Traducido del inglés al español - www.onlinedoctranslator.

com

RESEÑAS
Estrés y cáncer: mecanismos,
significado y direcciones futuras
Anabel Eckerling, Itay Ricon-Becker, Liat Sorski, Elad Sandbank y
Shamgar Ben-Eliyahu✉
Resumen | La noción de que el estrés y el cáncer están interrelacionados ha dominado el discurso laico durante décadas. Estudios en animales más recientes indican que el estrés puede facilitar sustancialmente la

progresión del cáncer mediante la modulación de la mayoría de las características del cáncer, y se han dilucidado los mecanismos moleculares y sistémicos que median estos efectos. Sin embargo, la evidencia clínica

disponible para tales efectos nocivos es inconsistente, ya que las intervenciones clínicas epidemiológicas y de reducción del estrés han producido efectos mixtos sobre la mortalidad por cáncer. En esta revisión,

describimos y discutimos los mecanismos de mediación específicos identificados por la investigación preclínica y los hallazgos clínicos paralelos. Explicamos la discrepancia entre los resultados preclínicos y clínicos,

señalando las fortalezas experimentales aprovechadas por los estudios con animales y discutiendo los obstáculos metodológicos y conceptuales que impiden que los estudios clínicos reflejen los impactos del estrés.

Sugerimos enfoques para eludir tales obstáculos, basados en enfocarse en las fases críticas de la progresión del cáncer que tienen más probabilidades de ser sensibles al estrés; limitar farmacológicamente las

respuestas adrenérgicas inflamatorias desencadenadas por procedimientos médicos; y centrarse en las poblaciones más vulnerables, empleando enfoques farmacológicos y psicosociales personalizados. Ensayos

clínicos recientes respaldan nuestra hipótesis de que la inhibición psicológica y/o farmacológica del exceso de señales de estrés adrenérgico y/o inflamatorio, especialmente junto con los tratamientos contra el

cáncer, podría salvar vidas. Sugerimos enfoques para eludir tales obstáculos, basados en enfocarse en las fases críticas de la progresión del cáncer que tienen más probabilidades de ser sensibles al estrés; limitar

farmacológicamente las respuestas adrenérgicas inflamatorias desencadenadas por procedimientos médicos; y centrarse en las poblaciones más vulnerables, empleando enfoques farmacológicos y psicosociales

personalizados. Ensayos clínicos recientes respaldan nuestra hipótesis de que la inhibición psicológica y/o farmacológica del exceso de señales de estrés adrenérgico y/o inflamatorio, especialmente junto con los

tratamientos contra el cáncer, podría salvar vidas. Sugerimos enfoques para eludir tales obstáculos, basados en enfocarse en las fases críticas de la progresión del cáncer que tienen más probabilidades de ser

sensibles al estrés; limitar farmacológicamente las respuestas adrenérgicas inflamatorias desencadenadas por procedimientos médicos; y centrarse en las poblaciones más vulnerables, empleando enfoques

farmacológicos y psicosociales personalizados. Ensayos clínicos recientes respaldan nuestra hipótesis de que la inhibición psicológica y/o farmacológica del exceso de señales de estrés adrenérgico y/o inflamatorio,

especialmente junto con los tratamientos contra el cáncer, podría salvar vidas. empleando enfoques farmacológicos y psicosociales personalizados. Ensayos clínicos recientes respaldan nuestra hipótesis de que la

inhibición psicológica y/o farmacológica del exceso de señales de estrés adrenérgico y/o inflamatorio, especialmente junto con los tratamientos contra el cáncer, podría salvar vidas. empleando enfoques

farmacológicos y psicosociales personalizados. Ensayos clínicos recientes respaldan nuestra hipótesis de que la inhibición psicológica y/o farmacológica del exceso de señales de estrés adrenérgico y/o inflamatorio, especialmente junto con

Escuela Sagol de Neurociencia y
Escuela de Ciencias Psicológicas,
Universidad de Tel Aviv, Tel Aviv,
Israel.
✉Email:
shamgar@tauex.tau.ac.il
Durante décadas, se ha sugerido que el estrés afecta la incidencia
y la progresión del cáncer.1,2. Sin embargo, tanto los estudios
epidemiológicos como los ensayos clínicos arrojaron resultados
mixtos o indicaron efectos pequeños o clínicamente
insignificantes del estrés en la progresión del cáncer. En
consecuencia, las rutinas médicas actuales no incluyen medidas
para prevenir las respuestas de estrés como un medio para
mejorar la supervivencia del cáncer. Dentro de la comunidad
médica, esto puede reflejar la incredulidad de que el estrés es un
factor biológico significativo que subyace a la etiología y
progresión del cáncer.
Por el contrario, en los últimos años, los estudios en animales han
proporcionado pruebas sólidas de que el estrés puede facilitar el
crecimiento y la metástasis de muchos tipos de cáncer. Lo que es más
importante, se han identificado numerosos mecanismos endocrinos,
celulares y moleculares que subyacen a estos efectos. Por ejemplo, los
modelos animales han demostrado que los factores de estrés pueden
promover la mayoría de las características establecidas del cáncer.2, y
que las respuestas al estrés pueden facilitar el crecimiento del cáncer y
la metástasis al afectar directamente las características moleculares del
tejido maligno3–5, su microambiente6, actividad inmune antitumoral4,7–9
y otros moduladores indirectos de la progresión del cáncer10,11. En
procesos8,10–13, apoyando la importancia clínica de estos
hallazgos.
Sugerimos que la discrepancia entre los estudios preclínicos y
los estudios clínicos o epidemiológicos proviene de dos fuentes.
Primero, los estudios preclínicos pueden sincronizar el estrés o
las intervenciones para reducir el estrés con períodos críticos a lo
largo de la progresión del cáncer que son altamente susceptibles
a los impactos del estrés. En segundo lugar, las dificultades
conceptuales y metodológicas al realizar estudios clínicos pueden
oscurecer el impacto del estrés en la progresión del cáncer.
En esta Revisión, describimos y discutimos el estrés y las
respuestas al estrés a nivel del organismo y en el contexto del cáncer.
Explicamos además los mecanismos a través de los cuales el estrés
puede facilitar el inicio del cáncer, perjudicar los tratamientos contra el
cáncer y promover el crecimiento y la metástasis del cáncer, en base a
estudios en animales y en estudios paralelos correlativos o causales en
humanos. También revisamos estudios epidemiológicos y ensayos
clínicos en pacientes con cáncer, y discutimos por qué creemos que
muchos de estos estudios están predispuestos a mostrar efectos
menores o nulos, y luego sugerimos enfoques que, según nuestra
hipótesis, proporcionarán evidencia más concluyente sobre si el estrés

https://doi.org/10.1038/
pacientes con cáncer, se ha demostrado que el estrés activa muchos afecta significativamente la vida a largo plazo. resultados a largo plazo
s41568-021-00395-5 de estos del cáncer en humanos.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA|Cáncer

0123456789( ) ; :
Reseñas
nervioso simpático
sistema
(SNS). Parte del sistema
nervioso autónomo que es
activado involuntariamente por
factores estresantes (por ejemplo,
una situación peligrosa o estresante)
y orquesta la respuesta de 'lucha o
huida' a través de la inervación
adrenérgica de la médula suprarrenal
y de varios órganos (por ejemplo, el
corazón) a través de la liberación
sistémica y local de adrenalina y
noradrenalina, respectivamente.
Eje hipotálamo-hipófisis
suprarrenal (HPA)
Un sistema neuroendocrino con
retroalimentación negativa.
que aumenta los niveles
sistémicos de glucocorticoides
(por ejemplo, cortisol) en
diversas circunstancias, incluidas
las condiciones estresantes.
La hormona liberadora de corticotropina
hipotalámica (CrH) eleva la liberación
sistémica de la hormona
adrenocorticotrópica (ACTH) de la
hipófisis anterior, lo que desencadena la
liberación de glucocorticoides de la
corteza suprarrenal, que también
desencadenan una retroalimentación
negativa a través de los niveles
hipofisario e hipotalámico.
Asociado a daños
patrones moleculares
Moléculas endógenas derivadas del
huésped que son liberadas por células
dañadas y moribundas. Son reconocidos
por receptores de reconocimiento de
patrones en
numerosas células, que conducen
a la migración y activación de
varias células inmunitarias y la
consiguiente innata y
respuestas inmunitarias adaptativas.
Estrés y respuestas al estrés.
Hans Selye en 1956(árbitro.14)describió el estrés como una
respuesta del cuerpo a las demandas que se le hacen en un
intento de volver a la homeostasis. Satisfacer las demandas de la
vida, que van desde las tareas cotidianas hasta las principales
amenazas, como el diagnóstico y el tratamiento del cáncer,
requiere la movilización de energía metabólica para sustentar las
respuestas adaptativas fisiológicas necesarias. Esto se logra por
activación de lasistema nervioso simpático(SNS) y eleje
hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA), llevando a
secreción local y sistémica de factores adrenérgicos de las
terminaciones nerviosas simpáticas y la médula suprarrenal
(principalmente noradrenalina (también conocida como
norepinefrina) y adrenalina (también conocida como epinefrina),
respectivamente), la liberación de glucocorticoides (como el
cortisol) de la corteza suprarrenal, y la secreción de opioides,
oxitocina y otros mediadores del estrés(higo.1).
Las respuestas al estrés descritas anteriormente son iniciadas
por el sistema nervioso central (SNC) luego del procesamiento de
varios estímulos, incluidas las respuestas fisiológicas del interior
del cuerpo a diversas condiciones, como el daño tisular (incluso
durante la cirugía y bajo anestesia), o la exposición a bajas
temperaturas. ; estímulos externos, como ser atacado por un
agresor con un arma o ser informado de que tiene cáncer; o
actividades continuas del SNC, como resultado de estar ansioso o
reflexionar sobre la inseguridad financiera, el aislamiento social,
las relaciones interpersonales o tener cáncer(higo.1). En particular,
tanto la depresión como el aislamiento social implican la
activación y/o la desregulación del eje HPA y se caracterizan por
un estado proinflamatorio.15,dieciséis, que desencadena vías
similares a las respuestas de estrés (discutidas a continuación).
Por último, el estrés y la depresión se promueven mutuamente.17,
y la mayoría de los modelos animales de depresión se basan en la
exposición al estrés18.
El estrés puede ser tanto beneficioso como perjudicial(Caja1). Los
efectos del estrés en la capacidad de un organismo para hacer frente a
los desafíos suelen seguir una forma de U invertida.19— cuando la
intensidad, la duración o la naturaleza del factor estresante son
moderadas, el estrés facilita los cambios naturales de adaptación, pero
cuando el estrés supera los recursos del individuo para afrontarlo y se
convierte en "estrés tóxico", aumenta el riesgo de enfermedad20.
McEwen y Stellar definieron la alostasis como las adaptaciones
continuas que ocurren naturalmente hacia diferentes estados
homeostáticos.21. Cuando la alostasis se vuelve extenuante y la carga
alostática aumenta hasta el punto de la sobrecarga, los pacientes
corren un mayor riesgo21.
En particular, la intensidad y la duración de las respuestas de
estrés a los estímulos internos o externos difieren notablemente
entre los individuos y dependen de factores fisiológicos, incluidas
las variaciones genéticas y de desarrollo.19y aptitud física(Caja2);
características psicosociales individuales, incluido el apoyo social
percibido22, capacidad percibida para hacer frente23y otros rasgos
personales; y las características de los eventos vitales estresantes
experimentados previamente24–26, incluida la adversidad infantil27.
De ello se deduce que es probable que los pacientes
experimenten factores estresantes como el diagnóstico, el
tratamiento y la supervivencia del cáncer de manera diferente, lo
que provocará diferentes respuestas al estrés. Por lo tanto, las
terapias de manejo del estrés, conductuales o farmacológicas,
deben adaptarse individualmente. Además, la comprensión de
los mecanismos fisiológicos específicos que median los efectos
nocivos (o beneficiosos) de las respuestas al estrés puede
0123456789( ) ; :
apuntan a enfoques terapéuticos farmacológicos posteriores
efectivos, que también pueden superar las diferencias
individuales en niveles psicológicos/cognitivos más altos.
Períodos críticos en la progresión del cáncer Las células
normales se transforman en células malignas a través de la
adquisición de características únicas con ventajas evolutivas,
conocidas como las "características distintivas" del cáncer.28,29.
Estas características incluyen la resistencia a las señales
apoptóticas, la independencia de las señales de crecimiento
externo, la capacidad de atraer la vascularización, la evasión de la
destrucción inmune y la adquisición de propiedades invasivas en
órganos distantes con un microambiente permisivo para formar
metástasis. Es importante destacar que, a lo largo de esta
transformación, los focos premalignos o malignos pueden
eliminarse, pueden volverse inactivos o progresar lentamente.30,
o puede avanzar a una manifestación clínica.
Teóricamente, algunas fases pueden ser más críticas a lo
largo de este proceso no lineal multimodal. Los ejemplos incluyen
la activación del 'interruptor angiogénico' que permite un mayor
crecimiento o escapar de la latencia31; interacciones iniciales con
las células inmunitarias después de la neovascularización y/o
liberación depatrones moleculares asociados al daño32; el paso de las
células tumorales circulantes a través de los capilares
pulmonares o hepáticos, donde las células asesinas naturales
marginales altamente activas reconocen y eliminan dichas células
aberrantes33–35; supervivencia de las células tumorales circulantes
en la circulación y extravasación en nuevos órganos36; y la
capacidad de una micrometástasis de crecer
independientemente del tumor primario37.
El estrés puede tener un mayor impacto durante tales fases
potencialmente críticas. Además, si el estrés exacerbará o
mitigará los procesos malignos puede depender de la fase de
progresión maligna, las características específicas del tumor y el
espectro de respuestas al estrés. Además, las interacciones entre
el sistema inmunitario y el tumor pueden afectar o promover el
crecimiento del tumor.38y las hormonas del estrés pueden regular
ambos procesos7,9. Por lo tanto, se espera que las interacciones
entre el estrés y el cáncer no sean lineales, y el impacto del estrés
podría depender de la fase de progresión del cáncer.
Hipotéticamente, un episodio de estrés agudo o crónico que se
sincroniza con una fase crítica puede tener un mayor impacto en la
progresión del cáncer que los episodios no sincronizados. Los estudios
en modelos animales, más que los estudios clínicos o epidemiológicos,
pueden centrarse en una fase crítica, empleando tipos de tumores
específicos y/o paradigmas de estrés, y así maximizar nuestra
capacidad de observar el impacto potencial del estrés. Por ejemplo,
estresar a los animales poco antes y después de la inoculación
intravenosa de células tumorales maximiza el impacto nocivo del
estrés sobre la capacidad de marginar las células asesinas naturales
pulmonares para prevenir la metástasis pulmonar experimental.33,39,40.
En modelos de ratones con cáncer de mama, los factores estresantes
crónicos no afectaron el crecimiento de los tumores primarios, pero sí
promovieron su diseminación y crecimiento metastásico.41,42. Por
último, someter a los ratones a un aislamiento social crónico antes de
la inoculación del tumor mamario no tuvo efectos sobre el crecimiento
del tumor primario, mientras que si se inició cuando los tumores eran
palpables, el crecimiento del tumor primario aumentó.43.
En el ámbito clínico no se pueden reconocer algunas fases críticas
pero sí otras, especialmente las relacionadas con el cáncer
www.nature.com/nrc
 Reseñas

Estresores fisiológicos y psicológicos

Estímulos externos al SNC Procesos en curso derivados del SNC

• Estrés laboral • Cirugía Ansiedad y rumiación con respecto a:
• Ataque de un agresor•Daño tisular e inflamación. • Relaciones interpersonales
• Diagnóstico de cáncer • Baja temperatura corporal • dificultades financieras
• tejido maligno • Aislamiento social • tener cáncer

SNC

hipotálamo

IL-6 y Estrés Glándula pituitaria

IL-1β respuestas

CRH

Tumor
sistémico • endorfinas
ACTH • oxitocina
• prolactina
• vasopresina

Nivel sistémico
Órganos linfoides inervados
Glándula suprarrenal Terminaciones nerviosas simpáticas

Hueso del bazo

médula

Linfa Adrenalina Glucocorticoides Noradrenalina

nodo

Figura 1 |Respuestas al estrés e interacciones recíprocas estrés-cáncer.Factores estresantes fisiológicos y psicológicos que incluyen estímulos
externos al sistema nervioso central (SNC), como ser informado de que tiene cáncer, someterse a una cirugía o la presencia de tejido maligno y su
inflamación relacionada, y procesos en curso derivados del SNC (por ejemplo, ansiedad y rumiación). sobre el cáncer) son percibidos y procesados
por el SNC y desencadenan respuestas de estrés. En consecuencia, la hipófisis libera endorfinas, oxitocina, prolactina, vasopresina, hormona
adrenocorticotrópica (ACTH) y otros mediadores del estrés, y activa el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) a través de la hormona
liberadora de corticotropina (CRH) hipotalámica y la liberación sistémica de ACTH. conduce a la secreción de glucocorticoides (por ejemplo,
cortisol) de la corteza suprarrenal. Simultáneamente, el SNC activa el sistema nervioso simpático (SNS), lo que conduce a la secreción de factores
adrenérgicos de la médula suprarrenal (principalmente adrenalina) y terminaciones nerviosas simpáticas (principalmente noradrenalina). Estos
últimos también inervan órganos linfoides (por ejemplo, bazo y ganglios linfáticos), médula ósea y varios órganos. Estos factores de estrés
promueven la mayoría de las características del cáncer a través del impacto en el tejido maligno, su microambiente, la inmunidad, el flujo linfático
y los posibles nichos premetastásicos distantes.(higo.2). El tejido maligno puede facilitar las respuestas al estrés a través de la inflamación local y
sistémica (por ejemplo, a través de la interleucina-6 (IL-6) y la IL-1β) que afecta el SNC y desregula la actividad del eje HPA220,221y promueve la
depresión, los trastornos del sueño y la fatiga relacionada con el cáncer. En general, las respuestas de estrés iniciadas por el SNC pueden conducir
a un crecimiento y diseminación del tumor exacerbado, y a respuestas periféricas de citocinas inflamatorias de estrés, que retroalimentan al SNC,
alterando la cognición y el estado de ánimo, y facilitando las respuestas de estrés, creando un círculo vicioso.

tratamiento, se sabe que afectan la progresión del cáncer
(Caja3), y tal vez pueda aprovecharse para mitigar los efectos
del estrés en la progresión del cáncer.
Mecanismos de los impactos del estrés en el cáncer
Como se revisa brevemente a continuación, una gran cantidad de literatura
indica que el estrés puede promover la mayoría de las características del
cáncer.2, y los mecanismos que median estos efectos por
Se han identificado las hormonas del estrés, sus sistemas de
receptores y los mecanismos moleculares intracelulares (revisado
enRefS3,4,6,44). Aquí discutimos y nos referimos a la iniciación del
tumor como la transformación de tejido no maligno a maligno,
en contraste con la progresión del tumor que sigue a esta
transformación, aunque la mayoría de las características del
cáncer pueden afectar tanto la iniciación como la progresión de la
enfermedad. Presentamos hallazgos causales de

RESEÑAS DE LA NATURALEZA|Cáncer

0123456789( ) ; :
Reseñas

es insuficiente para causar la iniciación del tumor, ya que las

Caja 1 |estrés agudo y crónico
El estrés agudo se define como una duración de minutos a horas, mientras que el estrés crónico puede durar
días, semanas, meses o más.271. Una respuesta de estrés transitorio a corto plazo puede ser adaptativa, como
parte de la respuesta de 'lucha o huida', donde la activación del sistema nervioso simpático (SNS) y del eje
hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPA) aumenta la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la disponibilidad de
glucosa. . Dichas respuestas al estrés también pueden promover la liberación de citocinas proinflamatorias (por
ejemplo, interleucina-6 (IL-6) e IL-1β) y el tráfico de leucocitos a la piel después del cese del estrés.272,273,
potencialmente para permitir la resistencia de patógenos de la piel en caso de lesión271. Por el contrario, las
exposiciones prolongadas o repetidas al estrés pueden provocar una desregulación del eje HPA, resistencia a
los glucocorticoides y/o insensibilidad a la retroalimentación negativa del eje HPA.274. Estos pueden conducir a
una inflamación crónica secundaria a la interrupción de la inhibición inducida por el eje HPA de las respuestas
proinflamatorias.274. Sin embargo, los niveles elevados crónicos de glucocorticoides contribuyen a la
inmunosupresión275. Además, los estudios en animales han demostrado que tanto los paradigmas de estrés
agudo como crónico pueden suprimir la inmunidad.40,273y promover ciertas respuestas antiinflamatorias, como
la disminución de los niveles plasmáticos de IL-12276.
En particular, la distinción entre estrés agudo y crónico suele ser ambigua. Los paradigmas de estrés
crónico en animales a menudo se basan en repetidos41o alternando85estresores agudos, en lugar de
estresores continuos. Además, no existe una definición unificada de estrés agudo o crónico.62,85,92,135,
con 3–5 días consecutivos de estresores agudos repetidos definidos tanto como agudos92y como
crónico85estresores Además, se encontró que el aislamiento social crónico continuo aumenta la
reactividad al estrés de restricción aguda.67,137, demostrando la interdependencia mutua entre el estrés
agudo y crónico. En humanos, los eventos agudos pueden generar una percepción de amenaza
crónica y/o respuestas de estrés crónico277, especialmente dada la anticipación previa al evento y las
cavilaciones posteriores al evento27. En el contexto del tratamiento del cáncer, la naturaleza
superpuesta de los factores estresantes médicos y psicológicos agudos y crónicos, y las consecuencias
psicológicas de estos eventos, pueden enmascarar la distinción entre estrés agudo y crónico y su
impacto en la progresión del cáncer. Además, algunas respuestas naturalmente adaptativas al estrés
agudo, como la redistribución de leucocitos a la piel a expensas de los órganos internos, pueden
aumentar el riesgo de metástasis en los órganos internos, como lo indican los estudios en animales
que emplean factores estresantes agudos.40,133. Por lo tanto, las complejidades de las respuestas de
estrés agudo y crónico en el contexto de la progresión y el tratamiento del cáncer sugieren precaución
al hacer cualquier generalización.
mutaciones deben mantenerse y acumularse a través de
divisiones celulares repetidas, y deberían conducir a la
adquisición de resistencia a la apoptosis y al aumento de la
proliferación, entre otras características.
Virus oncogénicos.Entre el 13 y el 15 % de la incidencia de
cáncer humano se atribuye a infecciones cancerígenas53,54, y el
estrés también puede aumentar el riesgo de iniciación del cáncer
al promover la prevalencia y el brote de virus oncogénicos.
Después de la infección in vitro de varias líneas celulares
humanas, se demostró que los principales virus humanos
oncogénicos se reactivaban con glucocorticoides ocatecolaminas,
incluidos los virus del papiloma humano (VPH), el virus de
Epstein-Barr, el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi y los
virus de la hepatitis B y C55. Además, se demostró que las
hormonas del estrés estimulan la expresión de oncogenes en
células humanas infectadas con virus oncogénicos, así como
suprimen la expresión de interferones tipo I (IFNα e IFNβ) en
leucocitos, lo que afecta la inmunidad antiviral.55–57. En humanos,
el estrés de los exámenes académicos en los cadetes y/o la
activación del SNS o del eje HPA se asoció con la reactivación de
virus oncogénicos latentes.58,59; los niveles más altos de estrés
percibido se asociaron con respuestas deficientes de células T
específicas del VPH en mujeres con displasia cervical60; y la
pérdida de un hijo pronosticó un mayor riesgo de cánceres
asociados con el VPH en una cohorte de más de cuatro millones
de padres en Suecia61.
Tumorigénesis.Varios estudios en animales in vivo evaluaron los
efectos del estrés sobre la tumorigénesis real, en lugar de los
índices intermedios, como el daño del ADN o la reactivación de
virus oncogénicos. Repetidoestrés de restricción48,62, aislamiento

Catecolaminas
Una familia de moléculas que
se caracterizan por un catecol
y un grupo amino en su
estructura química, y
funcionan como neurotransmisores y
hormonas dentro del cuerpo. Estos
incluyen dopamina, noradrenalina y
adrenalina, todos los cuales se
sintetizan a partir del aminoácido
tirosina.
Estrés de restricción
Un estrés experimental
paradigma, donde el animal se coloca
en un espacio confinado (un aparato
estudios en animales, que a menudo son seguidos por
hallazgos clínicos paralelos, que se complementan entre sí
en términos de solidez metodológica y relevancia clínica.
Iniciación del cáncer
Daño en el ADN.Se ha demostrado que factores de estrés específicos
causan daños en el ADN y ponen en peligro la reparación del ADN, lo
que podría facilitar la transformación maligna. Específicamente, en una
línea celular de fibroblastos de ratón, el suero derivado de ratones
estresados, o la adrenalina, la noradrenalina y el cortisol (cada uno de
los factores solos y combinados sinérgicamente), aumentó el daño del
ADN y/o redujo la reparación del ADN después de la radiación UV.45. En
líneas celulares murinas y humanas no cancerosas, la generación de
social63y temperatura ambiente fría64promovió la tumorigénesis
inducida por carcinógenos. En modelos transgénicos de cáncer
espontáneo, el estrés de restricción repetido aumentó la
tumorigénesis pancreática a través de β2-AR señalizaciónsesenta y
cinco , mientrasdenervación simpáticadisminución de la tumorigénesis
en un modelo de cáncer de próstata66. Sin embargo, en tales
modelos que se basan en la inducción acelerada del cáncer, es
difícil distinguir entre los efectos del estrés en la iniciación del
tumor y su efecto en la progresión del tumor, ya que el curso
temporal del estrés se superpone en gran medida con los
períodos de iniciación y progresión.48,sesenta y cinco,67,68. Por lo tanto,
el estrés puede potencialmente exacerbar los efectos de la
exposición cancerígena, aunque no está claro si el estrés es un

en forma de tubo perforado para el

intercambio de aire) que impide el
libre movimiento pero no presiona ni
induce dolor al animal. Tal restricción
puede durar de minutos a horas y
puede repetirse diariamente durante
especies reactivas de oxígeno mediada por el receptor β-adrenérgico
(β-AR) y la degradación de p53 dependiente de β-arrestina-MDM2
aumentaron el daño del ADN e inhibieron la reparación del ADN46. Los
estudios in vivo correspondientes confirmaron que el estrés crónico
induce estos dos procesos mediados por β-AR47, y que la respuesta
factor significativo en la iniciación del tumor en ausencia de una
exposición conocida a los carcinógenos.
Progresión del cáncer
Efectos directos sobre las células tumorales.Hormonas del estrés,

varias semanas como un paradigma
de estrés crónico.
Denervación simpática
se refiere a experimental
métodos para la ablación de los
nervios simpáticos (también llamada
simpatectomía), ya sea por corte
quirúrgico de las fibras nerviosas
simpáticas o química
ablación (por ejemplo, usando
6-hidroxidopamina).
mediada por glucocorticoides también puede causar una regulación a
la baja de p53 dependiente de MDM2 y aumentar la resistencia a la
apoptosis después de la irradiación por ionización48. En humanos,
varios estudios indicaron que el estrés psicológico está asociado o
relacionado causalmente con un mayor daño en el ADN.49, y varias
líneas celulares de cáncer humano exhibieron daño acelerado en el
ADN in vitro después de la señalización de β-adrenérgicos y
glucocorticoides50–52, en parte a través de la activación de la vía ATR-p21
. Sin embargo, cabe señalar que el daño del ADN por sí solo
52
secretadas sistémicamente o liberadas localmente en el
microambiente tumoral desde las terminaciones nerviosas simpáticas,
las células inmunitarias69,70o células tumorales71–73, puede afectar
directamente a las células tumorales, favoreciendo sus características
malignas. Específicamente, se mostraron noradrenalina y adrenalina
in vitro para promover la proliferación de células tumorales74–76,
supervivencia (antiapoptosis)74,75,77, migración74,78,79, invasión74,78–81,
transición epitelial-mesenquimatosa (EMT)42,78,82,83y
producción de prostaglandinas76,79y metaloproteinasas de
matriz (MMP)76,80,81(higo.2). En consecuencia, los factores
estresantes conductuales o fisiológicos (por ejemplo,

www.nature.com/nrc

0123456789( ) ; :

confrontación, inmovilización y cirugía) en modelos animales
Receptores de prostaglandinas
Una clase de proteína g aumentaron el crecimiento tumoral y la metástasis a través de la
acoplada a la superficie celular activación del RA-β tumoral, según lo indicado por sus
receptores que se unen a propiedades farmacológicas específicas.41,74,80,84–86o molecular87,88
diferentes prostaglandinas y son
bloqueo, o por nocaut genético84.
expresado en varios tipos de células,
incluidas las células inmunitarias; por
Estudios recientes han indicado la contribución de la inervación
ejemplo, prostaglandina e2 tumoral a la progresión tumoral89. Los tumores pueden secretar
se une a la prostaglandina e2 factores de crecimiento neuronal, aumentando la inervación tumoral
subtipos de receptores 1-4.
simpática. Esto crea un circuito de retroalimentación que promueve la
progresión del cáncer bajo la activación simpática inducida por el
Célula T colaboradora 1
(TH1 celda). un CD4+Célula T que estrés, como resultado de niveles más altos de noradrenalina en el
participa en la respuesta inmune tumor.sesenta y cinco. En consecuencia, se encontró que numerosos
proinflamatoria tipo 1 o celular cánceres humanos expresaban
contra patógenos intracelulares y
AR-βsesenta y cinco,74,75,78,79,81,83,90, y su expresión superior74,75,78,79,83
células malignas. Ingenuo
o mayor noradrenalina tumoral91y/o adrenalina plasmática82los
Los linfocitos T se diferencian en el niveles se correlacionaron con un tamaño tumoral más grande,
fenotipo tipo 1 después de la estadio avanzado, metástasis en los ganglios linfáticos y/o
exposición a la interleucina-12 (iL-12)
supervivencia reducida en varios tipos de cáncer. Curiosamente,
y son conocidos por la secreción de
el bajo apoyo social en pacientes con cáncer de ovario predijo
interferón-γ (ifNγ), que también
participa en las funciones efectoras niveles más altos de noradrenalina en el tumor91.
de los linfocitos T citotóxicos. El estrés conductual también puede promover el crecimiento
tumoral a través de la secreción de glucocorticoides.48,92, y los
agonistas de los receptores de glucocorticoides (GR) sintéticos (por
ejemplo, dexametasona) promovieron la metástasis y redujeron la
supervivencia en modelos de cáncer de mama singénico y de
xenoinjerto93. En pacientes con cáncer de mama, los niveles más altos
de expresión tumoral de GR y quinasas reguladas por GR predijeron
una supervivencia más pobre93,94.
Caja 2 |Ejercicio físico, estrés y cáncer
El ejercicio físico ejerce un desafío para la homeostasis de todo el cuerpo, promoviendo
amplias adaptaciones de células, tejidos y órganos.278. Se sabe que el ejercicio físico moderado
mejora los índices cardiometabólicos, aumenta el rendimiento cognitivo y mejora numerosas
condiciones de salud y apoya su tratamiento, incluido el cáncer.279. El ejercicio físico aumenta
los niveles de hormonas del estrés (por ejemplo, adrenalina, endorfinas y cortisol) mientras
dura el ejercicio, amortigua las respuestas hormonales al estrés.280,281
y modula el estado inflamatorio y los niveles de citocinas durante el ejercicio (por ejemplo, aumento de la
interleucina-6 (IL-6), IL-10 e IL1Rα, pero no de TNF e IL-1β)282. En el contexto del cáncer, se demostró que el
ejercicio físico tiene un impacto beneficioso sobre la calidad de vida, la fatiga, la ansiedad, la sintomatología
depresiva y el malestar psicológico283–287. El efecto del ejercicio sobre la inflamación es complejo. En la población
general, el ejercicio físico se asocia generalmente con una reducción de la inflamación282, mientras que en
pacientes con cáncer esta asociación es más limitada288. Es importante destacar que los estudios correlacionales
prospectivos indicaron que los pacientes físicamente activos tienen tasas de mortalidad significativamente más
bajas que los pacientes no activos.289,290. Curiosamente, mientras que las respuestas al estrés ejercen
numerosos efectos pro-tumorales (como se revisa en este documento), los factores de estrés inducidos por el
ejercicio físico exhiben propiedades antitumorales291. Por ejemplo, en estudios preclínicos, el suero
condicionado por el ejercicio, derivado de humanos sanos y pacientes con cáncer, tenía propiedades inhibidoras
del crecimiento. efectos sobre líneas celulares de cáncer de mama in vitro e in vivo292. Además, los ratones
sometidos a ejercicio físico voluntario atenuaron el crecimiento tumoral y mejoraron la actividad antitumoral a
través de la señalización β-adrenérgica292–294. Las explicaciones hipotéticas de los efectos benéficos y
perjudiciales aparentemente contradictorios de la señalización β-adrenérgica incluyen el aumento y la
disminución rápidos y transitorios de las respuestas adrenérgicas al ejercicio; respuestas de estrés inhibidas
después del ejercicio físico; y la movilización rápida relacionada con el ejercicio de inmunocitos citotóxicos (por
ejemplo, CD8+células T, células asesinas naturales)295a la circulación, frente a los estresores y sus secuelas que
inducen la inmunosupresión. Además, se demostró que el ejercicio físico ejerce la producción de
dihidroxifenilalanina (DOPA) y dopamina (como parte de la respuesta de las catecolaminas)296que se informó
que antagonizaban la progresión del tumor10, mientras que estas respuestas generalmente no son inducidas
por factores estresantes. En general, estos resultados justifican un mayor estudio de los mecanismos por los
cuales el ejercicio físico mejora los índices psicológicos, la adaptación física al estrés y las condiciones malignas,
y el diseño de regímenes de ejercicio adecuados para pacientes con cáncer para mejorar potencialmente los
resultados a corto y largo plazo.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|Cáncer
0123456789( ) ; :
Reseñas
Angiogénesis y linfangiogénesis.Los hallazgos in vitro indicaron
que la noradrenalina y la adrenalina aumentan la expresión y
secreción de varios factores angiogénicos por parte de las células
tumorales, incluido el factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF), la interleucina-6 (IL-6) y la IL-8(RefS81,95–97), y que la
angiogénesis mediada por noradrenalina se refuerza tras el
contacto directo entre las células tumorales y las células
endoteliales98. En ratones desnudos estresados implantados
ortotópicamente con células de carcinoma de ovario humano, β2
-AR-AMP cíclico (cAMP)-proteína quinasa A (PKA) que señala el
aumento de la expresión tumoral de VEGF y la vascularización y el
crecimiento del tumor87. Se confirmaron hallazgos similares en el
cáncer de páncreas99, cáncer colorrectal (CCR)100y cáncer de
mama41,101modelos La señalización de RA-β inducida por el estrés
también inhibió el factor antiangiogénico trombospondina 1
(TSP1) en xenoinjertos de cáncer de próstata a través de la
modulación epigenética102. En pacientes con carcinoma de ovario,
un menor bienestar social y una mayor angustia o síntomas
depresivos se correlacionaron con niveles más altos de VEGF en
plasma y tumor103,104, y niveles más altos de ascitis y plasma de
IL-6105,106.
La densidad de los vasos linfáticos tumorales y los factores de
crecimiento linfangiogénicos se asocian con metástasis y con una
supervivencia reducida en pacientes con cáncer107. Estrés de
restricción crónica en ratones, a través de la señalización de β-AR,
mayor expresión del factor linfangiogénico VEGFC en células
tumorales y estromales, y mayor expresión de ciclooxigenasa 2
(COX2; también conocida como PTGS2) en macrófagos asociados
a tumores (TAM). Estos cambios llevaron a una densidad elevada
de los vasos linfáticos y a un aumento de la metástasis.108. En
pacientes con cáncer, el bloqueo agudo de la actividad del SNS
redujo el flujo linfático en pacientes con carcinoma cervical108, y
los tumores de mama en mujeres socialmente aisladas
exhibieron una mayor densidad de vasos linfáticos109.
Inmunomodulación e inflamación.Se ha demostrado que el estrés
promueve tanto la inflamación como la evasión inmunológica.8. La
mayoría de las células inmunitarias expresan RA-β110,
receptores de prostaglandinas111y GR44, y los efectos de
estrés sobre su actividad y distribución han sido ampliamente
estudiados en modelos animales y en pacientes con
cáncer7–9,110.
En modelos murinos, la actividad de las células asesinas naturales
contra las células tumorales fue suprimida por señalización β-
adrenérgica inducida por estrés o agonistas β-adrenérgicos33,40,112,113, y
se demostró que un aumento inducido por el estrés en las metástasis
pulmonares está mediado por la supresión de las células asesinas
naturales114. En pacientes con cáncer de ovario, un menor apoyo social
y una mayor angustia se correlacionaron con una menor citotoxicidad
de asesinos naturales115. También se demostró que el estrés induce un
cambio deCélula T colaboradora 1(TH1 celda)-tipo aCélula T colaboradora 2
(TH2 células) - tipo de producción de citocinas, para aumentar el
crecimiento tumoral en modelos de CCR en ratones116y carcinoma
de células escamosas62, así como para aumentar el crecimiento
tumoral a través de la supresión de CD8 mediada por β-AR+
Células T en modelos de ratones mamarios y con melanoma84. En
consecuencia, en pacientes con carcinoma de ovario, el estado de
ánimo deprimido y ansioso se correlacionó con una T reducidaH1 celda/
THRelación de citoquinas de 2 tipos de células117. Además, en modelos
de ratón, una respuesta β-adrenérgica inducida por el estrés promovió
el crecimiento tumoral mediante la regulación al alza de la supresión
Reseñas
Caja 3 |Plazos críticos durante el tratamiento del cáncer
A lo largo del curso del tratamiento del cáncer, existen fases críticas reconocidas en las que puede
aumentar la susceptibilidad a los impactos del estrés. Estos incluyen la extirpación quirúrgica del
tumor primario y las terapias neoadyuvantes y adyuvantes. Específicamente, durante el período
perioperatorio corto (días antes y después de la cirugía), la extirpación quirúrgica de la masa maligna
puede aumentar la eliminación de células tumorales a la circulación.297,298, terminar la secreción
primaria relacionada con el tumor de factores antiangiogénicos299,300e inducir la liberación de factores
de crecimiento301,302. Estos procesos aumentan de forma acumulativa o sinérgica el riesgo de
enfermedad metastásica.198,199. Además, el estrés y las respuestas inflamatorias aumentan como
resultado de la angustia psicológica, el daño tisular, la hipotermia, las transfusiones de sangre, el dolor
y los enfoques analgésicos/anestésicos específicos.198,199. Estas respuestas neuroendocrinas,
especialmente la señalización de catecolaminas y prostaglandinas, suprimen la inmunidad
antitumoral.9,303, y facilitan directamente la progresión de la enfermedad residual, como se explica en
el texto principal. Lo que es más importante, dado que el breve período perioperatorio mantiene un
delicado equilibrio entre los procesos pro-metastásico y antimetastásico, las respuestas de estrés
durante este tiempo pueden inclinar la balanza hacia la dirección pro-metastásica, creando un "efecto
bola de nieve" que afecta el cáncer a largo plazo. resultados186. De hecho, varios eventos clínicos
perioperatorios (por ejemplo, fuga de anastomosis y/o cirugía secundaria) o rutinas médicas
específicas (por ejemplo, uso del sedante dexmedetomidina) se asociaron con peores resultados de
cáncer a largo plazo.304, y los estudios en animales proporcionaron evidencia causal de que tales
eventos pueden aumentar los impactos nocivos del estrés en la metástasis del cáncer.305. Además, un
estudio reciente en roedores informó que los efectos del estrés conductual previo a la cirugía
exacerban los efectos nocivos de la cirugía sobre la metástasis pulmonar133.
El marco de tiempo periadyuvante también constituye un período crítico de progresión del cáncer.
Las terapias adyuvantes y sus efectos secundarios se acompañan de malestar psicológico306, induce
respuestas inflamatorias307y puede promover procesos tumorigénicos y metastásicos308. Por ejemplo,
las quimioterapias cisplatino y paclitaxel activan la vía del factor nuclear proinflamatorio-κB (NF-κB),
induciendo la expresión de varios factores pro-tumorales y pro-metastásicos como la interleucina-6
(IL-6) y la IL- 8, y promover la angiogénesis y la proliferación de células tumorales, la supervivencia y la
transición epitelialmesenquimatosa (EMT)307. Las terapias adyuvantes pueden conducir a la selección
de clones de tumores resistentes a los medicamentos y a respuestas derivadas del huésped que
promueven la recurrencia del cáncer.308. Por lo tanto, dado que las terapias adyuvantes tienen efectos
tanto protumorales como antitumorales, y dado que el estrés durante la terapia del cáncer puede
afectar su eficacia (como se explica en el texto principal), el estrés puede tener un mayor impacto
durante el período periadyuvante.
Dado que los marcos de tiempo perioperatorios y periadyuvantes cortos se caracterizan por
estrés excesivo y respuestas inflamatorias y por progresión tumoral acelerada, podrían
explotarse terapéuticamente para enfoques antimetastásicos, y específicamente
intervenciones que reducen el estrés y la inflamación.
células inmunitarias como las células supresoras derivadas de
mieloides (MDSC) y las células T reguladoras62,84,100,118, mientras que en
pacientes con cáncer de mama, los niveles más altos de estrés se
Célula T colaboradora 2
correlacionaron con un número reducido de MDSC circulantes119.
(TH2 celdas). un CD4+Célula T que Con respecto a la inflamación, se demostró que la
participa en la respuesta inmune señalización β-adrenérgica inducida por estrés en estudios
tipo 2 o humoral frente a
preclínicos promueve la expresión de COX2 y la secreción de
patógenos extracelulares (por
ejemplo, helmintos) y alérgenos.
prostaglandinas tanto en células tumorales como en TAM.41,79,108,
Las células T vírgenes se para estimular la secreción de citocinas proinflamatorias (por
diferencian en un fenotipo de tipo ejemplo, IL-6)95,97y aumentar el reclutamiento tumoral de
2 después de la exposición a la
macrófagos y su polarización M241,90,120,121. En consecuencia, en
interleucina-4 (iL-4) y son
pacientes con cáncer, el aislamiento social se correlacionó con la
conocidas por la secreción de iL-4,
iL-13 e iL-5 y la promoción de la regulación positiva de la polarización M2 en tumores de mama.109
producción de anticuerpos. , los niveles más altos de depresión se asociaron con niveles más
altos de prostaglandinas en los tumores de ovario79, y los niveles
β-bloqueadores
de expresión tumoral de genes que codifican β2-AR y
Una clase de fármacos con actividad
antagónica hacia los receptores β-
prostaglandinas predijeron una supervivencia reducida79.
adrenérgicos (β-Ars). Los fármacos
varían en especificidad para los Metástasis.Las metástasis son promovidas por muchos de los
diferentes β-Ars (β1-Arkansas, β2-Ar y
mecanismos antes mencionados, así como por procesos adicionales
β3-Ar) y se clasifican en selectivos o
inducidos por estrés. Por ejemplo, en ratones, la activación del RA-β
no selectivos para un determinado
subtipo de receptor. inducida por estrés promovió la migración de células tumorales
circulantes a los huesos, a través de un aumento
0123456789( ) ; :
expresión del activador del receptor del ligando del factor nuclear κB
(RANKL) por células madre de la médula ósea (BMSC)122, o a los
pulmones por la atracción de macrófagos mediada por el ligando 2 de
quimiocinas CC (CCL2) y el receptor 2 de quimiocinas CC (CCR2)85,
formando en consecuencia nichos premetastásicos y aumentando la
metástasis órgano-específica. Además, el estrés aumentó la EMT de las
células tumorales42,82,83, tumor y secreción de células estromales de
MMP41,74,80,99y resistencia de las células tumorales a anoikis77,
promoviendo el desprendimiento de células malignas, la invasividad y
la supervivencia en la circulación123. En pacientes con cáncer de mama
y de ovario, el estrés percibido, los síntomas depresivos o el
aislamiento social predijeron una mayor expresión tumoral de genes
relacionados con la EMT109,124, y niveles más altos de MMP9 en células
tumorales y/o TAM104. Es importante destacar que el bloqueo de β-AR
redujo la metástasis inducida por estrés en muchos modelos murinos,
tanto de metástasis experimentales como espontáneas.33,41,74,85,108,122,
125. En consecuencia, en pacientes con cáncer gástrico y de pulmón, los
niveles de expresión de β-AR tumoral se correlacionaron con la
metástasis en los ganglios linfáticos.74,126, y el uso incidental de β
-bloqueadoresse asoció con una disminución de la metástasis o la
recurrencia en pacientes con cáncer de mama y de ovario108,127,128y con
mejor supervivencia en melanoma y cáncer de mama129,130, pero no en
el cáncer de pulmón y de ovario131,132. Se esperan estos diversos
resultados dadas las diferencias entre los índices estudiados (por
ejemplo, metástasis versus supervivencia), los diversos tipos de cáncer
y los entornos no controlados de los estudios correlacionales, y
requieren ensayos controlados aleatorios (ECA) para probar los efectos
de los bloqueadores β en tratamientos a largo plazo. resultados del
cáncer a largo plazo.
Estresores agudos y crónicos.Aunque la mayoría de los estudios en
animales informan que el estrés, ya sea agudo o crónico, promueve el
crecimiento del tumor primario y la metástasis, algunos estudios
informan que el estrés puede disminuir el crecimiento del tumor
primario. Por ejemplo, se informó que varios paradigmas de estrés
agudo aumentan el crecimiento del tumor primario y la metástasis en
roedores, incluido el estrés por restricción.92, 16 horastensión de la luz de
inclinación133, 30–60 min de inter-
mitónestrés de natación39,40,113,laparotomía100,114,133o 7 horas de
estrés de confrontación social134, mientras que otros estudios mostraron
que el estrés de restricción aguda135yestrés por choque en el pie136puede
inhibir el crecimiento del tumor primario. La heterogeneidad de los
factores estresantes agudos, los modelos tumorales, las especies
animales y la fase de progresión del tumor durante la exposición al
estrés pueden ser la base de esta aparente inconsistencia (como se
discutió anteriormente). Con respecto al estrés crónico, y al examinar
un entorno más estandarizado de aislamiento social crónico en
modelos de cáncer de mama, la exposición al estrés aumentó67,137,
disminuido68,138o tuvo transitorio43efectos sobre el crecimiento del
tumor primario. Aunque existen diferencias fisiológicas entre el estrés
agudo y el crónico(Caja1), la comparación entre el estrés de restricción
agudo y crónico mostró que, mientras que la duración del estrés tuvo
efectos diferenciales en los linfocitos T del bazo, ni el estrés agudo ni el
crónico afectaron el crecimiento de los tumores mamarios primarios,
pero ambos aumentaron la densidad de los vasos sanguíneos en los
focos metastásicos.101. Además, el aislamiento social crónico, pero no
la restricción crónica, redujo la supervivencia de ratones con tumores
mamarios101. Como se elabora enCaja1, existe ambigüedad en cuanto a
las definiciones de estresores agudos y crónicos, y algunas
características adaptativas de
www.nature.com/nrc
 Reseñas

las respuestas de estrés agudo en el entorno natural pueden promover angiogénesis144,145(no en el contexto del cáncer). Por último, mientras
Estrés de luz inclinada

Un estrés experimental la progresión del cáncer. Es importante destacar que no se puede que los modelos de roedores y el cultivo celular in vitro brindan
paradigma en el que la jaula de los hacer una generalización con respecto a la cronicidad del estrés y la evidencia causal de vínculos específicos entre las respuestas al estrés y
roedores se coloca en una habitación
progresión del cáncer, y otros aspectos de las interacciones estrés- la progresión del tumor, los hallazgos de los estudios en pacientes son
iluminada en una posición inclinada de
cáncer pueden ser más críticos. En general, la mayoría de los estudios en su mayoría correlativos, con la excepción de algunos estudios de
45°, comenzando antes del inicio del

período de oscuridad de los animales, lo

que reduce el espacio disponible en el
suelo y altera el ciclo de luz y oscuridad.
Estrés de nadar
Un estrés experimental
paradigma en el que se coloca un peso
en la cola de los roedores
(generalmente ratas, hasta el 2,5 % del
peso corporal total), que luego se
en animales informan que el estrés promueve la progresión del tumor
primario, en lugar de inhibirla. El impacto del estrés en la metástasis
parece aún más consistente, con la gran mayoría de los estudios que
informan un aumento de los procesos prometastásicos y pocos que no
informan ningún impacto.
En resumen, los efectos del estrés, agudo o crónico, sobre la
progresión tumoral y la metástasis son sólidos; están mediados
por señalización β-adrenérgica; están mediados en menor grado
por la señalización del eje HPA114; y ocurren al afectar las células
intervención que se revisan a continuación.
Estudios epidemiológicos El
estrés y la incidencia del cáncer
Un metanálisis completo de 142 estudios prospectivos publicado
en 2008(árbitro.146)(tamaño de muestra promedio de 87,000
personas por estudio) indicó que el estrés psicosocial predice un
aumento del 6% en la incidencia de cáncer (cociente de riesgo=1,06;
IC del 95 % 1,02–1,11,PAGS=0,005). Es de destacar que la

colocan en una habitación

temperatura del tanque de agua durante
unos minutos, seguido de un período de
descanso. Este ciclo de natación y
descanso suele repetirse varias veces.
tumorales y su microambiente, incluidas las células inmunitarias
y del estroma(higo.2; Mesa1). En particular, la señalización del RA-β
que promueve la progresión del tumor se corresponde con los
efectos adrenérgicos naturales en el tejido sano/no maligno,
incluidos los efectos adrenérgicos en la EMT.139,140, inflamación141–
y
143
depresión fue un factor importante en este efecto, en lugar de los
eventos estresantes de la vida. Sin embargo, el metanálisis
identificó un importanteel sesgo de publicación, sufría de una
marcada heterogeneidad en los resultados de los estudios
incluidos y fue criticado por defectos metodológicos
metanalíticos147. Además, el 76% de los estudios reportaron una

aExposición al factor de estrés CCL2 crecimiento nervioso

hEvasión inmune Vaso sanguíneo Simpatía ético

Adrenalina factores

nervios Glucocorticoides Noradrenalina

MMP RANGO
prostaglandina AR-β
receptor
↓Efector ↑Regulador
células T células T GRAMO
bProliferación y supervivencia

Célula tumoral

↓Asesino natural ↑M2 TAM

células

CDaño en el ADN

↑MDSC MDM2

p53
gramoInflamación
↑Prostaglandinas e IL-6

miNicho pre-metastásico
dEfectos pro-metástasis:
FAngiogénesis y aumento de EMT, MMP
linfangiogénesis e invasión
CCR2
↑VEGF, IL-8 e IL-6

macrófago BMSC

Figura 2 |efectos del estrés sobre el tumor y su microambiente. El tejido maligno está
expuesto a factores de estrés sistémico, como adrenalina, noradrenalina y
glucocorticoides (por ejemplo, cortisol en humanos), y a la noradrenalina liberada
localmente a través de la inervación tumoral simpática (partea). Los tumores también
pueden liberar factores de crecimiento nervioso que aumentan su inervación simpática y
la exposición a la noradrenalina, lo que crea un bucle de retroalimentación. A través de
los receptores adrenérgicos β (β-AR) unidos a la membrana, que se unen a la adrenalina
y la noradrenalina, y los receptores de glucocorticoides (GR) intracelulares, todos los
cuales se expresan en las células tumorales, inmunitarias y del estroma, los factores de
estrés promueven la mayoría de las características del cáncer. Aumentan la proliferación
de células tumorales y la resistencia a la muerte celular (en parteb). Además, la
activación de RA-β y GR también induce la activación de la E3-ubiquitina ligasa MDM2 y la
consiguiente degradación de p53, lo que conduce a un deterioro del mantenimiento del
genoma y a la acumulación de daños en el ADN (parteC). Los factores de estrés
promueven la invasión y la metástasis al inducir la transición epitelialmesenquimatosa
tumoral (EMT) y la liberación de metaloproteinasas de matriz (MMP) (parted). Además, la
activación de los RA-β promueve la formación de
nichos premetastásicos específicos de órganos a través de procesos como la atracción de
macrófagos al pulmón mediada por el receptor de quimiocinas CC 2 (CCL2) y el receptor de
quimiocinas CC 2 (CCR2) y la secreción del receptor activador del ligando del factor nuclear κB
(RANKL) por células madre de la médula ósea (BMSC, por sus siglas en inglés), que atraen células
tumorales circulantes (partemi). Los factores de estrés promueven la liberación de varios
proangiogénicos (parteF) e inflamatoria (partegramo) factores, como el factor de crecimiento del
endotelio vascular (VEGF), la interleucina-8 (IL-8), la IL-6 y las prostaglandinas, de las células
tumorales y del estroma, todos los cuales promueven la progresión del tumor. La supresión
inmunitaria inducida por el estrés facilita la evasión inmunitaria del tumor mediante la
regulación positiva de las células supresoras derivadas de mieloides (MDSC), linfocitos T
reguladores y polarización de macrófagos asociados a tumores (TAM) M2, y a través de la
regulación a la baja de linfocitos T efectores y asesinos naturales actividad celular (parteh). La
activación de los receptores de prostaglandinas y la activación de los RA-β inducen los mismos
procesos posteriores intracelulares (no se muestran), incluida la vía del AMP cíclico (cAMP)-
proteína quinasa A (PKA), lo que sugiere que el bloqueo simultáneo de la señalización de
prostanoides y β-adrenérgicos podría importante para mejorar el tratamiento del cáncer.

RESEÑAS DE LA NATURALEZA|Cáncer

0123456789( ) ; :
Reseñas

Tabla 1 |Efectos biológicos del estrés en la progresión del cáncer: estudios preclínicos y observaciones relacionadas en pacientes con cáncer

Cáncer Modelo estresor efecto (ubicación) Mediador árbitros

angiogénesis
Melanoma, Células humanas in vitro Adrenalina o ↑angiogénesis;↑VEGF;↑IL-6; ↑ Contacto tumor-célula endotelial (β2 81,95–98

seno, noradrenalina IL-8 -AR–Dentado 1–Muesca); célula

ovárico tumoral β1-AR y/o β2-Señalización
AR-AMPc-PKA

ováricoa, Ratones; humano o Aislamiento social, ↑vascularización tumoral; β2-señalización AR-AMPc-PKA; ↑ 41,87,

pancreáticoa, células de ratón in vitro restricción crónica, ↑VEGF tumoral;↑crecimiento tumoral; HIF1α;↓CXCL4; reclutamiento de 99–102

colorrectalb, audio de gritos ↓TSP1 macrófagos; Vía β-AR-CREB-HDAC2

mamariob, ratas, laparotomía o
próstataa orisoproterenol
ovárico Pacientes con Bajo apoyo sociald ↑VEGF plasmático;↑VEGF tumoral N/A
103,104

cáncerC o impotencia
ovárico Pacientes con Bajo apego sociald ↑IL-6 (plasma, ascitis); ↑ N/A
105,106,

220
cáncerC o depresión vegetativad cortisol nocturno (saliva)
Modulación linfática
Senoa, b Ratones Restricción crónica ↑VEGFC tumoral;↑DVI tumoral; ↑ RA-β;↑COX2; reclutamiento de 108

dilatación linfática, flujo; ↑metástasis macrófagos

en los ganglios linfáticos

SenoC, Pacientes con Aislamiento sociald ↑DVI tumoral;↑flujo linfatico N/A

108,109

cervical cáncer o actividad de redes sociales

Inflamación e inmunidad
Mamariob, Ratas;muestras de sangre Laparotomía, estrés por nado, ↓NKCC β1-AR y/o β2-ARKANSAS
33,40,

leucemiab de ratas estresadas jaula húmeda, metaproterenol 112–114

estudiado ex vivo o adrenalina

Colorrectalb, Ratones; células de ratón Restricción crónica, temperatura ↓TH1 celda/THproporción de citoquinas de ↓CXCL4; RA-β; β2-Señalización 62,84,100,

células escamosas in vitro de alojamiento de 22 °C, tipo celular 2 (suero);↓efector CD8+ AR–STAT3 116,118

carcinomab, audio de ratones gritando y CD4+TIL;↑crecimiento

mamariobo o laparotomía tumoral; ↑MDSC (tumor, bazo);
melanomab ↑Células T reguladoras (tumor, sangre)

ovárico o Pacientes con Bajo apoyo sociald, alta ↓NKCC (tumor, sangre); N/A
115,117,119

seno cáncerC angustiad, estado de ánimo ↓TH1 celda/THproporción de citoquinas de

depresivo/ansiosod 2 tipos de células (sangre, ascitis, tumor);
o estrés psicológico ↓MDSC (sangre)

Senoa, b Ratones; humano o Restricción crónica o ↑Reclutamiento de macrófagos; ↑ RA-β; β2-AR/NF-κB–prostaglandina 41,79,90,

u ováricoa células de ratón in vitro aislamiento social prostaglandina (células tumorales, E2eje; Producción de β-AR–cAMP– 108,120

TAM);↑Polarización TAM M2 PKA–MCP1

ovárico o Pacientes con Estrés psicológico, ↑IL-1Rα en plasma;↑prostaglandina N/A
79,109,119

seno cáncerC depresión o social tumoral;↑Polarización M2 de TAM

aislamientod

Metástasis
Senoa, b, Ratones; humano o Restricción crónica, ↑Nicho premetastásico;↑EMT; ↑ β-AR-RANKL; Eje β-AR–CCL2/ 41,42,74,

gástricoao células de ratón in vitro factores estresantes alternos, MMP (tumor, estroma) CCR2; miR-337-3p–STAT3 80,82,85,

99,122
pancreáticoa o audio de ratas gritando

Senoa, bo ratones o ratas Restricción crónica, ↑Metástasis espontánea y β1-AR y/o β2-ARKANSAS
33,40,41,

gástricoa laparotomía, factores estresantes experimental 74,85,108,

114,122,125
alternos, jaula húmeda o estrés
de natación

ovárico o Pacientes con Estrés percibidod, aislamiento ↑genes de EMT N/A

104,109,124

seno cáncerC socialdo depresiónd tumorales; ↑TAM MMP9

Todos los hallazgos son causales, excepto aquellos indicados como hallazgos correlacionales en la columna 'Modelo' o 'Cáncer'.↑,aumentar;↓,disminuir; β-AR, receptor β-adrenérgico; AMPc,
AMP cíclico; CCL2, ligando 2 de quimiocina CC; CCR2, receptor 2 de quimiocinas CC; COX2, ciclooxigenasa 2; EMT, transición epitelial-mesenquimatosa; HDAC2, histona desacetilasa 2; IL-6,
interleucina-6; DVI: densidad de vasos linfáticos; MDSC, célula supresora derivada de mieloide; MMP, metaloproteinasa de matriz; NA, no aplicable; NKCC, citotoxicidad de células asesinas
naturales; NF-κB, factor nuclear-κB; PKA, proteína quinasa A; RANKL, ligando activador del receptor del factor nuclear-κB; SNS, sistema nervioso simpático; TAM, macrófago asociado a tumor;
TH1 célula, T auxiliar 1 célula; TH2 células, T auxiliar 2 células; TIL, linfocito infiltrante de tumor; TSP1, trombospondina 1; VEGF, factor de crecimiento del endotelio vascular.aXenoinjerto.b
singénico.CHallazgos correlacionales.dAjustado por estadio de la enfermedad.

efecto nulo, mientras que el 18% indicó efectos nocivos y el sin embargo, otros estudios informaron efectos nulos151–153. Centrándose en

6% indicó efectos protectores. el estrés laboral como factor de riesgo, dos metanálisis arrojaron

Estudios más recientes vincularon varios factores estresantes conclusiones contradictorias: el primero154informó efectos nulos de estudios

específicos, incluido un clima frío148, duelo61, guerra149y depresión prospectivos, mientras que el segundo155informó riesgo relativo elevado (de
, a una mayor incidencia de varios tipos de cáncer,
150 1,24 y 1,36 en cáncer de pulmón

www.nature.com/nrc

0123456789( ) ; :

laparotomía
Un estrés experimental
paradigma en el que se realiza una
incisión abdominal en la línea media
bajo anestesia y, a menudo, el
intestino delgado se externaliza y se
deja hidratado en una gasa
empapada durante 30 minutos.
Luego se internaliza el intestino y se
sutura el abdomen.
Estrés de confrontación social
Un estrés experimental
paradigma en el que un roedor
intruso (un animal que no es
compañero de jaula) se introduce en
una jaula poblada con varios
compañeros de jaula estables. El
intruso suele ser atacado por los
compañeros de jaula de los
residentes y/o muestra un
comportamiento sumiso.
Estrés de choque del pie
Un estrés experimental
paradigma que se ejecuta en un
aparato que contiene un suelo de
rejilla electrificada, en el que el
animal es expuesto a descargas
eléctricas de intensidad y duración
variable.
El paradigma puede ser agudo o
crónico, y también se usa para el
condicionamiento del miedo.
Cociente de riesgo
La relación entre la probabilidad de
eventos en un grupo de tratamiento y la
probabilidad de eventos en un grupo de
control.
El sesgo de publicación
La tendencia a publicar un estudio
basado en sus resultados
(hallazgos positivos en lugar de
negativos o hallazgos significativos
en lugar de no significativos).
existencia de este sesgo puede
evaluarse estadísticamente en
metanálisis mediante la prueba
de regresión lineal de egger.
Cochrane
Una organización sin fines de lucro (que
no mantiene ningún conflicto de
intereses), que, entre otras actividades,
publica metodologías y guías para
producir documentos de alta calidad.
revisiones sistemáticas y
metanálisis.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|Cáncer
y CRC, respectivamente), pero este último también incluyó estudios de
casos y controles que son susceptibles al sesgo de interpretación y
recuerdo retrospectivo. Por último, es importante señalar que en los
seres humanos, la transformación maligna es un proceso prolongado y
la latencia subclínica del cáncer es muy frecuente.30. Por lo tanto, la
incidencia de cáncer puede elevarse no solo por el inicio de la
enfermedad sino también por escapar de la latencia o por una
progresión más rápida del cáncer a la manifestación clínica. De hecho,
los estudios en animales informan que el estrés y los factores de estrés
pueden inducir el escape de la latencia en las células tumorales.156–158.
El estrés y la progresión del cáncer
Los efectos del estrés en la progresión del cáncer se estudian
comúnmente mediante la evaluación de las tasas de supervivencia en
pacientes diagnosticados con cáncer. El índice de riesgo general
indicado por 157 estudios prospectivos incluidos en el metanálisis de
2008 discutido anteriormente146fue 1,03 (IC 95 % 1,02–1,04,PAGS
<0.001), con más del 73% de los estudios reportando hallazgos nulos.
Este pequeño efecto debe interpretarse con cautela. Primero, el estrés
(por ejemplo, los eventos de la vida) se evaluó comúnmente
independientemente de su momento en relación con la detección del
cáncer, y no se evaluó el impacto específico del estrés mientras se
tiene cáncer, incluido el período perioperatorio crítico. En segundo
lugar, la mayoría de los pacientes con cáncer experimentan algunos
niveles de angustia relacionada con el cáncer.159,160, que puede ser
suficiente para generar un efecto similar en la progresión del cáncer,
independientemente de si los pacientes se clasificaron con niveles de
estrés bajos o altos. Esto podría enmascarar las relaciones entre los
niveles de estrés y la progresión del cáncer en tales circunstancias,
pero sin embargo podría permitir efectos beneficiosos marcados de las
intervenciones para reducir el estrés. En tercer lugar, aunque
completo, este metanálisis tiene 13 años y ha reducido los análisis a
distintos tipos de cáncer o factores estresantes definidos. Los
metanálisis más recientes se han centrado en condiciones más
específicas y han informado tamaños de efecto más grandes.
Específicamente, la depresión en pacientes con cáncer de mama
predijo un riesgo elevado del 29 % de mortalidad específica por cáncer
, y bajos niveles de apoyo social percibido, una red social más
161
pequeña, no estar casado o estar deprimido predijeron un riesgo
relativo elevado de 12 a 25 % de mortalidad por cáncer en varios tipos
de cáncer162,163.
De hecho, estudios recientes confirmaron que los efectos del
estrés en la supervivencia son específicos del factor estresante y
específicos del cáncer. Por ejemplo, la depresión que siguió al
diagnóstico de cáncer predijo una menor supervivencia en el cáncer de
mama.161y renal164cánceres, pero no en el cáncer de ovario165. El bajo
apoyo social y el bajo apego social predijeron una menor supervivencia
en pacientes con cáncer de ovario165, cáncer de mama166o CRC167,
mientras que el estrés laboral no tuvo efecto152. Es importante destacar
que la historia de vida previa de estrés y adversidades puede
interactuar con el estrés posterior al diagnóstico.168,169, ya que las
experiencias adversas tempranas pueden dar forma a respuestas
desadaptativas a los factores estresantes27.
En general, dados los efectos pequeños e inconsistentes
informados por los estudios epidemiológicos y los enfoques
metodológicos heterogéneos, las poblaciones estudiadas y el tipo
de factores estresantes, sigue siendo incierto si el estrés puede
aumentar la incidencia del cáncer y en qué medida facilita la
progresión del cáncer. Potencialmente, el estrés tiene un mayor
impacto en ciertas condiciones o poblaciones. Claramente,
0123456789( ) ; :
Reseñas
los estudios epidemiológicos se enfrentan a importantes
obstáculos. La percepción subjetiva del estrés en pacientes con
cáncer está influenciada por la carga física y mental de la
enfermedad, por lo que los estudios que evalúan
retrospectivamente el estrés prediagnóstico o postdiagnóstico
mediante informes subjetivos están sesgados147. Por otro lado, la
exposición objetiva a eventos vitales adversos (por ejemplo,
basada en registros nacionales de divorcios o muertes) no incluye
la experiencia subjetiva individual. Como se describe a
continuación, el uso de intervenciones para reducir el estrés en
los ECA puede sortear muchos de estos obstáculos.
Manejo del estrés en pacientes con cáncer El enfoque
metodológicamente más sólido para evaluar en humanos si
el estrés afecta la progresión del cáncer serían los ECA,
donde la intervención es un enfoque verificado de manejo
del estrés y los resultados incluyen índices psicológicos,
biomarcadores provisionales y, lo que es más importante,
resultados de cáncer a largo plazo. Dichos ECA no son
prácticos para estudiar la incidencia del cáncer, pero son
factibles para estudiar la progresión y la mortalidad del
cáncer. Estos ECA psicológicos y farmacológicos se han
realizado durante las últimas cuatro décadas, como se
analiza a continuación.
ECA psicológicos: resultados a largo plazo
Metanálisis recientes170–173han identificado acumulativamente 22
ECA que emplearon intervenciones psicosociales como
metodológicamente estrictas, utilizandoCochraneu otros criterios.
La mayoría de las intervenciones se iniciaron al menos un mes
después de la operación (16/22 ECA) o se realizaron en pacientes
con enfermedad metastásica (12/22 ECA); y la mayoría de los
estudios emplearon intervenciones grupales (14/22 ECA), en lugar
de enfoques individuales (7/22 ECA). Es importante destacar que
la mayoría de las intervenciones produjeron una mejora en los
índices psicológicos.(Mesa2), y algunos biomarcadores fisiológicos
mejorados (por ejemplo, actividad de células asesinas naturales)
174–176(Caja4). Basado en estos metanálisis (cada uno considerando
11–15 ensayos)170–173y nuestra propia evaluación de los 22
estudios(Mesa2), no hay pruebas claras de mejoras en los
resultados del cáncer a largo plazo171,172, pero los resultados son,
sin embargo, informativos. Específicamente, parece haber
acuerdo en que algunas intervenciones pueden retrasar la
progresión de la enfermedad durante los primeros años
posteriores a la intervención, pero menos o nada más allá de este
período inicial.171,172. Las intervenciones psicosociales pueden
tener efectos temporales porque su impacto en la biología del
tumor es de corta duración o porque la adherencia de los
pacientes a la intervención psicológica se reduce a lo largo del
período de seguimiento. Se sugiere que algunos pacientes, más
que otros, pueden beneficiarse de las intervenciones
psicológicas, específicamente los pacientes mayores, solteros y
psicológicamente vulnerables o estresados.8,170, así como
pacientes en estadios más tempranos de la enfermedad (por
ejemplo, melanoma en estadio temprano)177. Cabe señalar que
algunos de estos estudios han sido criticados por tener fallas
metodológicas.178–180(pero también ver la respuesta a las críticas)
181 , incluido no tener el poder estadístico para estudiar la
mortalidad por cáncer, empleando solo de 30 a 150 pacientes por
grupo, lo que puede llevar a tamaños de efecto exagerados. Se
han sugerido algunas intervenciones para actuar mejorando el
tratamiento de los pacientes
Reseñas

Tabla 2 |Intervenciones psicosociales para reducir el estrés en ECA y resultados de cáncer a largo plazo

Estudiar Paciente Intervención (lugar; tiempo; duración Psicológico Supervivencia Tamaño del efecto de supervivenciab

números (semanas)a; tipo de tratamiento) beneficio efecto

Cáncer de mama en etapa temprana

Burton et al. norte=200, Individual; preoperatorio; 1; Sí No Tasas de recurrencia en el primer año: T=7–10
(1995)187 4 grupos de una entrevista+30-min %; C=14%; contraste simple entre los grupos
50 cada unoC intervención psicoterapéutica de control e intervención; NS

Kissane et al. norte=303, T=154 Grupo; Post cirugía; 20; Sesiones de Sí No Tiempo medio de supervivencia (meses):
(2004)257 terapia de apoyo TCC+3 sesiones de T=81,9, C=85,5; análisis de Cox multivariado,
relajación HR=1,35, NS

Andersen et al. norte=227, T=114 Grupo; Post cirugía; 16 sesiones Sí Sí Mortalidad, seguimiento a 11 años: T=24/114,
(2008)258 semanales+8 sesiones mensuales; C=30/113; análisis de Cox multivariado,
manejo del estrés HR=0,44;PAGS=0.016

Mediana de tiempo hasta la recurrencia

(meses): T=33,6, C=26,4; análisis de Cox
multivariado, HR=0,55,PAGS=0.034

Boesen et al. norte=210, T=105 Grupo; Post cirugía; 8; psicoeducación No No Mortalidad, seguimiento a los 4 años:
(2011)259 integral+terapia de apoyo T=6/105, C=3/105; análisis estadístico no
realizado debido al bajo número de eventos

Stagl et al. norte=240, T=120 Grupo; Post cirugía; 10; manejo del Sí Síd Mortalidad, seguimiento a los 8-15 años:
(2015)260 estrés basado en la cognición T=15/120, C=15/120; análisis de Cox
multivariante utilizando cuatro covariablesd,
FC=0.21,PAGS=0.04

Cáncer de mama metastásico

Spiegel et al. norte=86, T=50 Grupo; Post cirugía; 52; Sí Sí Tiempo medio de supervivencia (meses): T=36,6,
(1989)182 solidario-expresivo C=18,9; prueba de rango logarítmico,PAGS<0.0001
terapia+autohipnosis
Cunningham norte=66, T=30 Grupo; Post cirugía; 35; No No Tiempo medio de supervivencia (meses): T=28,8, C=23,6;
et al. (1998)261 apoyo + TCC prueba de rango logarítmico,PAGS=0.35

Edelman et al. norte=124, T=62 Grupo; Post cirugía; 8 sesiones Sími No Tiempo medio de supervivencia (meses): T=11,64,
(1999)262 semanales+3 sesiones una vez al mes; TCC C=12,84; prueba de rango logarítmico, NS

Goodwin et al. norte=225, T=158 Grupo; estudio de replicación, similarF Sígramo No Tiempo medio de supervivencia (meses):
(2001)184 a Spiegel et al. (1989)182 T=17,9, C=17,6; Análisis univariado de Cox,
HR=1,06, NS

Kissane et al. norte=227, T=147 Grupo; similar a Spiegel et al. Sí No Tiempo medio de supervivencia (meses):
(2007)263 (1989)182+3 clases de relajación T=24, C=18,3; análisis de Cox univariado,
HR=0,92, NS

Spiegel et al. norte=125, T=64 Grupo; estudio de replicación, igual que Sí No sih Tiempo medio de supervivencia (meses):
(2007)183 Spiegel et al. (1989)182 hallazgos exploratorios de subgrupos
(norte=25 ER-negativoh); T=29,8, C=9,3;
Análisis de Cox multivariado,PAGS=0.002

Andersen et al. norte=62, T=29 Grupo; igual que Andersen et al. (2008)258 Sí Sí Mortalidad después de la recurrencia: T=19/29,
(2010)264 (un subgrupo de C=25/33; mediana de supervivencia después de la
pacientes de recurrencia (meses): T=38,4, C=20,4; análisis de
Andersen et al. Cox multivariado, HR=0,41, PAGS=0.014
(2008)258)i

Melanoma
Fawzy y norte=68, T=34 Grupo; Post cirugía; 6; educación Sí No Mortalidad, seguimiento a los 5–6 años: T=3/34,
Fawzy (2003)177 para la salud+manejo del C=10/34; prueba de rango logarítmico,PAGS=0.03
estrés+afrontamiento
Mortalidad, seguimiento a 10 años: T=9/34, C=11/34;
habilidades+apoyo psicológico
prueba de rango logarítmico, NS

Boesen et al. norte=262, T=131 Grupo; estudio de replicación, similar Síj No Mortalidad, seguimiento a los 4–6 años:
(2007)185 a Fawzy y Fawzy (2003)177 T=8/128, C=8/130; análisis de Cox univariante,
HR=0,99, NS

Otros tipos de cáncer

Lin et al. norte=120, T=62 Individual; NR; NR; terapia de apoyo Sí No Tiempo medio de supervivencia (meses), 1 año de
(mil novecientos ochenta y dos)265(varios seguimiento: T=3,7, C=4,37; metodo de la tabla de
tipos de cáncer) vida,x2prueba, NS

Ilnyckyj et al. norte=127, cuatro Grupo; NR; 24; sesiones de grupo de No No Tiempo medio de supervivencia (meses), 10 años de
(1994)266(varios grupos:kT=31, discusión de apoyo seguimiento: T=70,7, C=82,4; prueba de rango
tipos de cáncer) 30, 35, C=31 logarítmico, NS

www.nature.com/nrc

0123456789( ) ; :
 Reseñas

Cuadro 2 (continuación) |Intervenciones psicosociales para reducir el estrés en ECA y resultados de cáncer a largo plazo

Estudiar Paciente Intervención (lugar; tiempo; duración Psicológico Supervivencia Tamaño del efecto de supervivenciab

números (semanas)a; tipo de tratamiento) beneficio efecto

Otros tipos de cáncer (cont.)

Ratcliffe norte=63, T=36 Individual; post tercer ciclo de Sí Sí Mortalidad, seguimiento a los 5 años:
et al. (1995)267 quimioterapia; NR; entrenamiento de T=14/36, C=13/27; análisis de Cox
(linfoma) relajación con o sin hipnosis multivariado, HR=0,66,PAGS=0.06

Kuchler et al. norte=271, T=136 Individual; preoperatorio al alta Sí Sí Supervivencia, seguimiento a 2 años: T=69/136,
(2007)188 hospitalaria; 2–25 sesiones; C=45/135; prueba de rango logarítmico,PAGS=0,002;
(gastrointestinal apoyo psicológico supervivencia, seguimiento de 10 años: T=29/136,
cánceres) personalizado C=13/135; prueba de rango logarítmico,PAGS=0.006

Ross et al. norte=249, T=125 Individual; Post cirugía; 10 reuniones No No Mortalidad, seguimiento a los 6,5–9,5 años: T=75/125,
(2009)268 durante 24 meses; Visitas domiciliarias C=73/124; prueba de rango logarítmico, NS
(colorrectal de un médico o enfermera que brindan
cáncer) apoyo emocional o información.

Temel et al. norte=151, T=77 NR; los pacientes del grupo de intervención fueron Sí Síyo Tiempo medio de supervivencia (meses): T=11,6, C=8,9;
(2010)269 asignados a cuidados paliativos tempranosyo prueba de rango logarítmico,PAGS=0.02
(metastásico
celda no pequeña
cáncer de pulmón)

Guo et al. norte=178, T=89 Individual; durante la radioterapia; Sí No % de supervivencia, seguimiento a los 2 años: T=83,1 %, C:
(2013)270(varios 4–6; psicoeducación+TCC =84,3 %; prueba de rango logarítmico, NS
tipos de cáncer) + terapia expresiva de apoyo
Zhang et al. norte=60, T=31 Individual; antes de la cirugía; 3 semanas, Sí No Supervivencia, seguimiento de 4 años: T=15/27,
(2013)189 sesiones en días alternos; educación para la C=18/28; prueba de rango logarítmico, NS
(esofágico salud, apoyo psicológico, manejo del estrés,
cáncer) estrategias de afrontamiento y entrenamiento
conductual

C, grupo control; TCC, terapia cognitiva conductual; RE, receptor de estrógeno; NR, no reportado; NS, no significativo; ECA, ensayo controlado aleatorio; T, grupo de tratamiento.aUna sesión
semanal, a menos que se especifique lo contrario.bLa prueba de rango logarítmico y los análisis de Cox univariados abordan las diferencias entre los grupos que se basan únicamente en la
asignación de grupos, mientras que los análisis de Cox multivariados incorporan factores adicionales en el modelo estadístico más allá de la asignación de grupos.CLos diferentes grupos fueron:
entrevista preoperatoria; entrevista preoperatoria+ intervención psicoterapéutica preoperatoria de 30 min; entrevista preoperatoria+ chat (atención); y control rutinario de la atención
hospitalaria.dNúmero equivalente de muertes entre grupos; la diferencia fue estadísticamente significativa en un análisis multivariado de Cox que abordó la edad en el momento del diagnóstico,
el estadio de la enfermedad, el tamaño del tumor, el estado de HER2 y el tratamiento hormonal.miLas medidas psicológicas mejoradas al final de la intervención no se mantuvieron a los 3 y 6
meses de seguimiento.FSe enseñaron técnicas de relajación en lugar de autohipnosis.gramoEn pacientes con línea de base alta de angustia.hEl análisis de riesgos proporcionales de Cox mostró una
interacción significativa entre el estado de ER y el tratamiento, lo que indica que los pacientes ER negativos asignados a la intervención sobrevivieron más que los pacientes de control.iLos
participantes en este estudio fueron pacientes que participaron previamente en Andersen et al. estudiar258.jLos beneficios psicológicos solo fueron evidentes poco después de la intervención, y
los pacientes inscritos exhibieron bajos niveles iniciales de angustia psicológica.kLos diferentes grupos fueron: reuniones grupales guiadas profesionalmente por una trabajadora social durante 6
meses; reuniones grupales guiadas profesionalmente durante 3 meses + 3 meses de reuniones no guiadas; reuniones de grupo no guiadas; y control (sin reuniones de grupo).yoInicio más
temprano de los cuidados paliativos, abordando también las necesidades psicosociales individuales de los pacientes.

adherencia, el comportamiento de salud de los pacientes y la
calidad del tratamiento médico (por ejemplo, vigilancia y atención
adicionales) tras una mejor comunicación con el personal médico
180. Hasta el momento, ningún grupo de investigación ha
replicado los resultados positivos informados anteriormente,
aunque dadas las dificultades objetivas de los ensayos de
intervención y la falta de financiación, solo se han intentado unas
pocas réplicas.177,182–185. En particular, cada uno de los 22 estudios
utilizó un protocolo de tratamiento diferente, inició el tratamiento
en diferentes momentos durante la progresión del cáncer, brindó
tratamiento durante una duración diferente y/o estudió una
población de pacientes y un tipo de cáncer diferentes.(Mesa2).
Estas heterogeneidades pueden ser la fuente de resultados
inconsistentes y diferentes resultados de los metanálisis. A nivel
de estudio único, 8 de las 22 intervenciones informaron una
ventaja de supervivencia significativa de una intervención
psicosocial(Mesa2). Más allá del debate legítimo sobre la validez de
estudios específicos, ocho demostraciones exitosas podrían
indicar resultados prometedores. Sin embargo, dado que solo se
han informado ocho demostraciones de este tipo, y los
resultados de estas ocho intervenciones no se han replicado en
estudios publicados, combinado con la probabilidad de estudios
no publicados con efectos nulos, esto plantea dudas con respecto
a la efectividad de estas intervenciones psicosociales para
mejorar el cáncer. supervivencia.
Sin embargo, creemos que estos resultados inconsistentes son
esperados a priori, dadas las siguientes consideraciones. En primer
lugar, como se discutió anteriormente y enCaja3, los períodos de tiempo
críticos, como el marco de tiempo perioperatorio inmediato en
pacientes sometidos a cirugía, pueden tener un alto impacto no
proporcional en el destino de la enfermedad metastásica,
especialmente en pacientes que albergan solo células tumorales
dispersas y micrometástasis.186. Las intervenciones psicológicas se han
iniciado comúnmente semanas después de la cirugía, lo que pasaría
por alto este período crítico (solo 3/22 estudios enMesa2son
perioperatorios)187–189. Dichas intervenciones tardías pueden afectar las
metástasis en una etapa más avanzada y resistente a la terapia, lo que
enfrenta un mayor desafío en la prevención de la enfermedad
metastásica, pero aún tiene la capacidad de retrasar un brote
metastásico.171,172,174,177. En segundo lugar, muchos procedimientos
médicos, incluidas la cirugía y la quimioterapia, inducen respuestas
inflamatorias relacionadas con el estrés de origen fisiológico local,
incluidas las respuestas celulares del tejido lesionado (por ejemplo,
niveles elevados de patrones moleculares y prostaglandinas asociados
con el daño)(Caja3). Es poco probable que las intervenciones
psicosociales por sí solas reduzcan significativamente tales respuestas
locales, lo que puede enmascarar los posibles efectos beneficiosos de
las intervenciones psicosociales durante los procedimientos médicos(
Caja4). Tercero, en muchos

RESEÑAS DE LA NATURALEZA|Cáncer

0123456789( ) ; :
Reseñas
Caja 4 |Manejo del estrés conductual y su impacto en los índices relacionados con el cáncer a
corto plazo
Se han utilizado múltiples intervenciones psicológicas, conductuales y fisiológicas para abordar
diferentes aspectos del estrés en pacientes con cáncer, como masajes, acupuntura, yoga, tai chi,
atención plena e intervenciones cognitivas conductuales para la reducción del estrés (revisadas enRefS
8,10,12). Se demostró que tales intervenciones reducen el estrés, la ansiedad y la depresión, y mejoran la
calidad de vida.309,310en pacientes con cáncer (por ejemplo, en cáncer de mama174y melanoma175). En
consecuencia, las pautas actuales para una atención oncológica óptima incluyen la detección y el
abordaje de las preocupaciones psicosociales.311.
Es importante destacar que Antoni y Dhabhar8sugirieron que las intervenciones de manejo del
estrés pueden tener efectos protectores fisiológicos contra la progresión del tumor al mejorar la
inmunidad protectora (por ejemplo, inmunovigilancia), reducir los procesos inflamatorios crónicos e
inhibir los mecanismos inmunosupresores (por ejemplo, actividad de las células T reguladoras). De
hecho, en las sobrevivientes de cáncer de mama, el yoga y el tai chi redujeron procesos
proinflamatorios312,313, y la reducción del estrés basada en la atención plena aumentó la célula T helper
1 (TH1)/T ayudante 2 celda (TH2) proporción314, disminución de la actividad del factor nuclear-κB (NF-κB)
y aumento de la señalización antiinflamatoria y la expresión génica del interferón tipo 1315. Antoni
observó efectos similares al estudiar los efectos de una intervención de manejo del estrés basada en la
terapia cognitiva conductual (TCC) en pacientes con cáncer de mama después de la cirugía.316. Además
de los importantes beneficios psicológicos, la intervención mejoró la inmunidad protectora (es decir,
aumentó la expresión génica del interferón tipo 1 y los niveles séricos de interferón-γ (IFNγ) e
interleucina-2 (IL-2)) y redujo los procesos inflamatorios ( por ejemplo, expresión reducida de los genes
que codifican IL-1β, IL-6 y TNF, y mayor prevalencia de elementos de respuesta del receptor de
glucocorticoides (GR))176,317.
En estos estudios faltan evaluaciones específicas de la actividad simpática y la reducción
potencial de la noradrenalina asociada al tumor y/o los niveles de adrenalina sistémica en
pacientes tratados con cáncer. Los estudios correlativos en pacientes con cáncer sugieren una
asociación de estos índices con factores estresantes como el aislamiento social91.
En conjunto, estos cambios pueden predecir un pronóstico favorable para una amplia gama de
pacientes con cáncer, y fueron sugeridos por Antoni y Dhabhar.8explicar los efectos beneficiosos de
las intervenciones de manejo del estrés en la supervivencia del cáncer a largo plazo258,260,264. Dichas
intervenciones deben iniciarse lo antes posible después del diagnóstico de cáncer y, potencialmente,
antes de la cirugía del cáncer.197, para mejorar su impacto tanto en la salud mental como en los
resultados del cáncer a largo plazo.
pacientes, no se puede esperar que las intervenciones psicosociales
sean efectivas, ya sea dados los bajos niveles de estrés al ingresar al
estudio o dadas las características individuales de las necesidades
psicológicas o el estilo de afrontamiento, que no se abordan en las
terapias de grupo estandarizadas prevalentes. Por último, si uno
espera que el tamaño del efecto de la intervención psicológica sea
similar al de la quimioterapia o la terapia hormonal, se necesitaría
incluir cientos de pacientes del mismo tipo de cáncer. Afirmamos que,
con la financiación adecuada, todos estos obstáculos se pueden
superar, como se detalla a continuación, lo que permite una mejor
evaluación de la eficacia del manejo del estrés para mejorar la
supervivencia del cáncer.
ECA farmacológicos: biomarcadores de cáncer Recientemente,
varios ECA de biomarcadores han empleado intervenciones
farmacológicas para antagonizar las respuestas de estrés en
pacientes con cáncer, todos empleando el β-bloqueador no
selectivo propranolol. Entre otras razones, este fármaco se eligió
en función de sus primeros resultados prometedores en modelos
animales de estrés o progresión del cáncer inducida por cirugía.41
, la participación de ambos β1-AR y β2-AR en varios
,74,85,108,125
mecanismos pro-malignos6,40,sesenta y cinco,87
y su alto perfil de seguridad en relación con otros antagonistas
adrenérgicos, especialmente con respecto a posibles complicaciones
cardiovasculares y relacionadas con la cicatrización de tejidos190–192.
Entre otros resultados pronósticos positivos en pacientes tratados, el
propranolol reguló a la baja la expresión de mesenquimales
0123456789( ) ; :
genes, los factores de transcripción EMT Snail y Slug, y los niveles de
actividad de los factores de transcripción inflamatorios factor nuclear-
κB (NF-κB) y AP-1 en tumores de mama primarios193, facilitó una
disminución de los niveles séricos de CA-125 en el cáncer de ovario194y
disminución de la activación clásica de monocitos en receptores de
trasplante de células hematopoyéticas195. Propranolol también se está
probando actualmente en combinación con inmunoterapia en
pacientes con melanoma.196.
Es importante tener en cuenta que las respuestas de estrés
adrenérgico y las respuestas inflamatorias a menudo se
entrelazan, especialmente durante los tratamientos contra el
cáncer, ya que el estrés perioperatorio, el daño tisular y otros
procedimientos médicos inducen simultáneamente respuestas
adrenérgicas y prostanoides.197–199(Caja3), porque cada respuesta
facilita la otra197y porque los receptores β-adrenérgicos y de
prostaglandinas activan los mismos mecanismos intracelulares
inmunosupresores y promotores de tumores (por ejemplo,
señalización de cAMP-PKA)197. Por lo tanto, puede ser necesario
bloquear simultáneamente las respuestas β-adrenérgicas e
inflamatorias para superar los efectos de promoción de
metástasis del estrés y/o los procedimientos médicos. De hecho,
varios estudios preclínicos indicaron que el bloqueo simultáneo
de la actividad de β-AR y COX2 (usando propranolol y etodolaco,
respectivamente) fue sinérgicamente más efectivo que cada
enfoque solo para prevenir la inmunosupresión y el cáncer.
metástasis33,125,200,201.
Estos conocimientos se han implementado clínicamente
recientemente en el contexto de cirugías oncológicas curativas,
en dos ECA que han iniciado el tratamiento combinado de
propranolol y etodolaco 5 días antes de la cirugía, por un total de
11 a 20 días, en pacientes con cáncer de mama.190,202
o CRC203. En los tumores resecados de ambos ECA, el tratamiento
disminuyó la EMT y la actividad de varios factores de
transcripción prometastásicos y proinflamatorios (por ejemplo,
los de las familias GATA, STAT, EGR y CREB), y mejoró el perfil de
leucocitos infiltrantes y marcadores de proliferación tumoral (por
ejemplo, Ki-67)190,202,203. En pacientes con cáncer de mama, en los
que también se analizaron muestras de sangre perioperatorias
repetidas, el tratamiento mejoró los marcadores inflamatorios e
inmunológicos sistémicos, incluidos IL-6, proteína C reactiva (PCR)
y expresión de células asesinas naturales CD11a, antes y/o
después de la cirugía190,202. Aunque no está diseñado para evaluar
la supervivencia, el tratamiento mejoró la supervivencia libre de
enfermedad (SSE) a los 3 años en pacientes con CCR que
cumplían con el protocolo.203, y nuestros datos aún no publicados
también muestran una SLE mejorada a 5 años.
En general, estos hallazgos clínicos indican que el bloqueo β-
adrenérgico, con o sin inhibición de la COX2, puede mejorar
significativamente numerosos biomarcadores de progresión del
cáncer y justifica ECA más grandes para evaluar los resultados del
cáncer a largo plazo del manejo del estrés farmacológico, como
se está realizando actualmente (NCT03838029(árbitro.204),
NCT03919461(árbitro.205)).
También se estudiaron enfoques farmacológicos adicionales.
En concreto, el uso de fármacos ansiolíticos y antidepresivos (por
ejemplo, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e
inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina) en
pacientes con cáncer es frecuente y eficaz para reducir la
ansiedad y la depresión.10,dieciséis. Sin embargo, los estudios
epidemiológicos que evalúan su impacto en el cáncer
www.nature.com/nrc

CpG clase C
(Cpg-C). Un oligodesoxinucleótido
sintético (oDN) que
funciona como un agonista del
receptor tipo Toll 9 (TLr9) e induce
una activación fisiológica del
sistema inmunitario dependiente
del huésped.
Glucopiranosil lípido-A
emulsión estable
(gLA-Se). Un agonista sintético del
receptor tipo Toll 4 (TLr4). para la
administración, la gLA se disuelve en
una emulsión estable de aceite y
agua que sirve como sistema de
administración adyuvante.
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|Cáncer
la supervivencia arrojó resultados inconsistentes206–208, y no se
observaron efectos sobre la supervivencia al cáncer cuando se evaluó
causalmente en un ECA que inscribió a pacientes con cáncer avanzado
de varios tipos209. Además, los efectos de los fármacos ansiolíticos y
antidepresivos sobre los biomarcadores relacionados con el cáncer se
desconocen en gran medida, y su impacto sobre dichos índices en
estudios preclínicos controlados es contradictorio.210–212. Por lo tanto, se
necesita más investigación preclínica y clínica para evaluar el impacto
de dichos enfoques farmacológicos en los biomarcadores relacionados
con el cáncer y los resultados a largo plazo.
Estrés y cáncer relaciones recíprocas
En el entorno clínico, el estrés y el cáncer pueden promoverse
mutuamente. Los pacientes con cáncer a menudo experimentan picos
de estrés en el diagnóstico inicial, en el tratamiento del cáncer y en la
recurrencia del cáncer.159,160,198,213,214. A lo largo de la supervivencia al
cáncer, la ansiedad disminuye en algunos pacientes pero persiste en
otros169, y los pacientes con cáncer muestran un mayor riesgo de
trastornos de ansiedad y depresión214–216. En consecuencia, las
respuestas al estrés y los trastornos afectivos pueden acelerar la
progresión del cáncer a través de varios mecanismos detallados
anteriormente. De hecho, entre los pacientes con cáncer de mama, se
encontró que una mayor ansiedad, estrés, síntomas depresivos o
niveles elevados de cortisol diurno predicen una inmunidad mediada
por células antitumorales suprimida217–219; y el estrés percibido, el
aislamiento social y la depresión predijeron un aumento de la EMT de
las células tumorales y los niveles de MMP en pacientes con cáncer de
ovario y de mama (controlando los parámetros de la enfermedad)(Mesa
1).
Simultáneamente, el propio tejido maligno puede
aumentar las respuestas de estrés locales y sistémicos, a
través de aumentos inducidos por el tumor en la inervación
simpática del tumor y la liberación de noradrenalina.sesenta y
cinco , y a través de la inflamación local y sistémica que afecta el
SNC, desregula la actividad del eje HPA220,221y facilita la
depresión, los trastornos del sueño y la fatiga relacionada
con el cáncer222–224. Junto con las deficiencias cognitivas
relacionadas con el cáncer225,226, estos síntomas pueden
inducir o exacerbar las respuestas de estrés227, perpetuando
un círculo vicioso de estrés y cáncer(higo.1).
Es importante destacar que el cerebro, los tumores y el sistema
inmunitario se afectan mutuamente de manera bidireccional, ya sea
promoviendo o dificultando la progresión del tumor. Por ejemplo, se
descubrió que la activación artificial del sistema de recompensa
cerebral en ratones disminuye un fenotipo supresor de MDSC a través
de una señalización SNS reducida, lo que da como resultado un
crecimiento tumoral atenuado228. La diafonía entre el estrés y el cáncer
es prominente en el período perioperatorio. En pacientes con cáncer
de mama, colorrectal u ovario, los niveles de cortisol plasmático y/o los
índices de estrés inflamatorio estaban elevados incluso antes de la
cirugía, presumiblemente debido a la angustia psicológica o a la
inflamación derivada del tumor.190,203,220, que puede sensibilizar las
respuestas al dolor y empeorar el estrés psicológico197. El bloqueo
farmacológico de las respuestas de estrés y/o inflamatorias antes de la
cirugía reduce estos índices, así como la EMT tumoral y otros índices
moleculares prometastásicos en el tejido maligno190,202,203.
El estrés perjudica los tratamientos contra el cáncer
Tanto en estudios preclínicos como clínicos, se informó que el
estrés afecta los tratamientos adyuvantes y neoadyuvantes
contra el cáncer, incluida la quimioterapia, la radioterapia y la
0123456789( ) ; :
Reseñas
inmunoterapia, mediante la mediación de glucocorticoides y/
o catecolaminas. Específicamente, en modelos murinos, el
estrés conductual y/o quirúrgico perjudicó la capacidad del
(estudiado clínicamente)229inmunoestimulante
agentes,Clase de consumo C(CpG-C) yglucopiranosil lípido-
Una emulsión estable(GLA-SE), para reducir las metástasis
experimentales en modelos de cáncer de mama y CCR133,230,231; e
in vitro, la corticosterona suprimió la secreción de IL-12 de los
leucocitos después de la estimulación con CpG-C o GLA-SE133,232. El
estrés por disrupción social o la activación de β-AR en modelos de
ratones con melanoma y linfoma comprometieron varias
inmunoterapias al afectar el CD8+Respuestas de células T233,234; y
el estrés por restricción, las catecolaminas o los glucocorticoides
afectaron la eficacia de la quimioterapia en líneas celulares de
cáncer de mama y ovario humano, tanto in vitro como en
modelos de xenoinjerto52,235.
Además, el tratamiento con terapia citotóxica o sunitinib (un
inhibidor de varios receptores de tirosina-quinasa que ejercen
efectos antiangiogénicos y antitumorales directos) se vio
afectado por el estrés de restricción crónico o la administración
de noradrenalina o adrenalina en modelos de ratones con CCR,
cáncer de próstata y melanoma.236–238. En modelos de cáncer de
mama, páncreas, melanoma, colon y pulmón, la señalización del
RA-β, inducida por el estrés de la temperatura ambiente, puso en
peligro las terapias citotóxicas (quimioterapias con cisplatino y
nab-paclitaxel y TRAIL (citoquina relacionada con el TNF que
induce la apoptosis al unirse a células muertas en la superficie
celular). receptores))239, radioterapia240e inmunoterapia dirigida a
PD184. La activación de β-AR también indujo resistencia a la
terapia dirigida contra HER2 trastuzumab en modelos de ratones
con cáncer gástrico y de mama241,242. La perturbación social y el
estrés agudo por restricción alteran la quimioterapia y la
inmunoterapia en modelos de ratón con cáncer de pulmón, CRC y
fibrosarcoma, a través de la expresión inducida por
glucocorticoides del factor de transcripción inmunosupresor
TSC22D3 en células dendríticas y el consiguiente deterioro de la
inmunidad antitumoral92. Administración del glucocorticoide
sintético dexametasona inducida por quimioterapia y resistencia
a la terapia hormonal en modelos de ratón con cáncer de
próstata y de mama93,243–245, así como in vitro en muestras de
tumores de cáncer de mama y numerosas líneas celulares de
carcinoma humano243,246. Por último, en ratones, el bloqueo de GR
en combinación con quimioterapia o terapia hormonal potenció
las respuestas terapéuticas in vivo244,245.
Se han informado observaciones clínicas correspondientes en
pacientes. En cáncer de mama, la expresión tumoral de β-AR se
correlacionó negativamente con la respuesta a trastuzumab242, y
en pacientes con cáncer de próstata, el aumento de la expresión
de GR en las metástasis óseas después del tratamiento con
enzalutamida (terapia anti-receptor de andrógenos) predijo una
peor respuesta terapéutica244. Las observaciones retrospectivas
indicaron que el uso incidental de bloqueadores β con agentes
antiangiogénicos, inmunoterapia, radiación y/o quimioterapia
prolongó la SLE y la supervivencia general del paciente247–250.
En resumen, amplios estudios preclínicos indican que el estrés, la
noradrenalina, la adrenalina y los glucocorticoides pueden poner en
peligro las terapias adyuvantes y neoadyuvantes, aunque los estudios
clínicos no han abordado suficientemente este importante tema.
También es preocupante el uso frecuente de glucocorticoides
sintéticos (incluida la dexametasona) en
Reseñas

pacientes con cáncer. Estos agentes se emplean habitualmente para
reducir la emesis inducida por quimioterapia (náuseas y vómitos)251,
para potenciar la quimioterapia en cánceres linfoides246,252y para
contrarrestar las respuestas inflamatorias o autoinmunes a la
inmunoterapia253. El uso de glucocorticoides sintéticos en neoplasias
malignas sólidas, que pueden o no expresar GR, podría poner en
peligro los tratamientos adyuvantes y promover la progresión del
cáncer. De hecho, en pacientes con cáncer de pulmón de células no
pequeñas, el uso de glucocorticoides sintéticos predijo una menor
respuesta a los inhibidores del punto de control inmunitario (incluida la
inmunoterapia anti-PDL1) y una menor SLE y supervivencia general254–
256.
Conclusiones y perspectivas
Aunque la evidencia de que el estrés promueve el inicio del cáncer es
inconsistente, existe evidencia sólida de que el estrés puede facilitar la
progresión del cáncer mediante la modulación de la mayoría de las
características del cáncer. Los mecanismos moleculares y sistémicos
que median estos efectos se han identificado en estudios con animales
y la mayoría se han reconocido en pacientes con cáncer. Las
respuestas adrenérgicas al estrés derivadas del SNS y las respuestas
adrenérgicas e inflamatorias en el contexto de los procedimientos
médicos son mediadores clave de estos efectos nocivos del estrés.
También se demostró que el uso de esteroides sintéticos y la liberación
de glucocorticoides inducida por el estrés en algunos modelos
promueven la progresión del cáncer y reducen la eficacia de las
terapias adyuvantes. Sin embargo, Cabe señalar que los estudios en
animales aprovechan su capacidad para sincronizar la exposición al
estrés con fases específicas de crecimiento y metástasis del cáncer que
son críticamente propensas al estrés. Por el contrario, los estudios
epidemiológicos y la mayoría de los ensayos clínicos que evaluaron las
intervenciones psicosociales para reducir el estrés no se centraron en
las fases propensas al estrés, algunas de las cuales no pueden
identificarse ni abordarse clínicamente. Por lo tanto, no sorprende que
los estudios de intervención clínicos y epidemiológicos hayan
mostrado un efecto pequeño
tamaño o resultados mixtos. Es importante destacar que las
intervenciones psicológicas tienen el potencial de abordar
individualmente las fuentes únicas de respuestas de estrés de los
pacientes, pueden ejercer efectos duraderos posteriores al
tratamiento sin efectos adversos de los medicamentos y son
factibles en pacientes con contraindicaciones para la terapia con
medicamentos. Con base en nuestra comprensión actual de la
biología del cáncer, el estrés y las complejas interacciones entre
ellos a lo largo de períodos críticos en el continuo del cáncer,
planteamos la hipótesis de que las intervenciones de manejo del
estrés pueden reducir la recurrencia y la mortalidad del cáncer,
especialmente en pacientes que se someten a cirugía oncológica
curativa. Para facilitar tales efectos beneficiosos, sugerimos que
las intervenciones de manejo del estrés se prueben durante los
períodos críticos que afectan la progresión del cáncer,
especialmente el período perioperatorio corto y los tratamientos
adyuvantes. y en comparación con otros períodos de tiempo;
debe ir acompañado de enfoques farmacológicos para superar el
estrés y las respuestas inflamatorias que inevitablemente
desencadenan los procedimientos médicos; y debe incluir
módulos individualizados para adaptarse a las características y
necesidades únicas del paciente, y centrarse en pacientes con
mayor manifestación de sintomatología de estrés. Dichos
estudios deben impulsarse de manera similar a la prueba de una
nueva terapia farmacológica, y probablemente requerirán la
priorización por parte de organizaciones de financiación sin fines
de lucro. Recientes ensayos clínicos de biomarcadores, incluidas
las intervenciones farmacológicas para reducir el estrés, indican
la capacidad potencial de dichos enfoques para reducir la
mortalidad por cáncer. Sobre la base de los datos actuales,
creemos que dichos enfoques deben probarse a través de
grandes ECA multicéntricos colaborativos,
Publicado en línea xx xx xxxx

1. LeShan, L. Estados psicológicos como factores en el
desarrollo de enfermedades malignas: una revisión crítica.
Instituto Nacional del Cáncer J.22, 1–18 (1959).
2. Mravec, B., Tibensky, M. & Horvathova, L. Estrés y
cáncer. Parte I: mecanismos que median el efecto de los
estresores sobre el cáncer.J. Neuroinmunol.346, 577311
(2020).
Esta revisión describe los mecanismos por los cuales el estrés
afecta las características específicas del cáncer, enfatizando
cómo el estrés es una parte integral de la biología del cáncer..
3. Cole, SW & Sood, AK Vías moleculares: señalización β-
adrenérgica en el cáncer.clin. Cáncer Res.18, 1201–1206
(2012).
4. Eng, JW-L. et al. Un microambiente de tumor nervioso: el
impacto del estrés adrenérgico en las células cancerosas, la
inmunosupresión y la respuesta inmunoterapéutica.
Inmunología del cáncer. Inmunotro.63, 1115–1128 (2014).
5. Armaiz-Pena, GN, Cole, SW, Lutgendorf, SK & Sood, AK
Influencias neuroendocrinas en la progresión del cáncer.
Comportamiento cerebral. inmune30, T19–T25 (2013).
6. Cole, SW, Nagaraja, AS, Lutgendorf, SK, Green, PA &
Sood, AK Regulación del sistema nervioso simpático
del microambiente tumoral. Nat. Rev. Cáncer15, 563
(2015). Esta revisión describe la contribución de la
señalización adrenérgica a la progresión del
cáncer, centrándose en el microambiente tumoral..
7. Armaiz-Pena, GN, Colon-Echevarria, CB & Lamboy-
Caraballo, R. Regulación neuroendocrina de células
inmunes asociadas a tumores.Frente. oncol.9, 1077
(2019).
Esta revisión examina los efectos de la señalización
simpática y/o glucocorticoide en varias células
inmunitarias asociadas a tumores..
8. Antoni, MH & Dhabhar, FS El impacto del estrés
psicosocial y el manejo del estrés en las respuestas
inmunitarias en pacientes con cáncer.Cáncer 125,
1417–1431 (2019).
Esta revisión analiza los estudios preclínicos y clínicos y
resume los efectos del estrés y el manejo del estrés en
los índices inmunológicos en el cáncer, lo que sugiere
posibles estrategias óptimas para el manejo del estrés
en pacientes con cáncer..
9. Neeman, E. & Ben-Eliyahu, S. La cirugía y el estrés promueven la
metástasis del cáncer: nuevas perspectivas sobre los
mecanismos de mediación perioperatorios y la participación
inmunitaria.Comportamiento cerebral. inmune30, S32–S40
(2013).
10Cui, B. et al. Cáncer y estrés: estrategias NextGen.
Comportamiento cerebral. inmune93, 368–383 (2020).
11Lutgendorf, SK & Andersen, BL Enfoques
bioconductuales para la progresión y supervivencia
del cáncer: mecanismos e intervenciones.Soy.
psicol.70, 186–197 (2015).
12Mravec, B., Tibensky, M. & Horvathova, L. Estrés y
cáncer. Parte II: implicaciones terapéuticas para la
oncología.J. Neuroinmunol.346, 577312 (2020).
13Moreno-Smith, M., Lutgendorf, SK & Sood, AK Impacto del
estrés en la metástasis del cáncer.Futuro oncol. 6,
1863–1881 (2010).
14Selye, H.El estrés de la vida(McGraw-Hill, 1956).
15.Cacioppo, JT, Cacioppo, S., Capitanio, JP & Cole, SW La
neuroendocrinología del aislamiento social. año Rev.
Psicol.66, 733–767 (2015).
dieciséis.Bortolato, B. et al. Depresión en el cáncer: las muchas vías
bioconductuales que impulsan la progresión del tumor.
Tratamiento del cáncer. Rvdo.52, 58–70 (2017).
17Liu, RT & Alloy, LB Generación de estrés en la depresión: una
revisión sistemática de la literatura empírica y
recomendaciones para futuros estudios.clin. psicol.
Rvdo. 30, 582–593 (2010).
18Wang, Q., Timberlake, MA II, Prall, K. & Dwivedi, Y. El
progreso reciente en modelos animales de depresión.
prog. Neuropsicofarmaco. Biol. Psiquiatría77, 99–109
(2017).
19Sapolsky, RM El estrés y el cerebro: la variabilidad
individual y la U invertida.Nat. Neurosci.18, 1344
(2015).
20McEwen, BS Efectos neurobiológicos y sistémicos
del estrés crónico.Estrés crónico1,
2470547017692328 (2017).
21McEwen, BS & Stellar, E. El estrés y el individuo: mecanismos que
conducen a la enfermedad.Arco. Interno. Medicina. 153,
2093–2101 (1993).
22McEwen, BS & Gianaros, PJ Papel central del cerebro en el estrés y la
adaptación: vínculos con el estado socioeconómico, la salud y la
enfermedad.Ana. Academia de Nueva York. ciencia1186, 190 (2010).
23Lázaro, RS y Folkman, S.Estrés, evaluación y
afrontamiento(Springer, 1984).
24Holmes, TH & Rahe, RH La escala de calificación de
reajuste social.J. Psicosom. Res.11, 213–218 (1967).
25McEwen, BS, Gray, JD & Nasca, C. Reconociendo la
resiliencia: aprendiendo de los efectos del estrés en
el cerebro.Neurobiol. Estrés.1, 1–11 (2015).
26Fava, GA et al. Caracterización clínica de la sobrecarga
alostática.Psiconeuroendocrinología108, 94–101 (2019).
27Kiecolt-Glaser, JK, Renna, ME, Shrout, MR y Madison, AA
Reactividad al estrés: lo que nos empuja más alto, más
rápido y por más tiempo, y por qué es importante. actual
Dir. Psychol.Sci.29, 492–498 (2020).
28Hanahan, D. & Weinberg, RA Distintivos del cáncer: la
próxima generación.Célula144, 646–674 (2011).

www.nature.com/nrc

0123456789( ) ; :

29Fouad, YA & Aanei, C. Revisando las características del
cáncer.Soy. J. Cáncer Res.7, 1016 (2017).
30Manjili, MH Latencia y recaída del tumor: de un
subproducto natural de la evolución a un estado de
enfermedad. Cáncer Res.77, 2564–2569 (2017).
31Bergers, G. & Benjamin, LE Tumorigenesis and the
angiogenic switch.Nat. Rev. Cáncer3, 401–410 (2003).
32.Patidar, A. et al. El eje DAMP-TLR-citoquina dicta el
destino del tumor.citocina104, 114–123 (2018).
33.Melamed, R. et al. Actividad marginal de NK pulmonar y
resistencia a la metástasis tumoral experimental: supresión
mediante cirugía y el uso profiláctico de un antagonista β-
adrenérgico y un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas.
Comportamiento cerebral. inmune19, 114–126 (2005).
34.Melamed, R. et al. El compartimento inmune
pulmonar marginal en ratas: características de
inflamación continua y células NK activadas.
J. Inmunotro.33, 16–29 (2010).
35.Sorski, L. et al. Prevención de metástasis hepáticas mediante
estimulación inmunológica aguda CpG-C perioperatoria.
Inmunología del cáncer. Inmunotro.69, 2021–2031
(2020).
36.Strilic, B. & Offermanns, S. Supervivencia intravascular y
extravasación de células tumorales.Célula cancerosa32,
282–293 (2017).
37.Shaashua, L. et al. Regresión espontánea de micrometástasis
después de la escisión del tumor primario: un papel crítico
para el secretoma del tumor primario.BMC Biol.18, 1–13
(2020).
38.Gonzalez, H., Hagerling, C. & Werb, Z. Funciones del sistema
inmunitario en el cáncer: desde el inicio del tumor hasta la
progresión metastásica.Genes Dev.32, 1267–1284 (2018).
39.Rosenne, E. et al. Inducción de un modo de resistencia NK a la
supresión por estrés y cirugía: un enfoque potencial basado en
dosis bajas de poli IC para reducir la metástasis posoperatoria
del cáncer.Comportamiento cerebral. inmune 21, 395–408
(2007).
40Ben-Eliyahu, S., Shakhar, G., Page, GG, Stefanski, V. y
Shakhar, K. Supresión de la actividad de las células NK y
de la resistencia a la metástasis por estrés: un papel para las
catecolaminas suprarrenales y los β-adrenoceptores.
Neuroinmunomodulación8, 154–164 (2000).
41.Sloan, EK y col. El sistema nervioso simpático induce un
cambio metastásico en el cáncer de mama primario.
Cáncer Res.70, 7042–7052 (2010).
Este estudio preclínico en un modelo de cáncer de mama
informa que, si bien el estrés crónico no promueve el
crecimiento del tumor primario, promueve su
diseminación metastásica, lo que demuestra
interacciones específicas entre el estrés y las etapas
únicas en la progresión del cáncer..
42.Du, P. et al. El estrés crónico promueve la metástasis mediada por EMT
a través de la activación de la vía de señalización STAT3 por
miR-337-3p en el cáncer de mama.Enfermedad de muerte celular.
11, 1–13 (2020).
43.Madden, KS, Szpunar, MJ & Brown, EB Impacto temprano
del aislamiento social y la progresión del tumor de
mama en ratones.Comportamiento cerebral. inmune30,
S135–S141 (2013).
44.Volden, PA & Conzen, SD La influencia de la señalización
de glucocorticoides en la progresión tumoral.
Comportamiento cerebral. inmune30, T26–T31 (2013).
45.Flint, MS, Baum, A., Chambers, WH y Jenkins, FJ Inducción de
daños en el ADN, alteración de la reparación del ADN y
activación transcripcional por hormonas del estrés.
Psiconeuroendocrinología32, 470–479 (2007).
46.Hara, MR et al. Una vía de respuesta al estrés regula el daño
del ADN a través de β2-adrenorreceptores y β-
arrestina-1.Naturaleza477, 349–353 (2011).
47.Hara, MR, Sachs, BD, Caron, MG & Lefkowitz, RJ Bloqueo
farmacológico de un β2La cascada de señalización AR-
β-arrestina-1 previene la acumulación de daño en el
ADN en un modelo de estrés conductual.Ciclo celular
12, 219–224 (2013).
48.Feng, Z. et al. El estrés por restricción crónica atenúa la función
de p53 y promueve la tumorigénesis.proc. Academia
Nacional. ciencia EE.UU109, 7013–7018 (2012).
49.Gidron, Y., Russ, K., Tissarchondou, H. & Warner, J. La
relación entre los factores psicológicos y el daño en el
ADN: una revisión crítica.Biol. psicol.72, 291–304
(2006).
50Lamboy-Caraballo, R. et al. Daño en el ADN inducido por
norepinefrina en células de cáncer de ovario.En t. J. Mol.
ciencia 21, 2250 (2020).
51.Flaherty, RL et al. Los glucocorticoides inducen la producción de
especies reactivas de oxígeno/especies reactivas de nitrógeno
y daños en el ADN a través de una vía mediada por iNOS en el
cáncer de mama.Res. de cáncer de mama.19, 1–13 (2017).
52.Reeder, A. et al. Las hormonas del estrés reducen la eficacia del
paclitaxel en el cáncer de mama triple negativo a través de
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|Cáncer
inducción de daño en el ADN.hermano J. Cáncer112,
1461-1470 (2015).
53.Plummer, M. et al. Carga mundial de cánceres atribuibles a
infecciones en 2012: un análisis sintético. Globo de
Lancet. Salud4, e609–e616 (2016).
54.de Martel, C., Georges, D., Bray, F., Ferlay, J. & Clifford, GM
Carga global de cáncer atribuible a infecciones en 2018:
un análisis de incidencia mundial. Globo de Lancet.
Salud8, e180–e190 (2020).
55.Antoni, MH et al. La influencia de los factores
biocomportamentales en la biología tumoral: vías y
mecanismos. Nat. Rev. Cáncer6, 240–248 (2006).
56.Irwin, MR & Cole, SW Regulación recíproca de los
sistemas inmunitario neuronal e innato.Nat. Rev.
Inmunol.11, 625–632 (2011).
57.Collado-Hidalgo, A., Sung, C. & Cole, S. Inhibición adrenérgica de
la respuesta antiviral innata: el bloqueo de PKA de la
transcripción del gen del interferón tipo I media el apoyo de
catecolaminas para la replicación del VIH-1.
Comportamiento cerebral. inmune20, 552–563 (2006).
58.Cacioppo, JT et al. Asociaciones autonómicas y glucocorticoides
con la expresión en estado estacionario del virus latente de
Epstein-Barr.Comportamiento de las hormonas.42, 32–41
(2002).
59.Glaser, R. et al. El impacto diferencial del estrés del entrenamiento y el
estrés del examen final en la latencia del virus del herpes en la
Academia Militar de los Estados Unidos en West Point.
Comportamiento cerebral. inmune13, 240–251 (1999).
60.Colmillo, CY et al. El estrés percibido se asocia con una respuesta
alterada de las células T al VPH16 en las mujeres
con displasia cervical.Ana. Comportamiento Medicina.35, 87–96
(2008).
61.Colmillo, F. et al. Riesgo de cánceres relacionados con infecciones
después de la pérdida de un hijo: un estudio de seguimiento en
Suecia. Cáncer Res.71, 116–122 (2011).
62.Saúl, AN et al. Estrés crónico y susceptibilidad al cáncer
de piel.Instituto Nacional del Cáncer J.97, 1760–1767
(2005).
63.Sumis, A. et al. El aislamiento social induce la autofagia en la
glándula mamaria del ratón: vínculo con un mayor riesgo
de cáncer de mama.Endoc. Relativo Cáncer23, 839–856
(2016).
64.Kokolus, KM et al. El crecimiento tumoral inicial y el control inmunitario en
ratones de laboratorio están significativamente influenciados por la
temperatura de alojamiento subtermoneutral. proc. Academia
Nacional. ciencia EE.UU110, 20176–20181 (2013).
sesenta y cinco.Renz, BW et al. β2El circuito de alimentación
directa adrenérgica-neurotrofina promueve el cáncer de
páncreas. Célula cancerosa33, 75–90.e7 (2018).
Esta investigación demuestra las relaciones
recíprocas entre el tejido maligno y su inervación
simpática directa en modelos preclínicos de cáncer de
páncreas.
66.Magnon, C. et al. El desarrollo de los nervios autónomos
contribuye a la progresión del cáncer de próstata.Ciencias
341, 1236361 (2013).
67.Hermes, GL et al. El aislamiento social desregula el estrés
endocrino y conductual al tiempo que aumenta la carga
maligna de tumores mamarios espontáneos. proc. Academia
Nacional. ciencia EE.UU106, 22393–22398 (2009).
68.Hasen, NS, O'Leary, KA, Auger, AP y Schuler, LA El aislamiento
social reduce el desarrollo mamario, la incidencia de
tumores y la expresión de reguladores epigenéticos en
ratones de tipo salvaje y heterocigóticos p53.cáncer
anterior Res.3, 620–629 (2010).
69.Nguyen, KD et al. Los macrófagos activados
alternativamente producen catecolaminas para
mantener la termogénesis adaptativa.Naturaleza480,
104–108 (2011).
70.Flierl, MA et al. Las catecolaminas derivadas de fagocitos
mejoran la lesión inflamatoria aguda.Naturaleza449,
721–725 (2007).
71.Wong, HPS et al. La nicotina promueve la proliferación celular a
través del receptor de acetilcolina nicotínico α7 y la vía
mediada por enzimas sintetizadoras de catecolaminas en
células de adenocarcinoma de colon humano HT-29. Toxicol.
aplicación Farmacol.221, 261–267 (2007).
72.Shi, M. et al. El β2-receptor adrenérgico y Her2 comprenden un bucle de
retroalimentación positiva en las células de cáncer de mama
humano.Res. de cáncer de mama. Tratar.125, 351–362 (2011).
73.Amaro, F. et al. La activación de los receptores adrenérgicos β en las
células MCF-10A de mama induce un patrón de producción de
catecolaminas similar al de las células tumorigénicas MCF-7. En t. J.
Mol. ciencia21, 7968 (2020).
74.Zhang, X. et al. El estrés crónico promueve la progresión y
metástasis del cáncer gástrico: un papel esencial para
ADRB2.Enfermedad de muerte celular.10, 1–15 (2019).
75.Zhi, X. et al. La modulación adrenérgica de la autofagia
dependiente de AMPK por estrés crónico mejora la célula
0123456789( ) ; :
Reseñas
Proliferación y supervivencia en el cáncer
gástrico. En t. J. Oncol.54, 1625-1638 (2019).
76.Wong, HP et al. Efectos de la adrenalina en células de
adenocarcinoma de colon humano HT-29.Ciencias de la vida88
, 1108–1112 (2011).
77.Sood, AK et al. La modulación adrenérgica de la quinasa de
adhesión focal protege a las células de cáncer de ovario
humano del anoikis.J. Clin. Invertir.120, 1515–1523 (2010).
78.Liu, H. et al. Activación del receptor adrenérgico β2promueve
la progresión tumoral y la transición mesenquimatosa
epitelial en el carcinoma de células escamosas de la
lengua.En t. J. Mol. Medicina.41, 147–154 (2018).
79.Nagaraja, AS et al. La señalización adrenérgica sostenida conduce
a un aumento de la metástasis en el cáncer de ovario a través
del aumento de PGE2síntesis.oncogén35, 2390–2397 (2016).
80.Kim-Fuchs, C. et al. El estrés crónico acelera el crecimiento y la invasión
del cáncer de páncreas: un papel fundamental para la señalización
β-adrenérgica en el microambiente pancreático.Comportamiento
cerebral. inmune40, 40–47 (2014).
81.Moretti, S. et al. Los adrenoceptores β están regulados
positivamente en el melanoma humano y su activación
libera citocinas y metaloproteasas protumorigénicas en
líneas celulares de melanoma.Laboratorio. Invertir.93,
279–290 (2013).
82.Pu, J. et al. La adrenalina promueve la transición epitelial-
tomesenquimatosa a través del eje regulador HuR-TGFβ en las
células de cáncer de páncreas y la implicación en el pronóstico
del cáncer.Bioquímica Biografía. Res. común493, 1273–1279
(2017).
83.Liu, J. et al. Una novela β2El eje -AR/YB-1/β-catenina
media la metástasis asociada al estrés crónico en
el carcinoma hepatocelular.Oncogénesis9, 1–14
(2020).
84.Bucsek, MJ et al. La señalización β-adrenérgica en ratones
alojados a temperaturas estándar suprime un fenotipo
efector en CD8+células T y socava la terapia con
inhibidores de puntos de control.Cáncer Res.77, 5639–
5651 (2017).
85.Chen, H. et al. El estrés psicológico crónico promueve la
colonización metastásica pulmonar de las células de cáncer
de mama circulantes al decorar un nicho premetastásico
mediante la activación de la señalización β-adrenérgica.J.
Pathol. 244, 49–60 (2018).
86.Lamkin, DM et al. El estrés crónico mejora la progresión de la
leucemia linfoblástica aguda a través de la señalización β-
adrenérgica.Comportamiento cerebral. inmune26, 635–641
(2012).
87.Thaker, PH et al. El estrés crónico promueve el crecimiento
tumoral y la angiogénesis en un modelo de ratón con
carcinoma de ovario.Nat. Medicina.12, 939–944 (2006).
Este es el primer estudio preclínico que demuestra los
efectos del estrés crónico en la angiogénesis tumoral, que
también identifica la vía de señalización adrenérgica
mediadora..
88.Chang, A. et al. β2-Los receptores adrenérgicos de las células tumorales
desempeñan un papel fundamental en la metástasis potenciada por el
estrés en un modelo de ratón de cáncer de mama.Comportamiento
cerebral. inmune 57, 106–115 (2016).
89.Zahalka, AH & Frenette, PS Nervios en el cáncer. Nat.
Rev. Cáncer20, 143–157 (2020).
90.Qin, J.-f et al. Receptor adrenérgico β2la activación por estrés
promueve la progresión del cáncer de mama a través de la
polarización M2 de los macrófagos en el microambiente
tumoral.representante de BMB48, 295 (2015).
91.Lutgendorf, SK et al. El aislamiento social se asocia con
norepinefrina tumoral elevada en pacientes con carcinoma
de ovario.Comportamiento cerebral. inmune25, 250–255
(2011).
92.Yang, H. et al. El eje estrés-glucocorticoide-TSC22D3 compromete la
inmunidad antitumoral inducida por la terapia.
Nat. Medicina.25, 1428–1441 (2019). Este estudio preclínico
realizado en varios modelos de cáncer identifica un nuevo
mecanismo inducido por el estrés, mediado a través de la
señalización de glucocorticoides en las células dendríticas,
que puede comprometer la inmunidad antitumoral inducida
por la quimioterapia y la inmunoterapia..
93.ObradovíC,MM et al. Los glucocorticoides promueven la metástasis del
cáncer de mama.Naturaleza567, 540–544 (2019). Este estudio
preclínico utiliza varios modelos de cáncer de mama para
demostrar que la activación de GR en células de cáncer de mama,
a través de la señalización de la quinasa ROR1, conduce a un
aumento de metástasis y resistencia a la quimioterapia, lo que
enfatiza que la señalización de GR, ya sea por fuentes endógenas
(inducidas por estrés) o exógenas de glucocorticoides, puede
empeorar la progresión del cáncer.
94.Pan, D., Kocherginsky, M. & Conzen, SD La activación del
receptor de glucocorticoides se asocia con una pobre
Reseñas
Pronóstico en el cáncer de mama con receptor de estrógeno
negativo. Cáncer Res.71, 6360–6370 (2011).
95.Madden, KS, Szpunar, MJ & Brown, EB Los receptores β-
adrenérgicos (β-AR) regulan la producción de VEGF e IL-6
a través de vías divergentes en líneas celulares de cáncer
de mama con alta expresión de β-AR.Res. de cáncer de
mama. Tratar.130, 747–758 (2011).
96.Lutgendorf, SK et al. Los mediadores relacionados con el estrés
estimulan la secreción del factor de crecimiento endotelial vascular
por dos líneas celulares de cáncer de ovario.clin. Cáncer Res.9, 4514–
4521 (2003).
97.Yang, EV et al. La norepinefrina regula al alza la expresión de VEGF, IL-8
e IL-6 en líneas celulares tumorales de melanoma humano:
implicaciones para la mejora de la progresión tumoral relacionada
con el estrés.Comportamiento cerebral. inmune23, 267–275 (2009).
98.Chen, H. et al. La señalización adrenérgica promueve la angiogénesis a
través de la diafonía entre células endoteliales y células tumorales.
Endoc. Relativo Cáncer21, 783–795 (2014).
99Shan, T. et al. β2-AR-HIF-1α: un nuevo eje regulador para el
crecimiento de tumores pancreáticos inducidos por estrés y la
angiogénesis.actual mol. Medicina.13, 1023–1034 (2013).
100.Xu, P. et al. El trauma quirúrgico contribuye a la progresión del
cáncer de colon al regular a la baja CXCL4 y
reclutamiento de MDSC.Exp. Resolución celular370, 692–698
(2018).
101.Budiu, RA et al. Los factores estresantes de restricción y aislamiento
social regulan diferencialmente la inmunidad adaptativa y la
angiogénesis tumoral en un modelo de ratón con cáncer de mama.
Clínica del cáncer. oncol.6, 12 (2017).
102.Hulsurkar, M. et al. La señalización β-adrenérgica promueve la
angiogénesis tumoral y la progresión del cáncer de próstata a
través de la supresión mediada por HDAC2 de
trombospondina-1.oncogén36, 1525-1536 (2017).
103.Lutgendorf, SK et al. Factor de crecimiento endotelial
vascular y apoyo social en pacientes con carcinoma
de ovario.Cáncer95, 808–815 (2002).
104.Lutgendorf, SK et al. Influencias bioconductuales en la expresión
de metaloproteinasas de matriz en el carcinoma de ovario.clin.
Cáncer Res.14, 6839–6846 (2008).
105.Costanzo, ES et al. Factores psicosociales e
interleucina-6 entre mujeres con cáncer de ovario
avanzado.Cáncer104, 305–313 (2005).
106.Lutgendorf, SK et al. Interleucina-6, cortisol y síntomas
depresivos en pacientes con cáncer de ovario.
J. Clin. oncol.26, 4820–4827 (2008).
107.Stacker, SA et al. Linfangiogénesis y remodelación de
vasos linfáticos en cáncer.Nat. Rev. Cáncer14, 159–172
(2014).
108.Le, CP et al. El estrés crónico en ratones remodela la vasculatura
linfática para promover la diseminación de células tumorales.
Nat. común7, 10634 (2016).
Este estudio preclínico demuestra los efectos del
estrés crónico sobre la modulación linfática y la
metástasis, e identifica los mecanismos adrenérgicos
subyacentes..
109.Bower, JE et al. Perfiles moleculares prometastásicos en
tumores de mama de mujeres socialmente aisladas.
Espectro de cáncer JNCI.2, pky029 (2018).
110.Qiao, G., Chen, M., Bucsek, MJ, Repasky, EA & Hylander,
BL Señalización adrenérgica: un punto de control
objetivo que limita el desarrollo de la respuesta
inmune antitumoral.Frente. inmunol.9, 164 (2018).
111.Hirata, T. y Narumiya, S. (2012). enAvances en
Inmunología(edición Alt, FW) 143–174 (Elvesier,
2012)
112.Shakhar, G. & Ben-Eliyahu, S. La estimulación β-adrenérgica in
vivo suprime la actividad asesina natural y compromete la
resistencia a la metástasis tumoral en ratas.
J. Immunol.160, 3251–3258 (1998).
113.Inbar, S. et al. ¿Las respuestas al estrés promueven la progresión de la
leucemia? Un estudio en animales que sugiere un papel para la
epinefrina y la prostaglandina-E2a través de la actividad reducida de
NK.Más uno6, e19246 (2011).
114.Rosenne, E. et al. Supresión in vivo de la citotoxicidad de las células
NK por estrés y cirugía: los glucocorticoides tienen un papel
menor en comparación con las catecolaminas y las
prostaglandinas.Comportamiento cerebral. inmune37, 207–219
(2014).
115.Lutgendorf, SK et al. Apoyo social, angustia psicológica y
actividad de las células asesinas naturales en el cáncer de
ovario.J. Clin. oncol.23, 7105–7113 (2005).
116.Hou, N. et al. Un nuevo cambio inducido por el estrés
crónico en la TH1 a TH2 respuesta promueve el
crecimiento del cáncer de colon.Bioquímica Biografía.
Res. común439, 471–476 (2013).
117.Lutgendorf, SK et al. Estado de ánimo depresivo y ansioso y
poblaciones que expresan citoquinas de células T en pacientes con
cáncer de ovario.Comportamiento cerebral. inmune22, 890–900
(2008).
118.Mohammadpour, H. et al. β2la señalización mediada por
receptores adrenérgicos regula la inmunosupresión
potencial de las células supresoras derivadas de mieloides.J.
Clin. Invertir.129, 5537–5552 (2019).
119.Mundy-Bosse, BL, Thornton, LM, Yang, H.-C., Andersen,
BL y Carson, WE El estrés psicológico se asocia con
niveles alterados de células supresoras derivadas de
mieloides en pacientes con cáncer de mama.Célula.
inmunol.270, 80–87 (2011).
120.Armaiz-Peña, GN et al. La regulación adrenérgica de la
proteína quimiotáctica de monocitos 1 conduce a un
mayor reclutamiento de macrófagos y al crecimiento del
carcinoma de ovario.Oncotarget6, 4266–4273 (2015).
121.Lamkin, DM et al. Macrófagos estimulados por β-
adrenérgicos: localización integral en el espectro
M1-M2.Comportamiento cerebral. inmune57, 338–
346 (2016).
122.Campbell, JP et al. La estimulación de las células del estroma de la
médula ósea del huésped por parte de los nervios simpáticos
promueve la metástasis ósea del cáncer de mama en ratones.PLoS
Biol.10, e1001363 (2012).
123.Simpson, CD, Anyiwe, K. & Schimmer, AD Anoikis
resistencia y metástasis tumoral.Cáncer Lett.272, 177–
185 (2008).
124.Lutgendorf, SK et al. Polarización de transición
epitelial-mesenquimatosa en carcinomas de ovario
de pacientes con alto aislamiento social.Cáncer126,
4407–4413 (2020).
125.Benish, M. et al. El uso perioperatorio de bloqueadores β e
inhibidores de la COX-2 puede mejorar la competencia
inmunitaria y reducir el riesgo de metástasis tumoral.Ana.
Cirugía oncol.15, 2042–2052 (2008).
126.Kaira, K. et al. Impacto pronóstico de β2Expresión de
receptores adrenérgicos en carcinoma pleomórfico
pulmonar resecado quirúrgicamente.Anticáncer. Res.39,
395–403 (2019).
127.Choy, C. et al. Inhibición de β2-receptor adrenérgico reduce
el cerebro del cáncer de mama triple negativo
metástasis: el beneficio potencial del β-bloqueo
perioperatorio.oncol. Reps.35, 3135–3142 (2016).
128.Al-Niaimi, A. et al. El impacto del perioperatorio βuso de bloqueadores
en los resultados de los pacientes después de la cirugía
citorreductora primaria en el carcinoma epitelial de ovario de alto
grado.ginecol. oncol.143, 521–525 (2016).
129.Barron, TI, Connolly, RM, Sharp, L., Bennett, K. y Visvanathan, K. β
bloqueadores y mortalidad por cáncer de mama: un estudio
basado en la población.J. Clin. oncol.29, 2635–2644 (2011).
130.Lemeshow, S. et al. β-bloqueadores y supervivencia entre
pacientes daneses con melanoma maligno: un estudio de
cohorte basado en la población.Epidemiología del cáncer.
Biomarcadores ant.20, 2273–2279 (2011).
131.Cata, JP et al. Uso perioperatorio de bloqueadores beta y
supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón.J. Clin. anesth.
26, 106–117 (2014).
132.Heitz, F. et al. La ingesta de bloqueadores β selectivos no tiene
impacto en la supervivencia en pacientes con cáncer de
ovario epitelial.ginecol. oncol.144, 181–186 (2017).
133.Matzner, P. et al. Efectos sinérgicos deletéreos de la
angustia y la cirugía en la metástasis del cáncer: abolición
a través de una intervención integrada perioperatoria
inmunoestimulante, estrés, inflamación y reducción.
Comportamiento cerebral. inmune80, 170–178 (2019).
134.Stefanski, V. & Ben-Eliyahu, S. Confrontación social y
metástasis tumoral en ratas: derrota y mecanismos β-
adrenérgicos.Fisiol. Comportamiento60, 277–282 (1996).
135.Dhabhar, FS et al. El estrés a corto plazo mejora la inmunidad
celular y aumenta la resistencia temprana al carcinoma de
células escamosas.Comportamiento cerebral. inmune24,
127–137 (2010).
136.Benaroya-Milshtein, N., Hollander, N., Apter, A., Yaniv, I. & Pick,
CG Condicionamiento por estrés en ratones: alteraciones en
la inmunidad y crecimiento tumoral.Estrés14, 301–311 (2011).
137.Williams, JB et al. Un modelo de interacción gen-ambiente
revela una expresión génica alterada de la glándula
mamaria y un mayor crecimiento del tumor después del
aislamiento social.cáncer anterior Res.2, 850–861 (2009).
138.Dawes, RP et al. La exposición al estrés crónico suprime el crecimiento
del tumor mamario y reduce el contenido de TGF-β del exosoma
circulante a través de la señalización del receptor β-adrenérgico en
ratones MMTV-PyMT.Cáncer de mama14, 1178223420931511 (2020).
139.Huo, J. et al. Las células madre mesenquimales derivadas de la médula
ósea promovieron la cicatrización de heridas cutáneas al regular la
migración de queratinocitos a través de β2-Señalización de receptores
adrenérgicos.mol. Farmacia15, 2513–2527 (2018).
140.Ren, H. et al. Inhibición de α1-adrenoceptor reduce la
transición epitelial a mesenquimatosa inducida por
TGF-β1 y atenúa la fibrosis renal inducida por UUO en
ratones. FASEB J.34, 14892–14904 (2020).
0123456789( ) ; :
141.Panina-Bordignon, P. et al. β2-agonistas prevenir TH1
desarrollo por inhibición selectiva de la interleucina 12.
J. Clin. Invertir.100, 1513-1519 (1997).
142.Agramoaç, D., Estrada, LD, Maples, R., Hooper, LV &
Farrar, JD La β2El receptor adrenérgico controla la
inflamación impulsando la secreción rápida de IL-10.
Comportamiento cerebral. inmune74, 176–185 (2018).
143.Kavelaars, A., Van De Pol, M., Zijlstra, J. y Heijnen, CJ β2-La
activación adrenérgica aumenta la producción de
interleucina-8 por parte de los monocitos humanos.
J. Neuroinmunol.77, 211–216 (1997).
144.Steinle, JJ, Cappocia, FC Jr & Jiang, Y. Regulación del receptor β-
adrenérgico de los niveles de proteína del factor de crecimiento en
células endoteliales coroideas humanas.Factores de crecimiento26,
325–330 (2008).
145.Asano, A., Morimatsu, M., Nikami, H., Yoshida, T. y Saito, M.
Activación adrenérgica de la expresión del ARNm del factor de
crecimiento endotelial vascular en tejido adiposo marrón de
rata: implicación en la angiogénesis inducida por frío.
Bioquímica j328, 179–183 (1997).
146.Chida, Y., Hamer, M., Wardle, J. & Steptoe, A. ¿Los factores
psicosociales relacionados con el estrés contribuyen a la
incidencia y supervivencia del cáncer?Nat. clin. Practica oncol.
5, 466–475 (2008).
Este artículo es el metaanálisis más completo que evalúa
la contribución del estrés psicosocial a la incidencia,
supervivencia y mortalidad del cáncer en varias
neoplasias malignas humanas..
147.Coyne, JC, Ranchor, AV & Palmer, SC Metanálisis de
factores relacionados con el estrés en el cáncer. Nat.
Reverendo Clin. oncol.7, 1–2 (2010).
148.Mravec, B. & Tibensky, M. Mayor incidencia de cáncer en
países “fríos”: ¿una conexión (no) comprensiva?
J. Therm. Biol.89, 102538 (2020).
149.Keinan-Boker, L., Vin-Raviv, N., Liphshitz, I., Linn, S. & Barchana, M.
Incidencia del cáncer en sobrevivientes judíos israelíes de la
Segunda Guerra Mundial.Instituto Nacional del Cáncer J.101,
1489–1500 (2009).
150.Huang, T. et al. Depresión y riesgo de cáncer de ovario
epitelial: resultados de dos grandes estudios
prospectivos de cohortes.ginecol. oncol.139, 481–486
(2015).
151.Schoemaker, MJ et al. Estrés psicológico, eventos
adversos de la vida e incidencia de cáncer de mama:
una investigación de cohortes en 106 000 mujeres en el
Reino Unido.Res. de cáncer de mama.18, 72 (2016).
152.Trudel-Fitzgerald, C. et al. La asociación de las características
del trabajo con el riesgo y la mortalidad por cáncer de ovario.
Psicosom. Medicina.79, 1059 (2017).
153.Liang, J.-A. et al. El análisis de la depresión y el posterior riesgo
de cáncer en Taiwán.Epidemiología del cáncer. Anterior
Biomarcadores20, 473–475 (2011).
154.Heikkilä, K. et al. Estrés laboral y riesgo de cáncer:
metanálisis de 5700 eventos de cáncer incidentes
en 116 000 hombres y mujeres europeos.BMJ346,
f165 (2013).
155.Yang, T. et al. El estrés laboral y el riesgo de cáncer: un
metanálisis de estudios observacionales.En t. J. Cáncer
144, 2390–2400 (2019).
156.Perego, M. et al. Reactivación de células tumorales latentes mediante
lípidos modificados derivados de neutrófilos activados por estrés.
ciencia Trad Med.12, eabb5817 (2020). Este estudio preclínico
identifica un mecanismo distinto por el cual los neutrófilos
asociados al tumor responden a la activación adrenérgica
inducida por el estrés y conducen a la reactivación de las células
tumorales latentes. Este estudio destaca el bloqueo β como una
estrategia potencial para prevenir la recaída del cáncer inducida
por el estrés.
157.Krall, JA et al. La respuesta sistémica a la cirugía desencadena el
crecimiento de tumores distantes controlados por el sistema
inmunitario en modelos de latencia en ratones.ciencia Trad Med. 10,
eaan3464 (2018).
158.Decker, AM et al. La señalización simpática reactiva las
células de cáncer de próstata diseminadas inactivas en
la médula ósea.mol. Cáncer Res.15, 1644–1655 (2017).
159.Gil, F., Costa, G., Hilker, I. & Benito, L. Primero ansiedad, después
depresión: malestar psicológico en pacientes con cáncer al
diagnóstico y después del tratamiento médico. Estrés. Salud28,
362–367 (2012).
160.Carlson, L. et al. Altos niveles de angustia y fatiga no
tratados en pacientes con cáncer.hermano J. Cáncer90,
2297–2304 (2004).
161.Wang, X. et al. Valor pronóstico de la depresión y la ansiedad
en la recurrencia y mortalidad del cáncer de mama: una
revisión sistemática y metanálisis de 282,203 pacientes.
mol. Psiquiatría25, 3186–3197 (2020).
162.Pinquart, M. & Duberstein, P. Depresión y mortalidad por
cáncer: un metanálisis.psicol. Medicina.40, 1797 (2010).
www.nature.com/nrc

163.Pinquart, M. & Duberstein, PR Asociaciones de redes
sociales con mortalidad por cáncer: un metanálisis.
crítico Rev.Oncol. hematol.75, 122–137 (2010).
164.Cohen, L. et al. Los síntomas depresivos y la ritmicidad del
cortisol predicen la supervivencia en pacientes con
carcinoma de células renales: papel de la señalización
inflamatoria.Más uno 7, e42324 (2012).
165.Lutgendorf, SK et al. Influencias sociales en los
resultados clínicos de pacientes con cáncer de
ovario.J. Clin. oncol.30, 2885 (2012).
166.Chou, AF, Stewart, SL, Wild, RC & Bloom, JR Apoyo social
y supervivencia en mujeres jóvenes con carcinoma de
mama.Psicooncología21, 125–133 (2012).
167.Kroenke, CH et al. Prediagnóstico de apoyo social,
integración social, estado de vida y mortalidad por cáncer
colorrectal en mujeres posmenopáusicas de la iniciativa
de salud de la mujer.Cáncer126, 1766-1775 (2020).
168.Fagundes, CP et al. Carcinoma de células basales:
acontecimientos vitales estresantes y el entorno tumoral.
Arco. Psiquiatría general69, 618–626 (2012).
169.Armer, JS et al. El estrés vital como factor de riesgo de ansiedad
sostenida y desregulación del cortisol durante el primer año
de supervivencia en el cáncer de ovario.Cáncer 124, 3401–
3408 (2018).
170.Mirosevic, S. et al. "No es solo otro metanálisis": fuentes de
heterogeneidad en el efecto del tratamiento psicosocial en
la supervivencia del cáncer.Medicina del Cáncer.8, 363–373
(2019).
Este metanálisis evalúa los efectos del manejo del
estrés psicosocial en la supervivencia del cáncer,
analiza las limitaciones de los métodos de
metanálisis e identifica las subpoblaciones que
pueden beneficiarse mejor de los enfoques de
manejo del estrés..
171.Fu, WW et al. El impacto de la intervención psicosocial en la
supervivencia en el cáncer: un metanálisis. Ana. paliativo
Medicina.5, 93–106 (2016).
172.Xia, Y. et al. Intervenciones psicosociales y conductuales y supervivencia
de pacientes con cáncer nuevamente: indicios de un metanálisis
ajustado.Integrar Terapias contra el cáncer13, 301–309 (2014).
173.Oh, P., Shin, S., Ahn, HS & Kim, H. Metanálisis de intervenciones
psicosociales sobre el tiempo de supervivencia en pacientes
con cáncer.psicol. Salud31, 396–419 (2016).
174.Andersen, BL et al. Cambios psicológicos, conductuales e
inmunológicos después de una intervención psicológica:
un ensayo clínico.J. Clin. oncol.22, 3570 (2004).
175.Fawzy, FI et al. Una intervención psiquiátrica estructurada para
pacientes con cáncer. I. Cambios a lo largo del tiempo en los
métodos de afrontamiento y perturbación afectiva.Arco. Psiquiatría
general47, 720–725 (1990).
176.Antoni, MH et al. El manejo del estrés cognitivo-
conductual revierte la dinámica transcripcional de
leucocitos relacionada con la ansiedad.Biol. Psiquiatría
71, 366–372 (2012).
177.Fawzy, FI & Fawzy, NW Melanoma maligno: efectos de una
intervención psiquiátrica breve y estructurada sobre la
supervivencia y la recurrencia a los 10 años de seguimiento.
Arco. Psiquiatría general60, 100–103 (2003).
178.Stefanek, ME, Palmer, SC, Thombs, BD & Coyne, JC Encontrar
lo que no está allí: afirmaciones injustificadas de un efecto
de la intervención psicosocial en la recurrencia y la
supervivencia.Cáncer115, 5612–5616 (2009).
179.Coyne, JC & Tennen, H. Psicología positiva en la atención del cáncer:
mala ciencia, afirmaciones exageradas y medicina no comprobada.
Ana. Comportamiento Medicina.39, 16–26 (2010).
180.Coyne, JC, Stefanek, M. & Palmer, SC Psicoterapia y
supervivencia en el cáncer: el conflicto entre la
esperanza y la evidencia.psicol. Toro.133, 367 (2007).
181.Kraemer, HC, Kuchler, T. & Spiegel, D. Uso y uso indebido de
las pautas de los estándares consolidados de informes de
ensayos (CONSORT) para evaluar los resultados de la
investigación: comentario sobre Coyne, Stefanek y Palmer
(2007).psicol. Toro.135, 173–178 (2009).
182.Spiegel, D., Bloom, JR, Kraemer, HC & Gottheil, E. Efecto del
tratamiento psicosocial en la supervivencia de pacientes con
cáncer de mama metastásico.Lanceta2, 888–891 (1989).
183.Spiegel, D. et al. Efectos de la terapia grupal expresiva de apoyo
en la supervivencia de pacientes con cáncer de mama
metastásico: un ensayo prospectivo aleatorizado.Cáncer 110,
1130–1138 (2007).
184.Goodwin, PJ et al. El efecto del apoyo psicosocial grupal sobre
la supervivencia en el cáncer de mama metastásico.
N. ingl. J.Med.345, 1719–1726 (2001).
185.Boesen, EH et al. Supervivencia después de una intervención
psicoeducativa para pacientes con melanoma maligno
cutáneo: un estudio de replicación.J. Clin. oncol.25, 5698–5703
(2007).
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|Cáncer
186.Ben-Eliyahu, S. Escisión tumoral como una ruleta rusa metastásica:
intervenciones perioperatorias para mejorar la supervivencia a largo
plazo de pacientes con cáncer.Tendencias Cáncer6, 951–959 (2020).
187.Burton, MV et al. Un ensayo controlado aleatorio de
preparación psicológica preoperatoria para la
mastectomía.Psicooncología4, 1–19 (1995).
188.Kuchler, T., Bestmann, B., Rappat, S., Henne-Bruns, D. y Wood-
Dauphinee, S. Impacto del apoyo psicoterapéutico para
pacientes con cáncer gastrointestinal sometidos a cirugía:
resultados de supervivencia a 10 años de un ensayo
aleatorizado.J. Clin. oncol.25, 2702–2708 (2007).
189.Zhang, X.-D. et al. Intervenciones perioperatorias integrales
de atención de apoyo para pacientes chinos con carcinoma
de esófago: un estudio prospectivo. Pac asiático. J. Cáncer
Anterior.14, 7359–7366 (2013).
190.Shaashua, L. et al. El bloqueo perioperatorio de COX-2 y β-
adrenérgico mejora los biomarcadores metastásicos en
pacientes con cáncer de mama en un ensayo aleatorizado de
fase II.clin. Cáncer Res.23, 4651–4661 (2017). Este estudio es el
primer ensayo clínico en pacientes con cáncer que evalúa
la seguridad y eficacia perioperatoria del uso combinado de
propranolol y etodolaco sobre biomarcadores relacionados
con la progresión del cáncer de mama.
191.Benjamín, B. et al. Efecto del bloqueador β combinado con el
inhibidor de la COX-2 en la anastomosis colónica en ratas. En t. J.
enfermedad colorrectal.25, 1459–1464 (2010).
192.Hazut, O. et al. El efecto del bloqueo β-adrenérgico y la
inhibición de la COX-2 en la curación del colon, el músculo y la
piel en ratas sometidas a anastomosis colónica.En t. J. Clin.
Farmacol. El r.49, 545–554 (2011).
193.Hiller, JG et al. El β-bloqueo preoperatorio con propranolol
reduce los biomarcadores de metástasis en el cáncer de mama:
un ensayo aleatorizado de fase II.clin. Cáncer Res.26, 1803–
1811 (2020).
194.Jang, HI, Lim, SH, Lee, YY, Kim, TJ y Choi, CH Administración
perioperatoria de propranolol a mujeres sometidas a
cirugía por cáncer de ovario: un estudio piloto.
obstetra ginecol. ciencia60, 170–177 (2017).
195.Knight, JM et al. El propranolol inhibe los marcadores de riesgo
molecular en los receptores de HCT: un ensayo de biomarcadores
controlados aleatorizados de fase 2.Sangre Adv.4, 467–476 (2020).
196.Gandhi, S. et al. Ensayo clínico de fase I de combinación de
propranolol y pembrolizumab en melanoma metastásico y
localmente avanzado: seguridad, tolerabilidad y evidencia
preliminar de actividad antitumoral.clin. Cáncer Res.27, 87–95
(2021).
197.Ricon, I., Hanalis-Miller, T., Haldar, R., Jacoby, R. y Ben-
Eliyahu, S. Intervenciones bioconductuales
perioperatorias para prevenir la recurrencia del cáncer
a través de la inhibición combinada de la señalización de
β-adrenérgicos y ciclooxigenasa 2.Cáncer125, 45–56
(2019).
198.Horowitz, M., Neeman, E., Sharon, E. y Ben-Eliyahu, S.
Explotación del período perioperatorio crítico para mejorar los
resultados del cáncer a largo plazo. Nat. Reverendo Clin.
oncol.12, 213–226 (2015). Esta revisión resume aspectos
importantes dentro del período perioperatorio que hacen
que este período de tiempo sea crítico para afectar los
resultados del cáncer a largo plazo y sugiere posibles
intervenciones clínicas perioperatorias para reducir la
enfermedad metastásica..
199.Hiller, JG, Perry, NJ, Poulogiannis, G., Riedel, B. y Sloan, EK Los
eventos perioperatorios influyen en el riesgo de
recurrencia del cáncer después de la cirugía.Nat.
Reverendo Clin. oncol. 15, 205–218 (2018).
Esta revisión destaca los eventos perioperatorios como críticos
para afectar los resultados del cáncer y sugiere cómo reducir
los riesgos perioperatorios..
200.Sorski, L. et al. Reducción de las metástasis hepáticas del cáncer de
colon en el contexto de cirugías menores y extensas mediante el
bloqueo de los receptores adrenérgicos β y la inhibición de la COX2.
Comportamiento cerebral. inmune58, 91–98 (2016).
201.Glasner, A. et al. Mejora de las tasas de supervivencia en dos modelos
de metástasis posoperatoria espontánea en ratones mediante la
administración combinada de un antagonista β-adrenérgico y un
inhibidor de la ciclooxigenasa-2.
J. Immunol.184, 2449–2457 (2010).
Este estudio preclínico demuestra los efectos beneficiosos
sinérgicos del bloqueo perioperatorio de la señalización
adrenérgica y de prostaglandinas sobre la inmunidad y la
supervivencia posoperatoria en dos modelos de
metástasis espontánea..
202.Haldar, R. et al. La inhibición perioperatoria de la señalización de β-
adrenérgicos y COX2 en un ensayo clínico en pacientes con
cáncer de mama mejora la expresión tumoral de Ki-67, los
niveles de citoquinas séricas y el transcriptoma de PBMC.
Comportamiento cerebral. inmune73, 294–309 (2018).
0123456789( ) ; :
Reseñas
203.Haldar, R. et al. El bloqueo perioperatorio de COX2 y β-
adrenérgico mejora los biomarcadores de metástasis tumoral,
inmunidad e inflamación en el cáncer colorrectal: un ensayo
controlado aleatorio.Cáncer126, 3991–4001 (2020).
Este ensayo clínico demuestra la seguridad, viabilidad y eficacia
del tratamiento combinado perioperatorio con propranolol y
etodolaco para mejorar los biomarcadores del cáncer y,
potencialmente, los resultados de supervivencia en pacientes
con CCR..
204.Biblioteca Nacional de Medicina de EE.
ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT03838029 (2019).
205.Biblioteca Nacional de Medicina de EE.
ClinicalTrials.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/
NCT03919461 (2019).
206.Busby, J., Mills, K., Zhang, S.-D., Liberante, FG y Cardwell, CR Uso de
inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y
supervivencia del cáncer de mama: un estudio de cohorte basado
en la población.Res. de cáncer de mama.20, 4 (2018).
207.Boursi, B., Lurie, I., Haynes, K., Mamtani, R. y Yang, Y.-X.
Terapia crónica con inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina y supervivencia en pacientes con cáncer
recién diagnosticado.EUR. J. Atención del cáncer27, e12666
(2018).
208.Zingone, A. et al. Relación entre el uso de antidepresivos
y la supervivencia del cáncer de pulmón. Tratamiento
del cáncer. Res. común10, 33–39 (2017).
209.Stockler, MR et al. Efecto de la sertralina sobre los síntomas y la
supervivencia en pacientes con cáncer avanzado, pero sin
depresión mayor: un ensayo aleatorio doble ciego controlado
con placebo.Lanceta Oncol.8, 603–612 (2007).
210.Sternbach, H. ¿Son cancerígenos los antidepresivos? Una
revisión de los estudios preclínicos y clínicos.J. Clin.
Psiquiatría64, 1153–1162 (2003).
211.Grygier, B. et al. Efecto inhibitorio de los antidepresivos sobre el
crecimiento del tumor del melanoma B16F10.Farmacol. Reps.
sesenta y cinco, 672–681 (2013).
212.Kubera, M. et al. Efecto estimulante del pretratamiento con
fármacos antidepresivos en la progresión de B16F10
melanoma en ratones C57BL/6J machos y hembras de alta
actividad.J. Neuroinmunol.240–241, 34–44 (2011).
213.Andersen, BL, Shapiro, CL, Farrar, WB, Crespin, T. &
Wells-DiGregorio, S. Respuestas psicológicas a la
recurrencia del cáncer: un estudio prospectivo
controlado.Cáncer104, 1540–1547 (2005).
214.Linden, W., Vodermaier, A., MacKenzie, R. & Greig, D. Ansiedad y
depresión después del diagnóstico de cáncer:
tasas de prevalencia por tipo de cáncer, sexo y edad.
J. Afecto. Desorden.141, 343–351 (2012).
215.Mitchell, AJ, Ferguson, DW, Gill, J., Paul, J. & Symonds, P.
Depresión y ansiedad en sobrevivientes de cáncer a
largo plazo en comparación con cónyuges y controles
sanos: una revisión sistemática y un metanálisis.
Lanceta Oncol.14, 721–732 (2013).
216.Watts, S., Prescott, P., Mason, J., McLeod, N. & Lewith, G.
Depresión y ansiedad en el cáncer de ovario: una
revisión sistemática y metanálisis de las tasas de
prevalencia.BMJ Abierto5, e007618 (2015).
217.Sephton, SE y col. Depresión, cortisol e inmunidad
celular suprimida en el cáncer de mama metastásico.
Comportamiento cerebral. inmune23, 1148–1155
(2009).
218.Andersen, BL et al. Estrés y respuestas inmunitarias después
del tratamiento quirúrgico del cáncer de mama regional.
Instituto Nacional del Cáncer J.90, 30–36 (1998).
219.Blomberg, BB et al. Adaptación psicosocial e inmunidad celular
en pacientes con cáncer de mama en las semanas posteriores
a la cirugía: un estudio exploratorio.
J. Psicosom. Res.67, 369–376 (2009).
220.Schrepf, A. et al. Cortisol y procesos inflamatorios en pacientes
con cáncer de ovario después del tratamiento primario:
relaciones con depresión, fatiga y discapacidad.
Comportamiento cerebral. inmune30, S126–S134 (2013).
221.Pyter, LM, Pineros, V., Galang, JA, McClintock, MK &
Prendergast, BJ Los tumores periféricos inducen
comportamientos similares a los depresivos y la producción de citocinas y
alteran la regulación del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal. proc. Academia
Nacional. ciencia EE.UU106, 9069–9074 (2009).
222.Bower, JE & Lamkin, DM Inflamación y fatiga relacionada
con el cáncer: mecanismos, factores contribuyentes e
implicaciones del tratamiento.Comportamiento cerebral.
inmune30, S48–S57 (2013).
223.Bower, JE et al. Inflamación y síntomas conductuales después
del tratamiento del cáncer de mama: ¿comparten la fatiga,
la depresión y los trastornos del sueño un mecanismo
subyacente común?J. Clin. oncol.29, 3517 (2011).
224.Norden, DM et al. El crecimiento del tumor aumenta la
neuroinflamación, la fatiga y los síntomas depresivos.
Reseñas
comportamiento previo a las alteraciones en la función muscular.
Comportamiento cerebral. inmune43, 76–85 (2015).
225.Vardy, JL et al. Función cognitiva en pacientes con cáncer
colorrectal que reciben y no reciben quimioterapia: un
estudio prospectivo, longitudinal y controlado.J. Clin.
oncol.33, 4085 (2015).
226.Hutchinson, AD, Hosking, JR, Kichenadasse, G., Mattiske,
JK y Wilson, C. Deterioro cognitivo objetivo y subjetivo
después de la quimioterapia para el cáncer: una
revisión sistemática.Tratamiento del cáncer. Rvdo.38,
926–934 (2012).
227.Chrousos, GP El eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal y
la inflamación mediada por el sistema inmunitario.N.
ingl. J.Med.332, 1351–1363 (1995).
228.Ben-Shaanan, TL et al. Modulación de la inmunidad antitumoral
por el sistema de recompensa del cerebro.Nat. común 9, 2723
(2018).
229.Matzner, P. et al. Aprovechamiento de la inmunoterapia contra el
cáncer durante el período perioperatorio inmediato no explotado.
Nat. Reverendo Clin. oncol.17, 313–326 (2020).
230.Goldfarb, Y. et al. Mejora del estado inmunológico
posoperatorio y la resistencia a la metástasis del cáncer: un
enfoque perioperatorio combinado de inmunoestimulación
y prevención de respuestas de estrés quirúrgico excesivo.
Ana. Cirugía253, 798–810 (2011).
231.Levi, B. et al. El estrés afecta la eficacia de la estimulación
inmune por CpG-C: mecanismos mediadores neuroendocrinos
potenciales y significado para la metástasis tumoral y el
período perioperatorio.Comportamiento cerebral. inmune56,
209–220 (2016).
232.Shaashua, L. et al. Los niveles plasmáticos de IL-12 son
suprimidos in vivo por el estrés y la cirugía a través de la
liberación endógena de glucocorticoides y prostaglandinas,
pero no de catecolaminas u opioides.
Psiconeuroendocrinología 42, 11–23 (2014).
233.Sommershof, A., Scheuermann, L., Koerner, J. & Groettrup, M. El estrés
crónico suprime el antitumoral T CD8+respuestas y regresión tumoral
después de la inmunoterapia contra el cáncer en un modelo de
melanoma en ratones.Comportamiento cerebral. inmunesesenta y
cinco, 140–149 (2017).
234.Nissen, MD, Sloan, EK & Mattarollo, SR La señalización
β-adrenérgica altera el antitumoral CD8+
Respuestas de células T a la inmunoterapia del linfoma de células
B. Inmunología del cáncer. Res.6, 98–109 (2018).
235.Kang, Y. et al. La estimulación adrenérgica de DUSP1 altera
la respuesta a la quimioterapia en el cáncer de ovario.
clin. Cáncer Res.22, 1713-1724 (2016).
236.Deng, G.-H. et al. La norepinefrina exógena atenúa la
eficacia de sunitinib en un modelo de cáncer de ratón.
Exp. J. clin. Cáncer Res.33, 21 (2014).
237.Liu, J. et al. El efecto del estrés crónico sobre la
antiangiogénesis de sunitinib en modelos de cáncer
colorrectal. Psiconeuroendocrinología52, 130–142 (2015).
238.Hassan, S. et al. β2-La señalización de los receptores adrenérgicos
aumenta la resistencia a la terapia en el cáncer de próstata mediante
la regulación positiva de MCL1.mol. Cáncer Res.18, 1839–1848 (2020).
239.Eng, JW-L. et al. El estrés inducido por la temperatura de la vivienda
impulsa la resistencia terapéutica en modelos de tumores murinos a
través de β2-Activación de los receptores adrenérgicos. Nat. común6
, 6426 (2015).
Este estudio preclínico en modelos de cáncer de páncreas
demuestra que la temperatura ambiente de la vivienda de los
ratones de laboratorio puede causar estrés adrenérgico crónico,
lo que a su vez puede generar resistencia a las terapias
citotóxicas, pero este efecto puede revertirse mediante el
bloqueo de la señalización β-adrenérgica. Este estudio respalda
los posibles efectos beneficiosos del β-bloqueo en el contexto de
la terapia contra el cáncer..
240.Chen, M. et al. El estrés adrenérgico limita el desarrollo de
la inmunidad antitumoral y las respuestas abscopales
después de la radiación local.Nat. común11, 1821 (2020).
241.Shi, M. et al. β inducida por catecolaminas2La activación del receptor
adrenérgico media la desensibilización de las células de cáncer
gástrico al trastuzumab mediante la regulación positiva de la
expresión de MUC4.J. Immunol.190, 5600–5608 (2013).
242.Liu, D. et al. β2-La señalización de AR controla la vía dependiente
de la resistencia a trastuzumab.oncogén35, 47–58 (2016).
243.Zhang, C. et al. Aspectos clínicos y mecánicos de la resistencia
a la quimioterapia inducida por glucocorticoides en la
mayoría de los tumores sólidos.Cáncer Biol. El r.6, 278–287
(2007).
244.Arora, VK et al. El receptor de glucocorticoides confiere resistencia a
los antiandrógenos al pasar por alto el bloqueo del receptor de
andrógenos.Célula155, 1309–1322 (2013).
245.Skor, MN et al. El antagonismo del receptor de glucocorticoides como
una nueva terapia para el cáncer de mama triple negativo.
clin. Cáncer Res.19, 6163–6172 (2013).
246.Zhang, C. et al. Los corticosteroides inducen resistencia a la
quimioterapia en la mayoría de las células tumorales del hueso,
cerebro, mama, cuello uterino, melanoma y neuroblastoma.
En t. J. Oncol.29, 1295–1301 (2006). Esta pantalla integral
identifica la resistencia a la quimioterapia inducida por
glucocorticoides en numerosas líneas celulares de
carcinoma humano.
247.Fiala, O. et al. El uso incidental de bloqueadores β está
asociado con el resultado de los pacientes con cáncer
colorrectal metastásico tratados con terapia basada en
bevacizumab: un análisis retrospectivo de una sola
institución de 514 pacientes.Cánceres11, 1856 (2019).
248.Chaudhary, KR y col. Efectos de los antagonistas β-adrenérgicos en la
quimiorradioterapia para el cáncer de pulmón de células no
pequeñas localmente avanzado.J. Clin. Medicina.8, 575 (2019).
249.Wang, H. et al. Mejores resultados de supervivencia con el uso
incidental de bloqueadores β entre pacientes con cáncer de
pulmón de células no pequeñas tratados con radioterapia
definitiva.Ana. oncol.24, 1312–1319 (2013).
250.Kokolus, KM et al. El uso de bloqueadores β se correlaciona con
una mejor supervivencia general en pacientes con melanoma
metastásico y mejora la eficacia de las inmunoterapias en
ratones.Oncoinmunología7, e1405205 (2018).
251.Navari, RM & Aapro, M. Profilaxis antiemética para
náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia.
N. ingl. J.Med.374, 1356–1367 (2016).
252.Pufall, MA enSeñalización de glucocorticoides(eds Wang,
JC & Harris, C.) 315–333 (Springer, 2015).
253.Boutros, C. et al. Perfiles de seguridad de los anticuerpos
anti-CTLA-4 y anti-PD-1 solos y en combinación.
Nat. Reverendo Clin. oncol.13, 473–486 (2016).
254.Arbour, KC et al. Efecto nocivo de los esteroides de referencia
sobre la eficacia del bloqueo de PD-(L)1 en pacientes con
NSCLC.J. Clin. oncol.36, 2872–2878 (2018). Este estudio
retrospectivo en pacientes con cáncer de pulmón no
microcítico informa una asociación entre el uso de
corticosteroides en dosis altas, la reducción de la eficacia
de la terapia con inhibidores del punto de control
inmunitario y un peor resultado clínico, lo que enfatiza la
importancia de reevaluar el uso prevalente de
glucocorticoides sintéticos en pacientes con cáncer..
255.Scott, SC & Pennell, NA Uso temprano de
corticosteroides sistémicos en pacientes con NSCLC
avanzado tratados con nivolumab.J. Thorac. oncol.
13, 1771-1775 (2018).
256.Fucà, G. et al. Modulación de células inmunitarias de sangre periférica
mediante el uso temprano de esteroides y su asociación con
resultados clínicos en pacientes con cáncer de pulmón de células no
pequeñas metastásico tratados con inhibidores de puntos de control
inmunitarios.Abierto ESMO4, e000457 (2019).
257.Kissane, DW et al. Efecto de la terapia de grupo cognitivo-existencial
sobre la supervivencia en el cáncer de mama en estadio temprano.
J. Clin. oncol.22, 4255–4260 (2004).
258.Andersen, BL et al. La intervención psicológica mejora la
supervivencia de las pacientes con cáncer de mama:
un ensayo clínico aleatorizado.Cáncer113, 3450–3458
(2008).
259.Boesen, EH et al. Intervención grupal psicosocial para
pacientes con cáncer de mama primario: un ensayo
aleatorio.EUR. J. Cáncer47, 1363–1372 (2011).
260.Stagl, JM et al. Un ensayo controlado aleatorio de manejo del
estrés cognitivo-conductual en el cáncer de mama:
supervivencia y recurrencia a los 11 años de seguimiento.
Res. de cáncer de mama. Tratar.154, 319–328 (2015).
261.Cunningham, A. et al. Un ensayo controlado aleatorio de los efectos de
la terapia psicológica de grupo sobre la supervivencia en mujeres
con cáncer de mama metastásico.
Psicooncología7, 508–517 (1998).
262.Edelman, S., Lemon, J., Bell, DR & Kidman, AD Efectos de la
TCC grupal en el tiempo de supervivencia de pacientes con
cáncer de mama metastásico.Psicooncología8, 474–481
(1999).
263.Kissane, DW et al. Terapia grupal expresiva de apoyo para
mujeres con cáncer de mama metastásico:
supervivencia y resultado psicosocial de un ensayo
controlado aleatorio.Psicooncologíadieciséis, 277–286
(2007).
264.Andersen, BL et al. Beneficios bioconductuales, inmunológicos
y de salud después de la recurrencia para los participantes
de la intervención psicológica.clin. Cáncer Res.dieciséis,
3270–3278 (2010).
265.Linn, MW, Linn, BS y Harris, R. Efectos del asesoramiento para
pacientes con cáncer en etapa tardía.Cáncer49, 1048–1055
(1982).
266.Ilnyckyj, A., Farber, J., Cheang, M. & Weinerman, B. Un ensayo
controlado aleatorio de intervención psicoterapéutica en
pacientes con cáncer.Ana. R. Col. Médicos Quirúrgicos.
Pueden.27, 93–96 (1994).
267.Ratcliffe, MA, Dawson, AA & Walker, LG Inventario de
personalidad de Eysenck Puntajes L en pacientes con
enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin.
Psicooncología4, 39–45 (1995).
0123456789( ) ; :
268.Ross, L. et al. Ningún efecto sobre la supervivencia de la
intervención psicosocial en el hogar en un estudio aleatorizado
de pacientes daneses con cáncer colorrectal.Psicooncología 18,
875–885 (2009).
269.Temel, JS et al. Cuidados paliativos tempranos para pacientes con
cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico.N. ingl. J.Med.
363, 733–742 (2010).
270.Guo, Z. et al. Los beneficios de las intervenciones psicosociales para
pacientes con cáncer sometidos a radioterapia.Calidad de salud
Resultados de la vida11, 121 (2013).
271.Dhabhar, FS Efectos del estrés sobre la función
inmunológica: lo bueno, lo malo y lo hermoso.
inmunol. Res. 58, 193–210 (2014).
272.Viswanathan, K. & Dhabhar, FS Mejora inducida por estrés
del tráfico de leucocitos en sitios de cirugía o activación
inmunológica.proc. Academia Nacional. ciencia EE.UU
102, 5808–5813 (2005).
273.Neeman, E. et al. Estrés y tráfico de leucocitos en la piel como
proceso en dos etapas.Comportamiento cerebral. inmune26,
267–276 (2012).
274.Russell, G. & Lightman, S. La respuesta humana al estrés.
Nat. Rev. Endocrinol.15, 525–534 (2019).
275.Cruz-Topete, D. & Cidlowski, JA Una hormona, dos acciones:
efectos antiinflamatorios y proinflamatorios de los
glucocorticoides.Neuroinmunomodulación22, 20–32 (2015).
276.Shaashua, L. et al. Supresión in vivo de los niveles plasmáticos de IL-12
por paradigmas de estrés agudo y crónico: mecanismos
mediadores potenciales y diferencias sexuales. Comportamiento
cerebral. inmune26, 996–1005 (2012).
277.Baum, A., O'Keeffe, MK & Davidson, LM Estresores
agudos y respuesta crónica: el caso del estrés
traumático 1.Aplicación J. Soc. psicol.20, 1643-1654
(1990).
278.Hawley, JA, Hargreaves, M., Joyner, MJ y Zierath, JR
Biología integradora del ejercicio.Célula159, 738–749
(2014).
279.Neufer, PD et al. Comprender los mecanismos celulares y
moleculares de los beneficios para la salud inducidos por
la actividad física.Metab de celda22, 4–11 (2015).
280.Brownley, KA et al. Mecanismos simpaticoadrenérgicos en la
reducción de las respuestas de estrés hemodinámico después del
ejercicio.Medicina. ciencia Ejercicio deportivo.35, 978–986 (2003).
281.Traustadóttir, T., Bosch, PR & Matt, KS La respuesta del eje HPA
al estrés en las mujeres: efectos del envejecimiento y la forma
física.Psiconeuroendocrinología30, 392–402 (2005).
282.Petersen, AMW & Pedersen, BK El efecto
antiinflamatorio del ejercicio.Aplicación J. Fisiol.98,
1154–1162 (2005).
283.Speck, RM, Courneya, KS, Mâsse, LC, Duval, S. & Schmitz,
KH Actualización de ensayos controlados de actividad
física en sobrevivientes de cáncer: revisión sistemática
y metanálisis.J. Cancer Surviv.4, 87–100 (2010).
284.Rogers, LQ et al. Efectos de una intervención de cambio de
comportamiento de actividad física multicomponente
sobre la fatiga, la ansiedad y la sintomatología
depresiva en sobrevivientes de cáncer de mama: ensayo
aleatorizado. Psicooncología26, 1901-1906 (2017).
285.Mehnert, A. et al. Efectos de un programa grupal de rehabilitación de
ejercicio físico sobre la ansiedad, la depresión, la imagen corporal y
la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con cáncer
de mama.oncol. Res. Tratar.34, 248–253 (2011).
286.Dimeo, FC, Stieglitz, RD, Novelli-Fischer, U., Fetscher, S. y
Keul, J. Efectos de la actividad física sobre la fatiga y el
estado psicológico de los pacientes con cáncer durante
la quimioterapia.Cáncer85, 2273–2277 (1999).
287.McNeely, ML y col. Efectos del ejercicio en pacientes y
sobrevivientes de cáncer de mama: una revisión
sistemática y metanálisis.CMAJ175, 34–41 (2006).
288.Kruijsen-Jaarsma, M., Révész, D., Bierings, MB, Buffart, LM &
Takken, T. Efectos del ejercicio sobre la función inmunológica
en pacientes con cáncer: una revisión sistemática.Ejercicio
inmunol. Rvdo.19, 120–143 (2013).
289.Davies, N., Batehup, L. & Thomas, R. El papel de la dieta y la
actividad física en la supervivencia al cáncer de mama,
colorrectal y de próstata: una revisión de la literatura. hermano
J. Cáncer105, S52–S73 (2011).
290.Stout, NL, Baima, J., Swisher, AK, Winters-Stone, KM y
Welsh, J. Una revisión sistemática de revisiones
sistemáticas de ejercicio en la literatura sobre el cáncer
(2005–2017).PMR9, S347–S384 (2017).
291.Hanns, P., Paczulla, AM, Medinger, M., Konantz, M. y
Lengerke, C. El estrés y las catecolaminas modulan el
microambiente de la médula ósea para promover la
tumorigénesis.Estrés celular.3, 221 (2019).
292.Dethlefsen, C. et al. Las catecolaminas inducidas por el ejercicio activan
la vía supresora de tumores de hipopótamo para
www.nature.com/nrc

reducir los riesgos de desarrollo de cáncer de mama.
Cáncer Res.77, 4894–4904 (2017).
293.Pedersen, L. et al. La carrera voluntaria suprime el
crecimiento tumoral a través de la movilización y
redistribución de células NK dependientes de epinefrina e
IL-6. Metab de celda23, 554–562 (2016).
294.Canción, Y. et al. Enriquecer el entorno de alojamiento para
ratones mejora su inmunidad antitumoral de células NK a
través de la regulación dependiente del nervio simpático de
NKG2D y CCR5.Cáncer Res.77, 1611-1622 (2017).
295.Graff, RM et al. β2-La señalización del receptor adrenérgico media
la movilización preferencial de subconjuntos diferenciados de
CD8+Células T, células NK y monocitos no clásicos en respuesta
al ejercicio agudo en humanos. Comportamiento cerebral.
inmune74, 143–153 (2018).
296.Devalon, M. et al. La DOPA en plasma aumenta durante el ejercicio
agudo y después del entrenamiento físico.Laboratorio J. clin.
Medicina.114, 321-327 (1989).
297.Yamaguchi, K., Takagi, Y., Aoki, S., Futamura, M. y Saji, S. Detección
significativa de células cancerosas circulantes en la sangre mediante
la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa
durante la resección del cáncer colorrectal.Ana. Cirugía 232, 58–65
(2000).
298.Hashimoto, M. et al. Aumento significativo de células tumorales
circulantes en la sangre venosa pulmonar durante
manipulación quirúrgica en pacientes con cáncer de pulmón
primario.Obrar recíprocamente. Cardiovasc. toraco Cirugía18,
775–783 (2014).
299.O'Reilly, MS et al. Endostatina: un inhibidor endógeno
de la angiogénesis y el crecimiento tumoral.Célula88,
277–285 (1997).
300.O'Reilly, MS et al. Angiostatina: un nuevo inhibidor de la
angiogénesis que interviene en la supresión de metástasis por
un carcinoma de pulmón de Lewis.Célula79, 315–328 (1994).
301.Abramovitch, R., Marikovsky, M., Meir, G. y Neeman,
M. Estimulación del crecimiento tumoral por factores de crecimiento
derivados de heridas.hermano J. Cáncer79, 1392–1398 (1999).
302.Pascual, M. et al. Ensayo clínico aleatorizado que compara la
respuesta inflamatoria y angiogénica después de la resección
curativa abierta versus laparoscópica para el cáncer de colon.
hermano J. Cirug.98, 50–59 (2011).
RESEÑAS DE LA NATURALEZA|Cáncer
303.Garssen, B., Boomsma, MF & Beelen, RH Factores
psicológicos en la inmunomodulación inducida por la
cirugía del cáncer: una revisión.Biol. psicol.85, 1–13
(2010).
304.Cata, JP et al. El uso intraoperatorio de dexmedetomidina se asocia con
una disminución de la supervivencia general después de la cirugía de
cáncer de pulmón.J. Anaesthesiol. clin. Farmacol.33, 317 (2017).
305.Lavon, H. et al. La dexmedetomidina promueve la
metástasis en modelos de roedores de cáncer de mama,
pulmón y colon.hermano J. Anaesth.120, 188–196 (2018).
306.Del Mastro, L. et al. Impacto de dos regímenes de quimioterapia
de intensidad de dosis diferentes en la angustia psicológica
en pacientes con cáncer de mama temprano.EUR. J. Cáncer 38
, 359–366 (2002).
307.Vyas, D., Laput, G. & Vyas, AK La inflamación mejorada
con quimioterapia puede provocar el fracaso de la
terapia y la metástasis.Onco. Objetivos Ther.7, 1015
(2014).
308.Shaked, Y. Equilibrio de la eficacia y de las respuestas inmunitarias del
huésped a la terapia contra el cáncer: los efectos del yin y el yang.
Nat. Reverendo Clin. oncol.13, 611 (2016).
309.Antoni, MH et al. Cómo el manejo del estrés mejora la calidad de
vida después del tratamiento del cáncer de mama.
J. Cónsul. clin. psicol.74, 1143 (2006).
310.Andersen, BL et al. La reducción de la angustia de una
intervención psicológica contribuye a mejorar la salud de
los pacientes con cáncer.Comportamiento cerebral. inmune
21, 953–961 (2007).
311.Riba, MB et al. Gestión de socorro, versión
3.2019, Pautas de práctica clínica de NCCN en oncología.
J. Natl Compr. Red de cáncer.17, 1229–1249 (2019).
312.Buffett, LM et al. Beneficios físicos y psicosociales del
yoga en pacientes con cáncer y sobrevivientes, una
revisión sistemática y metanálisis de ensayos
controlados aleatorios.Cáncer BMC12, 1–21 (2012).
313.Bower, JE et al. El yoga reduce la señalización inflamatoria en
sobrevivientes de cáncer de mama fatigados: un ensayo
controlado aleatorio.Psiconeuroendocrinología43, 20–29
(2014).
0123456789( ) ; :
Reseñas
314.Witek-Janusek, L. et al. Efecto de la reducción del estrés basada en la atención
plena sobre la función inmunológica, la calidad de vida y el afrontamiento en
mujeres recién diagnosticadas con cáncer de mama en etapa temprana.
Comportamiento cerebral. inmune22, 969–981 (2008).
315.Bower, JE et al. Meditación de atención plena para
sobrevivientes de cáncer de mama más jóvenes: un ensayo
controlado aleatorio. Cáncer121, 1231–1240 (2015).
316.Antonio, M. H.Intervención de manejo del estrés para
mujeres con cáncer de mama(Asociación Americana
de Psicología, 2003).
317.Antoni, MH et al. Efectos cognitivos conductuales del manejo del
estrés sobre la adaptación psicosocial y fisiológica en mujeres
en tratamiento por cáncer de mama.Comportamiento
cerebral. inmune23, 580–591 (2009).
Agradecimientos
Los autores agradecen a I. Ben-Ami Bartal por los fructíferos
debates y las críticas al manuscrito, y agradecen al Emerson
Collective, al Israel Cancer Research Fund y a la Israel Science
Foundation por su apoyo.
Contribuciones de autor
Todos los autores investigaron los datos del artículo, contribuyeron
sustancialmente a la discusión del contenido y escribieron, revisaron
y editaron el manuscrito antes de enviarlo.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Información de revisión por pares
Nature Reviews Cánceragradece a E. Repasky, quien co-revisó con H.
Mohammadpour, y a los otros revisores anónimos por su
contribución a la revisión por pares de este trabajo.
nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
©Springer Nature Limited 2021