UA Terapéuticas y Farmacología

Módulo Diabetes .

Actividad 2:

Objetivo de la actividad

● Identificar terapéuticas racionales y reproducibles para pacientes con diabetes.

Prerrequisitos
Son los que están planteados en la primera parte del módulo.

Terapéuticas aplicables en el problema de salud1

Grupos farmacológicos:

● Biguanidas

● Sulfonilureas

● Meglitinidas

● Tiazolidindionas

● Incretinomiméticos: Glucagon-like peptidase-1 (GLP-1a)

● Incretinomiméticos: Inhibidores de DPP-4 (iDPP-4)

● inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa SGLT-2 (iSGLT-2)

● Inhibidores de alfa-glucosidasa

● Insulina y análogos de insulinas

Medicamentos:

● Biguanidas: metformina

● Sulfonilureas: glibenclamida, glicazida, glimepirida, clorpropamida.

● Meglitinidas: repaglinida

● Tiazolidindionas: rosiglitazona, pioglitazona

● Glucagon-like peptidase-1 (GLP-1a): exenatide, liraglutide, albiglutide, dulaglutide,

semaglutide.
 ● Inhibidores dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4i): sitagliptin, saxagliptin, vildagliptina,
alogliptina, linagliptina, tenegliptina.
● Inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa (SGLT-2): dapaglifozina,
empaglifozina, canaglifozina, sotagliflozina, ertugliflozina.
● Inhibidores de de alfa-glucosidasa: acarbose

● Insulinas standard: regular y NPH.

● Análogos de insulina: de acción rápida: lispro y aspártica. De acción lenta: glargina,

detemir, degludec.

Terapéutica no farmacológica en el paciente diabético:

Actividad física.
Alimentación saludable

Introducción
Sabemos ya que la diabetes es un síndrome multifactorial, con determinantes sociales,
educacionales, históricos, genéticos y culturales. Alrededor de 90% de los pacientes diabéticos
son tipo II, muy vinculada a la forma de vida, por lo cual nos enfocamos en ella durante esta
actividad. Las últimas guías de la asociación de diabetes americana (ADA) y europea (EASD)
enfatizan en hacer foco en la prevención mediante el ejercicio físico, no fumar, mantener peso
normal y alimentación saludable. No tienen tan en cuenta sin embargo la mirada de salud
colectiva: vivimos en una sociedad capitalista donde valemos lo que consumimos, y somos
estimulados a consumir sin límites. En este momento histórico, reconocer la saciedad puede
ser menos sencillo de lo que parece.

Los pacientes con diabetes tienen once veces más riesgo de morir que el resto de la
población2. La mayoría de las veces por complicaciones macrovasculares (IAM, ACV,
insuficiencia cardíaca, muerte súbita). Tienen además complicaciones crónicas microvasculares
que afectan la calidad de vida (neuropatías periféricas, nefro y retinopatías) y riesgo de muerte
por eventos agudos, consecuencia de la hiper o hipoglucemia.

Muchos pacientes diabéticos necesitarán un tratamiento farmacológico que acompañe los

necesarios cambios en el estilo de vida. Datos de un estudio publicado en el 2012 indicaba que
la mayoría de los pacientes con diabetes 2 en Estados Unidos tomaba entre dos y tres
medicamentos para conseguir controlar su glucosa en sangre, gastando 31.000 millones de
dólares en tratamientos. Pese a este costo, a las consecuencias de la polifarmacia y a la
medicalización de la vida cotidiana, no había evidencias claras hasta hace sólo cinco años de
que alguna medicación pudiese modificar el riesgo de mortalidad CV, aun usando todas las
clases de drogas hipoglucemiantes disponibles.

Como fue mencionado en la introducción del TP previo, en los últimos años el advenimiento de
nuevas drogas con impacto cardiovascular -independientemente de sus propiedades
hipoglucemiantes- ha revolucionado el arsenal terapéutico para la diabetes tipo 2, y va girando
de a poco el enfoque glucocéntrico propuesto hasta ahora en los consensos a una terapéutica
centrada en las características del paciente individual y en la identificación del riesgo CV.

Es interesante retomar el modo en que se introdujeron estas nuevas terapéuticas en el

Mercado. A partir de la evidencia de que rosiglitazona aumentaba el riesgo CV -y presionada
por la opinión pública-, la FDA emitió en 2008 una directriz en el cual explicitaba que, para
recibir la autorización inicial, los laboratorios debían demostrar que los nuevos fármacos
hipoglucemiantes no aumentan el riesgo CV en pacientes diabéticos. Esto podían hacerlo con
ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECA) de no inferioridad 3, pero debían garantizar
que el límite superior del IC 95% del riesgo relativo (RR) estimado fuese inferior a 1,8. Una vez
autorizado el fármaco y ya en el mercado, se acreditaba con un estudio post-autorización que
dicho RR tenía en realidad un límite superior del IC<1,3 4. Con este esquema se realizaron ECA
de no inferioridad que demostraron que varios inhibidores DPP-4 (saxagliptina, alogliptina,
sitagliptina) no incrementaban el RCV. Y se realizaron desde entonces nuevos ensayos con
otros grupos de medicamentos, comentados en el seminario, que están permitiendo generar
evidencia de beneficio CV5.

Por otro lado, como charlamos en la primera actividad de la cursada, lanzar un fármaco al
mercado le requiere a la industria varios miles de dólares. Y de todos los procesos que
emprende la industria farmacéutica, sólo 1,1% tiene éxito. En función de esto, las Agencias
Reguladoras aceptaron, desde hace unos diez años 6, las propuestas de la industria
farmacéutica para modificar las características en los diseños de ECA tradicionales,
comenzando así la era de los “diseños adaptativos” 7. En resumidas cuentas, aunque cuando
leemos las conclusiones consideramos en general que estamos mirando un ECA con las mismas
fortalezas y posibilidad de sesgos que los ECA tradicionales, estamos mirando -a sabiendas o
sin lograr reconocerlo-, algo completamente distinto. Los diseños adaptativos tienen la ventaja
de reducir el tamaño y la duración de los estudios, brindando mayor probabilidad de lograr los
objetivos propuestos. Los inconvenientes son las dificultades en la interpretación, mayor sesgo
en la estimación del efecto y, sobre todo, la posibilidad de sobreestimar los resultados
favorables introduciendo decisiones subjetivas durante el estudio y en el análisis estadístico.

En septiembre de 2015 el escenario de los hipoglucemiantes tembló a raíz de la publicación en

la NEJM del EMPA-REG OUTCOME, un ECA que mostraba por primera vez de manera
convincente que un fármaco iSGLT2, empagliflozina, no sólo no aumentaba el riesgo CV, sino
que podía mejorar variables CV clínicamente importantes. Logra esto de manera
independiente de su capacidad hipoglucemiante, que no es de las más altas. Adjuntamos el
estudio, pero también un boletín independiente 8 en la bibliografía accesoria que cuenta el
“detrás de escena” como botón de muestra de los manejos que pueden darse en la
construcción de estas evidencias. Como podrán leer, en este ECA de no inferioridad y con
diseño adaptativo, la confidencialidad no se mantuvo a lo largo del estudio; el presidente del
comité independiente recibía subsidios del mismo laboratorio que financiaba el estudio y a
sus investigadores; el protocolo original se modificó en cinco ocasiones a lo largo del estudio
(con el protocolo inicial del EMPA-REG los resultados no hubieran alcanzado significación
estadística); la información con los cuales se generaron los resultados es inaccesible a
investigadores independientes. Y finalmente, la publicación no la escriben los investigadores,
sino que estuvo a cargo de una empresa de marketing. En fin, para pensar un poco si al mirar
la evidencia sólo teniendo en cuenta los resultados, pero sin analizar cómo se construyen, no
estamos, con buena intención, siendo funcionales a los intereses hegemónicos.
Pero veamos también el lado positivo: la adición de nuevas variables en el análisis estadístico
post-hoc impulsaron la investigación con nuevos ECA centrados en insuficiencia cardíaca y en
los efectos renales, donde están los iSGLT-2 demostrando eficacia. Las investigaciones
posteriores confirman que este grupo de medicamentos reducen las hospitalizaciones por IC y
han mostrado beneficios en los eventos MACE 9. Posteriormente otro grupo, los aGLP-1 han
mostrado también beneficios en eventos MACE 10, si bien no modifican el riesgo de
hospitalización por insuficiencia cardíaca.
Les proponemos que tengan muy en cuenta el costo y los efectos adversos cuando hagan la
evaluación de estos grupos. Porque debemos ser cuidadosos. Cuando aparecen fármacos
nuevos, los beneficios, iluminados por los intereses financieros, se conocen rápidamente. Pero
los riesgos se conocen con los fármacos ya en el mercado. Esto es lo que el Prof. Hector
Buschiazzo denominaba el síndrome Pinocho: conocemos desde el primer día los datos de
eficacia (muchas veces exagerados por la Pharma). Pero hacer una correcta valoración
beneficio/riesgo requiere conocer los efectos adversos; pueden pasar décadas con estudios de
seguimiento y farmacovigilancia para identificarlos; y se precisa voluntad política para
desarrollarlos. Rosiglitazona, que comentamos en el último TP, es un triste recordatorio de
esta realidad.

Revisemos un poco las recomendaciones:

En diabéticos sin alto RCV las guías de ADA y EASD siguen proponiendo iniciar el tratamiento
farmacológico en monoterapia con metformina. Es una recomendación prudente, indiscutida
en este momento, y con la cual acordamos. Sin embargo, como destacamos y apoya aún más
un reciente metaanálisis de Cochrane, seguimos sin tener evidencias claras sobre si la
monoterapia con metformina tiene o no algún beneficio en resultados como mortalidad por
todas las causas o complicaciones micro o macrovasculares11.
En función de las últimas evidencias en cambio, la actualización 2019 del consenso ADA/EASD 12
propone tratar los pacientes de alto RCV (no solo con enfermedad CV previa) con aGLP-1 o
iSGLT-2 con el fin de reducir los eventos CV, la hospitalización por IC, la mortalidad CV y la
progresión de la enfermedad renal; y todo ello independientemente de la HbA1c inicial o de
los objetivos metabólicos planteados. Es una propuesta acorde con la evidencia disponible,
pero nuevamente: evidencia aún en construcción.
Si no se logran los objetivos glucémicos con medidas no farmacológicas y metformina (y/o
aGLP-1 o iSGLT-2 en función del RCV), todos los demás grupos son propuestos en las Guías
prácticamente en pie de igualdad. Pero no todos los grupos son iguales, hay enormes
diferencias entre ellos. Vamos a subrayar algunas cuestiones para que revisen
cuidadosamente:
De los grupos propuestos en esta instancia, la pioglitazona (única tiazolidindiona que
sobrevive) tiene eficacia hipoglucemiante. Pero la evidencia sobre beneficios cardiovasculares
en pacientes diabéticos se sustenta en un único estudio, el PROactive, en el cual no logra
demostrar beneficios en la variable principal combinada. A pesar de esto los autores del ECA
concluyen que pioglitazona reduce las complicaciones macrovasculares basándose en las
diferencias que encuentran en una variable secundaria combinada que no habían descripto en
el protocolo del estudio. Es más, en el mismo estudio se observó un aumento significativo de
insuficiencia cardíaca en el grupo tratado con pioglitazona. Dependiendo por lo tanto del
modo en que las fuentes secundarias hayan leído las conclusiones del estudio (si es que lo
leyeron), encontrarán en la bibliografía datos contradictorios cuando busquen datos de
eficacia en este grupo.
Otro grupo, los iDPP-4, lanzados al mercado con enorme éxito de ventas, no han demostrado
beneficios en variables macro o microvasculares. Podrían considerarse fármacos de segunda o
tercera línea para ayudar a bajar la glucemia, como los posicionan las guías. Pero vale
preguntarse, una vez más, si tiene sentido la relación beneficio/riesgo/costo, cuando
consideramos que podríamos lograr el mismo beneficio demostrado (bajar HbA1c entre 0,5 y
0,8%) y con mayor eficacia usando otros grupos. De hecho, fármacos mucho más baratos,
como son las meglitinidas, no figuran siquiera en las Guías como opción terapéutica. La razón
posiblemente es que estos fármacos (muy similares a las sulfonilureas) sólo han demostrado
eficacia para bajar la glucemia. Pero….qué otra cosa han demostrado los iDPP-4?
Las sulfonilureas -que vieron la semana pasada- constituyen también una segunda o tercera
opción de tratamiento -por su eficacia hipoglucemiante, y porque han logrado disminuir el
riesgo de complicaciones microvasculares-. Pero continúan siendo fármacos cuyo riesgo CV no
está bien caracterizado: si bien no hay datos que demuestren aumento de mortalidad CV con
este grupo, cada tanto aparecen estudios importantes 13, que los vinculan con riesgo
aumentado de IAM.

Sumergidos en un mar donde hay más preguntas que respuestas, los prescriptores nos
aferramos a las recomendaciones de los consensos para desarrollar la práctica del día a día. Y
los consensos responden generando recomendaciones sustentadas en los resultados de los
estudios más recientes. Pero no nos engañemos: la evidencia de que un medicamento tiene
eficacia para una variable clínica significativa vale millones. No podemos, no debemos, ser tan
ingenuos como para pensar que es el Mercado quien va a cuidar la salud de nuestros
pacientes. Así que volvemos, una vez más, a invitarlos a pensar, a reflexionar y a sacar sus
propias conclusiones. No hay manera de reemplazar este proceso.

Actividad de Taller:

Tablas de grupos y medicamentos:

En la tabla de grupos-P se integrarán en esta oportunidad los que estamos viendo hoy junto a
los ya evaluados la semana pasada, a fin de poder compararlos adecuadamente. Puede
simplemente copiar y pegar los que corresponda del trabajo anterior. En tablas de
medicamentos compararemos sólo los nuevos.
En Formulario-P deben agregarse los medicamentos nuevos a los ya seleccionados por usted.
En función de la información de este Formulario, deberá seleccionar -como siempre- el
tratamiento para la paciente.

Situación de salud:
Seguiremos trabajando con la evolución de la misma situación de salud presentada en las
últimas semanas, dado que pretendemos profundizar en el abordaje integral de la paciente.
Quienes hayan hecho una evaluación correcta del RCV y a partir de esto, de la terapéutica
requerida para la HTA, la dislipemia y otros factores de riesgo, tienen por lo tanto parte del
trabajo hecho. Les proponemos que profundicen en esta oportunidad en dos cuestiones:
1-Reevalúen el tratamiento hipoglucemiante que le propusieron, integrando los grupos y
medicamentos nuevos. 2- Enfaticen el tratamiento no farmacológico. Pongan especial atención
en la evaluación de la situación social, redes y núcleos de contención, propuesta de actividades
que le podrían hacer a la paciente, posibilidades de desmedicalización, especificación de cómo
desarrollar una alimentación saludable, actividad física adecuada para esta persona, necesidad
de interconsulta y propuesta de seguimiento.

Situación de salud
Estela Robles vuelve al control en el Centro de Salud, siguiendo el consejo terapéutico que le
dio usted cuando la vio por última vez, hace tres meses.
Como recordará es jubilada, tiene ya 70 años. La buena noticia hoy es que le salió una pensión,
con lo cual tiene un poco más de plata para disponer. Es diabética tipo 2, hipertensa, y con
niveles de colesterol algo elevados. Sigue viviendo sola, mantiene su alimentación habitual
(guisos de fideos o arroz, carne o pollo) a lo cual agregó –gracias a su consejo- algunas
ensaladas. Trata de caminar un poco más, pero le duelen mucho las piernas, así que camina
despacio unas 20 cuadras por día. Está más sola que antes…su nieto creció y ya no la visita,
pero sigue asistiendo a la iglesia. Tiene demasiado tiempo libre. Refiere que se siente
deprimida y le cuesta dormir, por lo cual toma pastillas (clonazepam) pero la marean durante
el día. Toma además los medicamentos para la presión que usted le indicó, atorvastatina 40
mg/d para el colesterol, diclofenac por el dolor de cintura (no todos los días), y los
medicamentos para la diabetes que usted le había propuesto, sólo que se enteró que hay
algunos nuevos y quizás podría pagarlos. Venía la última vez porque la médica de PAMI le
indicó insulina glargina antes de acostarse (10 U) pero no le dio la receta. En esa oportunidad
le consultó qué le parecía a usted, consejo que hoy podrá reevaluar. Trae nuevo laboratorio,
casi igual al anterior: función renal normal pero con microalbuminuria; Hb A1c: 8,6%; CT: 180
mg/dL, HDLc 47 mg/dL LDLc: 92 mg/dL TG: 188 mg/dL. Al exámen físico: FC: 70/min; IMC: 30;
TA: 140/86; resto s/p.
Estela quiere mejorar. Le pide que le explique bien y con detalle cómo alimentarse mejor.
Como le cuesta tanto caminar, quiere explorar otras posibilidades de ejercicio. Le hablaron
además de una cirugía para bajar de peso, quiere saber su opinión….
Diagnóstico: diabética tipo 2, con comorbilidades.

A partir de esta situación, aplique el algoritmo de razonamiento para terapéutica razonada:

1. Definir el problema de salud (Epidemiología, Historia Natural, Complicaciones)

2. Describir la Fisiopatología y agregar grupos farmacológicos por sitio de acción
3. Especificar objetivos terapéuticos.
4. Confeccionar tabla de grupos P con criterios de selección establecidos.
5. Comparar con tablas medicamentos dentro de cada uno de los grupos P
6. Confeccionar Formulario P
7. Seleccionar el tratamiento para el paciente presentado en la situación de salud
8. Redactar la prescripción e información para el paciente
9. Monitoreo del paciente
Problema de salud: DIABETES TIPO 2: enfermedad metabólica caracterizada por la
presencia de hiperglucemia debida a un defecto en las células beta del páncreas
que se tornan incapaces de secretar suficiente Insulina en respuesta a los
variados grados de sobre nutrición, sobrepeso, obesidad, sedentarismo e
Insulinoresistencia.
Fisiopatologia: Octeto fisiopatológico:

En primer lugar, hay una alteración de la función beta del páncreas. El páncreas produce
inicialmente mayor cantidad de insulina, porque existe resistencia en los tejidos a sus
efectos. Este estado de secreción aumentada se ve sobre todo al inicio de la
enfermedad, incluso la precede en la etapa de prediabetes. Con el tiempo se produce un
agotamiento de la función beta y puede ocurrir el depósito de amiloide y glucotoxicidad
2
que promueven a que la célula beta se dañe. Un rasgo fundamental de la DBT tipo 2, es
la insulinorresistencia que se define cuando los efectos biológicos de la Insulina son
menores que los esperados para captar glucosa en el músculo esquelético y suprimir la
síntesis de glucosa en el hígado. Cuando se afecta >50% de la población pancreática
aparece. Cuando se afecta > o igual al 50% de la población pancreática aparece la DBT.

En segundo lugar, existe una alteración en la función del hígado, que ocasiona un
aumento de la producción de glucosa, por estimulación de la gluconeogénesis. En el
hígado se inhibe la actividad Tirosin quinasa del receptor de Insulina, lo que lleva a un
aumento de la Gluconeogénesis e inhibición de la Glucogenólisis. Esto sucede pese a
niveles de Insulina 2 a 3 veces mayores a los necesarios como consecuencia de la
Insulinoresistencia. La acumulación de grasa ectópica en el hepatocito colaboraría en
todo este fenómeno.

En tercer lugar, en el músculo se reduce la captación de glucosa. La Insulinorresistencia

puede estar presente varios años antes de que aparezca la Diabetes. En el tejido
adiposo aumenta la lipólisis con liberación de ácidos grasos libres a la circulación portal
que incrementan la resistencia a la insulina.

El cuarto elemento es la alteración en el tejido adiposo, con aumento de las

concentraciones de Ácidos Grasos Libres y varias Citoquinas liberadas por el tejido
Adiposo en exceso que tienen un efecto negativo en la cascada de activación de la
Insulina. Los Ácidos Grasos libres y el exceso de Diacilglicerol (DAG), reducen la
captación de Glucosa por el músculo y estimulan la Gluconeogénesis en Hígado
aumentando por ende la producción de Glucosa.

El quinto elemento en la fisiopatología es la reducción de los niveles de incretinas

producidos en intestino delgado. Las Incretinas representan hasta el 70 % de la
secreción de Insulina ante la estimulación de la glucosa postprandial. Las incretinas
son el Péptido GIP y el GLP1, son liberadas por el I.D y estimulan la secreción de
insulina por el páncreas. Los ptes con DBT tipo 2 tienen reducción de estas incretinas
con el tiempo.

El sexto elemento es una inapropiada producción de glucagón por las células alfa del
páncreas en ayunas que no se suprime adecuadamente con las comidas, que lleva a
Hiperglucemia
El séptimo componente es la alteración de la función del riñón que jugaría un rol
adicional en el incremento de la Glucemia. En el riñón hay un aumento de la
reabsorción de glucosa a través de una Proteína de transporte SGLT1-2. El 90% de la
glucosa se reabsorbe a nivel del TCP a través de la proteína SLGT2. La glucosa comienza
a aparecer en orina cuando la glucemia es > 180 mg/dl, se satura la capacidad de
absorción de la proteína de transporte, empieza a aparecer glucosa en orina >220 o 240
mg/dl que tiene una mayor reabsorción de glucosa. También aumenta la
Gluconeogénesis en riñón con mayor producción de glucosa. En los DBT empieza a
aparecer glucosa en orina

El octavo elemento es la alteración de la saciedad, por disfunciones de

neurotransmisores del sistema nervioso que no responde a la acción de la Insulina.
Genera mayor ingesta de comida fomentando la obesidad.

OBJETIVOS TERAPEUTICOS
● Cuanto baja la HbA1c
● Reducir complicaciones microvasculares (nefropatía, retinopatía, neuropatía)
● Reducir complicaciones macrovasculares (ACV, IAM, arteriopatía periférica, ICC)
● Reducir mortalidad total

Le sugerimos utilizar durante la resolución las siguientes tablas. Puede simplemente copiar y
pegar la información que haya desarrollado la semana pasada:

Grupo Perfil Eficacia (0 a 4 Seguridad Convenienci Costo

Farmacológi para cada a
co uno de los
(mecanismo objetivos
de acción) terapéuticos
planteados)

Respiración 1)Disminuir EA: GI (diarrea, náuseas Administraci

Biguanida mitocondrial Hb1Ac indigestión, dolor ón oral bajo
s → disminuye (variable abdominal) transitorios,
(metformi el ATP → subrogada, iniciar con dosis bajas y A: ID
na) aumenta el por eso aumentar
D: baja
AMPc → objetivo de gradualmente.
unión a
activa menor valor)
proteínas
quinasas:
en el hígado La plasmáticas
disminuye la disminuyen
gluconeogén un 2% Acidosis láctica M: no se
esis, (infrecuente, pero metaboliza,
disminuye (2) mortal), por lo que no se elimina
VLDL, y debe emplearse como directament
aumenta la tto sistemático en ptes e
sensibilidad a con enfermedades
2)Disminuir E: renal, sin
la insulina renales o hepáticas,
complicacion cambios
enfermedad pulmonar
es
hipóxica o chocados.
microvascular
es (0) Estos ptes presentan
VENTAJA: no
predisposición a la
3)Disminuir causa
acidosis láctica, debido a
complicacion hipoglucemi
la reducción de la
es a (si el pte
eliminación del fármaco
macrovascula come).
o de la oxigenación de
res (¿?)
los tejidos.
No hay
acuerdo Indicación:
DM tipo II,
Disminuye la absorción
UKPDS34 vs SOP,
de B12 (esto aumenta
metaanálisis hepatopatía
las polineuropatías
grasa no
4)Disminuir periféricas y da anemia).
alcohólica,
mortalidad DBT
total (¿?) gestacional,
pubertad
Misma
prematura.
evidencia que
macrovascula
r
Contraindica
ciones:
algunos
casos de
cirrosis
hepática,
insuficiencia
hepática
importante,
ICC aguda.

IC
compensada
no es
contraindica
 ción, la
metformina
se asocia a
una mejora
del
pronóstico
en ptes con
DBT e ICC.

Se unen a Rc 1)Disminució EA: hipoglucemia, Vía: oral.

Sulfonilur de alta
n Hb1Ac aumento de peso (1-3
eas afinidad paradisminuye (1- kg). A: GI,
sulfonilureas2) alimentos e
del canal K -Agranulocitosis, anemia hiperglucem
ATP de las Reduce 1,5- hemolítica (raro) ia la
células B e 2% disminuyen
inhiben su -Falla secundaria (célula
2)Disminució beta se agota y no D: alta unión
actividad. La
n secreta más) a proteínas
inhibición del
microvascular (albumina)
K ATP
provoca (2-3) -Hiponatremia
M: hepático
despolarizaci (clorpropamida, ya no se
UKPDS 33 usa más)
ón de la Mb E: renal,
disminuye
celular, con cuidado IR o
sobre todo -Alteraciones cutáneas:
entrada de hepática
fotocoagulaci rash, púrpura, prurito
Ca y
ón (variable
secreción de
hiper- -Alteraciones GI:
insulina,
subrogada) náuseas, vómitos, Pueden
reduciendo
colestasis combinarse
la glucosa
No demostró con la
plasmática.
evento duro La hipoglucemia, puede metformina
sino disminuir ser intensa y o las
la prolongada, la incidencia tiazolidindio
Actúan como fotocoagulaci es máxima con la nas
secretagogos ón que clorpropamida de acción
. llevaría a la prolongada y la
retinopatía. glibenclamida y mínima
con la tolbutamida. Indicación:
3)Disminució DM tipo 2
n Es preferible evitar el (con células
macrovascula uso de sulfonilureas de b
r: (0) acción prolongada en funcionales)
ancianos y en ptes con no en DM
4)Mortalidad deterioro renal, debido tipo I o DM
total: (0) al riesgo de tipo II en
hipoglucemia. Las fases
No hay sulfonilureas estimulan avanzadas.
evidencia el apetito y con
 frecuencia provocan
(clase) aumento de peso.
Contraindica
Mortalidad do: en DBT1,
CV: (0) no hay embarazo y
evidencia lactancia, IR,
(clase) alergia.

Rang 389: un
estudio
Interaccione
observacional
s:
registró un
aumento del hipoglucemi
riesgo de as graves
muerte y con
enfermedad antiinflamat
CV en ptes orios no
con tto de esteroideos,
sulfonilureas warfarina,
SOLAS NO SE algunos
DAN, en uricosúricos
combinación (p. ej.,
con sulfinpirazon
metformina a), alcohol,
no se pudo inhibidores
demostrar de la
aumento del monoamino
riesgo. oxidasa,
algunos
antibacteria
nos
(sulfamidas,
trimetoprim
a,
cloranfenicol
) y algunos
imidazoles
antimicótico
s.

Fármacos
que reducen
el efecto de
las
sulfonilureas
: dosis altas
de diuréticos
tiacídicos y
los
 glucocorticoi
des

Meglitinid Similar a 1)0,7-1% Hipoglucemia Pueden

as sulfuniurea utilizarse en
(repaglini pero 2) 0 Reacciones cutaneas pacientes
da) comienzo con insuf.
mas veloz y 3)0 renal
de menor
duración 4)0

1)Disminuir EA: hipoglucemia, VENTAJA:

Insulinas Actividad Hb1Ac: dosis aumento de peso, seguridad
hipoglucemia dependiente, edemas, alergia (no es bien
nte por a mayor dosis común), lipodistrofias conocida.
inhibir la mayor (raro)
gluconeogén reducción
esis hepática
y favorecer Reduce 1,5- Indicación:
la utilización 3,5% Tto de hipoglucemia: DBT
de glucosa ingerir una bebida gestacional,
tisular. azucarada o un ÚNICO TTO
tentempié, o si el EN DM1,
2)Disminuir paciente se encuentra DM2 cuando
complicacion inconsciente no se
es administración de alcanza
microvascular glucosa EV. control
es (1) Hipoglucemia inducida glucémico
por insulina puede ir con
Nefropatía y
seguida de una antidiabétic
neuropatía en
hiperglucemia de rebote os orales en
estudio
por liberación de combinación
Kumamoto
hormonas (después del
que comparó
contrarreguladoras fracaso de 2
insulina
(adrenalina, glucagón y o 3 drogas
intensiva vs
glucocorticoides). Esto por vía oral)
insulina
puede provocar o
convencional
hiperglucemia antes del
mostró que la Hba1c
desayuno tras un
intensiva mayor igual
episodio de
reduce al 10% o
hipoglucemia
ambas. glucemia
inadvertida de
madrugada durante el mayor o
sueño nocturno. igual a 300
3)Disminuir se debe
complicacion No cometer el error de iniciar la
es aumentar la dosis terapia dual
macrovascula nocturna de insulina (en con
 res (0) vez de reducirla) en
estos casos. metformina
Los en pacientes
resultados del con DBT tipo
estudio 2, se da si es
ORIGIN mayor o
realizado con igual a 9.
insulina
glargina U100
utilizada para
conseguir
niveles
normales de
glucosa
plasmática en
ayunas
durante más
de 6 años
tuvo un
efecto neutro
sobre los
eventos CV y
cánceres
(SAC-SAD).

4)Disminuir
mortalidad
total (1)

ADA: tanto
glargina 100
UI como
degludec
demostraron
seguridad CV

Disminuir
mortalidad
CV (0)

Inhibidore Impide la 1)0,5-0,8% Diarrea

s de α- digestión de
glucosidas HC y su 2)0( revisión Dispepsia
a absorción ya Cochrane
(acarbose) que inhibe a 2018 Hipoglucemia
la alfa demostro
glucosidasa que no se Aumento de enzimas
redujo ni hepáticas
aumento el
riesgo de hepatitis
muerte por
cualquier
causa,
muerte por
cardiopatía,e
fefectos
secundarios
graves, ictus,
ni ICC)

3)0 (un
metanalisis
se observo
una
disminución
significativa
de riesgo de
IAM y un 35%
de riesgo de
cualquier
otro evento
cv)

4)0

Tiazolidin
dionas Aumenta la 1)0,5-1,4% Edemas Contraindica
sensibilidad a do en
insulina en el 2)0 Aumento de peso insuficiencia
tejido cardiaca y
adiposo y 3)1( Ensayo Fracturas también
muscular al PROactive cáncer de
activar un demostró Osteoporosis vejiga,hemat
receptor(PPA pioglitazona uria
R gamma) reduce las hepatotoxicos macroscópic
complicacion a no filiada,
es insuficiencia
macrovascula hepática y
res ( muerte, cetoacidosis
Infarto de diabética.
miocardio no
 fatal y ACV)Es La
una variable pioglitazona
que no está
buscaban. contraindica
da en
4)0 pacientes
con DM2 e
insuficiencia
cardiaca en
todos los
grados de la
NYHA I-IV

Agonistas activa la 1)1-1,5% Nauseas,vomitos,diarrea Contraindica CARISI

GLP-1 GLP1 en ,pancreatitis? Aumento do en MO
intestino, 2)0 de la FC? Cáncer insuficiencia
tiene tiroideo? cardiaca
receptores 3)1( en la congestiva
en: corazón, mayoría de de clase IV.
cerebro, los estudios a
estómago, demostrado No se
hígado, beneficios a combina el
músculo, nivel DDP4 con el
tejido cardiovacular GLP 1: por
adiposo. En ) sumatoria
páncreas → de efectos
aumenta 4)1( Según adversos.
AMPc → metaanalisis
activa a la mencionado
PKA→ cierra en clase
los canales demostró una
de K+ → disminución
aumenta la de la
entrada de mortalidad
Ca2+ → cuando se
despolarizaci habla del
ón de la grupo de
célula beta fármaco en
→ liberación general pero
de insulina. invidualment
e no mostro
beneficios en
la mortalidad)

Inhibidore Inhiben el 1)0,5-1% Rush cutáneo No carito

s DPP4 DPP-4 que es recomendad
el causante o en insuf
 de la 2)0 Angioedema cardiaca.
degradacion
de GIP Y 3)0( 4 de 5 ITU
GLP1 estudios no
demostraron Artralgia
ningún
beneficio
cardiovascula
r y un
aumento en
la
hospitalizacio
nes por
insuficiencia
caridaca en
pacientes con
ICC SAVOR-
TIMI 35,
EXAMINE,TEC
OS Y
CARMELINA)

3)0

Inhibidore En el túbulo 1)0,5-1% Infecciones norma

s SGLT-2 contorneado genitourinarias l
proximal 2)2( Ensayos
están los que vimos en Hipotensión
transportado el taller)
res SGLT2 Insuf renal?
que meten 3)?( multiples
sodio y estudios Cetoacidosis
glucosa.Inhib demostraron
una Perdida de peso
iendolo
reducen el reducción en
transporte las
generando hospitalizacio
glucosuria y nes por ICC y
disminución reducción de
de glucosa la mortalidad
en sangre cv) (INFAC
reduce mace
solo con
enfermedar
aterosclerótic
a)
 4)2 (La
empagliflozin
a fue el
primer
fármaco que
demostró una
disminución
de la
mortalidad
CV)pero esta
cuestionado

Tablas para medicamentos P14

Tiazolidindionas Eficacia Seguridad Conveniencia

Rosiglitazona Aumento de riesgo de IAM Contraindicado en insuf

cardiaca, cáncer de
Aumenta la ICC vejiga,hematuria macroscópica
no filiada,insuf hepática y
cetoacidosis diabetica

EA: edema,aumento de peso y

fracturas por osteoporosis

Pioglitazona Disminuye ECV y IAM Contraindicado en insuf

cardiaca, cáncer de
vejiga,hematuria macroscópica
no filiada,insuf hepática y
cetoacidosis diabetica

EA: edema,aumento de peso y

fracturas por osteoporosis

Agonistas del Eficacia (comparar sólo si Seguridad Conveniencia

receptor de no es común para todo el
GLP-1 grupo)
Exenatide 1)1-1,5%

2)0

3)3( en la mayoría de los

estudios a demostrado
beneficios a nivel
cardiovacular)

4)2( Según metaanalisis

mencionado en clase
demostró una disminución
de la mortalidad cuando se
habla del grupo de fármaco
en general pero
invidualmente no mostro
beneficios en la
mortalidad)

Liraglutide

Albiglutide

iSGLT-2 Eficacia (comparar sólo si Seguridad Conveniencia

no es común para todo el
grupo)

Dapagliflozina

Canagliflozina

Empagliflozina

Inhibidores Eficacia (comparar sólo si Seguridad Conveniencia

DPP4 no es común para todo el
grupo)
Sitagliptina

Saxagliptina

Una vez desarrolladas las tablas, debe hacer la selección en el Formulario Terapéutico.

Le proponemos ahora volver a la situación de salud planteada para su resolución, continuando

con los puntos 7, 8 y 9 del algoritmo de terapéutica razonada.

Formulario P:

INSULINAS PRIMERO( SEMANA PASADA)

SULFONILUREA SEGUNDO (SEMANA PASADA)

METFORMINA + CAMBIO DE ESTILO DE VIDA. Si tiene FGe< 30 y/o TFG: 30-60 podemos sumar
ISGLT2(empaglifozina)----🡪 Este es el mejor pero terminamos repitiendo lo que dicen todas las
guias y eso a krol no le gusta.
Si no se alcanzo el objetivo terapéutico podemos utilizar ANALOGO GLP-1 (Ayuda a mejorar el
perfil lipídico) PERO SON MUY CAROS.

EVITAR SIEMPRE TIAZOLIDINDIONAS(ROSISLITOZONA) Y NO COMBINAR IDP4 con ANALOGOS

GLP-1

MONITORIAR CADA 3 MESES( POR LA GLICOSILADA,PESO,TA,FUNCION

RENAL(UREA,CREATININA,LIPIDOS,ETC)

Actividad de repaso:

Miriam de 64 años de edad sedentaria y fumadora. Tiene antecedentes de HTA y dislipemia.

Concurre a la consulta tras cuatro años sin controles de salud. Ex físico: - Peso 85 kg, talla 164
cm - TA 145/95 - FC 85 x min. - FR 16 x min. - Extremidades frías, con disminución de la
sensibilidad en MMII y de pulsos pedios. Toma esta medicación: -Atorvastatina 40 mg x día –
Bisoprolol 5 mg/día. Laboratorio: -CT 187, cHDL 30, cLDL 110, TG 315. - Creatinina 1.3 -
Glucemia 210 mg/dL (repetida 200 mg/dL). HbA1c 8.2 % - Microalbuminuria. TSH normal.

Responda V o F

1. La paciente tiene contraindicada la metformina por su insuficiencia renal FALSO la

metformina se contraindica en insuficiencia renal grave pero se puede ajustar.

2. El efecto adverso más grave de la metformina es la acidosis láctica, pero es raro.VERDADERO

3. Los inhibidores de DPP4 son una opción adecuada en esta paciente en función de su efecto
reductor significativo del peso. FALSO, no modifican el peso

4. Los inhibidores de SGLT2 constituyen una opción como primera o segunda línea en el
tratamiento de los pacientes con diabetes e infarto previo. FALSO. Primera línea metformina,
Segunda linea

5. El añadido de sulfonilureas a la metformina logra reducciones adicionales de glucemia de

unos 60 mg/dl, logrando descensos de HbA1c de 1,5 a 2% y disminución de los eventos
cardiovasculares. FALSO no esta demostrado la disminución de ECV. Navarro dice que aumenta
el riesgo

6. Para su hipertensión arterial sería de elección un IECA.Verdadero por que es nefroprotector

7. Las estatinas de al menos moderadas dosis son una indicación adecuada para esta
paciente.FALSO porque es prevención primaria

8. El bisoprolol es de elección para su hipertensión ya que no tiene efectos a nivel vascular

periférico. FALSO porque es selección b1 y no tiene disminución a nivel vascular periferico

9. El objetivo de HbA1c en esta paciente debe ser menor de 6.5%. FALSO, seria menos de 8%
porque tiene muchos FR

Preguntas de elección múltiple

A. Un hombre de 58 años con diabetes de tipo 2 acude a la consulta porque la concentración

de glucosa se mantiene elevada a pesar del tratamiento dual con metformina y gliclazida. Se
inicia el tratamiento con pioglitazona. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es cierta en relación
con la pioglitazona?

A. La pioglitazona produce pérdida de peso.

B. La pioglitazona puede reducir la necesidad de insulina exógena.

C. Se puede administrar la pioglitazona a pacientes con antecedentes de cáncer de vejiga.

D. La pioglitazona protege contra las fracturas óseas.

E. Se puede utilizar con seguridad la pioglitazona en pacientes con insuficiencia cardíaca.

F. Pioglitazona tiene evidencias claras de que disminuye riesgo macrovascular en pacientes

diabéticos.( puede ser)

B. Un hombre de 48 años con diabetes de tipo 2 acude a su médico general con disuria y
secreción peneana con olor desagradable. Recientemente se le ha visto en la consulta de
diabetes y se le ha pautado un medicamento adicional porque el control glucémico sigue
siendo malo a pesar del tratamiento iniciado por su médico general. ¿Cuál de los siguientes
medicamentos hipoglucemiantes podría ser responsable de sus síntomas?

A. Acarbosa.
B. Dapagliflozina.

C. Linagliptina.

D. Liraglutida.

E. Pioglitazona.

F. Glibenclamida.

Citas y aclaraciones

1- Dividimos el módulo en dos partes, dado la cantidad de grupos y medicamentos. Haremos pues en esta
oportunidad nuevamente sólo el análisis de los grupos y medicamentos remarcados con negrita. Sin embargo,
tenga en cuenta que las terapéuticas que debe aplicar en la situación de salud son cualquiera de las
seleccionadas por usted tanto en la primer parte del módulo (busque su Formulario-P) como en esta.
2- Nathan D Initial management of type 2 Diabetes N Engl J Med 2002;347:1342.
3- En los ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECA) se pretende responder a una pregunta de investigación
con un grado razonable de certidumbre. Mientras los ECA de superioridad tratan de probar si un nuevo
tratamiento es superior al mejor tratamiento disponible, en los ECA de no inferioridad el esfuerzo se concentra
en demostrar que el nuevo tratamiento no es inferior al estándar o al placebo. La naturaleza de la pregunta de
investigación y la de las posibles respuestas son diferentes. En los estudios de no inferioridad, si dos
medicamentos resultan equivalentes, no implica que ambos sean eficaces, incluso pueden ser ineficaces.
Muchos estudios de este tipo no cumplen con los criterios necesarios para tener verdadera validez,
aumentando la falsa aceptación de tratamientos inferiores como terapia alternativa, por lo que son altamente
cuestionados. La gran ventaja -para los financiadores del estudio- es que requieren menos pacientes para
demostrar lo que pretenden. Una gran desventaja es para quienes sacamos conclusiones de ellos, pensando
que estamos leyendo un ECA de superioridad.
4- La importancia de escoger un margen de no inferioridad adecuado (no muy amplio) se da principalmente en
los ECA de no inferioridad, donde se considera poco ético realizar un estudio cuyo grupo control sea placebo
habiendo terapéuticas eficaces ya en el mercado. Lo peor que puede ocurrir es que el margen fijado sea tan
amplio que un nuevo tratamiento no mucho mejor que el placebo sea aceptado como no inferior al
tratamiento existente. En el caso que estamos analizando con hipoglucemiantes, lo que deben demostrar no es
que son más eficaces, sino que no producen más daño que placebo o que los fármacos ya existentes. Así,
podríamos considerar en este caso que un fármaco nuevo es “no inferior” a otro si demuestra que no produce
daño CV, estableciéndose por ej. el margen de no inferioridad con un RR de 1,20. El tema son los límites que
establece el IC de ese RR: Si el RR es 1,20, con IC: 1,10-1,30, el margen de seguridad que estaremos aceptando
es el superior de este IC (1,30). Dicho en otras palabras: FDA admite que salgan al mercado antidiabéticos que
pueden incrementar el riesgo de enfermedad o muerte CV hasta en un 30% frente a un tratamiento ya
existente. Podríamos cuestionar por qué no usar un margen de seguridad más estrecho. Esto es porque para
establecer un margen menor precisan más pacientes, y por lo tanto los estudios son más caros. Esta realidad
hace que se asuma el riesgo de “dejar pasar” tratamientos que son realmente inferiores (en este caso: que
pueden producir más daño) y aceptarlos como tratamientos equivalentes.
5- De los aproximadamente 10 nuevos ECA que muestran beneficio CV, sólo los más recientes tienen diseño de
superioridad: CREDENCE para canagliflozina (NEJM 2019), REWIND para dulaglutide (Lancet 2019) y EMPEROR
para empagliflozina (NEJM 2020). Los ECA previos son de no inferioridad, con diseños que permiten luego
mostrar superioridad.
6- La FDA publicó un borrador en 2010 “Guidance for Industry: Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and
Biologics” y la EMA lo publicó en 2007 “Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials
planned with an adaptive design” CHMP/EWP/2459/02.
7- Un ensayo clínico con diseño adaptativo se define como aquel en el que se permite modificar uno o más
aspectos específicos del diseño en base al análisis interino de los datos. Este análisis se realiza de forma
prospectiva planificando el momento de su realización; se puede llevar a cabo de una manera totalmente ciega
o no, y con diferentes aproximaciones de análisis estadístico. Estos análisis deben ser realizados por un comité
externo de manera confidencial para que las evaluaciones enmascaradas no puedan introducir sesgo. Los
análisis no enmascarados y no planeados de los datos, que pueden conllevar modificaciones, voluntarias o no,
en la conducción del estudio, añaden incerteza a la interpretación de los resultados. COPIADO DE: Ramón
 López, Jesús Murat y Santiago Rojas. Los ensayos clínicos adaptativos. Presente y futuro. PMFARMA. Enero
2016.
8- Luis Carlos Saiz Fernandez. Ensayo EMPA-REG OUTCOME (empagliflozina). El poder de la verdad, la verdad del
poder. BIT de Navarra. 2016. Vol 24, Nº 3.
9- Una de la variables más estudiadas en los ensayos clínicos es la denominada MACE, variable compuesta
utilizada para investigar los eventos CV. Según el número de eventos que englobe se denomina MACE-3P
(muerte cardiovascular, IAM y ACV no mortales) o MACE-4P (cuando también incluye la angina inestable).
10- Solemos encontrar en consensos y en gran parte de la literatura conclusiones sostenidas en la idea de que
glifozinas (iSGLT-2) y aGLP-1 tienen evidencia de que disminuyen mortalidad. Sin embargo esto no es
exactamente así, dado que MACE (con la cual se han hecho la mayoría de estos estudios), es una variable
compuesta.
11- Gnesin F et al. Metformin monotherapy for adultswith type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev.
2020:2020 (6).
12- 2019 update to: Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American
Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia (2018)
61:2461–2498.
13- Zhu J et al. Association of glucose-lowering mediactions with cardiovascular outcomes: an umbrela review and
evidence map. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8 (3):192-205.
14- Recordamos nuevamente que al hacer la evaluación de grupos, cada decisión es correcta si la puede
fundamentar con bibliografía, y va más allá de lo que digan las guías o lxs profesores (por eso hacemos un
formulario P-ersonal). Por ej: si un medicamento no es eficaz para el/los objetivos terapéuticos que USTED
considera importantes, no importa si una guía lo indica y es barato, potente y no tiene efectos adversos: no
sirve. Si en algún momento de su vida profesional cambia la circunstancia o la evidencia, deberá reevaluar la
incorporación al Formulario-P (que funciona como una valija de herramientas: se puede y debe modificar a lo
largo de la carrera).

Bibliografía recomendada

1- INFAC vol 29, N°5,2021. Actualización del tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes
tipo 2.
2- BITN. Vol 28, N° 4, 2020. Tratamiento hipoglucemiante en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 e
insuficiencia cardíaca. Boletín de información farmacoterapéutica de Navarra.
3- Sólo el Cap. 9 (tratamiento de la glucemia) de la guía ADA que adjuntamos en la bibliografía de la primera
actividad del módulo Diabetes: 2019 American Diabetes Association Standards of Medical Care in
Diabetes−2019 Diabetes Care 2019;42(Suppl. 1):S1-S193.Traducido con autorización.
4- Florencia Dafne Raele. Nutrición holítica. Ed. Planeta (se adjuntan capítulos como bibliografía, a los cuales
se puede sumar el ya brindado en el TP dislipemias).

Opciones de libros:

● Rang y Dale Farmacología. 8ª edición. Sección 3 Capítulo 31 Control de la glucemia y tratamiento

farmacológico de la diabetes mellitus. España: Elsevier; 2016. p 380-392.
● Goodman & Gilman, Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. Powers A C, D’Alessio D. Capítulo 43.
Páncreas endocrino y farmacoterapia de la diabetes mellitus e hipoglucemia.

Material de apoyo (lectura opcional):

1- Jianhong Zhu et al. Association of glucose-lowering medications with cardiovascular outcomes: an

umbrella review and evidence map. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 192–205.
2- Luis Carlos Saiz Fernandez. Ensayo EMPA-REG OUTCOME (empagliflozina). El poder de la verdad, la verdad
del poder. BIT de Navarra. 2016. Vol 24, Nº 3.
3- Gnesin F et al. Metformin monotherapy for adults with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst
Rev. 2020:2020 (6).