Guía sobre la realización de evaluaciones

de la eficacia de las vacunas en el contexto

de las nuevas variantes del SARS-CoV-2
OR IEN TAC IONE S PROV ISION A L E S
22 DE JUL IO DE 2021

Anexo a la Evaluación de la eficacia de las vacunas

contra la COVID-19: Orientaciones provisionales

PREPARACIÓN Y ENTREGA DEL PAÍS

Guía sobre la realización de evaluaciones
de la eficacia de las vacunas en el contexto
de las nuevas variantes del SARS-CoV-2
OR IEN TAC IONE S PROV ISION A L E S
22 DE JUL IO DE 2021

Anexo a la Evaluación de la eficacia de las vacunas

contra la COVID-19: Orientaciones provisionales
La OMS continúa monitoreando de cerca la situación para detectar cualquier cambio que pueda afectar esta guía provisional.
Si cambia algún factor, la OMS publicará una nueva actualización. De lo contrario, este documento de guía provisional vencerá
2 años después de la fecha de publicación.

© World Health Organization 2021. Algunos derechos reservados. Este trabajo se encuentra disponible en virtud de la licencia
CC BY-NC-SA 3.0 IGO licence.

WHO/2019-nCoV/vaccine_effectiveness/variants/2021.1

Diseño y maquetación de L’IV Com Sàrl, Suiza

Traducido por Octopus Translations. La OMS no se hace responsable del contenido ni de la exactitud de la traducción. En caso de discrepancia
entre las versiones en inglés y en español, la auténtica y vinculante será la versión original en inglés.
Contenido
Reconocimientos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . iv

Abreviaciones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . v

1. Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1

2. Vigilancia para nuevas variantes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

3. Desencadenantes tempranos de la eficacia reducida de las vacunas contra nuevas variantes.. . . . 3

3.1 Casos en personas vacunadas y nuevas variantes.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
3.2 Changing epidemiology of COVID-19 as possible indication of reduced vaccine effectiveness
against new variants. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
3.3 Evaluación del método de cribado utilizando casos en personas vacunadas para evaluar si la
eficacia de las vacunas podría ser menor de lo esperado en el contexto de nuevas variantes . . . . 4

4. Enfoques de solo casos para evaluar la eficacia de las vacunas a partir de nuevas variantes. . . . . . 9
4.1 Comparación de la prevalencia de variantes en casos vacunados y no vacunados. . . . . . . . . . . . 9
4.2 Análisis granulométrico.. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

5. Evaluaciones de la eficacia de la inmunización completa para nuevas variantes. . . . . . . . . . . . . . . 12

5.1 Evaluación de la EV contra la COVID-19 cuando cocircula una nueva variante . . . . . . . . . . . . . . 12
A. Cuando la mayoría de los casos tienen caracterización genómica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
B. Cuando la mayoría de los casos no tienen caracterización genómica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
5.2 Evaluación de la EV contra la COVID-19 cuando la nueva variante es la cepa circulante
predominante. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

6. Consideraciones analíticas para la secuenciación genómica al estimar la eficacia de las

vacunas para nuevas variantes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

7. Sesgo en los estudios de eficacia de las vacunas de nuevas variantes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

8. Conclusión. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18

Contenido iii
 Reconocimientos
Este anexo fue escrito por las siguientes personas, enumeradas alfabéticamente:

Natasha Crowcroft (Departamento de Inmunización, Vacunas y Productos Biológicos, OMS)

Daniel Feikin (Departamento de Inmunización, Vacunas y Productos Biológicos, OMS)
Brendan Flannery (Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, CCPEEU)
Rebecca Kahn (Universidad de Harvard)
Esther Kissling (Epiconcept)
Maria Knoll (Escuela de salud pública Johns Hopkins Bloomberg)
Marc Lipsitch (Unidad de Harvard)
Olivier Le Polain de Waroux (Programa de Emergencias Sanitarias, OMS)
Walt Orenstein (Universidad de Emory)
Minal Patel (Departamento de Inmunización, Vacunas y Productos Biológicos, OMS)
Morgane Rolland (Instituto de Investigación de las Fuerzas Armadas Walter Reed)
Marta Valenciano (Epiconcept)
Jennifer Verani (Centros para el Control y Prevención de Enfermedades, CCPEEU)

Agradecemos a las siguientes personas de la OMS por revisar y comentar un borrador anterior: Brett
Archer, Boris Pavlin, Lorenzo Subissi, Jillian Sacks y Mick Mulders.

iv Anexo: Guía sobre la realización de evaluaciones de la eficacia de las vacunas en el contexto de las nuevas variantes del SARS-CoV-2
Abreviaciones
EAPI eventos adversos post inmunización
RPa razón de posibilidades ajustada
SDRA síndrome de dificultad respiratoria aguda
RRa riesgo relativo ajustado
TANV tasa de ataque entre los no vacunados
TAV tasa de ataque entre los vacunados
CaCo estudio de casos y controles
MEC monitoreo de eventos de cohorte
CPIE Coalición para la Preparación y las Innovaciones Frente a Epidemias
IC intervalo de confianza
IEQL inmunoensayos de quimioluminiscencia
EPOC enfermedad pulmonar obstructiva crónica
COVID-19 enfermedad por coronavirus 2019
TAD tensión arterial diastólica
OMEC oxigenación por membrana extracorpórea
ELISA ensayos inmunoabsorbentes ligados a enzimas
CRE comité de revisión ética
EUA Autorización para uso en emergencias
EUL Lista de uso en emergencias
Hib Haemophilus influenzae tipo b
HMO organización para el mantenimiento de la salud
UCI unidad de cuidados intensivos
ETI enfermedad tipo influenza
IVIR-AC Comité Asesor de Investigaciones sobre la Aplicación en materia de Inmunización y Vacunas
(OMS)
IFL inmunoensayos de flujo lateral
L/MICs países de ingresos bajos y medianos
TRI tracto respiratorio inferior
INF intervenciones no farmacéuticas
DRD diseño de regresión discontinua
rRT-PCR reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa en tiempo real
VSR virus sincitial respiratorio
SAGE Grupo de Expertos en Asesoramiento Estratégico sobre Inmunización (OMS)
ARAG infección respiratoria aguda severa
TAS tensión arterial sistólica
SSE situación socioeconómica
STROBE Fortalecimiento de la presentación de informes de estudios observacionales en
epidemiología
TND control de casos mediante diseño de pruebas negativas
TRS tracto respiratorio superior
CCPEEU Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos
EPAV enfermedad potenciada asociada a la vacuna
EV eficacia de las vacunas
OMS Organización Mundial de la Salud

Abreviaciones v
1. Introducción
La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha publicado definiciones de casos de trabajo para las variantes
de interés (VDI) ( ) variantes de preocupación (VDP) del SARS-CoV-2 (1). Los VDP son variantes del SARS-
CoV-2 con un aumento en la transmisibilidad o un cambio perjudicial en la epidemiología de la COVID-19,
un aumento en la virulencia o un cambio en la presentación clínica de la enfermedad, o una disminución
en la eficacia de las medidas sociales y de salud pública o los diagnósticos, vacunas o terapias disponibles.
A medida que la pandemia avanza, es probable que surjan nuevas variantes, especialmente en las áreas
y grupos con alta incidencia y baja cobertura de vacunas. La evidencia de que las vacunas pueden ser
menos protectoras contra una variante específica puede encontrarse en estudios de biología estructural
y genómica, estudios en animales y pruebas de neutralización in vitro. Sin embargo, la menor eficacia de
una vacuna para proteger contra la infección y la enfermedad de una variante en humanos proporciona
la evidencia más sólida. En raras ocasiones, puede estar circulando una nueva variante en el momento
de un ensayo controlado aleatorio de una nueva vacuna, como fue el caso de la variante Beta (B1.351)
en Sudáfrica para varias vacunas (2–4). La menor eficacia de las vacunas contra una variante que contra
otras cepas dentro de un ensayo aleatorizado proporciona evidencia de la más alta calidad. Sin embargo,
y con mayor frecuencia, surgirán nuevas variantes después de que se lleven a cabo ensayos clínicos o en
diferentes lugares, y la mayoría de los datos epidemiológicos sobre el rendimiento de las vacunas contra
nuevas variantes provendrán de estudios observacionales de eficacia de las vacunas (EV).

La OMS ha publicado recientemente una guía provisional sobre las prácticas recomendadas para realizar
evaluaciones de la eficacia de las vacunas: Evaluación de la eficacia de las vacunas contra la COVID-19:
Guía provisional. 2021 ( ) (5). Estas recomendaciones siguen siendo válidas para realizar evaluaciones de la
eficacia de las vacunas frente a nuevas variantes. No obstante, las evaluaciones de la eficacia de las vacunas
de nuevas variantes pueden necesitar enfoques que no están descritos en la guía provisional. Este anexo
aborda aspectos de la realización de evaluaciones de la eficacia de las vacunas para nuevas variantes.

1. Introducción 1
 2. Vigilancia para nuevas variantes
La vigilancia epidemiológica sistemática debe ir acompañada de la caracterización genómica de los virus
para evaluar la EV frente a nuevas variantes. La OMS ha publicado una guía provisional sobre la vigilancia
de la COVID-19 y la secuenciación genómica de aislados de virus (6, 7). La OMS está publicando una guía
actualizada sobre la vigilancia de las variantes del SARS-CoV-2, que enfatiza la adición de la secuenciación
genómica a la vigilancia de rutina, el muestreo de casos para la secuenciación genómica, la notificación de
nuevas variantes y las implicaciones de las variantes circulantes en la salud pública y las medidas de control
de la transmisión (8). La vigilancia continua de rutina para la COVID-19 puede producir señales que indiquen la
posible presencia de un nuevo VDP/VDI circulando en la población. Esto puede incluir una mayor incidencia
de la COVID-19, tasas de hospitalización o mortalidad entre las cohortes vacunadas o una mayor frecuencia
y tamaño de los brotes de COVID-19, particularmente en poblaciones con altas tasas de vacunación.

Además, el aumento de las tasas de resultados de pruebas no válidos o de fallos en las pruebas podría ser
una indicación de que el virus incluye mutaciones que hacen que las pruebas de diagnóstico no puedan
detectarlo. De manera similar, los resultados inesperados de la prueba, por ejemplo, una prueba de antígeno
negativa en una persona con una carga viral alta mediante una prueba de ácido nucleico, podrían indicar
que una variante ya no es detectable por el ensayo de detección de antígeno. Aunque hay muchos factores
que influyen en el rendimiento de la prueba, un aspecto puede ser la presencia de variantes.

La OMS ha publicado dos documentos de orientación provisionales para la secuenciación genómica del
SARS-CoV-2 para ayudar a identificar mutaciones entre los virus circulantes. (6, 9). La secuenciación del
genoma completo o la secuenciación de genes dirigidos, en particular del gen S, son útiles para identificar
y caracterizar la evolución del virus y la circulación de variantes. Además, existen pruebas de amplificación
de ácido nucleico (PAAN), como la PCR, que pueden detectar específicamente polimorfismos de un solo
nucleótido (single nucleotide polymorphisms, SNP)/mutaciones que son característicos de VDI/VDP
Dependiendo del contexto, los resultados positivos de estos ensayos de detección de mutaciones pueden
ser indicativos de una variante específica pero no son confirmatorias. Por lo tanto, todas o al menos un
subconjunto de muestras positivas deben ser remitidas para secuenciación para confirmar la presencia de
una variante específica. Se han propuesto varias estrategias de muestreo para la caracterización genómica
de muestras de vigilancia de rutina, pero en todos los casos el enfoque de muestreo debe ser sistemático,
representativo de los grupos etarios, geografía y gravedad clínica, continuo y oportuno para que las
variantes puedan identificarse de forma temprana y en proporción a su distribución en la población. La
recopilación de metadatos sobre las muestras que se van a secuenciar de los casos es importante y debe
incluir la fecha y el lugar, las características del paciente, si un caso es importado o contraído localmente,
la presentación clínica y, si está disponible, las medidas de gravedad del caso. También es necesaria la
vigilancia basada en casos para determinar el estado de inmunización de los casos. Para los casos en
personas vacunadas, se deben incluir el tipo de vacuna y la fecha de inmunización para evaluar si podría
estar ocurriendo un escape inmunitario de la inmunidad de la vacuna.

Los cuatro VDP reemplazaron a las otras variantes circulantes en unos pocos meses en los países donde
se detectaron por primera vez, y este patrón se repite en otros países. Un análisis reciente de estas
variantes muestra que tienen un aumento del 29-97 % en la transmisibilidad en comparación con las
cepas originales (10). Sin embargo, no está claro si la introducción de estos VDP en otros países conducirá
necesariamente a un reemplazo rápido de los virus circulantes y probablemente dependa de la prevalencia
de otras variantes. Por ejemplo, Beta circuló a niveles bajos en Israel y luego desapareció en el contexto de
predominio de Alpha y la alta cobertura de inmunización; mientras que en Qatar, Beta se ha convertido
en la cepa dominante y, en el Reino Unido, Delta ha reemplazado a Alpha (11, 12).

2 Anexo: Guía sobre la realización de evaluaciones de la eficacia de las vacunas en el contexto de las nuevas variantes del SARS-CoV-2
3. Desencadenantes tempranos de la eficacia
reducida de las vacunas contra nuevas
variantes
3.1 Casos en personas vacunadas y nuevas variantes
Se espera que ocurran casos en personas vacunadas independientemente de la cepa del virus porque
ninguna vacuna es 100% efectiva. Los casos en personas vacunadas no se deben ver necesariamente
como un fracaso de la vacuna. Sin embargo, los casos en personas vacunadas de la vacuna pueden indicar
una reducción de la eficacia de las vacunas contra los virus emergentes. Una infección asintomática en
una persona vacunada se define como la detección de ARN o antígeno del SARS-CoV-2 en una muestra
respiratoria obtenida de una persona sin síntomas similares al COVID ≥14 días después de haber
completado todas las dosis recomendadas de la serie de vacunas. Un caso sintomático en una persona
vacunada se define como la detección de ARN o antígeno del SARS-CoV-2 en una muestra respiratoria
obtenida de una persona con síntomas similares al COVID ≥14 días después de haber completado todas
las dosis recomendadas de la serie de vacunas. Los patrones de casos en personas vacunadas causados
por nuevas variantes pueden depender de la respuesta inmune individual a la inmunización, como se
analiza a continuación.

A. Fracaso de la vacuna primaria [respuesta inmune insuficiente para la protección]. Por razones que
se desconocen, es posible que algunas vacunas no provoquen una respuesta inmunitaria protectora en
un porcentaje de personas inmunizadas. Este fenómeno se asocia con mayor frecuencia con las vacunas
de virus vivos, como el sarampión, pero puede ocurrir con cualquier vacuna, viva o muerta. El fracaso
de la vacuna primaria puede ocurrir por otras razones; por ejemplo, debido a roturas en la cadena de
frío, daño de la vacuna antes de la administración, administración inadecuada o inmunodeficiencia
subyacente en el receptor. Para muchas personas con fracaso de la vacuna primaria, se desconoce la
causa. Este modo de fracaso se aplicaría independientemente de la variante a la que esté expuesto un
individuo, porque depende de un fracaso en la generación de una respuesta inmune.

B. Enfermedad modificada por la vacuna. Es posible que las respuestas inmunitarias individuales no
prevengan la infección o la enfermedad, pero pueden provocar menos síntomas o resultados menos
graves. Las respuestas inmunitarias individuales pueden inicialmente ser lo suficientemente fuertes
como para prevenir cualquier infección o enfermedad, pero pueden disminuir con el tiempo y prevenir
solo enfermedades graves que ocurren en algún momento después de la inmunización. Sin embargo,
una nueva variante a la que la respuesta inmune inicial de la vacuna es menor, podría escapar a la
respuesta inmune a una vacuna con mayor celeridad después de la inmunización, lo que daría lugar
a un aumento de la gravedad de la enfermedad entre las infecciones en personas vacunadas que se
producen poco después de la inmunización.

C. Vacunas de “umbral de exposición”. La eficacia de las vacunas y la frecuencia de los casos en personas
vacunadas pueden variar según el nivel de exposición. Por lo tanto, la investigación de los casos en
personas vacunadas debe incluir el contexto, la cercanía del contacto, la epidemiología local y otros
factores ambientales que pueden influir en el nivel de exposición de los individuos o grupos. Las nuevas
variantes preocupantes parecen ser más transmisibles, en parte debido al aumento de la carga viral
y la replicación (13, 14). Además, los títulos de anticuerpos de neutralización necesarios para proteger

3. Desencadenantes tempranos de la eficacia reducida de las vacunas contra nuevas variantes 3

 contra algunas variantes nuevas (por ejemplo, Beta y Delta) son más altos (15). Estos factores podrían
permitir que las nuevas variantes provoquen una infección y/o enfermedad en una persona vacunada
a niveles de exposición más bajos; aunque esto sería difícil de medir.

D. Fracaso de la vacuna secundaria. La inmunización puede brindar protección durante algún

tiempo antes de que las vacunas dejen de proteger contra la enfermedad debido a la disminución
de la inmunidad. Si bien es probable que la disminución de las concentraciones de anticuerpos y la
inmunidad mediada por células se produzcan durante meses o años, el riesgo de infección puede estar
relacionado con el umbral. Sin embargo, el riesgo de infectarse puede estar relacionado con el umbral.
Las concentraciones de anticuerpos por encima de un umbral que se correlacionan con la protección
pueden prevenir infecciones o enfermedades, mientras que las concentraciones por debajo del umbral
pueden no proporcionar protección. Desde una perspectiva epidemiológica, los casos en personas
vacunadas comenzarían a aumentar en un momento determinado después de la inmunización de
una población, lo que puede ocurrir antes entre los grupos etarios vacunados por primera vez en
campañas o con estrategias específicas (por ejemplo, personas mayores, trabajadores de la salud).
Como la neutralización de anticuerpos puede ser menor frente a las nuevas variantes, la pérdida de
protección y los casos en personas vacunadas debido a variantes emergentes pueden observarse antes
que con las cepas de referencia de la vacuna, aunque esto aún no se ha documentado. Cabe destacar
que, dado que la protección se basa tanto en la inmunidad humoral como en la celular, los niveles más
bajos de anticuerpos no necesariamente descartan la inmunidad en su conjunto, ya que la inmunidad
celular aún podría brindar protección, particularmente contra las enfermedad grave.

3.2 Changing epidemiology of COVID-19 as possible indication of reduced vaccine

effectiveness against new variants
Además de un aumento de los casos en personas vacunadas, los cambios en la epidemiología de la
COVID-19 podrían proporcionar una señal temprana de circulación de una nueva variante del virus
asociada con una menor eficacia de las vacunas. A las pocas semanas de alcanzar una alta cobertura de
inmunización en una población, se pueden observar disminuciones sustanciales en la incidencia de la
enfermedad en los grupos objetivo, como se observó en el rápido lanzamiento de la vacuna en Israel (16).
La desaceleración inesperada o la reversión de las tendencias a la baja pueden indicar una reducción de la
EV contra los virus circulantes, particularmente en el contexto de variantes emergentes. Un aumento en
las hospitalizaciones o muertes por COVID-19 en una población con una tasa de vacunación alta también
podría indicar una reducción de la EV, al igual que los brotes de enfermedades en comunidades de vida
congregada con una tasa de vacunación alta, tales como centros de atención a largo plazo o cuarteles
militares. En todas estas situaciones, la secuenciación genómica debe ser parte de la investigación para
determinar si una nueva variante se ha vuelto más prevalente en la población.

3.3 Evaluación del método de cribado utilizando casos en personas vacunadas para
evaluar si la eficacia de las vacunas podría ser menor de lo esperado en el
contexto de nuevas variantes
La evaluación de los casos en personas vacunadas por sí sola no puede cuantificar la EV. Se necesita
información sobre la cobertura de inmunización en la población. El método de cribado permite estimar
la EV comparando la cobertura de inmunización entre los casos con la de la población de origen en la
que se identificaron los casos.

4 Anexo: Guía sobre la realización de evaluaciones de la eficacia de las vacunas en el contexto de las nuevas variantes del SARS-CoV-2
 RECUADRO 1 . P OS I BLE S RA ZON ES P O R L A S Q U E L A S E ST I M A C I O N E S B R U TA S D E E V
DIFIEREN D E LA S E S P ERA DA S
Estimación de EV válida
La población en estudio tiene una EV diferente
por razones epidemiológicas o biológicas (por
ejemplo, VDP, edad, afección subyacente)
Manipulación inadecuada de las vacunas
Error sistemático en la administración de la
vacuna
Problemas con el lote de vacunas
Disminución de la inmunidad que deriva en una
EV más baja
Se está evaluando un resultado o programa
diferente del ensayo clínico
Estimación de EV no válida
Inexactitudes en los datos que se utilizan
(por ejemplo, la determinación del estado de
inmunización de los casos difiere de la cobertura
estimada en la población)
Sesgos (por ejemplo, sesgo de selección debido
a la falta de datos sobre los casos, priorización
de pruebas/secuenciación entre inmunizados o
vigilancia de fallas de las vacunas)
Factores de confusión no medidos o controlados
de forma incompleta
Hallazgo fortuito; más probable con un tamaño
pequeño de la muestra
La cobertura poblacional no se alinea con la
población de origen de los casos

PCI 1 – PPI
EV bruta = 1 – [ ]
1 – PCI PPI
EV=eficacia de las vacunas
PCI=porcentaje de los casos que están inmunizados
PPI=porcentaje de un grupo comparable en la población que está inmunizado

Figura 1. Método de cribado: la relación entre el % de la población inmunizada (PPI), la eficacia estimada de las
vacunas y el % de casos inmunizados (PCI) (17)
El ejemplo que se muestra en la figura con un diamante rojo es el resultado de una vacuna con un estimado de EV del
90 % y un PPI del 90 %.
Eficacia estimada
de las vacunas
(EV)
0%
100 %
10 %
90 %
80 % 20 %
% de casos inmunizados (PCI)

70 % 30 %
60 % 40 %
50 %
50 %
40 %
30 % 60 %
20 % 70 %
10 % 80 %
0%
90 %
0% 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 % 70 % 80 % 90 % 100 %
100 %
% de población inmunizada (PPI)

3. Desencadenantes tempranos de la eficacia reducida de las vacunas contra nuevas variantes 5

 El método de detección sirve como una herramienta rápida para evaluar si una vacuna se está
desempeñando como se esperaba, incluso frente a nuevas variantes. Las estimaciones de EV más
bajas de lo esperado basadas en ensayos clínicos o estudios observacionales deben desencadenar una
evaluación de EV más rigurosa. Si bien la EV bruta inferior a la esperada podría deberse a una nueva
variante, también deberían investigarse otras posibles causas, como se describe en la guía provisional
de EV (véase el Recuadro 1).

Solo se necesitan dos puntos de datos para calcular una EV bruta utilizando el método de cribado: el
porcentaje del total de casos que ocurren en personas completamente inmunizadas (es decir, casos
en personas vacunadas como una proporción de todos los casos); y la cobertura de inmunización en la
población. Por tanto, el método de cribado es relativamente fácil de realizar y poco costoso (17). La Figura 1
muestra la relación entre el porcentaje de casos que están inmunizados, el porcentaje de la población de
origen que está inmunizada y la EV bruta. Si se dispone de datos sobre los casos causados por variantes,
se puede calcular una EV bruta específica de la variante utilizando el método de cribado sustituyendo el
porcentaje de todos los casos que están inmunizados por el porcentaje de casos de variantes en personas
que están inmunizadas.

La EV para las vacunas contra la COVID-19 puede variar entre los productos y con respecto a diferentes
resultados (18, 19). Por lo tanto, es importante definir claramente el resultado de interés y utilizar conjuntos
de datos apropiados para el método de cribado: por ejemplo, casos hospitalizados para evaluar la EV
frente a una enfermedad grave.

El porcentaje de casos que están inmunizados (PCI en la fórmula) puede obtenerse de los datos de
vigilancia de áreas nacionales o subnacionales o de uno o algunos establecimientos de salud (por ejemplo,
centros centinela). Estos datos deben estar basados en casos para permitir la estratificación por grupo
objetivo de la vacuna y tipo de vacuna. Como mínimo, los casos deben haber sido elegibles para recibir
vacunas en el momento del inicio de la enfermedad (por ejemplo, haber sido objeto de inmunización
cuando las vacunas estaban disponibles), y los datos de los casos deben incluir síntomas (o infección
asintomática), gravedad (hospitalización, enfermedad grave o muerte), fecha de aparición de los síntomas,
marca de la vacuna, número de dosis de vacuna recibidas y fecha de la última dosis de la serie. Si están
disponibles, deben incluirse las variantes del virus identificadas mediante secuenciación genómica.

Recomendamos lo siguiente para calcular el porcentaje de casos inmunizados (PCI) a partir de los datos
de casos de vigilancia:

En el cálculo del PCI solo se deben incluir los casos que cumplen los requisitos para la inmunización
(por ejemplo, grupo etario objetivo).

Solo se deben incluir los casos confirmados por laboratorio.

Solo se deben incluir los casos que ocurran después de que parte de la población haya recibido el
calendario de inmunización completo recomendado (por ejemplo, 2 dosis de vacunas de ARNm).

Los casos se deben considerar como completamente inmunizados si la aparición de los síntomas se
produjo 1 a 2 semanas después de recibir la cantidad recomendada de dosis de vacuna. Se deben
excluir los casos que no completaron el calendario de inmunización recomendado al menos 1 a 2
semanas antes de la aparición de los síntomas.

Si se caracteriza genómicamente un número suficiente de casos (por ejemplo, secuenciación, detección

de SNP), los casos se pueden estratificar en virus de referencia de la vacuna o variantes del virus. Sin

6 Anexo: Guía sobre la realización de evaluaciones de la eficacia de las vacunas en el contexto de las nuevas variantes del SARS-CoV-2
Cuadro 1. Requisitos mínimos de tamaño de muestra de casos para un rango de cobertura de vacuna [Fleiss con
corrección por continuidad] (20)

Eficacia de las va- Cobertura de la vacuna en la población en evaluación (para la serie completa)
cunas esperada
20 % 30 % 40 % 50 % 60 % 70 % 80 %
30 % 470 342 286 261 259 281 350
40 % 250 179 147 132 128 136 165
50 % 151 106 85 75 71 73 86
60 % 98 67 53 45 42 42 48
70 % 67 45 34 29 26 25 27
80 % 47 31 23 20* 20* 20* 20*
90 % 33 21 20* 20* 20* 20* 20*

*Tenga en cuenta que un tamaño de muestra mínimo de casos independientemente de la EV esperada y la cobertura es 20. Se han cambiado los números en estas celdas del cálculo para reflejar esto.

embargo, se debe considerar el algoritmo de secuenciación para asegurar que se lleve a cabo de
manera aleatoria en la población que se está evaluando (consultar 6, Consideraciones analíticas para
la secuenciación genómica al estimar la eficacia de las vacunas para nuevas variantes).

Los datos de inmunización deben incluir el tipo o la marca de la vacuna. Para el tipo de vacuna o EV
específico del producto, solo incluya los casos que completen la serie de un tipo o marca de vacuna
específico en el numerador. En el denominador, incluya a las personas elegibles para la inmunización
con la vacuna específica y excluya los casos que recibieron otros tipos o productos de vacunas o
ninguna vacuna. Debido a que el método de cribado es aproximado, es más útil para estimar la EV
para una serie completa de vacunas.

El tamaño mínimo de la muestra estará determinado por la cobertura de la vacuna. En el Cuadro 1 a

continuación se muestra el tamaño de la muestra para los casos, con una potencia del 80 %.

Los resultados también se pueden estratificar por grupo objetivo de inmunización (por ejemplo,
grupo (21).

El porcentaje de un grupo comparable en la población que está vacunada (PPI en la fórmula) puede
obtenerse de bases de datos administrativos, registros de inmunización o encuestas de cobertura. A
continuación se describen los criterios clave para los datos de cobertura.

Los datos de cobertura deben ser para la misma población (por ejemplo, ciudad, región) y el mismo
grupo objetivo en el que se identificaron los casos.

La cobertura de la población solo debe estar entre aquellos que son elegibles para la vacuna y estar
estratificada de la misma manera que los datos del caso (por ejemplo, por grupo de edad, por tipo de
vacuna o producto y por tiempo calendario).

Se debe calcular la cobertura con la serie de inmunización completa, es decir, el porcentaje de la

población de origen que está completamente inmunizada.

Para la EV específica del producto o tipo de vacuna, la población de origen debe excluir a las personas
inmunizadas con otros tipos o marcas de vacunas.

3. Desencadenantes tempranos de la eficacia reducida de las vacunas contra nuevas variantes 7

 Consideraciones de tiempo
– Se debe utilizar la cobertura de inmunización en la población de origen 1 a 2 semanas antes del
inicio de la enfermedad entre los casos para calcular el PPI a fin de permitir el tiempo suficiente
para lograr la inmunidad completa.
– Para los casos agregados por mes, se puede utilizar la cobertura de inmunización a la mitad del mes
anterior.
– Si el resultado es una hospitalización o una enfermedad grave, se puede utilizar la cobertura de
inmunización 3 a 4 semanas antes de la hospitalización, el resultado de la enfermedad grave o la
muerte para tener en cuenta el tiempo desde el inicio de la enfermedad hasta estos resultados más
graves.

El cálculo descrito anteriormente ahora se puede completar con PPI y PCI para calcular la EV bruta. Los
intervalos de confianza (IC) del 95 % se pueden calcular utilizando la regresión logística como se describe
en Far-rington et al (22). Se ha desarrollado un paquete R, que permite calcular la VE bruta y el IC del 95
% (disponible aquí ( )).

Una vez que se calcula una EV bruta utilizando el método de detección, se debe comparar con los
resultados de eficacia o efectividad de la vacuna obtenidos de ensayos clínicos o estudios observacionales
de EV realizados en un entorno similar, una población similar y con un resultado similar (por ejemplo,
infección asintomática, infección sintomática, hospitalización, enfermedad grave, muerte). También se
pueden comparar las estimaciones de VE a lo largo del tiempo para detectar cambios. Las estimaciones de
VE fuera de los intervalos de confianza de las estimaciones anteriores requieren una mayor investigación.
Una EV baja contra una nueva variante del virus podría indicar una protección reducida. Sin embargo,
también se deben investigar explicaciones alternativas. Se debe realizar un estudio riguroso de EV si el
método de cribado identifica una EV más baja de lo esperado.

El método de cribado tiene varias limitaciones. Las estimaciones brutas de EV no están completamente
ajustadas para las características individuales u otros factores contribuyentes (por ejemplo, comorbilidades).
Los sesgos relacionados con la vigilancia (por ejemplo, quién se hace la prueba, datos faltantes) podrían
afectar los resultados (23, 24). Normalmente, el método de cribado se aplica a enfermedades endémicas con
cobertura de inmunización estable y donde la inmunización no crea altos niveles de inmunidad colectiva
(25). Con la COVID-19, algunos de estos atributos son desconocidos o pueden no aplicarse. Por último, la
mala calidad de los datos de vigilancia y cobertura que no engloban a la misma población que dio lugar
a los casos puede conducir a grandes diferencias en las estimaciones brutas de EV.

8 Anexo: Guía sobre la realización de evaluaciones de la eficacia de las vacunas en el contexto de las nuevas variantes del SARS-CoV-2
4. Enfoques de solo casos para evaluar la
eficacia de las vacunas a partir de nuevas
variantes
4.1 Comparación de la prevalencia de variantes en casos vacunados y no vacunados
En entornos con múltiples variantes de SARS-CoV-2 identificadas en circulación, los análisis de casos
pueden proporcionar señales de advertencia tempranas de una disminución de la eficacia de las vacunas
contra las variantes del virus. Uno de los análisis, basado únicamente en los datos de vigilancia, es una
comparación de la inmunización entre los casos debidos a variantes del virus con la inmunización entre
los casos debidos a cepas de referencia. Si bien no proporcionan estimaciones de EV, los análisis de casos
únicos indican si la protección contra las variantes de virus disminuye en relación con la protección
contra las cepas de referencia de la vacuna. Si hay una menor efectividad contra variantes específicas,
la incidencia de casos en personas vacunadas debido a variantes del virus aumenta en un momento y
lugar determinados.

Todos los casos de COVID-19 incluidos en los análisis de casos únicos se deben caracterizar genómicamente.
Para aumentar el tamaño de la muestra, los ensayos de detección de SNP se pueden utilizar en contextos
donde la dinámica de las variantes está bien caracterizada (por ejemplo, las pruebas de detección de
SNP positivas para L452R pueden ser indicativas de Delta, o las pruebas positivas para N501Y+E484K
pueden ser indicativas de Beta y/o Gamma, si ninguna otra variante circulante lleva esa mutación o
combinación de mutaciones). Los virus de referencia pueden ser los que se utilizan en la producción de
vacunas o contra los que las vacunas han demostrado su eficacia, incluida la variante Alpha, que se ha
vuelto predominante en muchos países (26). Los casos debidos a los virus del SRAS-CoV-2 de referencia y
las variantes incluidas en los análisis de casos únicos se deben identificar en la misma población de origen
y durante el mismo período de tiempo para controlar los cambios en la cobertura de inmunización y la
incidencia de las variantes.

Se puede configurar una tabla simple de 2 × 2 para el análisis de caso único de la siguiente manera:

Inmunización contra la Caso de nueva variante Casos por virus de refer-encia Total
COVID-19
Vacunados (A) # de casos de la nue-va variante (B) # De casos de virus de referencia # casos vacunados (por ejemplo,
vacunados vacunados casos en per-sonas vacunadas)
No vacunados (C) # de casos de la nue-va variante (D) # De casos de virus de referencia # de casos no vacunados
no vacunados no vacunados
Total # de casos de la nueva variante # casos de virus de refer-encia # casos de COVID carac-terizados
genómicamente y analizados

Una razón de probabilidades (PR) bruta es la probabilidad de inmunización entre los casos de nuevas
variantes (A/C) dividida por las probabilidades de inmunización entre los casos de virus de referencia (B/D),
o (A*D)/(B*C). La PR > 1 resulta cuando las probabilidades de inmunización entre los casos de variantes
nuevas son más altas que las probabilidades de inmunización entre los casos de virus de referencia. Cuando
la PR es mayor que 1, esto indica una reducción en la eficacia de las vacunas contra nuevas variantes en
comparación con la eficacia frente a casos debidos a virus de referencia (27). Para un análisis más avanzado,

4. Enfoques de solo casos para evaluar la eficacia de las vacunas a partir de nuevas variantes 9
 se puede ajustar el factor de confusión mediante modelos de regresión, típicamente modelos logísticos
o log-binomiales, considerando cada nueva variante de forma independiente.

Tenga en cuenta que el análisis de caso único no proporciona una estimación de la eficacia absoluta de
las vacunas (5). Aunque es similar a un análisis de cohorte indirecto para la estimación de la eficacia de la
inmunización antineumocócica (27), el método de cohorte indirecto asume que la vacuna no tiene impacto
en el riesgo de neumococos de tipo no vacunal entre las personas inmunizadas. La suposición equivalente
sería que la inmunización contra la COVID-19 no tiene un efecto protector contra nuevas variantes, lo que
probablemente no sea el caso ya que las vacunas contra la COVID-19 hasta ahora parecen conferir cierta
eficacia contra nuevas variantes, según los datos inmunológicos y de eficacia existentes (2–4, 28). Por lo
tanto, un análisis de caso único únicamente puede indicar si una vacuna tiene una reducción relativa de
EV frente a nuevas variantes en comparación con los virus de referencia.

Para ajustar los posibles factores de confusión por el momento de la circulación de la nueva variante
y el lanzamiento de la vacuna por indicación de edad, la estratificación por tiempo calendario se debe
realizar en un análisis de caso único (si no coincide con el momento de la inscripción). Alternativamente,
los casos debidos a variantes de virus se pueden comparar con los casos debidos a virus de referencia a
la vacuna por el momento de inicio de la enfermedad y posibles factores de confusión como la edad y la
residencia (11) y las razones de probabilidad de inmunización estimadas como un análisis emparejado,
utilizando una prueba exacta (por ejemplo, McNemar) o regresión logística condicional. Por último,
como se señaló anteriormente, el reemplazo rápido, a las pocas semanas de la emergencia, significa que
la ventana de tiempo para emprender un enfoque de caso solo puede ser breve, y los casos debidos a
la cepa de referencia disminuyen rápidamente a niveles en los que la comparación ya no sería posible.

4.2 Análisis granulométrico

Una alternativa a centrarse en la reducción de la EV frente a linajes variantes definidos (es decir, VDI/
VDP), es preguntar si ciertas mutaciones o combinaciones específicas de mutaciones o linajes predicen
la reducción de la EV. El análisis granulométrico está relacionado con el análisis de caso único descrito
anteriormente, mediante el cual se comparan las secuencias de casos inmunizados y no inmunizados.
Este enfoque utiliza métodos filogenéticos, bioinformáticos y estadísticos, sin requerir hipótesis previas
sólidas sobre qué cambios en la secuencia genómica serán importantes (por ejemplo, los casos no
necesitan ser agrupados a priori). Si bien el análisis granulométrico se concibió inicialmente para evaluar
las características genéticas virales en los ensayos de eficacias de la vacunas que comparan los receptores
de la vacuna y el placebo, este enfoque se puede aplicar para investigar los determinantes virales de la
reducción de la EV después del lanzamiento de la vacuna en la población. Estos determinantes se pueden
identificar en las variantes virales que circulan actualmente o para predecir qué variantes futuras tienen
más probabilidades de evadir la respuesta inmune de la vacuna (29).

El análisis granulométrico se puede utilizar en diferentes entornos si solo una variante representa casi
todas las secuencias o si hay múltiples variantes que cocirculan. Por ejemplo, Alpha representa la mayoría
de las infecciones en varios entornos, lo que excluye potencialmente el análisis de Alpha frente a otros
virus. Sin embargo, existen sublinajes de Alfa con mutaciones específicas, y los métodos granulométricos
pueden identificar sublinajes o mutaciones específicas asociadas con una reducción de la EV. Los métodos
de análisis granulométrico se pueden agrupar en tres categorías según el enfoque del análisis.

Los análisis genómicos o basados en genes caracterizan los árboles filogenéticos, la diversidad viral y
la distancia de la secuencia utilizada en la vacuna (por ejemplo, proteína espicular) para evaluar si los
casos inmunizados y no inmunizados difieren.

10 Anexo: Guía sobre la realización de evaluaciones de la eficacia de las vacunas en el contexto de las nuevas variantes del SARS-CoV-2
 Los análisis específicos del sitio están diseñados para probar si, para un sitio determinado, es más
probable que las secuencias entre los casos posvacunación de la vacuna no coincidan con la vacuna
que las secuencias de los casos no inmunizados. Un conjunto específico de sitios en la proteína
correspondiente a las vacunas seleccionadas antes del análisis para asegurar suficiente poder para
detectar una señal (es decir, se excluyen los sitios que están demasiado conservados o demasiado
variables) y se pueden utilizar conocimientos adicionales para seleccionar sitios que son importantes
para la inmunidad inducida por vacunas. Estos pueden ser sitios asociados con la afinidad de unión
a ACE2, sitios de contacto de anticuerpos conocidos y sitios que se sabe que afectan la sensibilidad
de neutralización (por ejemplo, mutaciones recurrentes en sitios de espigas específicos en nuevas
variantes).

Los análisis específicos de epítopos están diseñados para integrar múltiples sitios en la espiga. Se basan
en el conocimiento actual de la inmunidad inducida por la infección por y inmunización contra el
SARS-CoV-2, con especial énfasis en epítopos específicos en el dominio de unión al receptor (Receptor
Binding Domain, RBD). Aquí, los sitios en la espiga se ponderan en función de la fuerza de la interacción
con anticuerpos específicos o su impacto potencial en la neutralización. Los análisis específicos de
epítopos son adecuados para la búsqueda de pruebas de un posible escape de la respuesta inducida
por la vacuna (30–32).

Al igual que con otros análisis, el análisis granulométrico requiere un control de los factores de confusión
por tiempo, ubicación y factores demográficos y debe realizarse en consulta con estadísticos familiarizados
con esta compleja metodología.

4. Enfoques de solo casos para evaluar la eficacia de las vacunas a partir de nuevas variantes 11
 5. Evaluaciones de la eficacia de la inmunización
completa para nuevas variantes
Si los cambios en la epidemiología de la COVID-19, el examen de los casos posvacunación o los análisis
de caso único sugieren que podría haber una reducción de la EV frente a nuevas variantes, entonces
una evaluación completa de la EV podría estar justificada. Los enfoques para las evaluaciones de la EV
de nuevas variantes se pueden considerar en dos escenarios: a) cuando hay cocirculación de variantes
previamente predominantes con nuevas variantes y b) cuando la nueva variante se ha convertido en la
cepa predominante en una población.

5.1 Evaluación de la EV contra la COVID-19 cuando cocircula una nueva variante

A. Cuando la mayoría de los casos tienen caracterización genómica
El estudio de control de casos mediante diseño de pruebas negativas (TND) (5) utilizado para estimar la
eficacia de la inmunización contra la COVID-19 contra la enfermedad o infección debida a cualquier virus
del SARS-CoV-2 también puede usarse para estimar la EV contra la COVID-19 contra nuevas variantes. Este
enfoque es similar a una evaluación de EV específica por clado para las vacunas contra la influenza (33). En
este análisis, el estado de inmunización contra la COVID-19 (o las probabilidades de inmunización) entre los
casos debidos a nuevas variantes se compara con el estado de inmunización entre las personas que dieron
negativo en la prueba del SARS-CoV-2. En este diseño TND, la EV frente a casos debidos a nuevas variantes
proporciona estimaciones de EV absolutas, no relativas, frente a un resultado específico (por ejemplo,
enfermedad, infección).

Las estimaciones del tamaño de la muestra para la estimación de la EV se deben calcular para cada variante
y tipo de vacuna por separado, y la fórmula/calculadora del tamaño de la muestra citada anteriormente
se puede utilizar como se describe en la guía provisional (5). Los análisis de EV de variantes específicas se
realizan con datos de la misma población de origen durante el mismo período de tiempo que los grupos de
comparación con prueba negativa para COVID-19 para controlar los cambios en la cobertura de inmunización.

Como en el análisis de un estudio de casos y controles con solo una variante en circulación, la razón de
probabilidades bruta (OR) para cada variante en el contexto de múltiples variantes en circulación es la
probabilidad de inmunización (es decir, # inmunizados/# no inmunizados) entre casos para cada variante
divididos por las probabilidades de inmunización entre los controles negativos en la prueba. La eficacia de
las vacunas se estima en (1 – OR) × 100 para cada variante. Tenga en cuenta que el grupo de comparación
de prueba negativa para el análisis de EV contra la COVID-19 frente a nuevas variantes será el mismo grupo
para cada variante. Se puede calcular una razón de probabilidades a partir de una tabla de 2 × 2 o mediante
regresión logística para ajustar posibles factores de confusión.

Se puede configurar un cuadro simple para la estimación de EV para virus de referencia y nuevas variantes
de la siguiente manera.

12 Anexo: Guía sobre la realización de evaluaciones de la eficacia de las vacunas en el contexto de las nuevas variantes del SARS-CoV-2
Virus SARS-CoV-2
Todo el virus del SARS-CoV-2
(independiente-mente de cualquier
ca-racterización genómica)
Solo virus SARS-CoV-2
caracterizados genómicamente
Virus SARS-CoV-2 de ref-erencia
Nueva variante 1
Nueva variante 2
Casos de SARS-CoV-2 Controles de prueba nega-tiva EV (95 % CI)
(pacientes que no son casos)
# va-cunados/casos totales (% de va- # va-cunados/controles totales (%
cunados) de con-troles vacunados)
# vacunados/total de casos caracterizados Igual que lo anterior
gen-éticamente (% de va-cunados)
# vacunados/total de casos de virus de Igual que lo anterior
refer-encia (% de vacunados)
# vacunados/total de casos nuevos de la Igual que lo anterior
vari-ante 1 (% de vacunados)
# vacunados/total de casos nuevos de la Igual que lo anterior
vari-ante 2 (% de vacunados)

Una EV más baja para una nueva variante en comparación con el virus de referencia sugiere una EV
reducida contra esa variante (particularmente si los intervalos de confianza del 95 % no se superponen).
Si la VE contra todos los virus del SARS-CoV-2 independientemente de si se realizó la caracterización
genómica difiere de la de todos los virus SARS-CoV-2 caracterizados genómicamente, esto sugiere un
posible sesgo en el que se seleccionaron los virus para secuenciarlos.

B. Cuando la mayoría de los casos no tienen caracterización genómica

La evaluación estándar de oro de la EV para nuevas variantes requerirá la caracterización genómica de
todos los casos en la población de estudio. La OMS recomienda que la caracterización genómica sea
lo más completa posible al realizar evaluaciones de EV. No obstante, en la mayoría de los entornos, la
caracterización genómica no estará disponible en la mayoría de los casos de COVID-19 en un estudio de EV.
Solo un subconjunto de casos tendrá caracterización genómica, o la distribución de variantes circulantes
se derivará del muestreo a nivel de población. En estos entornos, la EV frente a nuevas variantes solo se
puede inferir de las evaluaciones de EV. La contribución de una nueva variante a la EV general encontrada
en una evaluación de EV dependerá de su prevalencia en la población. Cuanto mayor sea la prevalencia,
mayor será su contribución a la EV general. Sin embargo, como se señaló anteriormente, una EV más baja
de lo esperado en una población con una nueva variante en circulación podría tener muchas otras causas,
además de una EV más baja contra la variante. (ver Cuadro 1).

En entornos de evaluación de la EV sin caracterización genómica directa son aplicables varias

consideraciones para interpretar los resultados de EV para nuevas variantes.

Existen múltiples niveles de incertidumbre al inferir una EV para una nueva variante, incluida la
incertidumbre de la estimación de EV, así como la incertidumbre en torno a la prevalencia de la nueva
variante en la población de prueba. La prevalencia de la nueva variante en la población general de la
que se derivan los datos de secuenciación (por ejemplo, GISAID) puede diferir en el lugar y el tiempo
de la población más localizada del estudio de EV.

Una interpretación cualitativa, en lugar de cuantitativa, de la EV de la nueva variante podría ser más
apropiada. Por ejemplo, una EV muy baja o muy alta podría indicar una EV diferente para una nueva
variante predominante. Los estudios que proporcionan valores atípicos en términos de estimaciones
de EV deben investigarse más a fondo para descubrir las razones de la EV más baja. Sin embargo, es
probable que las pequeñas diferencias en la EV calculada con respecto a lo esperado estén afectadas por
demasiada incertidumbre e imprecisión como para sacar conclusiones sobre el EV de la nueva variante.

Además de la nueva variante, las otras variantes en circulación también podrían tener una EV reducida
en comparación con la cepa de referencia para ensayos clínicos y estudios observacionales previos de
EV (por ejemplo, VDP previamente identificados). Esto también podría representar una EV más baja

5. Evaluaciones de la eficacia de la inmunización completa para nuevas variantes 13

 además de la nueva variante de interés. Cabe destacar que en estudios observacionales, Alpha ha
mostrado una EV similar a la de la mayoría de las vacunas en los ensayos clínicos (18, 34). En los pocos
estudios de EV de los otros VDP hasta la fecha, Beta y Delta han mostrado una EV un poco reducida
para la enfermedad leve a moderada, particularmente después de una dosis, en comparación con
Alpha. Todavía hay evidencia insuficiente para concluir si Gamma tiene una EV más baja (35–41).

Los enfoques para estimar mejor la EV para nuevas variantes incluyen a) la combinación de datos de
protocolos comunes para virus secuenciados y b) buscar concordancia para los datos de neutralización
y resultados de EV para nuevas variantes, lo que agregaría credibilidad a la estimación de la EV (42, 43).

En conclusión, inferir la EV para una nueva variante de un estudio de EV que no incluye la secuenciación
genómica (o un sustituto, como el fracaso de la diana del gen S para la detección de mutaciones Alfa o
SNP) es un reto y debe interpretarse en el contexto de la prevalencia de la nueva variante en la población
de estudio y tener en cuenta otras razones para encontrar una EV diferente a la esperada.

5.2 Evaluación de la EV contra la COVID-19 cuando la nueva variante es la cepa

circulante predominante
Si la secuenciación genómica representativa ha demostrado que una nueva variante ha reemplazado
completamente a las cepas virales anteriores, los enfoques de mejores prácticas para realizar un estudio
de eficacia de las vacunas se describen en Evaluación de la eficacia de las vacunas contra la COVID-19:
Guía provisional ( ) (5). El resultado de interés, como infección, enfermedad sintomática o enfermedad
grave, se debe definir a priori. Para evaluar la EV de una nueva variante se pueden utilizar múltiples
diseños de estudio, como estudios de cohorte y estudios de casos y controles tradicionales y con prueba
negativa. Se sigue recomendando la evaluación de los resultados confirmados por laboratorio en lugar
de los resultados sindrómicos y el uso del estado de inmunización documentado en lugar de informado
por los pacientes. Aún así, se deben seguir las covariables que se recopilarán y la guía de informes como
se describe en la guía anterior.

Es posible que surjan algunos retos únicos al usar estos mismos métodos para evaluar nuevas variantes.
Si las nuevas variantes ya son predominantes al momento de la introducción de la vacuna, los métodos se
mantienen prácticamente sin cambios. Sin embargo, si las nuevas variantes reemplazan completamente a
las cepas anteriores en un momento posterior a la introducción de la vacuna, la introducción de la vacuna
en el país estará en una etapa más avanzada cuando se evalúe la EV en busca de variantes. En este caso,
quedarán menos personas no inmunizadas en la población. Es aconsejable realizar estudios de EV antes de
que la cobertura alcance el 90 %, porque es probable que las personas no inmunizadas restantes tengan un
riesgo de infección atípico, lo que podría llevar a estimaciones de EV sesgadas. Se pueden ver afectados tanto
los estudios de cohortes como los de casos y controles. Además, las prácticas de pruebas en una población
altamente inmunizada podrían haber cambiado con respecto a lo que eran antes en la introducción de la
vacuna. Las prácticas de pruebas contemporáneas se deben evaluar en el momento de un estudio de EV en
busca de variantes para evaluar posibles sesgos. Esto podría ser particularmente relevante para un TND. Si ha
transcurrido un tiempo considerable desde que se vacunó a las personas hasta que las nuevas variantes se
vuelven dominantes, la protección inmunitaria inducida por la vacuna podría haber disminuido para todas
las cepas del SARS-CoV-2. Tal disminución podría malinterpretarse como una EV más baja frente a nuevas
variantes. Por último, la prueba de laboratorio utilizada para identificar la nueva variante debe alcanzar la
sensibilidad ≥ 85 % recomendada y la especificidad ≥ 98 % para las variantes que circulan actualmente,
aunque esto podría no conocerse en el momento del estudio de la EV. Un rendimiento de prueba más bajo
para las nuevas variantes puede conducir a una clasificación errónea, particularmente en el TND. Es posible
que se necesiten adaptaciones a las pruebas de RT-PCR actualmente utilizadas para futuras variantes nuevas.

14 Anexo: Guía sobre la realización de evaluaciones de la eficacia de las vacunas en el contexto de las nuevas variantes del SARS-CoV-2
6. Consideraciones analíticas para la
secuenciación genómica al estimar la eficacia
de las vacunas para nuevas variantes
Para la secuenciación genómica en el marco de un estudio de VE, deben tenerse en cuenta varias
consideraciones adicionales. Los virus secuenciados deben ser representativos de los virus del SARS-
CoV-2 de los casos que pertenecen a la población de estudio de EV. La selección de qué virus secuenciar
debe ser independiente del estado de inmunización, la demografía del caso o los resultados clínicos. Será
importante muestrear los virus de los casos emparejados por tiempo calendario y por sitio de inscripción/
población de origen (por ejemplo, hospitalizados frente a pacientes ambulatorios). El muestreo se puede
realizar de varias formas dentro de un estudio de EV (44): 1) todos los casos (entre aquellos cuyas muestras
son técnicamente factibles de secuenciar, por ejemplo, que tengan una concentración viral suficiente); 2)
una selección aleatoria de casos dentro de un margen de tiempo predefinido; 3) una muestra aleatoria
sistemática, como cada 4 casos, según el número total de casos y la capacidad del laboratorio; o 4) el
primer número fijo de casos (por ejemplo, 5 o 10), cada día o semana, estratificado por centro y edad.
Independientemente del método, se debe asegurar que cada virus tenga la misma probabilidad de
ser seleccionado. Debido a que el marco de muestreo puede diferir según el enfoque, recomendamos
consultar con un estadístico para ajustar la fracción de muestreo al analizar los datos.

Son varios los sesgos podrían afectar la interpretación de la EV debido a un muestreo no representativo.
Por ejemplo, las personas inmunizadas pueden tener cargas virales más bajas que las que no están
inmunizadas (45, 46). Los virus con valores de Ct > 30 suelen ser más difíciles de secuenciar. Esto significa
que se puede secuenciar potencialmente una menor proporción de virus en muestras de individuos
inmunizados en comparación con aquellos que no están inmunizados. Si la carga viral también varía según
la nueva variante, esto podría crear estimaciones de EV sesgadas y confusas. Se podrían adoptar diferentes
enfoques para comprobar el posible sesgo relacionado con la secuenciación de muestras. 1) Compare
la EV general con la EV de los casos secuenciados únicamente. 2) Compare los datos demográficos,
la distribución del centro y el tiempo calendario del caso con virus secuenciados con casos sin virus
secuenciados y con controles negativos en la prueba.

Como se ha comentado, si no se realiza una secuenciación entre los participantes del estudio de EV, la
información de secuenciación contemporánea obtenida fuera del estudio puede ser útil para ayudar a
interpretar los resultados de EV a la luz de nuevas variantes circulantes en la población. Sin embargo, la
población de la que se obtuvieron los datos de secuenciación podría diferir de la población del estudio de
la EV, y los criterios para la secuenciación podrían no ser aleatorios (por ejemplo, se han seleccionado más
individuos inmunizados, se han seleccionado condiciones clínicas específicas), lo que lleva a conclusiones
erróneas sobre la EV frente a nuevas variantes.

6. Consideraciones analíticas para la secuenciación genómica al estimar la eficacia de las vacunas para nuevas variantes 15
 7. Sesgo en los estudios de eficacia de las
vacunas de nuevas variantes
Cualquier sesgo que pueda producirse al estimar la EV, en general puede producirse al estimar la EV
para una sola cepa por separado, incluidas las nuevas variantes (5). Por ejemplo, si recibir una vacuna se
asocia positivamente con la exposición a la COVID-19 (por ejemplo, debido a una profesión, como un
trabajador de la salud), entonces la EV estimada en general, y para cada cepa, puede estar sesgada a la
baja en comparación con la EV verdadera, si esta exposición no se ajusta en el análisis. Si los trabajadores
de la salud están expuestos a las nuevas variantes en la misma proporción que otros, entonces la EV
relativa debe ser imparcial al comparar el estado de la vacuna de los casos con diferentes variantes. Del
mismo modo, muchos de los otros posibles sesgos enumerados en la Tabla 3 de la Guía provisional (5),
si se aplican a todas las variantes por igual, pueden sesgar las estimaciones absolutas de la EV, pero no
sesgar fuertemente las estimaciones de la EV relativas.

Algunos sesgos pueden aplicarse de manera diferente a los análisis de la EV relativa frente a infecciones
o enfermedades con nuevas variantes. Si es más probable que una nueva variante cause una enfermedad
grave, cada uno de los sesgos que es más aplicable a la enfermedad grave también será más aplicable a
la nueva variante (por ejemplo, prueba de Covid-19 falso negativo). Pueden ocurrir otras interacciones
más complejas que conduzcan a un sesgo diferencial en la estimación de la EV de diferentes variantes
y, por lo tanto, a estimaciones de EV comparativas sesgadas. Un ejemplo es el caso de disminución de la
inmunidad con el tiempo desde la inmunización. Si la frecuencia de una nueva variante en una población
aumenta con el tiempo en comparación con una cepa previamente predominante, entonces habrá una
asociación positiva entre el momento de la infección y la posibilidad de infectarse con la variante. Si se
está produciendo una disminución real de la eficacia o una disminución espuria debido a la disminución
de individuos susceptibles, esto producirá una estimación falsamente más baja de la EV frente a la nueva
variante que la cepa antes predominante, subestimando, de esta manera, la EV de la nueva variante en una
estimación comparativa de las EV. Este problema podría solucionarse haciendo coincidir las comparaciones
con el tiempo del calendario.

Si la sensibilidad diagnóstica es menor para una nueva variante, esto puede conducir o no a estimaciones
sesgadas de la EV relativa, dependiendo de si la menor sensibilidad es específica de las personas
inmunizadas. Como se mencionó, las cargas virales más bajas en las personas inmunizadas combinadas con
un objetivo subóptimo para la amplificación por PCR podrían hipotéticamente hacer que la vacuna parezca
más efectiva contra una nueva variante debido a que no se ve una señal en las personas inmunizadas e
infectadas. Si la sensibilidad más baja no está relacionada con el estado de la vacuna, esto debería sesgar
las estimaciones absolutas de la EV, pero no las estimaciones relativas.

Se necesita más investigación para comprender mejor los sesgos que pueden surgir debido a posibles
combinaciones de diferentes niveles de protección de infecciones pasadas con diferentes cepas, diferentes
EV para diferentes cepas y duraciones desconocidas de protección, tanto de la inmunidad posterior a la
infección como derivada de la vacuna.

16 Anexo: Guía sobre la realización de evaluaciones de la eficacia de las vacunas en el contexto de las nuevas variantes del SARS-CoV-2
8. Conclusión

Es probable que sigan surgiendo nuevas variantes del SARS-CoV-2 a medida que evoluciona la pandemia
de COVID-19. Será fundamental evaluar el rendimiento de las vacunas frente a estas nuevas variantes,
para informar a los programas de inmunización, a los responsables políticos y a los desarrolladores de
vacunas. Un elemento de prueba fundamental para evaluar el rendimiento provendrá probablemente de
los estudios observacionales de EV posteriores a la introducción. Este apéndice actualiza la orientación
provisional de la OMS sobre la realización de estudios de EV de las vacunas contra la COVID-19 en el
contexto de nuevas variantes.

8. Conclusión 17
 Referencias
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