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Shaharuddin y otros

Revista Tropical de Investigación Farmacéutica, agosto de 2015; 14 (8): 1315-1321

ISSN:1596-5996 (impresión); 1596-9827 (electrónico)
© Grupo de Farmacoterapia, Facultad de Farmacia, Universidad de Benin, Ciudad de Benin, 300001 Nigeria.
Reservados todos los derechos.

Disponible en línea en http://www.tjpr.org

http://dx.doi.org/10.4314/tjpr.v14i8.1
Artículo de Investigación Original

Estudios de estabilidad de una mezcla de paracetamol y ácido

ascórbico, preparada improvisadamente, en condiciones elevadas de
temperatura y humedad

Iwona Golonka, Andrzej Kawacki y Witold Musial*

Departamento de Química Física, Universidad Médica de Wroclaw, ul. Borowska 211A, 50-556 Breslavia, Polonia

* Por correspondencia:Correo electrónico:witold.musial@umed.wroc.pl ;Teléfono:0048717840231

Recibido: 12 de febrero de 2015 Revisado aceptado: 5 de julio de 2015.

Abstracto

Objetivo:Determinar el efecto de la temperatura del agua utilizada para la preparación de la mezcla de paracetamol y
ácido ascórbico sobre su estabilidad, así como evaluar la influencia de la humedad sobre la estabilidad de
componentes individuales y sus mezclas.
Métodos:La estabilidad de las mezclas en medio acuoso se evaluó con la ayuda de un espectrofotómetro UV-
Vis conectado a una computadora. El análisis espectral se adaptó para monitorear los cambios en el medio
acuoso de una mezcla comercial de paracetamol y ácido ascórbico, una mezcla preparada
extemporáneamente de paracetamol y ácido ascórbico, y las preparaciones individuales de paracetamol y
ácido ascórbico.
Resultados:La tasa de degradación fue menor en la preparación comercial (6.80 × 10-3mín.-1), en comparación
con la de la mezcla de ácido ascórbico/paracetamol preparada extemporáneamente (2,30 × 10-2mín.-1). La
descomposición del producto comercial en medio acuoso fue 3,38 veces más lenta que la de la mezcla
preparada extemporáneamente. El ácido ascórbico, probado en las mismas condiciones que el producto
comercial, resultó inestable en soluciones acuosas, con una tasa de degradación de 1,17×10-2mín.-1. El ácido
ascórbico, disuelto en agua, se degradó completamente en 4 horas a temperatura ambiente, mientras que el
paracetamol permaneció estable en las mismas condiciones durante 11 días.
Conclusión:Los fármacos individuales en su forma original conservaron su estabilidad durante 72 h, pero algunas de
las mezclas, en particular las preparadas extemporáneamente, mostraron una degradación más rápida. No se debe
fomentar la preparación extemporánea de mezclas líquidas de paracetamol/ácido ascórbico.

Palabras clave:Paracetamol, Ácido ascórbico, Estabilidad, Degradación, Medicamentos de venta libre,

Preparaciones extemporáneas

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INTRODUCCIÓN conservan su estabilidad durante su almacenamiento:

Entre los numerosos medicamentos de venta libre
(OTC) disponibles sin receta médica, se encuentran
los analgésicos y antipiréticos. Algunos de ellos
están disponibles en forma de tabletas
efervescentes y polvos para disolver en agua. Si se
conservan correctamente, los medicamentos
autorizados para su comercialización
en el almacén del fabricante, en la farmacia o en casa
del paciente.
La estabilidad del fármaco es la capacidad de
mantener las características y propiedades requeridas
en las condiciones determinadas por las pruebas [1].
Habitualmente se limita a un 10 % de degradación de
un ingrediente farmacéutico activo (API), que los
fabricantes consideran fundamental en

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 Shaharuddin y otros
determinar la fecha de caducidad del medicamento [2].
Sin embargo, la estabilidad de los medicamentos ex
tempore, preparados en casa o en la cama del paciente, es
considerablemente limitada y las fuentes bibliográficas
suelen ser insuficientes. Los factores físicos, como la
sorción y la evaporación del agua, pueden afectar
negativamente la apariencia del fármaco y, sobre todo,
provocar la degradación del API o su distribución irregular
en la forma del fármaco, lo que influye negativamente en
la dosificación [3,4].
Las reacciones químicas, como la hidrólisis, la
oxidación y la reducción, pueden provocar la
pérdida de actividad de los ingredientes y, en
consecuencia, una eficacia reducida o un
aumento de la toxicidad [5]. La información
sobre las condiciones de almacenamiento y
preparación es particularmente importante para
los pacientes que viven en países tropicales en
las zonas climáticas III o IV, donde las
condiciones climáticas difieren de las de las
zonas climáticas I y II [6]. El paracetamol y el
ácido ascórbico son ingredientes orgánicos de
uso común en los medicamentos de venta libre.
El paracetamol es un analgésico y antipirético
ampliamente utilizado [7,8], mientras que el
ácido ascórbico, debido al grupo 2,3-endiol en la
molécula, puede actuar como antioxidante o
prooxidante, dependiendo de la concentración
[9].
El aumento del contenido de humedad en los polvos
medicinales comerciales aumenta la movilidad
molecular y la reactividad química [11]. Además, el
paracetamol contiene el grupo amida que puede ser
sensible a la degradación hidrolítica. Las
investigaciones sobre medicamentos almacenados a
diferentes temperaturas y humedad han demostrado
que las propiedades físicas del paracetamol en forma
de polvo y solución no se ven afectadas incluso
durante tres meses [12-14]. Es diferente en el caso de
la estabilidad del ácido ascórbico, que disminuye con el
aumento de la temperatura, la exposición al sol y el
pH. La constante de disociación del compuesto es pK =
4,04. El proceso de oxidación implica la eliminación de
dos protones a pH 1-4 y un protón a pH > 5. Con el pH
aumentando hasta 8,4, la tasa de disociación
permanece casi constante [15-19]. Una mayor cantidad
de ingredientes en el producto puede evitar la
oxidación del ascorbato como resultado de la
exposición al oxígeno [20]. La influencia de las
condiciones de preparación sobre la estabilidad de las
soluciones preparadas por el paciente en casa es de
gran importancia para la eficacia y seguridad de la
terapia [21].
El objetivo de este trabajo fue evaluar la
estabilidad del ácido ascórbico y el paracetamol,
así como de sus mezclas, a temperatura
ambiente y diversas condiciones de humedad, y
determinar el efecto de la temperatura del agua
utilizada para la preparación de la solución de
mezcla comercial. de paracetamol y ácido
ascórbico.
EXPERIMENTAL
Materiales
La mezcla comercial de paracetamol y ácido
ascórbico, fabricada por Bristol – Meyers, se
obtuvo del stock comercial de la farmacia
comunal (Fervex D). Los experimentos se
realizaron con el uso P2153.
y lotes P3724. El ácido ascórbico fue
comprado en Pharma Cosmetic, Polonia. En el
estudio se utilizó paracetamol de grado
farmacéutico según la Farmacopea Europea 8.0.
Soluciones de prueba
La solución de partida se preparó disolviendo el
contenido de un sobre del producto, que
contenía 500 mg de paracetamol, 200 mg de
ácido ascórbico, 25 mg de maleato de feniramina
y excipientes, en un matraz aforado de 250 ml. La
concentración final de ácido ascórbico en la
solución inicial fue 4,54 × 10-3mol/l, y el del
paracetamol fue de 1,32 × 10-2prostituta. Para
comparar la solución de paracetamol y
Ácido ascórbico sin excipientes y adicionales.
maleato de feniramina, se preparó una mezcla de
estas sustancias en la cantidad correspondiente al
contenido de un sobre comercial. Soluciones
individuales paralelas de ascórbico.
ácido y paracetamol, respectivamente, fueron
preparado. Las soluciones se diluyeron 100 veces
para las mediciones espectrofotométricas. Cada
medición se repitió tres veces.
Ensayos espectrofotométricos y
potenciométricos.
La estabilidad de la mezcla de paracetamol y ácido
ascórbico en soluciones acuosas se evaluó con el
uso del espectrofotómetro PG Instruments UV - VIS
T60 (EE. UU.) interconectado con la PC para permitir
el registro de los resultados. El pH de las soluciones
de partida se midió con el uso del pHmetro Mera
Elwro tipo 517 (Polonia).
Efecto de la exposición de soluciones acuosas al aire.
Se probaron cuatro soluciones de partida: solución
de producto comercial, solución de mezcla de
Trop J Pharm Res, agosto de 2015; 14(8): 1316
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paracetamol con ácido ascórbico, solución de
paracetamol, solución de ácido ascórbico, todos ellos
fueron expuestos al aire a temperatura ambiente
durante once días. La temperatura del aire era de 25oh
C y humedad aprox. 25 %. La absorbancia en el
intervalo de 190 - 350 nm se midió diariamente a la
misma hora durante once días.
Estudios de degradación
Para analizar la cinética de degradación de la mezcla de
paracetamol y ácido ascórbico en agua, las soluciones de
partida se prepararon como se describe anteriormente. La
absorbancia se midió por primera vez en el minuto
undécimo. Luego, se evaluó el contenido de API en
intervalos regulares de 5 minutos hasta alcanzar la fase de
meseta. Todos los espectros se recogieron en un rango de
190-350 nm cada segundo, a una temperatura de 25 ˚C. La
longitud de onda respectiva se estableció gracias a la
literatura [22,23].
Efecto de la temperatura del agua sobre la estabilidad del
producto.
Para cada tipo de muestras de prueba, se prepararon
cinco soluciones de partida con agua destilada de la
siguiente temperatura respectivamente: 8, 25, 30, 50,
70 y 90ohC. Después de 60 minutos, se midió la
absorbancia mediante espectrofotometría UV-Vis a 190
- 350 nm.
Efecto de la humedad sobre la estabilidad del ácido
ascórbico.
Las pruebas se realizaron con el uso de los siguientes
polvos: (1) una mezcla comercial de paracetamol y
ácido ascórbico, con maleato de feniramina añadido,
disponible en farmacias polacas, (2) ácido ascórbico, (3)
mezcla de ácido ascórbico y paracetamol preparada en
el laboratorio en forma de polvo. El efecto de la
humedad sobre la estabilidad de los polvos evaluados
se probó utilizando ocho muestras de polvo, que
reflejaban 80 mg de API (ácido ascórbico). Cuatro de
ellos se colocaron en frascos de pesaje abiertos,
expuestos al aire, a temperatura ambiente, mientras
que los otros cuatro se colocaron en un desecador que
contenía sílice hidrófila y se incubaron en el período de
1 a 72 h. Después de 1, 2, 3, 24, 48 y 72 h, las muestras
se pesaron y se utilizaron para preparar soluciones. Se
midió la absorbancia de muestras disueltas en 100 ml
de agua.
análisis estadístico
El análisis de los datos obtenidos se realizó con el software
Statistica 10.0. Se realizó la prueba de Wilcoxon, d < 0,05.
Las constantes de la tasa de degradación cinética se
evaluaron como una función y =
A1+A0mi-ktestimado con el uso del algoritmo de
Gauss-Newton.
RESULTADOS
Efecto del tiempo de almacenamiento sobre la
estabilidad de la mezcla de paracetamol y ácido
ascórbico en agua.
Los cambios en las soluciones acuosas de la mezcla
comercial de paracetamol y ácido ascórbico (A), la
mezcla de paracetamol y ácido ascórbico (B), el
paracetamol (C) y el ácido ascórbico (D) se
controlaron espectrofotométricamente y los
resultados se muestran en la Fig. 1.
Los resultados obtenidos para las soluciones de mezcla
comercial y la mezcla preparada son similares (Fig 1A y
B). Después de un día, el ácido ascórbico en ambas
soluciones se degradó y sólo el paracetamol
permaneció sin cambios (Fig. 1C), mientras que en el
caso del ácido ascórbico, la degradación fue muy
rápida (Fig. 1D). En el análisis del efecto del tiempo de
almacenamiento sobre la estabilidad del paracetamol
en solución acuosa durante 11 días, la absorbancia se
mantuvo prácticamente igual y la forma espectral no
cambió, lo que demuestra que la solución de
paracetamol se mantuvo estable en ese período de
tiempo. La diferencia entre el nivel de absorbancia de
la solución de paracetamol medido el último día (día
11) y la absorbancia obtenida el primer día fue inferior
al 5 % (pag<0,05, prueba de Wilcoxon) mostró que esas
diferencias no fueron estadísticamente significativas.
Degradación de paracetamol y ácido ascórbico
en solución acuosa.
Según la figura 2A, la absorbancia máxima a la
longitud de onda fija disminuye con el tiempo. La
disminución es muy rápida, tanto en el caso de la
solución de paracetamol y ácido ascórbico, como en
el caso de Fervex D. Inicialmente la absorbancia
disminuye rápidamente, mientras que al cabo de un
tiempo más largo entra en la fase de meseta. Para
comparar la cinética del proceso de degradación en
solución acuosa de ambas muestras, se utiliza la
gráfica de funciones, y = A1+A0mi-kt, se estimó
utilizando el algoritmo de Gauss-Newton. Las
pendientes de las rectas reflejan la variabilidad de
los procesos de degradación. La tasa de
degradación fue menor para la preparación
comercial (6.80 × 10-3mín.-1), que la mezcla
preparada extemporáneamente de ácido ascórbico
y paracetamol (2,30 × 10-2mín.-1). La degradación del
producto comercial en la solución acuosa fue 3,38
veces más lenta que la degradación de la mezcla de
ascórbico preparada extemporáneamente.
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A
2,5

2,0
Una ce bso rbana

1,5

1,0

0,5

0,0
190 230 270 310 350
Longitud de onda [nm]

B
2,5

2,0

1,5
A bs orba nc e

1,0

0,5

0,0
190 230 270 310 350

Longitud de onda [nm]

Figura 2:(A) Cambios de absorbancia versus tiempo, de la

C
2,5
solución del producto comercial, línea delgada (-) y la
solución de paracetamol y ácido ascórbico preparada
2,0
“internamente”, línea de puntos (--) medida en la señal
1,5 máxima, longitud de onda de 256 nm y tiempo ,
absorbancia

presentado como una función y=A1+A0mi-ktestimado con el

1,0 uso del algoritmo de Gauss-Newton. (B) Correlación de la
absorbancia de la solución de ácido ascórbico y el tiempo
0,5 medido a la longitud de onda de 256 nm, presentado
como una función, y=A1+A0mi-kt, estimado con el uso del
0,0 algoritmo de Gauss-Newton
190 230 270 310 350

Longitud de onda [nm] ácido y paracetamol. El ácido ascórbico, probado en las

mismas condiciones que el producto comercial, resultó

D
2,5
inestable, con una tasa de degradación de 1,17 × 10-2
2,0 mín.-1.

1,5
absorbancia

Efecto de la temperatura del agua utilizada sobre la

estabilidad de los ingredientes.
1,0

0,5 Según los resultados, la temperatura del agua

0,0
190 230 270
Longitud de onda [nm]
Figura 1:Espectros UV-VIS de las soluciones de: mezcla
comercial de paracetamol y ácido ascórbico (A), mezcla de
paracetamol y ácido ascórbico (B), paracetamol (C), ácido
ascórbico (D) registrados cada 24 horas durante 11 días.
La línea fina (-) representa la absorbancia en la etapa
inicial, mientras que la línea gruesa (▬) representa la
absorbancia después de 11 días.
utilizada para preparar las soluciones no tiene un
efecto significativo sobre la estabilidad del ácido
310 350
ascórbico, el paracetamol y sus mezclas producidos
en el laboratorio. Se observó un aumento de casi el
18 % en la absorbancia en el caso de las soluciones
de mezclas comerciales preparadas a temperaturas
extremas: 8ohC y 90ohC, mientras que en el caso de
temperaturas intermedias de 25, 35, 50 y 70ohC los
valores de la absorbancia fueron menores. Las
diferencias entre los valores máximos de
absorbancia fueron < 5 %, y estadísticamente no
significativas para el rango de temperatura 25 – 70

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°C. La influencia de la temperatura sobre la
absorbancia evaluada en el caso de la mezcla
comercial de ácido ascórbico y paracetamol se
presenta en la Fig. 3.
Fig. 3:Influencia de la temperatura del agua usada en la
absorbancia de las soluciones de mezcla comercial
(paracetamol + ácido ascórbico) a una longitud de onda
máxima de 256 nm.
Efecto de la humedad sobre la estabilidad de la mezcla de
paracetamol y ácido ascórbico.
El valor de absorbancia de la señal máxima para: las
soluciones individuales de ácido ascórbico,
paracetamol, mezcla de ácido ascórbico y
paracetamol, así como mezclas comerciales se
mantuvo en un nivel constante durante 4 días
consecutivos. La absorbancia máxima de la solución
de paracetamol solo fue de aproximadamente
0,3154, mientras que las otras soluciones
mantuvieron su absorbancia en 0,6219, 0,5958 y
0,4771 para la formulación comercial, la mezcla
preparada extemporáneamente y el ácido
ascórbico, respectivamente. La variación en la
absorbancia máxima y el peso de la muestra en el
período de prueba no fue estadísticamente
significativa (prueba de Wilcoxon,pag< 0,05).
DISCUSIÓN
Con base en los resultados obtenidos, se retrasó la
degradación en la mezcla comercial de paracetamol y
ácido ascórbico, en comparación con la solución de
ácido ascórbico y paracetamol sin excipientes. Debido
a la alta inestabilidad en la solución acuosa, el ácido
ascórbico, cuando se evalúa como componente único
de la solución, se degrada completamente después de
ca. 250 min del inicio de la reacción. La degradación
del ácido ascórbico en la solución del producto
comercial transcurrió lentamente. Por el contrario, el
ácido ascórbico en la mezcla de paracetamol y ácido
ascórbico, así como la propia solución de ácido
ascórbico, se degradaron bastante rápido. El ácido
ascórbico contiene un grupo dienol con
fuerte actividad reductora, lo que conduce a la
rápida degradación de la estructura. El producto
de su oxidación es el ácido deshidroascórbico
que es aún menos estable. La estabilidad de la
mezcla comercial de paracetamol y ácido
ascórbico en solución se mejoró debido a los
excipientes contenidos en el producto
farmacéutico, como ácido cítrico y citrato de
magnesio, estabilizadores del ácido ascórbico
[24]. El tampón cítrico, que se forma in situ
después de la disolución del producto comercial,
garantiza el pH óptimo de la solución acuosa,
que era de ca. 4,8 en las mediciones realizadas. El
aumento del pH da como resultado una
degradación prolongada del ácido ascórbico en
la solución acuosa, en comparación con la
solución de mezcla de ascórbico y paracetamol
preparada en laboratorio, con un pH de 3,7.
Se puede suponer que incluso la evaporación del
agua, que pudo haber ocurrido durante la prueba,
no afectó significativamente la estabilidad de las
sustancias individuales/individuales evaluadas, pero
para la mezcla de ácido ascórbico y paracetamol en
el producto comercial, la temperatura del agua
influyó en el contenido de ácido ascórbico.
Los resultados obtenidos corresponden a los
recomendaciones de el farmacéutico
fabricante del producto en el prospecto del producto:
“disolver el contenido del sobre en agua fría o caliente”.
Según la Farmacopea Europea, la temperatura del agua
"fría" oscila entre 8 y 15ohC, mientras que el agua
"caliente" tiene al menos 80ohC. La polivinilpirrolidona
(PVP), como excipiente, puede influir en la cantidad de
fármaco en solución. El aumento de temperatura de la
solución favorece la disminución de la longitud de la
cadena de PVP, así como la disminución de la viscosidad
[25]. Esto puede contribuir directamente a la disminución
del número de enlaces de hidrógeno entre las moléculas
de polímero y las moléculas del fármaco, lo que puede
resultar en una disminución de la solubilidad del fármaco
[26]. Por lo tanto, se puede observar un aumento de la
absorbancia en la mezcla comercial preparada en agua a 8
ohC, en comparación con otras temperaturas.
La PVP puede aumentar la solubilidad del paracetamol,
como es el caso de otras sustancias activas, formando
complejos fácilmente solubles [27,28]. Se ha
confirmado que existe una correlación entre el
aumento de la solubilidad del paracetamol en solución
acuosa y el aumento del número de enlaces de
hidrógeno entre los grupos hidroxilo del polímero y los
grupos carboxilo del paracetamol [29]. Las
interacciones polímero-disolvente dependen de la
estructura molecular del polímero, la composición
química, la concentración de la solución y el disolvente.
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estructura molecular y temperatura de la solución. A medida
que aumenta la temperatura, aumenta la entropía del
sistema, lo que puede contribuir a la formación de reacciones
intercíclicas e intracíclicas. También pueden aparecer enlaces
de hidrógeno intermoleculares, lo que da como resultado un
aumento de la absorbancia UV a 90°C.
ohC. Las pruebas anteriores no revelaron ningún efecto de la
evaporación en los resultados.
La humedad del aire no ejerció ningún efecto sobre la
estabilidad del ácido ascórbico, el paracetamol y las
mezclas de ácido ascórbico y paracetamol, ya sean
comerciales o preparadas extemporáneamente. Según
la literatura, el peso de la vitamina C permanece igual
durante 8 semanas cuando se expone a una atmósfera
de 0 y 75 % de humedad relativa a temperatura
ambiente [30]. En otro estudio, en condiciones
normales de almacenamiento, las tabletas comerciales
de ácido ascórbico se mantuvieron estables durante >
5 años [31].
CONCLUSIÓN
Los hallazgos de este estudio indican que las
condiciones de preparación, es decir, la temperatura
del agua y la cantidad de ingrediente activo en la
mezcla comercial acuosa de ácido ascórbico y
paracetamol, no afectaron la estabilidad del producto.
El ácido ascórbico en solución acuosa se degrada
completamente en 4 horas a temperatura ambiente,
mientras que el paracetamol permanece estable en las
mismas condiciones durante 11 días. La humedad
relativa bajo las condiciones de prueba no afecta
significativamente la estabilidad de los componentes
individuales y sus mezclas.
AGRADECIMIENTOS
El trabajo forma parte de la tesis presentada en la
Universidad Médica de Wroclaw en 2014.
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