…Continuación de los antiepilépticos….

ESTADO EPILÉPTICO
Es el estado al que se llega cuando las convulsiones son recurrentes en un
período de tiempo corto, de forma que el paciente no llega a recobrar la consciencia
en el período comprendido entre las convulsiones. Tiene una duración de 30
minutos y puede ir seguido de isquemia sistémica, acidemia, hiperpirexia, colapso
cardiovascular y fallo renal. Se trata de una URGENCIA MÉDICA.
El más común es el estado epiléptico de convulsiones tónico-clónicas
generalizadas, éste pone en peligro la vida y debe ser tratado inmediatamente
además con tratamiento cardiovascular, respiratorio concomitante y mantenimiento
metabólico.

Tratamiento del estado epiléptico en adultos

Inicial:
Diazepám: 5-10mg intravenoso (1-2mg/min). Repetir dosis cada 20-
30min.
Lorazepám: 2-6mg intravenosos (1mg/min). Repetir dosis cada 20-
30min.

Secundario: cuando no hay respuesta al tratamiento inicial, ya que las

convulsiones febriles son difíciles de controlar con las benzodiazepinas.
Fenitoína: 15-20mg/Kg intravenosos (30-50mg/min). Repetir la
dosis cada 30min
Fenobarbital: 10-20mg/Kg intravenosos (25-30mg/min). Repetir la
dosis cada 20 min.

TRATAMIENTO DE LAS CONVULSIONES FEBRILES

Antes de hablar del tratamiento vamos a hablar un poco de ellas. Son
convulsiones que ocurren en niños de 6 meses a 5 años y que son
neurologicamente sanos, y que son desencadenadas por un proceso febril agudo
pero sin evidencia de infección. Las estadísticas dicen que el 4% de la población
infantil va a experimentar al menos un episodio de convulsiones febriles.
Asustan mucho a los padres, sin embargo, no suelen dejar secuelas, aunque
si se repiten si que puede haber alguna alteración a nivel del sistema nervioso. En
ocasiones la fiebre que las desencadena no es demasiado alta.
Se clasifican en:
Simples: son breves (menos de 15min) y no hay más de una crisis en
24horas. Se dan crisis tónicas o clónicas generalizadas y no presentan ningún foco.
Afectan al 2-4% de los niños.
Complejas: son aquellas que pueden tener manifestaciones motoras
focales, de una duración superior a 15 minutos, y/o recurren varias veces en
24horas. Se asocian con un alto riesgo de presentar más adelante epilepsia.

Tratamiento
 Convulsiones
Febriles
Solución
Diazepan rectal
05 mg/kg
<12meses 2-4mg
12-48 mese 5 mg
<48 meses 7.5
mg

Convulsión no
Remite

Repetir diazepan en solución

0.5 mg/kg despué 5 min.
Remite

Convulsión no remite

Remitir Hospital

Fenitoina iv Fenobarbital iv

Como vemos en el esquema hay que administrar diazepám vía rectal, ya que
el niño no es capaz de tomarlo vía oral en una crisis. Normalmente remite la crisis y
no es necesario llevarlos al hospital.
Información para los padres
Después de la convulsión su hijo tendrá una salud normal
Es una enfermedad muy común y no causa daño cerebral, retraso mental ni
problemas escolares.
Hay que dejarles claro a los padres que una convulsión febril no significa
que el niño sea o vaya a ser epiléptico, aunque se vuelvan a repetir, que es común.
Los padres tienen que entender que su hijo no morirá en una convulsión febril y
que deben colocarlo en la cama de lado y no ponerles nada en la boca para evitar
que se lo puedan tragar.

En las diapositivas que siguen en la presentación aparecen algunas

características de los antiepilépticos, así como sus efectos adversos. No los comentó
y dijo que no había que saberlos pero ahí están por si los queréis mirar. Saldrá en el
AP.
ENFERMEDAD DE PARKINSON

Comenzó la clase hablando de algunos personajes famosos que tienen o han

tenido la enfermedad de Parkinson como Michael J Fox, Muhammad Ali o el Papa
Juan Pablo II. Se trata de una enfermedad muy frecuente y es importante
conocerla bien para poder tratar a estos pacientes y para que tengan una buena
calidad de vida.
Como curiosidad también nos habló de un grupo de estudiantes que
investigando en un laboratorio sintetizaron meperidina, se la inyectaron y
desarrollaron la enfermedad de un día para otro. Respondieron bien al tratamiento
con levodopa, lo que sirvió para saber más sobre la enfermedad. A pesar de que no
se conoce la causa se ha propuesto que en la patogenia de la enfermedad de
Parkinson podría desempeñar un papel relevante la formación de peróxidos y otros
productos y radicales de oxidación que se generan a partir del metabolismo de la
DA por la MAO.
En 1817 James Parkinson describió perfectamente la enfermedad pero aún
no había ningún tratamiento.
ETIOPATOLGÍA
Se debe a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia
negra, situadas en los ganglios basales. En las personas normales también hay una
degeneración de estas neuronas a partir de los 30 años, solo que ésta es mucho
más lenta.
Los síntomas aparecen cuando la degeneración es del 70-80% de las
mismas.
La enfermedad de Parkinson tiene una serie de consecuencias para el
paciente, que son, mayor morbilidad, menor longevidad y un coste económico
importante para seguir el tratamiento.
En el Flórez he encontrado que existen también lesiones de neuronas
noradrenérgicas y en algunos casos, de neuronas colinérgicas en áreas como la
sustancia innominada que proyectan a la corteza. Esto explicaría los síntomas de
demencia que se desarrollan tardíamente en algunos enfermos de Parkinson.

EPIDEMIOLOGÍA
Es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común después del
Alzheimer.
Los síntomas suelen aparecer a partir de los 80 años de edad.
En USA hay más de un millón de casos:
› 65 años: 1,8%
65-69 años: 0,6%
85-89 años: 2,6%
Aparecen 70000 nuevos casos al año.

CLÍNICA
La afectación de los ganglios basales subcorticales va a dar lugar a los
síntomas, que son:
• Temblor rítmico de reposo
• Rigidez (resistencia al movimiento pasivo en la exploración)
• Bradiquinesia: es la incapacidad de iniciar y ejecutar movimientos, hay una
expresión de máscara, es decir, la cara es totalmente inexpresiva, la postura
es anormal, tienen dificultades en la marcha
• Demencia en el 15-30% de los casos: es un signo de mal pronóstico, se da
por afectación en la corteza temporal.
 Se pueden describir tres estadíos clínicos:
Estadío I: afectación unilateral, la cara aparece inexpresiva, el brazo
afectado aparece en semiflexión, con temblor y el paciente se inclina sobre el lado
sano.
Estadío II: ya hay afectación bilateral, con cambios en las posturas
iniciales, en la marcha disminuye notablemente la movilidad de las piernas.
Estadío III: las alteraciones de la marcha son severas y hay una moderada
incapacidad generalizada (necesitan un gran cuidado y atención), tienen
inestabilidad postural con tendencia a caer.
Los esquemas que aparecen a continuación en la presentación no los va a
exigir. Os pongo una fotografía en la que se ve claramente como hay una
hipocaptación de altropane, que es un ligando con alta afinidad por las vías DA,
según va desarrollándose la enfermedad.
.

ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO
1-Prevenir la degeneración neuronal: pues en el momento del
diagnóstico ya es del 60-80%.
2-Mejorar la función de las neuronas remanentes: del 20-40% que
trabajan al máximo.

TRATAMIENTO
Breve reseña histórica: en 1950 Arvid Carlsson descubre que la DA podría
estar implicada. Se sabe que la reserpina mimetiza los síntomas de Parkinson, pues
inhibe la recaptación de DA permitiendo que la concentración de ésta sea mayor.
Sin embargo, como el Receptor D1 dopaminérgico está bloqueado no puede
actuar aunque haya DA y no es un buen tratamiento. La reserpina también impide
que la DA se degrade a NA y que aumenten otros nts capaces de producir síntomas,
de ahí que los mimetice.
En 1960 se detecta deficiencia de DA en un paciente postmortem que tenía
Parkinson.
En 1961 se empieza el tratamiento con L-DOPA.

El tratamiento farmacológico va a producir una potenciación DA central de

dos formas:
Directa: LEVODOPA + CARBIDOPA O BENSERAZIDA Es el mejor
tratamiento. La Levodopa es un precursor de la DA que a
diferencia de esta última atraviesa la barrera hematoencefálica
por transporte facilitado, propio de aas aromáticos. Una vez que
atraviesa la BHE es transformada en DA por la dopa-
descarboxilasa. Como solo necesitamos aumentar la DA en el SNC
se asocia carbidopa o benserazida que inhiben los receptores
periféricos de L-DOPA, de lo contrario se producirían efectos mal
tolerados.
AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS

Indirecta: INHIBIDORES DE LA MAO-B (monoaminooxidasa tipo B)

Es la más abundante en el estriado.
INHIBIDORES DE LA COMT (catecol O metiltransferasa)
Es una enzima capaz de metabolizar la L-DOPA a nivel periférico
y por lo tanto impide que atraviese la BHE.
Otros tratamientos: ANTICLINÉRGICO CENTRALES
CIRUGÍA
PSICOLÓGICOS
BUENA NUTRICIÓN

L-DOPA + CARBIDOPA O BENSERAZIDA

El tratamiento con LEVODOPA supuso un cambio sin precedentes en la
enfermedad de Parkinson. La calidad de vida de los pacientes depende de su
eficacia.

Requisitos necesarios para que el L-DOPA sea eficaz:

 a) Neurofisiológicos:
a. Penetración al SNC: la L-DOPA debe atravesar la BHE para
llegar en cantidades suficientes al SNC. Al principio como no se
asociaba a inhibidores había que dar concentraciones altísimas
que producían muchos efectos adversos
b. Síntesis de DA: es necesario que existan las enzimas necesarias
para descarboxilar la L-Dopa.
c. Almacenamiento en vesículas sinápticas: debe ser correcto
para que no se pierda el nt.
d. Buen funcionamiento del sistema de recaptación, liberación y
metabolismo.
e. Unión adecuada de la DA a los receptores postsinápticos.

b) Actitud y estado del paciente:

a. Estado anatómico y fisiológico adecuados del estómago el
intestino: para conseguir una buena absorción del fármaco.
b. Funcionalidad de receptores de DA en el tracto gastrointestinal
c. PH y velocidad de vaciamiento gástrico adecuados: el ph y
otros fármacos pueden enlentecer el vaciamiento gástrico y con él
la absorción de la L-Dopa, no siendo capaz ésta de alcanzar la
concentración mínima eficaz en el organismo. En este caso habría
que aumentar la dosis.
d. Contenido de aas en la dieta: algunos aas de la dieta se
absorben por los mismos transportadores que la L-Dopa
pudiéndose saturar en cuyo caso ésta no se absorbería. Por ello
se recomienda una dieta pobre en proteínas.
e. Metabolismo de L-Dopa por DDC (dopadescarboxilasa) y
COMT: ya lo he comentado. Estas dos enzimas metabolizan el
fármaco impidiendo que llegue en concentraciones adecuadas al
SNC, pero con los inhibidores que se incorporan actualmente al
tratamiento se ha salvado el problema. Estudios recientes en
ratones han encontrado diferencias funcionales entre machos y
hembras con respecto al metabolismo de la L-Dopa

Farmacocinética de LEVODOPA
• Absorción del 100%: cuando se asocia a inhibidores. La Levodopa se
absorbe en la parte alta del intestino delgado y muy poco en el estómago;
 éste actúa como válvula que regula la velocidad de vaciamiento( o absorción
que es lo que nos interesa ).
• Metabolismo periférico del 80%: si no se asocia a inhibidores.
• Tiempo de semivida corto: de 1,4 horas.
• Niveles terapéuticos comprendidos entre 0,4 – 7,3 microgramos/mililitro
en plasma.
• Eliminación total transcurridas 7-8 horas desde la ingesta.

FARMACOCINETICA LEVODOPA

LEVODOPA
DA
10 % 90% DDC
COMT 3-OMD
LEVODOPA SANGRE

10% 90%
Captación hística

DDC MAO
LEVODOPA SNC
DA
COMT

Os comento el esquema: cuando se administra L-Dopa sin asociar

inhibidores ocurre lo que veis;
El 90% es transformada a nivel intestinal en:
- DA: por acción de DDC
- 3-OMD (3-oximetildopa): por acción de la COMT
El 10% restante llega a sangre, donde:

- el 90% sufre captación hística, es decir por los tejidos, donde será
transformada en DA por la DDC y la COMT
- el 10% restante atravesará la BHE y actuará en el SNC, donde
tendrán lugar sus efectos terapéuticos.

Factores que modifican la farmacocinética de L-Dopa

• Tipo de preparado: retard o no
• Dosis
 • Asociación de inhibidores de DDC y COMT
• Dieta hipoproteica (favorece la absorción)
• Bloqueantes D2 o procinéticos (aceleran el vaciado gástrico)

Paso de L-Dopa al cerebro

• La L-Dopa pasa la BHE por transporte activo, por lo que aunque
administremos una mayor dosis no se va a absorber más una vez saturado
el transportador y a la vez, como ya hemos comentado, cuanto más
hipoproteica sea la dieta menos competidores tendrá el fármaco por su
transportador.
• La liposolubilidad es baja.
• Existe una barrera enzimática: presencia de DDC en los vasos cerebrales
que sirve de protección en sujetos sin a enfermedad.

Inconvenientes de los preparados de larga duración

• Menor biodisponibilidad: al permanecer más tiempo en el estómago las
enzimas lo van a metabolizar en mayor cantidad.
• Mayor interacción con las proteínas plasmáticas.
• Menor efecto y de más corta duración

Ventajas del uso de procinéticos

• Aceleran el vaciamiento gástrico: al estar menos tiempo en el tracto
digestivo la L-Dopa se metabolizará menos.
• Aumento de los niveles plasmáticos de L-Dopa
• Disminución de los niveles de 3-OMD.

EFECTOS TERAPÉUTICOS DE LA L-DOPA

A. CORTA DURACIÓN
a. Duración similar a la L-Dopa extracelular
b. Efectos estables durante todo el proceso
c. Los efectos están relacionados con la cinética de la L-Dopa. A la
media hora u hora de la ingesta del fármaco la mayor parte de los
síntomas han desaparecido.

B. EFECTOS DE LARGA DURACIÓN

a. Los efectos se mantienen durante días y semanas
b. Están relacionados con el almacenamiento de L-Dopa
 c. Relacionados con factores de transcripción; pues aumenta la
capacidad funcional de las neuronas que quedan sanas.
d. Los efectos disminuyen progresivamente conforme evoluciona la
enfermedad.

RESPUESTA A LA LEVODOPA
Al principio: ausencia de síntomas. La respuesta es muy buena y estable.
Al levantarse se puede encontrar mal pero tras tomarse la medicación desaparecen
los síntomas. Suele durar unos 5 años.
A los 4 o 5 años: la respuesta es fluctuante. Aparecen oscilaciones en la función
motora que pueden ser predecibles o no.
Al final: aparecen discinesias, que son movimientos involuntarios porque no
podemos controlar que la DA llegue solamente a la sustancia negra.

PROBLEMAS DEL TRATAMIENTO

1_ El temblor es el síntoma más resistente
2_ Sintomatología motora:
-Discinesias
-Fluctuaciones de la respuesta motora:
-Esfumación de respuesta “WEARING OFF”: el efecto de una
dosis desaparece antes de lo previsto.
-Deterioro final de dosis “ON-OFF”: cambios bruscos e
impredecibles en los que se pasa de un estado motor
aceptable a una situación de acinesia y bloqueo motórico total.
3_ otros efectos indeseables:
-Digestivos: náuseas y vómitos. Dar domperidona para evitarlos
-Cardiovasculares: hipotensión
-Psiquiátricos: demencias, alucinaciones, hipersexualidad, agresividad
y agitación. Se producen por el exceso de DA en las vías
mesolímbicas y mesocorticales.
-Interacciones con
-Inhibidores de la MAO
-Fármacos procinéticos
-Bloqueantes de DA

¿Por qué se producen las complicaciones?

 • Por una farmacocinética periférica no adecuada. Alteración de vaciamiento
gástrico.
• Por la farmacocinética central inadecuada
• Por factores farmacodinámicos; a nivel de los receptores de DA.

¿Cuál es la causa principal de las complicaciones?

En los pacientes la DA no actúa de forma adecuada. Las complicaciones se
deben al mecanismo de acción de estos fármacos:
A_ La DA tiene dos formas de actuar en el estriado:

- Fásica: se libera ante determinados estímulos

- Tónica: una pequeña parte de DA se libera de forma contínua

B_ Los tratamientos actuales no pueden mimetizar el efecto tónico
producido por la DA fisiológica.

RESOLUCIÓN DE LOS PROBLEMAS

ESFUMACIÓN DE RESPUESTA (“WEARING OFF”):

- Dar dosis con más frecuencia
- Controlar la liberación asociando un preparado retard con uno de
liberación inmediata

- Dar Agonistas Dopaminérgicos:

- Dar inhbidores de la COMT
- Cisaprida: es un procinético
Cuando aparece esta complicación, para resolverla empezamos
aplicando el primer apartado y si falla vamos probando por orden los
siguientes.

RESPUESTA ON-OFF: (generalmente asociados a discinesias)

- Dar dosis altas de agonistas dopaminérgicos

- Disminuir la dosis de L-Dopa

- Fisioterapia: se recomienda desde el comienzo de las discinesias

- Cirugía: en casos graves

DISCINESIAS SEVERAS
Cirugía:
Fármacos: -Propanolol
-Fluoxetina
 -Clozapina
-Buspirna
Fisioterapia

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Se utilizan cuando la enfermedad aparece a temprana edad para reservar la
L-Dopa a etapas más avanzadas de la enfermedad, debido a la pérdida de eficacia
que sufre el fármaco. Si los síntomas aparecen en edades avanzadas se recomienda
comenzar el tratamiento con L-Dopa.
• Ergólicos:
- Apomorfina
- Bromocriptina
- Lisuride
- Pergolide
- Cabergolina
• No Ergólicos: (tienen efectos indeseables más graves)
- Pramipexole
- Ropinirole

Pepi Crespo Sánchez