ergotamina, na. ergonovina, metilergnovina

Experiencia limitada

* Este listado de drogas esa contraindicado en base a consideraciones tericas. Por consiguiente drogas con ndices teraputicos bajos pero que se sospecha una mayor contribucin metablica por el citrocromo p450 3A, CYP2D6, o por caminos desconocidos, se incluyen. Estas interacciones pueden o no ocurrir en el paciente. ** Reducir la dosis de Rifabutina a 1/4: 150 mg por da.

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INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS DE LOS INHIBIDORES DE PROTEASA Y OTRAS DROGAS

INDINAVIR
FLUCONAZOL KETOCONAZOL

RITONAVIR

SAQUINAVIR

NELFINAVIR

AMPRE- LOPINAVIR/ NAVIR RITONAVIR

no ajustar dosis no ajustar dosis

RIFABUTIN

no ajustar dosis nicamente ajustar dosis ante insuficienci a renal reducir la reducir la dosis de dosis de rifabutina a rifabutina a la mitad: 1/4: 150 mg 150 mg por da por da medio

no hay datos aumenta los niveles de saquinavir 3 veces, no ajustar dosis considerar alternativas

no ajustar dosis no ajustar dosis

no ajustar dosis no ajustar dosis

no ajustar dosis no ajustar dosis

reducir la dosis de rifabutina a la mitad: 150 mg por da

RIFAMPICINA ANTICONCEPTIVOS ORALES

Contraindi Contraindic no cado a-do recomendado Modesto incremento en los niveles: no ajustar dosis disminuye no hay datos los niveles de etinilestradi ol: utilizar una alternativa o agregar un mtodo anticoncepti vo

no recomendado disminuye los niveles de etinilestradiol y noretindrona: usar alternativas o agregar otro mtodo anticonceptivo

reducir la dosis de rifabutina a la mitad: 150 mg por da no recomen dado

reducir la dosis de rifabutina a 1/4: 150 mg da por medio

No recomendado disminuye los niveles de etinilestradiol: utilizar una alternativa o agregar un mtodo anticonceptivo

CONSIDERACIONES IMPORTANTES DE ACTUALIDAD Actualmente se encuentran en investigacin otros IPs, como el Tripanavir (No disponible en el Per) que es un antirretroviral en experimentacin, no peptdico, desarrollado por Boehringer Ingelheim. Tripanavir tiene una estructura diferente al resto de los IPs, por lo que podra ser activo en cepas ya resistentes a otros IPs. Los estudios sugieren dos dosis diarias, combinadas con bajas dosis de Ritonavir para conservar niveles sanguneos estables, sumado a otros antirretrovirales como cualquier otro IP. Sus posibles efectos colaterales pueden ser: nuseas, diarrea y vmitos. Actualmente, est en estudio clnico fase III (estudio RESIST). Otro antirretroviral, es el TMC-114 de Tibotec. An no ha sido evaluado por la FDA para el uso en personas que viven con el VIH, TMC-114 tiene una estructura diferente de los otros IPs y puede actuar contra cepas del virus que son resistentes a los inhibidores de la proteasa actualmente disponibles. No se ha determinado an la dosis correcta de TMC-114. Sus

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posibles efectos secundarios pueden ser: diarrea, casos de parestesia perioral. An se desconoce efectos en gestacin. La opcin de elegir un IP en una terapia de inicio estara basado en la potente actividad antiretroviral, la baja dosificacin, no restriccin con comidas. Sin embargo, los efectos adversos como el rash, hiperbilirrubinemia, alteracin en la distribucin de grasas, dislipidemia, y resistencia a la insulina deben de tenerse en cuenta para elegir esta opcin como una terapia de rescate ms que como terapia inicial en pacientes naives. La combinacin de Lopinavir/ritonavir (Kaletra) ha sido estudiada en pacientes con y sin historia de TARGA previo. A la fecha, el estudio M97-720 diseado como fase II para pacientes naives (LPV/r +d4T/3TC), ha mostrado el anlisis de seguimiento a los 6 aos de iniciado. Se demuestra una respuesta virolgica sostenida (63% con ARN-VIH <400 copias/mL y 62% con niveles <50 copias/mL) y, una buena respuesta inmunolgica evidente con conteos de CD4 mayores de 500 cels/mL. Algo muy interesante es la ausencia de mutaciones primarias de resistencia a los IPs en pacientes que tenan ARN-VIH >500 copias/mL y la baja incidencia de efectos adversos que produjeron retiro del estudio (13%). Los agentes IPs han mejorado dramticamente el pronstico de la infeccin por VIH. Existen todava algunos problemas con la tolerancia de estos agentes que en ocasiones ha limitado su uso. La mayora de los agentes de esta clase se asocian a efectos colaterales como problemas gastrointestinales. Al respecto, dos de los nuevos agentes (Fosamprenavir y Atazanavir) muestran un perfil ms favorable. Aunque, Atazanavir (disponible en el Per) puede causar hiperbilirrubinemia significativa (incluso con ictericia evidente), esto no constituye una causa de cese de tratamiento. En comparacin a los dems agentes, el rash cutneo podra ocurrir con mayor frecuencia con el uso de Fosamprenavir (no disponible en el Per), sin embargo, muy rara vez se decide su retiro del esquema de tratamiento. Resulta de vital importancia la educacin a los pacientes sobre los efectos adversos en el corto plazo, de manera que podamos prevenir el abandono voluntario de algunas dosis o del tratamiento en general. La mayora de IPs han demostrado efectos adversos sobre el metabolismo de los lpidos (hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia) y de la glucosa (resistencia a la insulina e hiperglicemia). Sin embargo, entre los agentes nuevos, Atazanavir posee un efecto relativamente neutralizante sobre los lpidos plasmticos y, Fosamprenavir parece alterar de forma mnima los niveles de triglicridos. As, estos dos nuevos agentes demuestran perfiles de tolerancia metablica subjetivamente mejorados, lo que conduce a un aumento en la eleccin de esquemas de TARGA basados en IPs. Un tema de actualidad lo constituye el uso de monoterapia con IPs, que aunque no es recomendable su uso (tan solo para efectos de ensayos clnicos), en estudios recientes ha demostrado que es importante explorar su eficacia como tratamiento de inicio (incluso en naives) o de simplificacin. Slo para mencionar dos reportes sobre esta estrategia, utilizando Kaletra; se observa que demuestran la efectividad de esta presentacin de IP (Lopinavir/ritonavir) en trminos de respuesta inmunolgica y virolgica y, ausencia de desarrollo de resistencia, a las 48 semanas. El objetivo de esta nueva estrategia de tratamiento es buscar la reduccin de toxicidad y costos y asegurar una adecuada adherencia, sin interferir en futuras opciones de tratamiento.

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Editado por: Biloga Katiuska Castillo Castaeda Instituto de Medicina Tropical Alexander von Humboldt Universidad Peruana Cayetano Heredia

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