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ENFERMEDADES TRANSMITIDAS POR VECTORES Y

ZOONÓTICAS Volumen XX, Número XX, 2019
ªMary Ann Liebert, Inc. DOI:
10.1089/vbz.2018.2379

Factores clínico-patológicos del ingreso asociados con la

estancia hospitalaria prolongada en pacientes hospitalizados
con infecciones virales del dengue

Serric Suthesh Willeam Peter,1Sharifah Syed Hassan,1Victoria Phooi Khei Tan,1Chin Fang Ngim,2
Nur Amelia Azreen Adnan,1Lian Yih Pong,1y Amreeta Dhanoa1
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Abstracto

Fondo:Hay una escalada en la frecuencia y magnitud de las epidemias de dengue en Malasia, con un aumento concomitante de la
hospitalización de pacientes. La hospitalización prolongada (HP) por infecciones por el virus del dengue (DENV) causa una carga
socioeconómica considerable. La identificación temprana de pacientes que necesitan HP podría optimizar el consumo de recursos
y reducir los costos de atención médica. Este estudio tiene como objetivo identificar factores clínico-patológicos presentes al
ingreso que están asociados con la HP entre pacientes con infecciones por DENV.
Métodos:Este estudio se realizó en un hospital de referencia terciario en el sur de Malasia. Se recuperaron datos clínicos y de
laboratorio relevantes al momento del ingreso de los registros médicos de 253 pacientes hospitalizados consecutivos con antígeno
de proteína no estructural 1 (NS1) de DENV y PCR positiva. Se determinó el serotipo de DENV presente en cada paciente. Los
pacientes se estratificaron según la duración de la estancia hospitalaria (<4 vs.‡4 dias). Los datos fueron analizados usando IBM.-
SPSS-25.0. Se realizó una regresión logística multivariada para examinar la asociación entre la HP y los parámetros de admisión.

Resultados:De 253 pacientes hospitalizados por DENV, 95 (37,5%) tenían HP (‡4 dias). La duración media de la estancia hospitalaria
fue de 3,43 a 2,085 días (mediana = 3 días, rango intercuartil = 7 días). Diabetes mellitus (odds ratio ajustado [AOR] = 6,261,
intervalo de confianza [IC] del 95% = 2,130–18,406,pag =0,001), serotipo DENV-2 (AOR = 2,581, IC 95% = 1,179–5,650,pag =0,018),
duración de la fiebre£4 días (AOR = 2,423, IC 95% = 0,872–6,734,pag =0,09) y una duración más corta de la fiebre previa al ingreso
(AOR = 0,679, IC del 95 % = 0,481–0,957,pag =0,027) se asociaron de forma independiente con la HP. Sin embargo, no se encontró
que la HP estuviera asociada con síntomas al ingreso, infecciones secundarias por DENV o recuento de plaquetas, hematocrito o
niveles de enzimas hepáticas al ingreso.
Conclusiones:La identificación temprana de estos factores en el momento de la presentación puede alertar a los médicos para que anticipen y
reconozcan los desafíos en el tratamiento de estos pacientes, lo que lleva a planes de manejo más enfocados que pueden acortar la duración de la
hospitalización.

Palabras clave:dengue, hospitalización prolongada, serotipos, comorbilidades

Introducción en Malasia, donde se estima que ocurren 143.891 episodios de dengue

anualmente y de los cuales 62.256 (43,3%) casos requieren hospitalización

D la fiebre engue esla enfermedad viral transmitida por mosquitos más

importante en los países tropicales y subtropicales y es una causa
importante de una alta carga económica y de morbilidad (Shepard et al. 2013).
El dengue es hiperendémico en Malasia y los cuatro serotipos del virus del
dengue (DENV) circulan simultáneamente, lo que provoca enfermedades que
van desde fiebre leve hasta un síndrome de shock por dengue potencialmente
mortal. Los casos de dengue siguen aumentando
(Shepard et al. 2013). La hospitalización consume recursos y supone una carga
financiera innecesaria para los pacientes, así como para la economía nacional,
con un costo unitario promedio por episodio de dengue para pacientes
hospitalizados en hospitales terciarios estimado en USD 863,21 (Shepard et al.
2013). A pesar del aumento de los casos de dengue y las hospitalizaciones, los
estudios que se centran en los factores relacionados con la hospitalización
prolongada (HP) son cada vez más numerosos.

1Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud Jeffrey Cheah, Universidad de Monash Malasia, Bandar Sunway, Malasia.
Escuela Clínica Johor Bahru, Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud Jeffrey Cheah, Universidad de Monash Malasia, Johor
2
Bahru, Malasia.

1
 2 WILLEAM PETER Y AL.
escasa (Khalil et al. 2014, Mallhi et al. 2017), y ninguna
informó la asociación entre los serotipos de DENV y la HP.
Nuestro estudio tiene como objetivo identificar los factores clínico-
laboratorios presentes al ingreso asociados a la HP en pacientes con
infecciones por DENV. Esta información puede potencialmente mejorar
la gestión clínica y respaldar un mejor uso de los recursos en los
hospitales, especialmente durante los brotes, que a menudo amenazan
con abrumar los servicios de atención médica.
Materiales y métodos
Este estudio retrospectivo se realizó de enero a abril de
2014 en el Hospital Sultanah Aminah en Johor Bahru, el
principal hospital de referencia en el sur de Malasia. Se
identificaron pacientes hospitalizados (mayores de 12 años)
con antígeno de proteína no estructural 1 (NS1) del dengue
positivo (Standard Diagnostic, Inc., Seúl, Corea) y que
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cumplían los criterios de diagnóstico clínico del dengue de
la Organización Mundial de la Salud (2009). El ARN viral se
extrajo utilizando el mini kit de ARN viral QIAamp (Qiagen)
del suero de estos pacientes. El ADN complementario
(ADNc) del ARN viral se sintetizó mediante transcripción
inversa utilizando el kit AccessQuick RT-PCR System
(Promega). Este ADNc se utilizó para el serotipado de DENV
mediante RT-PCR múltiple (Yong et al. 2007). Para confirmar
la especificidad de los cebadores contra el DENV y descartar
reactividad cruzada con otros flavivirus,
Todas las muestras de suero también se analizaron con Panbio.-
Dengue IgG Capture ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a
enzimas; Alere, Brisbane, Australia), que proporciona evidencia
serológica de infecciones secundarias por DENV, ya que incorpora
un valor de corte de >22 unidades Panbio. Esto es equivalente al
nivel de inhibición de la hemaglutinación de‡1:2560, que es
indicativo de infecciones secundarias por DENV, distinguiéndolo así
de infecciones pasadas.
Los hallazgos clínico-laboratorios de admisión relevantes se
recuperaron de los registros médicos. La HP se definió como
hospitalización.‡4 días (Khalil et al. 2014, Mallhi et al. 2017). Los
datos fueron analizados usando IBM.-SPSS-25.0. Se realizó una
regresión logística multivariada (MLR) para las variables conpag
valor <0,2 para examinar las asociaciones entre la HP y los
parámetros de admisión. Se obtuvo la aprobación ética de
MREC, Ministerio de Salud de Malasia (NMRR-14-617-21061).
Resultados y discusión
De los 253 pacientes hospitalizados con antígeno NS1 y DENV
positivo en PCR, 95 (37,5%) tenían HP (‡4 dias). La duración media
de la estancia hospitalaria fue de 3,43 a 2,085 días (mediana = 3
días, rango intercuartil = 7 días).
La edad avanzada, el embarazo, la diabetes mellitus, el DENV-2, la
duración más corta de la fiebre previa al ingreso, así como los recuentos
elevados de creatinina y leucocitos fueron significativamente (pag <0,05)
asociado con la HP en el análisis univariado (UVA) (Tabla 1). La MLR
posterior reveló que la diabetes (odds ratio ajustado [AOR] = 6,261,
intervalo de confianza [IC] del 95% = 2,130–18,406,pag =0,001), DENV-2
(AOR = 2,581, IC del 95% = 1,179–
5.650,pag =0,018) y duración de la fiebre.£4 días (AOR =
2,423, IC del 95% = 0,872–6,734,pag =0,09) con una duración más corta
de la fiebre previa al ingreso (AOR = 0,679, IC del 95 % = 0,481–0,957, pag
=0,027) se asociaron positivamente con la HP.
Los pacientes con diabetes tenían 6,26 veces más riesgo de sufrir HP.
La duración media de la hospitalización fue significativamente mayor
(pag =0,002) entre pacientes con diabetes (4,31 – 1,96 frente a 3,33 –
2,08 días), posiblemente debido a la gravedad de la enfermedad, ya
que la diabetes es un desencadenante reconocido del dengue
hemorrágico y la afectación grave de órganos (Pang et al. 2017). Se
ha postulado que la diabetes produce disfunción endotelial e
inmune (Pang et al. 2017). La infección superpuesta por DENV en
pacientes con diabetes puede complicar el tratamiento y requerir
observación prolongada en el hospital. Aunque la edad avanzada no
predijo de forma independiente la HP en el análisis multivariado
(MVA), fue significativa en la UVA (pag =0,004) con una tendencia
similar informada por Khalil et al. (2014).
Fiebre previa al ingreso más corta (£4 días) predijeron de forma
independiente la HP, un resultado que también se demostró en un
estudio tailandés (Wongchidwan et al. 2018). La mediana de tiempo
desde la aparición de la fiebre hasta la hospitalización fue de 3 (1 a 13) y
5 (1 a 10) días para los pacientes con y sin HP, respectivamente. Para
explorar más a fondo esta asociación, comparamos los parámetros
clínico-de laboratorio de pacientes con fiebre previa al ingreso.£4 días
(temprano) versus >4 días (tarde). Los pacientes que se presentaron
antes tuvieron recuentos de plaquetas más altos (121,4 frente a 105,6·10
9/L), niveles más altos de albúmina (40,1 vs. 39,6 g/L) y niveles más bajos
de ALT (87,5 vs. 94,4 UI/L) y AST (132,6 vs. 150 UI/L) en contraste con los
pacientes que se presentaron tarde, aunque Sólo se alcanzó significación
estadística para las transaminasas hepáticas. Estos hallazgos son
consistentes con las comparaciones realizadas entre pacientes en la fase
febril. Dado que el dengue es una enfermedad dinámica con fases
febriles, de fuga de plasma y de convalecencia (Organización Mundial de
la Salud 2009), no es inesperado que los pacientes que se presentan en
fases anteriores sean hospitalizados por más tiempo para un
seguimiento más estrecho durante la fase crítica de fuga de plasma. Por
lo tanto, la duración de la estancia hospitalaria puede variar según la
fase del dengue durante el ingreso y los distintos criterios de alta de los
hospitales (Wongchidwan et al. 2018). A excepción de los vómitos, todos
los síntomas de ingreso (dolor de cabeza, dolor abdominal, mialgia, y
síntomas neurológicos y hemorrágicos) estuvieron presentes con mayor
frecuencia entre los pacientes ingresados dentro de los 4 días
posteriores al inicio de la fiebre, lo que sugiere que estos pueden ser los
motivadores para que los pacientes busquen atención médica temprana.
Sin embargo, estas diferencias fueron significativamente mayores sólo
para el dolor de cabeza (pag =0,014).
DENV-1 (64,8%) y DENV-2 (18,2%) fueron los serotipos
predominantes entre nuestra cohorte de pacientes (Tabla 1). Le
siguieron la coinfección por DENV (12,8%), DENV-3 (2,8%) y DENV-4
(0,4%). Sin embargo, sólo el DENV-2 se asoció significativamente con
la HP; Hasta donde sabemos, este puede ser el primer estudio que
muestra tal asociación. Este conocimiento se vuelve especialmente
importante a la luz de la disponibilidad más generalizada de
pruebas de diagnóstico confiables, como las pruebas de RT-PCR
DENV-1-4 de los CDC para la detección y serotipificación de DENV al
momento del ingreso (Santiago et al. 2013). El DENV-2 se ha
asociado con manifestaciones hemorrágicas, síntomas atípicos y
complicaciones inusuales (Thomas et al. 2008). Además, el DENV-2
se replica de manera más eficiente, lo que se traduce en mayores
cargas virales y gravedad de la enfermedad (Vaughn et al. 2000,
Tricou et al. 2011, Thomas et al. 2008). ambos pueden contribuir a la
HP. Curiosamente, se observó una mayor frecuencia de DENV-2 en
pacientes con fiebre previa al ingreso.£4 días (22% vs. 13,6%,pag =
0,08). Por el contrario, los pacientes con fiebre previa al ingreso >4
días tuvieron una mayor frecuencia de DENV-1 (73% vs. 59%,pag =
0,027). Aunque la infección secundaria por DENV se ha asociado con
el dengue grave (Thomas et al. 2008), coincidiendo con la
 Descargado por la Biblioteca de la Universidad Karolinska Institutet de www.liebertpub.com el 24/01/19. Sólo para uso personal.

Mesa1.La asociación entre las características clínico-patológicas al ingreso y la estancia hospitalaria prolongada
Entre los pacientes hospitalizados infectados por el virus del dengue

Todos los pacientes (norte =253) Departamento de Salud‡4 dias (norte =95) DOH <4 días (norte =158) O IC del 95% pag AORa IC del 95% pag
Años de edad) 28,7 (12–75) 31,25 (12,2–72,9) 27,35 (11,7–68,1) 1.033 1,012–1,053 0.004
Edad >60 años 12 (4,7) 8 (8,4) 4 (2,5) 3.540 1.036–12.096 0.062
Femenino 111 (43,9) 49 (51,6) 62 (39,2) 1.649 0,987–2,757 0.055
El embarazo 14 (5,5) 10 (10,5) 4 (2,5) 4.529 1,379–14,879 0.007
Comorbilidadb 50 (19,8)
Diabetes mellitus 26 (10,3) 17 (17,9) 9 (5,7) 3,608 1,537–8,469 0.002 6,261 2,130–18,409 0,001
Hipertensión 16 (6,3) 9 (9,5) 7 (4,4) 2.257 0,812–6,277 0.110
Condiciones respiratorias 18 (7,1) 9 (9,5) 9 (5,7) 1.733 0,663–4,531 0.258
Malignidad 4 (1,6) 3 (3.2) 1 (0,6) 5.176 0,531–50,494 0,148
Comorbilidades‡2 15 (5,9) 8 (8,4) 7 (4,4) 1.984 0,695–5,658 0,193
dengue secundario 82 (32,4) 29 (30,5) 53 (33,5) 0.870 0,504–1,505 0,619
Coinfección por DENVC 32 (12,8) 9 (9,5) 23 (14,8) 0.601 0,265–1,360 0.218
DENV-1 164 (64,8) 58 (61,1) 106 (67,1) 0,769 0,453–1,306 0.330
DENV-2 46 (18,2) 25 (26,3) 21 (13,3) 2.330 1,219–4,453 0.009 2.581 1,179–5,650 0,018
DENV-3 7 (2,8) 3 (3.2) 4 (2,5) 1.255 0,275–5,735 1
Presencia de fiebre 251 (99,2) 94 (98,9) 157 (99,4) 0,599 0,037–9,685 1
Días de fiebre previa al ingreso 4 (1-13) 3 (1-13) 5 (1-10) 0.554 0,444–0,692 <0,001 0,679 0,481–0,957 0,027
Fiebre previa al ingreso£4 días dolor 140 (56) 74 (78,7) 66 (42,3) 5.045 2,805–9,077 <0,001 2.423 0,872–6,734 0.090
de cabeza 123 (48,6) 51 (53,7) 72 (45,6) 1.384 0,831–2,307 0.211
Tos 30 (11,9) 14 (14,7) 16 (10,1) 1.534 0,712–3,304 0,272
Vómitos 157 (62,1) 58 (61,1) 99 (62,7) 0.934 0,554–1,577 0,799
Anorexia 92 (36,4) 36 (37,9) 56 (35,4) 1.111 0,656–1,883 0,695
Dolor abdominal 98 (38,7) 36 (37,9) 62 (39,2) 0,945 0,56–1,594 0.831
Diarrea 116 (45,8) 44 (46,3) 72 (45,6) 1.031 0,618–1,717 0.908
3

Mialgia 158 (62,5) 64 (67,4) 94 (59,5) 1.406 0,824–2,397 0,21

Síntomas neurológicos 20 (7,9) 11 (11,6) 9 (5,7) 2.168 0,863–5,444 0.093
Síntomas hemorrágicos 70 (27,7) 30 (31,6) 40 (25,3) 1.362 0,776–2,388 0.281
taquipnea 30 (11,9) 12 (12,6) 18 (11,4) 1.124 0,516–2,451 0,768
Taquicardia 55 (21,7) 24 (25,3) 31 (19,6) 1.385 0,755–2,541 0,292
hipotensión 21 (8,3) 10 (10,5) 11 (7) 1.572 0,641–3,856 0.320
Leucopenia 167 (66) 51 (53,7) 116 (73,4) 0,42 0,246–0,717 0.001
Plaquetas <50 (·109/L) 38 (15) 11 (11,6) 27 (17,1) 0.635 0,299–1,349 0.235
Plaquetas <20 (·109/L) 12 (4,7) 3 (3.2) 9 (5,7) 0.540 0,142–2,046 0.543
Hematocrito elevadod 137 (54,2) 46 (48,4) 91 (57,6) 0,691 0,415–1,153 0,156
Urea elevada 11 (4,7) 7 (7,8) 4 (2,8) 2.973 0,845–10,460 0.110
Bajo en sodio (mmol/)mi 8 (3,3) 4 (4.3) 4 (2,7) 1.648 0,402–6,756 0,485
Nivel bajo de potasio (mmol/L)mi 168 (69,7) 61 (66,3) 107 (71,8) 0,772 0,441–1,353 0.366
Creatinina alta (yoprostituta)e,f 32 (13,7) 19 (21,6) 13 (8,9) 2.817 1,313–6,042 0.006
Bilirrubina alta (yoprostituta)mi 12 (4,9) 7 (7,5) 5 (3,3) 2.393 0,737–7,773 0.220
Albúmina baja (g/L)mi 7 (2,8) 5 (5,4) 2 (1,3) 4.425 0,841–23,292 0.105
ALT alta (UI/L)mi 150 (60,7) 56 (60,9) 94 (60,6) 1.009 0,595–1,712 0,972
AST alta (UI/L)mi 133 (78,2) 46 (73) 87 (81,3) 0,622 0,297–1,302 0.206

Los datos se presentan comonorte (%)para variables categóricas y mediana (rango) para variables continuas. La comparación se determinó mediante la prueba exacta de Fisher/chi cuadrado para variables categóricas y mediante la prueba no paramétrica de Mann-
Whitney para variables continuas.
aSe realizó una regresión logística progresiva multivariada. Factores encontrados significativos en el análisis univariado (pag <0,2) se incluyeron en la MLR. La aptitud del modelo se probó con la prueba de Hosmer-Lemeshow (pag =0,063). El

modelo final tiene una clasificación global correcta del 71,5%.

bUn paciente puede tener más de una comorbilidad. Estas comorbilidades fueron diabetes mellitus (norte =26), hipertensión (norte =15), afecciones respiratorias (norte =18), enfermedades cardiovasculares (norte =6), neoplasias malignas (norte =4) y trastornos

sanguíneos (norte =3).

C DENV-1/DENV-2:norte =27; DENV-1/DENV-3:norte =4; DENV-2/DENV-3:norte =1.
Hematócrito elevado: >40 % en mujeres adultas (todos los grupos de edad), >46 % en hombres£60 años, >42% en varones >60 años y >38% en niños de hasta 12+ años.
d

mi El denominador no es 253 y el porcentaje se ha ajustado en consecuencia.

FNo incluido en MLR como valores faltantes >5%.
IC del 95%, intervalo de confianza del 95%; AOR: odds ratio ajustado; DENV, virus del dengue; DOH, duración de la hospitalización; MLR: regresión logística multivariada; O, razón de posibilidades.
 4 WILLEAM PETER Y AL.
estudio de Mallhi et al. (2017), no se observó ningún vínculo con la
HP. Una interacción entre la inmunidad previa, el serotipo/genotipo
infectante y la carga viral puede contribuir a diferencias en las
manifestaciones clínicas y la gravedad de la enfermedad (Tricou et
al. 2011).
Las características patológicas de las infecciones por DENV
son la presencia de trombocitopenia y fuga de plasma. De
acuerdo con los hallazgos de estudios previos, ni la
trombocitopenia grave, ni las transaminasas hepáticas elevadas
ni el hematocrito elevado al ingreso predijeron la HP (Khalil et
al. 2014, Mallhi et al. 2017). Aunque la creatinina elevada se
asoció con la HP en los rayos UVA, no se incluyó en la MVA ya
que los valores faltantes eran >5%. Sin embargo, en otros
estudios, el nivel alto de creatinina y la lesión renal aguda se
asociaron con la HP (Khalil et al. 2014).
Según la clasificación de casos de dengue de la OMS de 2009, el
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diagnóstico final de nuestros pacientes fue principalmente dengue
con signos de alerta (norte =188, 74,3%) seguido del dengue sin
signos de alerta (norte =49, 19,4%) y dengue grave (norte =16,
6,3%). La HP se asoció significativamente con un diagnóstico de
dengue grave (pag <0,001) pero no asociado con el diagnóstico de
dengue sin signos de advertencia (pag =0,148) o dengue con signos
de alerta (pag =0,441).
Las limitaciones de este estudio incluyeron el sesgo inherente a un
estudio retrospectivo. Además, nuestros resultados no necesariamente
deben generalizarse a otros entornos, ya que se trata de un estudio de
un solo centro.
Conclusiones
Nuestros hallazgos revelan que más de un tercio de los pacientes
ingresados por infección por DENV experimentaron HP. La diabetes
mellitus, el DENV-2 y la fiebre previa al ingreso de menor duración se
asociaron de forma independiente con la HP. Estos hallazgos pueden
guiar la estratificación del riesgo y optimizar las estrategias de gestión (
es decir,vigilancia adicional hacia pacientes con comorbilidades) en
aquellos con riesgo de HP. Esto puede marcar una diferencia significativa
en áreas endémicas de dengue, especialmente durante los períodos de
brote, que a menudo amenazan con saturar las instalaciones de atención
médica. Un estudio prospectivo a mayor escala será útil para fortalecer
estos hallazgos.
Declaración de divulgación del autor
No existen intereses financieros en competencia.
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666.
Dirigir correspondencia a:
Amreeta Dhanoa
Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud Jeffrey Cheah
Universidad de Monash Malasia
Bandar Sunway
47500 Selangor
Malasia
Correo electrónico:amreeta.dhanoa@monash.edu