Dinamica Celulas Cancerigenas Vs Sistema Inmunologico

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
CENTRO DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO

DE TECNOLOGÍA DIGITAL
ESTUDIO DE LA DINÁMICA GLOBAL DE

ALGUNOS MODELOS DE INTERACCIONES DE
CÉLULAS CANCERÍGENAS Y DEL SISTEMA
INMUNOLÓGICO
TESIS
QUE PARA OBTENER EL GRADO DE:
Maestro en Ciencias en Sistemas Digitales
PRESENTA:
Luis Alberto Cantera Cantera
DIRECTOR DE TESIS:
Dr. Konstantin E. Starkov
Tijuana BC, Diciembre 2015

DEDICATORIA
A Mi Madre
Porque la quiero mucho, siempre está a mi lado y me protege.
A Mi Padre
Por sus consejos y todos esos viajes al aeropuerto.
A Oscar, Adriana, Avril y Sofia

Para que el miedo nunca les robe sus sueños.
A Elideth
Porque es la mujer que amo y por ella nunca me dare por vencido.
Gracias por acompañarme siempre.
A la ciudad de Tijuana
Porque aquı́ conocı́ a grandes amigos: Ricardo Cárdenas, Diana Gamboa, Andres Cuevas,
Alejandro Galaviz, Pablo Obeso, Andrés Calvillo, Antonio Villegas, Oscar Garduño, Sonia
Ortı́z, Alan Garcı́a, Victor Ortı́z, Corina Plata, Paul Valle, Enrique Hernández . . .
Por las oportunidades de desarrollo profesional.
Por las experiencias vividas.
3
AGRADECIMIENTOS
Al Instituto Politécnico Nacional

Por ser una de las mejores instituciones académicas del paı́s, y siempre anteponer:
La técnica al servicio de la patria.
Al Centro de Investigación y Desarrollo de Tecnologı́a Digital

Por sus atenciones y disposición para trabajar.
A mis Profesores
Por compartir sus experiencias, conocimientos y desarrollar en mı́ nuevas habilidades.
A mi Asesor Dr. Konstantin Starkov

Por confiar en mı́
Por su apoyo y respaldo
Por sus motivaciones, consejos y enseñanzas.
Al CONACyT y COFAA
Por el apoyo económico durante mis estudios.
A los Proyectos 219614 de CONACyT y 20150825 del IPN

Por los apoyos para la realización de la tesis y publicación de la investigación.
4
Resumen
En este trabajo se estudia la dinámica global de dos modelos matemáticos con interacciones de
células cancerı́genas y del sistema inmunológico, utilizando el método de la Localización de los
Conjuntos Compactos Invariantes (LOCI), el cual determina el dominio y las caracterı́sticas
de la dinámica de los sistemas no lineales, a través de su campo vectorial de soluciones.
En dicho dominio estan contenidas todas la dinámicas de las poblaciones de células que
se involucran en el modelo, para cualquier condición inicial dada. Para el primer modelo,
que describe la interacción de las células mieloides en el sistema inmunológico en presencia
de células cancerı́genas, se determinó su estabilidad local y se encontraron los conjuntos de
localización para las células mieloides maduras e inmaduras. Para el segundo modelo, que
describe el comportamiento de angiogenénesis tumoral, se estudiaron los casos cuando s = 0
y s > 0. Para el caso s = 0 se determinaron todos los conjuntos de localización de la dinámica
del modelo y se definieron condiciones para la convergencia al punto de equilibrio libre de
tumor. Para el caso s > 0 se determinaron los conjuntos de localización de las variables
x, z y w, para la variable y, únicamente se encontró la cota mı́nima. Además, se definieron
condiciones para la existencia de conjuntos ω lı́mite y se demostró atractividad del conjunto
K(h1 )∩K(h2 ). Para todos los modelos matemáticos estudiados, se presentan las simulaciones
de los conjuntos compactos invariantes.
5
Abstract
This work studies the global dynamics of two mathematical models with interactions of tumor
cells and immune system cells. We use the Localization Method of Compact Invariant Sets
(LOCI) to define a domain of the nonlinear systems using its vector field, and give qualitative
information about its dynamics. This domain contain all dynamics of populations cells of the
models for any initial condition. For the first model that describes the interactions of myeloid
cells in the immune system with tumor cells, we defined its locally stability and found the
compact invariant sets of mature and immature myeloid cells. For the second model that
describes the behavior of the angiogenesis, we studied the cases s = 0 and s > 0. For the
case s = 0 we got all compact invariant sets and give conditions for the convergence to
tumor free equilibrium point. On the other hand, for the case s > 0 we got the compact
invariant sets of the variables x, z and w, for the variable y we only got the lower bound.
Also, we give conditions for the existence of ω limit set and demonstrate the attraction of set
K(h1 )∩K(h2 ). For all mathematical models we present numerical simulations of the compact
invariant sets.
6
Índice general
Resumen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Abstract . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Índice de figuras . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Índice de tablas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
1. Introducción 13
1.1. Sistemas biológicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
1.1.1. Biologı́a matemática . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14
1.1.2. Descripción matemática de los fenómenos biológicos . . . . . . . . . . 14
1.2. Objetivo general . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
1.3. Objetivos especı́ficos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16
1.4. Modelo matemático de la interacción de las células mieloides en la respuesta
inmunológica en presencia de células cancerı́genas . . . . . . . . . . . . . . . 17
1.5. Modelo matemático de angiogénesis tumoral . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
1.6. Localización de conjuntos compactos invariantes de sistemas biológicos . . . 21
1.7. Planteamiento del problema . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
1.8. Justificación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
2. Fundamentos teóricos 29
2.1. Sistemas dinámicos no lineales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
2.2. Solución del campo vectorial de los sistemas dinámicos . . . . . . . . . . . . 30
2.3. Trayectorias de los campos vectoriales de los sistemas dinámicos . . . . . . . 34
7
2.3.1. Punto de equilibrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.3.2. Órbita periódica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.3.3. Órbita homoclı́nica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
2.3.4. Órbita heteroclı́nica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
2.4. Derivada direccional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
2.5. Localización de conjuntos compactos invariantes . . . . . . . . . . . . . . . . 38
2.6. Estabilidad de los sistemas dinámicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
2.7. Teorema de LaSalle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
2.8. Conjuntos ω lı́mite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
3. Estudio de la dinámica global de un modelo matemático de la interacción

de las células mieloides en el sistema inmunológico en presencia de células
cancerı́genas 42
3.1. Puntos de equilibrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
3.2. Análisis de la estabilidad local . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
3.3. Localización de los conjuntos compactos invariantes para Imc y Mmc . . . . 44
3.4. Simulación numérica de la localización de los CIS para Imc y Mmc . . . . . . 48
4. Estudio de la dinámica global de un modelo matemático de angiogénesis

tumoral 52
4.1. Agiogénesis tumoral caso s = 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
4.1.1. Puntos de equilibrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52
4.1.2. Localización de los conjuntos compactos invariantes . . . . . . . . . . 53
4.1.3. Simulación numérica de la localización de los CIS de la angiogénesis
tumoral caso s = 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
4.1.4. Condiciones para la convergencia al punto de equilibrio libre de células
cancerı́genas caso s = 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 70
4.2. Angiogénesis tumoral caso s > 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
4.2.1. Puntos de equilibrio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
4.2.2. Localización de los conjuntos compactos invariantes . . . . . . . . . . 75
4.2.3. Simulación numérica de la localización de los CIS de la angiogénesis
tumoral caso s > 0 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
8
4.2.4. Condiciones para la existencia de conjuntos ω lı́mite en el plano w = 0 87
4.2.5. Atractividad del conjunto K(h1 ) ∩ K(h2 ) . . . . . . . . . . . . . . . . 89
Conclusiones 91
Trabajos futuros 92
Anexos 93
A. Tabla de los conjuntos compactos invariantes 94
B. Trabajos derivados de la tesis 104
Bibliografı́a 106
9
Índice de figuras
1.1. Dinámica de convergencia al dominio KBP ID del modelo de evasión inmu-

nológica [36]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
2.1. Componentes del campo vectorial de una función f (x). . . . . . . . . . . . . 30

2.2. Campos de vectoriales de algunas funciones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
2.3. Solución de la ecuación ẋ = f (x, p) y su campo vectorial. . . . . . . . . . . . 33
2.4. Campo vectorial y soluciones de la ecuación (2.3). . . . . . . . . . . . . . . . 33
2.5. Soluciones tı́picas de los sistemas dinámicos [44]. . . . . . . . . . . . . . . . . 34
2.6. Solución periódica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.7. Campo vectorial de una órbita periódica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35
2.8. Campo vectorial de una órbita homoclı́nica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
2.9. Campo vectorial de una órbita heteroclı́nica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
2.10. Tipos de estabilidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
2.11. Conjunto ω lı́mite [45]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
3.1. Series de tiempo del modelo de interacciones de las células mieloides en el

sistema inmunológico en presencia de células cancerı́genas. . . . . . . . . . . 50
3.2. Localizaciones de las células mieloides. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
4.1. Series de tiempo del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento avascular
caso s = 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
10
4.2. Series de tiempo del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento vascular
caso s = 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
4.3. Localizaciones del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento avascular
caso s = 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67
4.4. Localizaciones del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento vascular
caso s = 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
4.5. Series de tiempo del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento avascular
caso s > 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80
4.6. Series de tiempo del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento vascular
caso s > 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82
4.7. Localizaciones del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento avascular
caso s > 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84
4.8. Localizaciones del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento vascular
caso s > 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86
A.1. Dominio del modelo de interacción de las células mieloides en el sistema in-
munológico en presencia de células cancerı́genas, x10 = 0.255, x30 = 4.6 × 107 ,
x40 = 4.8 × 108 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
A.2. Dominios del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento avascular, caso
s = 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98
A.3. Dominios del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento vascular, caso
s = 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
A.4. Dominios del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento avascular, caso
s > 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102
A.5. Dominios del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento vascular, caso
s > 0. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
11
Índice de tablas
1.1. CIS del modelo de una infección viral. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

1.2. CIS del modelo de cáncer de vejiga. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
1.3. CIS del modelo de evasión inmunológica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
3.1. CIS de las células mieloides maduras e inmaduras. . . . . . . . . . . . . . . . 48

3.2. Parámetros del modelo de interacciones de las células mieloides en el sistema
inmunológico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
4.1. CIS del modelo de angiogénesis tumoral caso s = 0. . . . . . . . . . . . . . . 60

4.2. Parámetros del modelo de angiogénesis tumoral caso avascular. . . . . . . . . 61
4.3. Parámetros del modelo de angiogénesis tumoral caso vascular. . . . . . . . . 61
4.4. CIS del modelo de angiogénesis tumoral caso s > 0. . . . . . . . . . . . . . . 78
A.1. CIS de las células mieloides maduras e inmaduras. . . . . . . . . . . . . . . . 94

A.2. CIS del modelo de angiogénesis tumoral caso s = 0. . . . . . . . . . . . . . . 96
A.3. CIS del modelo de angiogénesis tumoral caso s > 0. . . . . . . . . . . . . . . 100
12
Introducción
1
1.1. Sistemas biológicos
Los sistemas biológicos constituyen ejemplos tı́picos de complejidad, dado que en ellos in-
teractúan factores diversos de forma no lineal. Dichas interacciones se presentan a niveles
molecular, celular o poblacional y en las diferentes ramas de la biologı́a como fisiologı́a, eco-
logı́a, epidemiologı́a, genética, anatomı́a, neurologı́a, inmunologı́a, oncologı́a, por mencionar
algunas. Por ejemplo, los pulmones y el corazón comparten dos caracterı́sticas anatómicas y
fisiológicas: los dos se encuentran dentro del tórax y garantizan el aporte necesario de óxigeno.
Por lo que las patologı́as de estos dos órganos están ı́ntimamente relacionadas y se influyen
mutuamente. Por otro lado, si en epidemiologı́a se desea analizar como se propaga una enfer-
medad como el SIDA (sı́ndrome de inmunodeficiencia adquirida) en una población humana
definida, convendrı́a estudiar la red de interacciones sexuales. Por otra parte, en ecologı́a cada
organismo en un ecosistema desempeña un papel biológico especı́fico, conocido como nicho
ecológico. Por ejemplo, las plantas tienen como nicho la sı́ntesis de alimento, mientras que las
bacterias y hongos tienen como nicho la descomposición. Dos especies diferentes pueden ocu-
par el mismo hábitat, pero, generalmente, no el mismo nicho. Si dos especies diferentes tratan
de ocupar el mismo nicho, competirán una con la otra, y probablemente la especie que esté
mejor adaptada ocupará el nicho. Las interacciones ecológicas más estudiadas son la compe-
tencia entre especies y las redes tróficas. En inmunologı́a, la interacción más común es la de
antı́geno-anticuerpo, ya que para que un antı́geno desencadene una respuesta inmunológica,
primero debe ser reconocido por un anticuerpo.
Es notable que existen un número muy grande de interacciones y factores que intervienen
13
en los diferentes sistemas biológicos, y que son determinantes en la fenomenologı́a de cada
una de la ramas de la biologı́a. Los biologos para analizar dichas interacciones y responder
el porque de los fenomenos biológicos utilizan la observación y la experimentación. Pero en
tiempos recientes ha habido una considerable expansión en lo que se ha dado por llamar
biomatemática o biologı́a matemática.
1.1.1. Biologı́a matemática
Las matemáticas juegan un papel clave en el quehacer cientı́fico. Los métodos y teorı́as que
de ella emanan, no solamente proveen de capacidad de predicción, sino que también pueden
ayudar en el diseño de experimentos, o bien, arrojar luz en el entendimiento de fenómenos
naturales que son inaccesibles para las ciencias experimentales mediante la experimentación
in silico.
Con base en lo anterior y a los intereses cientı́ficos de los biólogos y matemáticos, en el
último siglo, la biologı́a es una de la ciencias que se ha visto beneficiada por las matemáticas,
surgiendo con ello la biologı́a matemática.
La biologı́a matemática es un área cientı́fica que estudia los fenómenos biológicos utilizando
técnicas matemáticas y computacionales, cuyo principal fin es describir los procesos biológicos
para poder entender su fenomenologı́a y, en algún momento, hacer aportaciones al área
biológica.
1.1.2. Descripción matemática de los fenómenos biológicos
La relación entre la biologá y la matemática ha sido fructı́fera desde que alguien, por primera
vez, se dio cuenta de la posibilidad de representar los fenómenos biológicos mediante modelos
matemáticos. Dentro de la biologı́a matemática se pueden encontrar modelos de los fenómenos
biológicos por medio de ecuaciones diferenciales ordinarias o parciales, procesos estocásticos,
autómatas celulares, algoritmos genéticos, entre otros, y en las diferentes ramas de la biologı́a.
El primer modelo matemático que se conoce data del año 1219, éste fue propuesto por
Leonardo de Pisa en el Liber abacci, donde formuló un problema cuya solución se darı́a
en términos de ecuaciones para la dinámica de una población. Posteriormente, en la primera
mitad del siglo XIX, Thomas Robert Malthus y Pierre François Verhulst presentaron las
ecuaciones malthusiana y logı́stica como modelos matemáticos de la evolución poblacional.
14
Dichas ecuaciones junto con las ecuaciones de Alfred J. Lotka y Vito Volterra en el siglo
XX, sentaron las bases de la ecologı́a matemática. La biologı́a matemática moderna nació
con Nicolas Rashevsky, quien publicó en 1938 el primer texto cientı́fico sobre esta disciplina
y creó en 1939, The Bulletin of Mathematical Biophysics, en la actualidad, The Bulletin of
Mathematical Biology, la primera revista especializada del área. En 1952 Alan Turing intentó
describir los procesos biológicos que regulan el crecimiento de un organismo en un trabajo
sobre ecuaciones de reacción-difusión. Hoy en dı́a se pueden encontrar diferentes modelos
matemáticos para los distintos fenomenos biológicos de todas las ramas de la biologı́a, algunos
más complicados que otros, basados en datos experimentales, leyes fı́sicas o en modelos
comprobados.
En la biologı́a matemática cada problema es particular, por lo tanto, las herramientas que se
utilizan son muy variadas. Por ejemplo, en epidemiologı́a se requieren ideas de la teorı́a de
grafos; el álgebra combinatoria se aplica en el control de sistemas en ecologı́a; la investigación
en genética molecular necesita de ciertos procesos estocásticos; las técnicas de Monte Carlo y
los métodos numéricos están presentes en la simulación de eventos raros en modelos biológicos;
los modelos lineales y no lineales en neurobiologı́a emplean ecuaciones diferenciales parciales
deterministas y estocásticas. Que junto con los avances computacionales de las útimas décadas
y el desarrollo de nuevos métodos de cálculo permiten abordar la diversidad de retos dentro
de la biologı́a matemática. Pero el más esperanzador de los desafı́os dentro de la biologı́a
matemática está vinculado a entender las dinámicas del cáncer in situ, y trasladar los modelos
y datos a la experimetación clı́nica in vitro, in vivo.
15
1.2. Objetivo general
Estudiar la dinámica global de algunos modelos de interacciones de células cancerı́genas
y del sistema inmunológico.
1.3. Objetivos especı́ficos

Conceptualizar los modelos biológicos de la interacción de las células mieloides en el
sistema inmunológico y de angiogenénesis tumoral.
Análizar la estabilidad local del modelo de la interacción de las células mieloides en el

sistema inmunológico.
Determinar la localización de los conjuntos compactos invariantes de los modelos de

interacción de las células mieloides en el sistema inmunológico y de angiogenénesis
tumoral.
Mostrar mediante simulación numérica la localización de los conjuntos compactos in-

variantes.
Establecer condiciones de convergencia a los puntos de equilibrio libres de tumor para

el modelo de angiogénesis tumoral, caso s = 0.
Demostrar la existencia de conjuntos ω lı́mite para el modelo de angiogénesis tumoral,

caso s > 0.
A continuación se da la descripción de los modelos biológicos de la interacción de las células

mieloides en el sistema inmunológico y de angiogenénesis tumoral. Además se presenta el es-
tado del arte de la localización de los conjuntos compactos invariantes en sistemas biológicos.
16
1.4. Modelo matemático de la interacción de las células
mieloides en la respuesta inmunológica en presen-
cia de células cancerı́genas
El sistema inmunológico es la defensa del cuerpo humano contra organismos extraños, su
propósito general es identificar y eliminar una gran variedad de patógenos, el cual se divide
en el sistema inmunológico innato (SII) y especı́fico (SIE). El SII es la primera y segunda
lı́nea de defensa del cuerpo humano, que tiene como medios de defensa la piel, la membrana
mucosa, el cabello, lágrimas, estornudos, pH gástrico, algunas células especializadas, proteı́nas
solubles, entre otros. El SIE es la tercera lı́nea de defensa del cuerpo humano y tiene dos
principales respuestas:
Respuesta humoral a través de linfocitos B
Los linfocitos B son producidos en la médula ósea, y una vez activados se dividen en
células plasmáticas que secretan anticuerpos y células de memoria, haciendo que la
respuesta inmunológica sea más rápida y en mayor cantidad.
Respuesta celular a través de linfocitos T
Los linfocitos T o células T activan la supresión de los microbios, la destrucción de las

células infectadas y la eliminación de los reservorios de infección.
Cuando las células cancerı́genas comienzan a manifestarse, activan la respuesta inmunológica

innata del cuerpo, la cual es seguida por la activación de la respuesta inmunológica especı́fica.
Ésta última tiene la misión de controlar la proliferación de la células cancerı́genas a partir
de las células T CD8+ . Las cuales son capaces de eliminar un gran número de células, pero
su eficiencia está directamente ligada a su habilidad de reconocer células cancerı́genas. Este
proceso está parcialmente regulado por las células mieloides que son producidas en la médula
ósea, llamadas células mieloides inmaduras (Imc). Después de un periodo de maduración, las
Imc se diferencian en macrófagos y células dendrı́ticas, llamadas células mieloides maduras
(Mmc). Las Mmc son células presentadoras de antı́geno (APC), que ayudan al sistema inmu-
nológico en el reconocimiento de organismos extraños, en éste caso, las células cancerı́genas.
17
Un modelo matemático que describe el comportamiento e interacciones entre las células
mieloides, células cancerı́genas y células de la respuesta inmunológica especı́fica, tiene la
siguiente estructura:
ex1 x2 x4
ẋ1 = A1 x1 −
x3 + x4
cx1 x22 x4
ẋ2 = −µL x2 +
x 3 + x4
x1 x 3
ẋ3 = Ω − A2 x3 + g (1.1)
P + x1
x1 x3
ẋ4 = θx3 − g − µ 2 x4
P + x1
A1 = a − µT
A2 = µ1 + θ,
donde x1 denota la población de células cancerı́genas, x2 población de células T CD8+ , x3

población de Imc, x4 población de Mmc. Los parámetros son:
La población de células cancerı́genas presenta una disminución de manera natural a

una tasa µT y un crecimiento de manera natural a una tasa a, por otro lado, tiene una
disminución a una tasa e debido a las interacciones con las células T CD8+ , y además
un crecimiento a la misma tasa e debido a las interacciones con las células mieloides.
La población de células T CD8+ presenta una disminución de manera natural a una tasa
µL y un crecimiento a una tasa c debido a las interacciones con las células cancerı́genas,
pero también una disminución a la misma tasa c debido a las interacciones con las células
mieloides.
La población de Imc presenta un crecimiento constante a una tasa Ω y una disminución

de manera natural a una tasa µ1 , pero también tiene una disminución a una tasa θ
debido a su maduración y un crecimiento a una tasa g debido a las interacciones con
las células cancerı́genas que inhiben su maduración.
La población de Mmc presenta una disminución de manera natural a una tasa µ2 ,
18
además tiene un crecimiento y disminución debido a las Imc. El parámetro P es el
coeficiente de saturación de las células cancerı́genas.
El modelo (1.1) que incorpora la dinámica e interacciones de las células cancerı́genas, células
T CD8+ , Imc y Mmc, es un sistema de cuatro ecuaciones diferenciales ordinarias no lineal
con parámetros positivos. Fue desarrollado por I. Kareva y colaboradores en la referencia [7],
y tiene las siguientes caracterı́sticas:
En ausencia de la respuesta inmunológica la población de células cancerı́genas crece

exponencialmente.
Las células mieloides constantemente están siendo producidas en el cuerpo.
No se toma en cuenta la respuesta inmunológica innata.
La producción de las células T CD8+ solo puede existir en presencia de las células
cancerı́genas.
1.5. Modelo matemático de angiogénesis tumoral

La angiogénesis es el proceso fisiológico que consiste en la formación de nuevos vasos san-
guı́neos a partir de los ya existentes. Este fenómeno es normal durante el desarrollo embrio-
nario, crecimiento del organismo y la cicatrización de las heridas, sin embargo, también se
presenta durante el crecimiento de tumores. Los tumores no puede crecer más allá de cierto
tamaño debido a la carencia de oxı́geno y nutrientes. No obstante, los tumores inducen el
crecimiento de vasos sanguı́neos, mejor conocido como angiogénesis tumoral, por medio de la
secreción de varios factores de crecimiento, por ejemplo, la proteı́na de factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF, por Vascular Endothelial Growth Factor ). Esta proteı́na indu-
ce el crecimiento capilar del tumor, para que los nutrientes lleguen hasta él, propiciando la
transición de un grupo pequeño de células cancerı́genas a un tumor de gran tamaño, y en el
peor de los casos, la metástasis.
Un modelo matemático que describe la dinámica de la angiogénesis tumoral, tomando en
cuenta las interacciones entre células cancerı́genas, células de la respuesta inmunológica es-
pecı́fica, células endoteliales, encargadas de activar la angiogénesis, y las células húesped,
células que han sido invadidas por el tumor, tiene la siguiente estructura:
19
ẋ = ρ1 x (1 − x) − α13 xz
ρ2 yz
ẏ = s + − α23 yz − δ2 y + α24 yw
1+z
α34 zw
ż = ρ3 z (1 − z) − α31 xz − α32 zy + (1.2)
1+w
ρ4 wz
ẇ = − δ4 w,
1+z
donde x representa la población de células húesped, y la población de células efectoras del

sistema inmunológico, z la población de células cancerı́genas y w la población de células
endoteliales. Los parámetros son:
La población de células húesped tiene una tasa de crecimiento logı́stico ρ1 y una tasa
de disminución α13 debido a la interacción con las células cancerı́genas.
La población de células efectoras tiene una tasa de crecimiento ρ2 y una tasa de dis-
minución natural δ2 , también presenta una tasa de disminución α23 debido a las in-
teracciones con las células cancerı́genas y un crecimiento a una tasa α24 debido a las
interacciónes con las células endoteliales. El parámetro s, es una tasa de crecimiento
constante, proveniente del exterior, semejante a una inmunoterapia.
La población de células cancerı́genas tiene una tasa de crecimiento logı́stico ρ3 , una tasa
de disminución α31 y α32 debido a las interacciones con las células húesped y células
efectoras, respectivamente. Pero además tiene un tasa de crecimiento α34 debido a la
interacción con las células endoteliales (angiogénesis).
La población de células endoteliales tiene una tasa de crecimiento ρ4 y una tasa de

disminución natural δ4 .
El sistema (1.2) que modela la agiogénesis tumoral desarrollado por Louise Viger y colabo-
radores en la referencia [15], es un sistema de cuatro ecuaciones diferenciales ordinarias no
lineal con parámetros positivos, el cual tiene tres interacciones principales:
La primera, entre células cancerı́genas y células endoteliales, las células cancerı́genas

necesitan de oxı́geno y nutrientes para continuar su diseminación, por lo que liberan
20
proteı́nas de factor de crecimiento como VEGF, para estimular a las células endoteliales
y se generen nuevos capilares sanguı́neos.
El segundo tipo de interacción involucra a las células endoteliales y cancerı́genas, debido

a que los nuevos capilares sanguı́neos, generados por las células endotheliales, nutren a
las células cancerı́genas para continuar su diseminación.
El tercer tipo de interacción se da entre las células endoteliales y las células efectoras del
sistema inmunológico, pues comenzada la angiogénesis tumoral, las células endoteliales
estimulan a las células efectoras para eliminar células cancerı́genas.
1.6. Localización de conjuntos compactos invariantes

de sistemas biológicos
El método de la localización de los conjuntos compactos invariantes (CIS, por compact inva-
riant set) fue desarrollado por A. P. Krishchenko y K. E. Starkov [18, 19, 20]. La aplicación
más representativa del método es en el atractor de Lorenz [21], encontrandose un dominio del
atractor, en el cual se localiza la dinámica y todos los conjuntos compactos invariantes del
atractor de Lorenz. Otras de las aplicaciones del método han sido en sistemas fı́sicos y elec-
tromecánicos [22, 23, 24, 25, 26]. Pero en los últimos años, su aplicación en sistemas biológicos
ha tomado gran fuerza, como se muestra en los trabajos [27, 28, 29, 30, 31, 32, 34, 35, 36]. En
[27] se encontraron los CIS de un modelo no lineal y variante en el tiempo con lado derecho
diferenciable, de una infección viral, los cuales se muestran en la tabla 1.1.
Tabla 1.1: CIS del modelo de una infección viral.
Conjunto Condición
a λ
K1 = {x + y + 2c
z ≤
m
} m = mı́n(d, a2 , b)
K2 = {x ≤ λ d
cλ
; z ≤ bm } m = mı́n(d, a2 , b)
λ
K3 = {x + y ≤ 2b } a≥d
λ máx P (t) P∗
K4a (ξ) = {ξz 2 + x + y ≥ 2b } máx(a, d) < 2b, ξ > 2c
= 2c
λ mı́n P (t) P∗
K4b (ξ) = {ξz 2 + x + y ≤ 2b } mı́n(a, d) > 2b, ξ < 2c
= 2c
21
En este caso, el modelo de infección viral es no autónomo o variante en tiempo, pero se
encontró el dominio del sistema, el cual está definido por los conjuntos K1 , K2 , K3 , K4a
y K4b de la tabla 1.1, respetando los teoremas del problema de localización para sistemas
invarientes en el tiempo, como se muestra en las condiciones de los conjuntos K4a y K4b . En
[28] se dio solución al problema de la localización de los CIS en dos modelos de una cadena
alimenticia de tres especies, los cuales se ubican en el cuadrante positivo en un tetraedro,
además se dan condiciones suficientes de la no existencia de CIS. En [30] se estudió la dinámica
global del modelo de cáncer superficial de vejiga en presencia del tratamiento BCG (Bacillus
Calmette-Guérin), encontrandose las cotas superiores del campo vectorial de soluciones en el
cuadrante positivo, además, se demostró la existencia de un domino acotado positivamente
invariante y se garantizó estabilidad asintótica global del punto de equilibrio libre de tumor.
En la tabla 1.2 se muestran algunos de los resultados.
Tabla 1.2: CIS del modelo de cáncer de vejiga.
1
K(h1 ) = {w ≤ β
}
K(h2 ) = {x ≤ b}
bp2 p3 µ p3
K(h3 ) = {z − qy ≤ qαβ
} q= ,
p5 α
≤ p5
r
1 bp2 b2 p22 rq
K(h4 , q) = {z := zmáx ≤ β
+ 2qαβ
+ 4q 2 α2 β 2
+ 4βp3
}
αzmáx
K(h5 ) = {y ≤ µ−p4 b
} µ − p4 b > 0
Utilizando los conjuntos de la tabla 1.2, se demostró la existencia del domino acotado po-
4 4
sitivamente invariante (KBP ID ) en R+,0 ∩ {w > 0} y R+,0 ∩ {w = 0}. En [31] se realizó el
estudio de la dinámica del modelo de Kirschner−Panetta para la inmunoterapia del cáncer,
encontrandose las cotas máximas y mı́nimas de las poblaciones celulares, y condiciones para
la convergencia al punto de equilibrio libre de tumor. En la referencia [35] se encontraron las
cotas máximas y mı́nimas de las poblaciones celulares de un modelo que describe el com-
portamiento del cáncer relacionado con el SIDA, también se demostró la existencia de un
politopo positivamente invariante y superficies que contienen conjuntos omega−lı́mite en el
cuadrante positivo. Por último, en [36] se define un dominio donde se localizan todas las
dinámicas de un modelo de evasión inmunológica de tumores, además se demuestra que el
22
dominio es positivamente invariante. En la tabla 1.3 se muestran las localizaciones de los
CIS.
Tabla 1.3: CIS del modelo de evasión inmunológica.
p
K(h1 ) = {0 ≤ w ≤ wmáx := µ4 }
3
p w
K(h2 ) = {0 ≤ y ≤ ymáx := b(1 + r(g 2+w
máx )}
3 máx )
cy
K(h3 ) = {0 ≤ x ≤ xmáx := µ máx } µ1 > p1
1 −p1
p
K(h4 ) = {0 ≤ z ≤ z1 máx := µ3 xmáx } µ1 > p1 , z1 máx < z2 máx }
2
2 δ2
K(h5 ) = {0 ≤ z ≤ z2 máx := 4δ µ } z1 máx ≥ z2 máx
1 2η
2
K(h6 ) = {xy ≤ b ( β2 + cymáx )}
r 4β1
Todos las dinámicas del modelo de evasión inmunológica están contenidas en el dominio
positivo invariante KBP ID definido por los conjuntos de la tabla 1.3 como KBP ID = K(h1 ) ∩
K(h2 ) ∩ K(h3 ) ∩ K(h4,5 ) ∩ K(h6 ). En la figura 1.1 (a) y (b) se muestra la dinámica del modelo
en plano de fase x, y, w y x, y, z respectivamente.
(a) Plano de fase x, y, w.
23
(b) Plano de fase x, y, z.
Figura 1.1: Dinámica de convergencia al dominio KBP ID del modelo de evasión inmunológica [36].
En la figura 1.1 se aprecia que la dinámica del sistema, para una condición inicial dada fuera
del dominio KBP ID , converge a dicho dominio y permenece dentro de él.
24
1.7. Planteamiento del problema
Con el surgimiento de la biologı́a matemática en los últimos años, el modelado y análisis ma-
temático de sistemas biológicos, ha contribuido a describir, entender o predecir los fenómenos
biológicos. Uno de los métodos utilizados para el análisis de las dinámicas de crecimiento ce-
lular o propagación del cáncer, ha sido la localización de los conjuntos compactos invariantes,
que se apoya del campo vectorial del sistema y las llamadas funciones localizadoras.
Los campos vectoriales son funciones que asignan vectores a puntos en un espacio n-dimensional
de coordenadas, los vectores tienen información relevante de cada uno de los puntos. Una
ecuación diferencial autónoma, involucra un campo vectorial en un dominio n-dimensional
llamado el espacio de fase.
Un dominio donde esté contenido el espacio de fase, es cerrado si contiene todos los vectores
asignados a las soluciones, y es acotado si su extensión en finita. Si el dominio es cerrado
y acotado se le denomina conjunto compacto, y por lo tanto alcanza un valor máximo y
mı́nimo. El conjunto compacto será invariante respecto al espacio de fase, si las condiciones
iniciales de la ecuación diferencial están contenidas en el conjunto compacto. Por lo tanto,
todas las dinámicas de la ecuación diferencial estarán contenidas en el conjunto compacto
invariante (CIS).
El método de la localización de los conjuntos compactos invariantes, consiste en la búsqueda
de un dominio que contenga el campo vectorial de soluciones de un sistema de ecuaciones
diferenciales autónomas no lineales, utilizando funciones localizadoras. Los sistemas no li-
neales tiene la caracterı́stica de ser sensibles a condiciones iniciales, en otras palabras, para
cada condición inicial dada, el comportamiento del sistema será diferente. Si se encuentra
el dominio que contenga todos los comportamientos del sistema no lineal, el análisis de su
dinámica se torna de una forma simple, por el hecho de que su campo vectorial de soluciones
estarı́a acotado, y por lo tanto, la estabilidad o la búsqueda de condiciones para determinar
estabilidad asintotica global, estarı́a cerca de determinarse.
Con base en el método de la localización de los CIS, se presenta el siguiente trabajo que tiene
como objetivo general: Estudiar la dinámica global de algunos modelos de interacciones de
células cancerı́genas y del sistema inmunológico, y como objetivos especı́ficos: Conceptualizar
los modelos biológicos de la interacción de las células mieloides en el sistema inmunológico
25
y de angiogenénesis tumoral, análizar la estabilidad local del modelo de la interacción de
las células mieloides en el sistema inmunológico, determinar la localización de los conjuntos
compactos invariantes de los modelos de interacción de las células mieloides en el sistema
inmunológico y de angiogenénesis tumoral, mostrar mediante simulación numérica la locali-
zación de los conjuntos compactos invariantes, establecer condiciones de convergencia a los
puntos de equilibrio libres de tumor para el modelo de angiogénesis tumoral caso s = 0 y de-
mostrar la existencia de conjuntos ω lı́mite para el modelo de angiogénesis tumoral caso s > 0.
26
1.8. Justificación
Un modelo matemático es una representación simplificada de los aspectos relevantes del
comportamiento de un fenómeno y sus relaciones causales, por ejemplo, el movimiento de
una partı́cula, el desplazamiento de un cuerpo, el crecimiento poblacional o la concentración
de un elemento en una reacción quı́mica. La finalidad de estos modelos recae en comprender
la fenomenologı́a del suceso y predecir su comportamiento.
Durante la primera decada de este siglo, la aplicación del enfoque de las matemáticas a la
biologı́a ha traido la creación de la biologı́a matemática, y con ella, numerosos avances en
biologı́a y tecnologı́a [1, 2, 3]. En la biologı́a matemática, los modelos matemáticos son muy
usados, debido a que es posible establecer algunos resultados de un experimento sin realizarlo,
además de obtener predicciones que no son obvias a simple vista.
Por otra parte, datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) ubican al cáncer como
una de las principales causas de muerte en el mundo. Tan solo en 2012, hubo cerca de
14 millones de nuevos casos y 8.2 millones de muertes relacionadas con el cáncer [5]. En
México, cada año se generan 130 mil nuevos casos de cáncer y 90 mil fallecidos debido a ésta
enfermedad [6], colocandolo como un problema de salud pública.
Con base en lo anterior, uno de los retos actuales de la biologı́a matemática, es entender el
comportamiento dinámico celular de los diferentes tipos de cáncer y sus interacciones. Con
la finalidad de identificar que factores de la dinámica favorecen a las células sanas o evitan
el crecimiento incontrolable de las células cancerı́genas, encontrar los medios óptimos del
suministro de algún tratamiento, predecir el comportamiento o aparición del cáncer.
Por tal razón, en este trabajo se realiza el análisis matemático de la dinámica celular del
cáncer y sus interacciones en algunos modelos biológicos, utilizando el método de la localiza-
ción de los conjuntos compactos invariantes.
Para alcanzar los objetivos planteados, este trabajo se ha organizado de la siguiente manera:
En el capı́tulo 2, se da la definición formal de los aspectos teóricos del método de la localiza-

ción de los CIS y del análisis de estabilidad de los sistemas dinámicos.
En el capı́tulo 3, se realiza el estudio de la dinámica local y global de la interacción de las
27
células mieloides en el sistema inmunológico en presencia de células cancerı́genas, mediante
linealización y la localización de los CIS.
En el capı́tulo 4, se realiza el estudio de la dinámica global de la angiogénesis tumoral con y

sin tratamiento de inmunoterapia, mediante la localización de los CIS.
Por último, se presentan las conclusiones y trabajos futuros.
28
Fundamentos teóricos
2
Es muy común que para los sistemas dinámicos no lineales, no se pueda obtener una solución
analı́tica dada una condición inicial. En su lugar, se trata de determinar el comportamiento
cualitativo de las soluciones, usando las propiedades del campo vectorial, ya que contiene
las trayectorias de las soluciones, y cada punto puede desempeñar el papel de una condición
inicial. A continuación se presentan las definiciones formales de los aspectos teóricos de los
sistemas dinámicos no lineales, de los campos vectoriales y sus retratos de fase tı́picos, de
la derivada direccional, del método de la localización de los CIS y de la estabilidad de los
sistemas dinámicos.
2.1. Sistemas dinámicos no lineales

Sea un sistema dinámico definido por ecuaciones diferenciales ordinarias no lineales de la
forma:
x˙1 = f1 (x1 , x2 , · · · , xn , p)
x˙2 = f2 (x1 , x2 , · · · , xn , p) (2.1)

..
.
x˙n = fn (x1 , x2 , · · · , xn , p).
29
Donde x1 , x2 , · · · , xn son las variables de estado y p ∈ R, los parámetros del sistema. Otra
forma de representar (2.1) es en forma vectorial:
ẋ = f (x, p). (2.2)
Donde x ∈ Rn y p ∈ R. Los sistemas, tanto (2.1) como (2.2), tienen la caracterı́stica de ser
autónomos, determinı́sticos, de dimensión finita y su campo vectorial f (x, p) está dado por
funciones diferenciables no lineales. Debido a que (2.2) está dada por funciones no lineales,
no es posible dar una solución explı́cita del sistema. Por lo tanto, el análisis de la dinámica
del sistema (2.2) se da a través del estudio de su campo vectorial.
2.2. Solución del campo vectorial de los sistemas dinámi-

cos
Un campo vectorial arbitrario f (x), es una función diferenciable, que representa en cada
punto del espacio n-dimensional de coordenadas x, una dirección unı́vocamente especificada
por el valor de sus componentes en cada punto. En la figura 2.1 se muestra la representación
del campo vectorial de una función f (x) en un punto.
Figura 2.1: Componentes del campo vectorial de una función f (x).
Como se muestra en la figura 2.1, una forma de representar un campo vectorial, es dibujar la
flecha que representa al vector f (x) en el punto (x1 , x2 ). Naturalmente, es imposible hacerlo
para todos los puntos (x1 , x2 ), pero se puede conseguir un representación razonable de f (x).
30
En las figuras 2.2 (a), (b), (c) y (d) se muestran los campos vectoriales de las funciones
f (x) = [−x2 x1 ]T , f (x) = [−x1 x2 ]T , f (x) = [x1 x2 ]T y f (x) = [x2 sin x1 ]T , respectivamente.
(a) Campo vectorial de la función f (x) = [−x2 x1 ]T .
(b) Campo vectorial de la función f (x) = [−x1 x2 ]T .
31
(c) Campo vectorial de la función f (x) = [x1 x2 ]T .
(d) Campo vectorial de la función f (x) = [x2 sin x1 ]T .
Figura 2.2: Campos de vectoriales de algunas funciones.
Un sistema dinámico definido por ecuaciones diferenciales, de la forma (2.2), involucra un

campo vectorial, debido a que la tasa de variación de las componentes de las coordenandas
de Rn , están dadas en cada punto de x, mediante el campo vectorial f (x, p). El cual indica
la dirección en la que instantaneamente tiende a moverse la solución de (2.2). Entonces,
el campo vectorial f (x, p) representa un vector tangente en cada punto de la solución de la
ecuación (2.2). En la figura 2.3 se muestra la representación del campo vectorial de la solución
32
de una ecuación diferencial.
Figura 2.3: Solución de la ecuación ẋ = f (x, p) y su campo vectorial.
En la figura 2.4 se muestra el campo vectorial de la ecuación diferencial

 
x2
ẋ =   (2.3)
−x1 − 1.5x2
y sus soluciones para diferentes condiciones iniciales.
Figura 2.4: Campo vectorial y soluciones de la ecuación (2.3).
Como se puede ver en la figura 2.4, los campos vectoriales de los ecuaciones diferenciales dan
33
información aproximada sobre el comportamiento de la solución real de la ecuación, y por
lo tanto, también de su dinámica goblal. Como se pudo observar en las figuras 2.2 y 2.4, los
campos vectoriales tienen diferentes formas o dinámicas, esto debido a las caracterı́sticas de
las funciones, y en general, existen dinámicas partı́culares que se presentan frecuentemente en
los campos vectoriales de los sistemas dinámicos. A continuación se presenta la descripción
de algunas de estas dinámicas.
2.3. Trayectorias de los campos vectoriales de los sis-

temas dinámicos
Existe una gran variedad de retratos de fase de los campos vectoriales. Dentro de los cuales
destacan algunas soluciones tı́picas: Punto de equilibrio y órbitas cerradas, en la figura 2.5
se muestran algunas de estas dinámicas.
Figura 2.5: Soluciones tı́picas de los sistemas dinámicos [44].
En la figura 2.5, A, B y C son puntos de equilibrio, y D es una órbita cerrada. Las órbitas
cerradas se dividen en: Órbitas periódicas, homoclı́nicas y heteroclı́nicas.
2.3.1. Punto de equilibrio
Un punto de equilibrio xe de un sistema dinámico, escrito de la forma (2.2), son todos los
valores de xe ∈ x que hacen:
ẋ = f (xe , p) = 0. (2.4)
34
En la dinámica del sistema, xe tiene la caracterı́stica que, si el sistema es iniciado en xe ,
entonces la dinámica permanecerá en xe para todo t ≥ 0.
2.3.2. Órbita periódica
Un sistema dinámico de la forma (2.2), tiene órbitas periódicas, si tiene soluciones periódicas.
Una solución es periódica si, para toda t existe una 0 < T < ∞ tal que:
x(t) = x(t + T ) (2.5)
En las figuras 2.6 y 2.7 se muestra una solución periódica y el campo vectorial de una órbita
periódica, respectivamente.
Figura 2.6: Solución periódica.
Figura 2.7: Campo vectorial de una órbita periódica.
35
2.3.3. Órbita homoclı́nica
Una órbita se dice que es homoclı́nica, si su trayectoria converge al punto de equilibrio xe para
−∞ ≤ t ≤ +∞. En la figura 2.8 se muestra el campo vectorial de una órbita homoclı́nica.
Figura 2.8: Campo vectorial de una órbita homoclı́nica.
2.3.4. Órbita heteroclı́nica
Una órbita se dice que es heteroclı́nica, si su trayectoria converge a un punto de equilibrio

xe1 para t ≥ −∞, y converge a un punto de equilibrio xe2 para t ≤ +∞, con xe1 6= xe2 . En
la figura 2.9 se muestra el campo vectorial de una órbita heteroclı́nica.
Figura 2.9: Campo vectorial de una órbita heteroclı́nica.
Las trayectorias cerradas formadas por órbitas heteroclı́nicas se denominan ciclos homoclı́ni-
cos.
36
2.4. Derivada direccional
Los campos vectoriales asociados a los sistemas dinámicos permiten calcular, de manera
sencilla, la tasa de variación de funciones escalares a lo largo de las soluciones de la ecuación
diferencial asociadas al campo vectorial, mediante la derivada direccional o derivada de Lie.
A continuación se presenta la definición de la derivada de Lie y algunas de sus propiedades.
Definición 1. Sea h(x) una función escalar suave, de clase C ∞ , y un campo vectorial f (x, p)
también de clase C ∞ . Entonces la derivada direccional o derivada de Lie de la función h(x)
con respecto al campo vectorial f (x, p), la cual se designa mediante Lf h(x), se define como:
∂h(x)
Lf h(x) = f (x, p). (2.6)
∂x
La derivada de Lie Lf h(x), que sigue siendo una función escalar, mide en cada punto x del
espacio, la variación instantánea de la función h(x) con respecto a la solución de la ecuación
diferencial ẋ = f (x, p) que pasa por ese punto.
Definición 2. La función h(x) es llamada primera integral del sistema ẋ = f (x, p) sı́:
Lf h(x) = 0. (2.7)
Si se calcula la derivada de Lie de h(x) con respecto al sistema (2.2), y esta es igual a cero,
significa que el campo vectorial f (x, p) y h(x) son ortogonales.
Definición 3. La función h(x) es constante a lo largo de cada solución ϕ(x, t) de ẋ = f (x, p)

si:
∂h(ϕ(x, t))
Lf h(x) = = 0. (2.8)
∂t
Algunas propiedades de la derivada de Lie se muestran a continuación.
Lf (h1 + h2 ) = Lf h1 + Lf h2 .
Lf (h1 h2 ) = (Lf h1 )h2 + h1 (Lf h2 ).
Lf1 +f2 h = Lf1 h + Lf2 h.
Lαf h = αLf h.
37
2.5. Localización de conjuntos compactos invariantes
El método de la localización de los conjuntos compactos invariantes, define un dominio en el
espacio de fase de los sistemas dinámicos no lineales. En dicho dominio estarán contenidas
todas las dinámicas del sistema, bajo ciertas condiciones. A continuación se presentan las
definiciones de los teoremas del método.
Definición 4. Sea el sistema no lineal (2.2), donde f (x, p) ⊂ U , es un campo vectorial

de clase C ∞ , con x, U ∈ Rn . Además, sea un función h(x), llamada función localizadora,
también de clase C ∞ , que no es primera integral del sistema (2.2). Entonces, la localización
de todos los conjuntos compactos invariantes de (2.2) contenidos en U dada alguna h(x),
estará definida por el conjunto de localización K(h), que se define como:
K(h) = {hı́nf ≤ h(x) ≤ hsup }, (2.9)
donde
hı́nf = ı́nf{h(x)|x ∈ U ∩ S(h)}, (2.10)
hsup = sup{h(x)|x ∈ U ∩ S(h)}, (2.11)
S(h) = {Lf h(x) = 0|x ∈ Rn }. (2.12)
Si U ∩ S(h) = ∅, entonces no existen conjuntos compactos invariantes en U .
Definición 5. Dada una secuencia de funciones localizadoras hm (x) m = 1, 2, . . . del sistema

(2.2). Entonces los conjuntos:
K1 = K(h1 ), Km = Km−1 ∩ Km−1,m , m > 1, (2.13)
con
Km−1,m = {x : hm,ı́nf ≤ hm (x) ≤ hm,sup }, (2.14)
hm,sup = sup hm (x) , (2.15)

S(hm )∩Km−1
hm,ı́nf = ı́nf hm (x) , (2.16)

S(hm )∩Km−1
38
contienen todos los conjuntos compactos invariantes del sistema (2.2), y además:
K1 ⊇ K2 ⊇ · · · ⊇ Km ⊇ · · · . (2.17)
2.6. Estabilidad de los sistemas dinámicos

Existen diferentes métodos para demostrar estabilidad en los sistemas dinámicos, pero los más
utilizados son los introducidos por Aleksandr Lyapunov, a finales del siglo XIX. Los cuales
son: el método de linealización, que da información acerca de la estabilidad local del sistema,
es decir, alrededor de un punto de equilibrio, y el método directo, que estudia y determina
la estabilidad del sistema a través de una función candidata de Lyapunov. A continuación se
presentan las definiciones de los métodos.
Definición 6. El punto de equilibrio xe = 0 del sistema (2.2) es estable en el sentido de

Lyapunov sı́, para cada ε > 0, existe una δ = δ(ε) > 0 tal que:
kx0 k < δ ⇒ kx(t)k < ε ∀t ≥ 0 (2.18)
y será, asintoticamente estable sı́, es estable en el sentido de Lyapunov, y además δ puede

elegirse tal que:
kx0 k < δ ⇒ lı́m x(t) = 0 (2.19)

t→∞
Una representación gráfica de la estabilidad en el sentido de Lyapunov y estabilidad asintotica

se muestra en la figura 2.10.
Figura 2.10: Tipos de estabilidad.
39
En la figura 2.10, la trayectoria 1 es estable en el sentido de Lyapunov, la trayectoria 2 es
asintoticamente estable, y la trayectoria 3 es inestable.
Definición 7. Sea xe un punto de equilibrio de (2.2) y U ⊂ Rn un dominio que contiene a

xe , y sea una función V (x), llamada función candidata de Lyapunov, tal que:
V (xe ) = 0 y V (x) > 0 en U − {xe }. (2.20)
Entonces xe es estable en el sentido de Lyapunov sı́:
Lf V (x)|U ≤ 0, (2.21)
xe sera asintoticamente estable sı́:
Lf V (x)|U −{xe } < 0, (2.22)
y será inestable sı́:
Lf V (x)|U −{xe } > 0, (2.23)
Definición 8. Sea xe un punto de equilibrio de (2.2), y existe una función V (x) tal que:
V (xe ) = 0 y V (x) > 0 ∀x 6= xe , (2.24)
y xe es tanto estable en el sentido de Lyapunov, como asintonticamente estable, entonces xe

será globalmente asintoticamente estable sı́:
lı́m V (x) = ∞. (2.25)

kxk→∞
Definición 9. Dado xe un punto de equilibrio de (2.2), y existe una matriz A del sistema
40
(2.2) tal que:
 
∂f1 (xe ,p) ∂f1 (xe ,p)
∂x1
··· ∂xn
.. ..
 
Jf (xe , p) =  ...
 = A, (2.26)
 
. .
 
∂fn (xe ,p) ∂fn (xe ,p)
∂x1
··· ∂xn
donde Jf (xe , p) es la matriz Jacobiana y A es la matriz de estados del sistema (2.2).
Si todos los valores propios de la matriz A tienen parte real negativa, xe es localmente asintóti-
camente estable.
2.7. Teorema de LaSalle

Definición 10. Sea un conjunto Ω ⊂ D, que es compacto y positivamente invariante con
respecto a (2.2). Sea una función h(x) de clase C ∞ , tal que Lf h(x) ≤ 0. Entonces, sea E el
conjunto de todos lo valores de x ∈ Ω que hacen Lf h(x) = 0. Por lo tanto, existe un conjunto
invariante mayor M ∈ E que hace Lf h(x) < 0, y toda solución de (2.2) que comienza en Ω
tiende a M cuando t → ∞.
2.8. Conjuntos ω lı́mite

Dada φ(t) una solución de (2.2). Un punto P , es un punto ω lı́mite de (2.2), si existe una
secuencia {ti }, tal que lı́m ti = ∞, y la solución de (2.2) es lı́m φ(ti ) = P . Entonces, el
i→∞ i→∞
conjunto ω lı́mite de (2.2) es la acumulación de puntos de φ(ti ) cuando ti → ∞. En la figura
2.11 se muestra un punto y conjunto ω lı́mite.
Figura 2.11: Conjunto ω lı́mite [45].
41
Estudio de la dinámica global de un modelo matemático
3
de la interacción de las células mieloides en el sistema
inmunológico en presencia de células cancerı́genas
En este capı́tulo, para el sistema (1.1), mediante linealización se estudia la estabilidad de

los puntos de equilibrio, y se define el dominio de la dinámica global de las células mieloides
utilizando la localización de los CIS.
3.1. Puntos de equilibrio

Para determinar los puntos de equilibrio del sistema (1.1), se define el siguiente sistema de
ecuaciones:

A1 x1 ex2 x4
x3 + x4 − = 0
x 3 + x4 A1

µ L x2 cx1 x2 x4
−x3 − x4 + = 0
x3 + x4 µL

A2 x3 g
Ω− P + x1 − x1 = 0 (3.1)
P + x1 A2
θx3 g
P + x1 − x1 − µ 2 x 4 = 0.
P + x1 θ
42
De (3.1) se determina que los puntos de equilibrio son:
Ω θΩ
EP1 = {0, 0, , }, (3.2)
A 2 µ2 A 2

eµL A1 µ2 (P cA1 + eµL )
EP2 = , +1 ,
cA1 e θ (P cA1 + eµL ) − geµL
Ω θ (P cA1 + eµL ) − geµL

Ω (P cA1 + eµL )
, . (3.3)
A2 (P cA1 + eµL ) − geµL µ2 A2 (P cA1 + eµL ) − geµL
Bajo las condiciones:
A1 > 0. (3.4)
A2 (P cA1 + eµL ) > geµL . (3.5)
θ (P cA1 + eµL ) > geµL . (3.6)
Si las condiciones (3.5), (3.6) y (3.4) no se cumplen, entonces (3.3) no es un punto de equilibrio
del sistema (1.1).
3.2. Análisis de la estabilidad local

El análisis de la estabilidad local, consiste en linealizar el sistema (1.1) y definir la estabilidad
de sus puntos puntos de equilibrio, a través de los valores propios de la matriz de estados.
La matriz Jacobiana del sistema (1.1) es:
 
ex2 x4
A1 + x3 +x4
− xex3 +x
1 x4
4
ex1 x2 x4
(x3 +x4 )2
− exx31+x
x2 x3
4
 
cx22 x4 2cx1 x2 x4 cx x2 x
cx1 x22 x3 
−µL + x3 +x4 − (x31+x24 )42
− (x3 +x4 )2 

x3 +x4

Jf (x, p) =  . (3.7)
x3 x1
−A2 + g P +x1
 
 gP (P +x )2 0 0 
 1 
x3 x1
−gP (P +x1 )2 0 θ − g P +x1 −µ2
Evaluando (3.7) en el punto de equilibrio (3.2), se obtiene la siguiente matriz de estados:

 
A1 0 0 0
 
−µL
 
 0 0 0 
A=
 gΩ
. (3.8)
−A

 PA
2
0 2 0 
 
gΩ
− P A−2 0 θ −µ2
43
Los valores propios de (3.8) son:
λ1 = A 1 , (3.9)
λ2 = −µL , (3.10)
λ3 = −A2 , (3.11)
λ4 = −µ2 . (3.12)
Por la definición 9, el punto de equilibrio (3.2) es inestable. Pero, para garantizar su estabili-
dad, se debe cumplir que A1 < 0, por lo tanto, se debe satisfacer a < µT . Si esta condición se
cumple, el punto de equilibrio (3.2) es único y por lo tanto es globalmente asintoticamente es-
table. Mediante simulación numérica y utilizando los valores de la tabla 3.2, se comprobó que
el punto de equilibrio (3.3) es inestable, ya que dos valores propios son complejos conjugados
con parte real positiva.
3.3. Localización de los conjuntos compactos invarian-

tes para Imc y Mmc
En esta sección, haciendo uso de las definiciones 1, 4 y 5, se define la localización de los
conjuntos compactos invariantes de la población de células mieloides maduras e inmaduras,
de la siguiente manera.
Tomando como función localizadora h1 = x3 , la derivada de Lie respecto a (1.1) es:
x1 x3
Lf h1 = Ω − A2 x3 + g .
P + x1
El conjunto S(h1 ) es:

x1 x3
S(h1 ) = Ω − A 2 x3 + g =0 .
P + x1

x1 x3
S(h1 ) = −A2 x3 + g = −Ω . (3.13)
P + x1
44
Dado que g Px+x
1 x3
1
> 0, dicho término se deja fuera de la ecuación (3.13) y se obtiene:
S(h1 ) ⊂ {−A2 x3 ≤ −Ω} .
S(h1 ) ⊂ {A2 x3 ≥ Ω} . (3.14)
De (3.14) se obtiene que:

Ω
h1 |s(h1 ) ≥ := x3 mı́n . (3.15)
A2
Por otro lado, (3.13) se puede reescribir como:

P
S(h1 ) = −A2 x3 + gx3 1 − = −Ω .
P + x1

x3
S(h1 ) = −A2 x3 + gx3 − gP = −Ω . (3.16)
P + x1
x3
Dado que gP P +x 1
> 0, dicho término se deja fuera de la ecuación (3.16) y se obtiene que:
S(h1 ) ⊂ {x3 (g − A2 ) ≥ −Ω} .
S(h1 ) ⊂ {x3 (A2 − g) ≤ Ω} . (3.17)
Por lo tanto, de (3.17) se determina que:
Ω
h1 |s(h1 ) ≤ := x3 máx , (3.18)
A2 − g
bajo la condición:
A2 > g. (3.19)
Utilizando (3.15) y (3.18) se define el conjunto K(h1 ), bajo la condición (3.19), como:

Ω Ω
K(h1 ) = ≤ x3 ≤ . (3.20)
A2 A2 − g
Dicho conjunto (3.20) incluye todos los valores que puede tomar la variable x3 para cualquier
condición inicial dada dentro del mismo conjunto.
45
Ahora, tomando como función localizadora h2 = x4 , su derivada de Lie respecto a (1.1) es:
x1 x3
Lf h2 = θx3 − g − µ2 x 4 .
P + x1
Entonces el conjunto S(h2 ) se define como:

x1 x 3
S(h2 ) = θx3 − g − µ 2 x4 = 0 . (3.21)
P + x1
Dado que g Px+x

1 x3
1
S(h2 ) ⊂ {θx3 − µ2 x4 ≥ 0} . (3.22)
Por lo tanto, de (3.22) se encuentra que:
θ
h2 |s(h2 ) ≤ x3 máx , (3.23)
µ2
sustituyendo x3 máx en (3.23) se obtiene que:
θΩ
h2 |s(h2 ) ≤ := x4 máx . (3.24)
µ2 (A2 − g)
Por otro lado, (3.21) se puede reescribir como:

P
S(h2 ) = θx3 − gx3 1 − − µ 2 x4 = 0 .
P + x1

x3
S(h2 ) = θx3 − gx3 + gP − µ 2 x4 = 0 . (3.25)
P + x1
x3
Dado que gP P +x 1
S(h2 ) ⊂ {x3 (θ − g) − µ2 x4 ≤ 0} . (3.26)
Tomando (3.26), se encuentra que:
θ−g
h2 |s(h2 ) ≥ x3 mı́n , (3.27)
µ2
46
bajo la condición :
θ > g. (3.28)
Sustituyendo x3 mı́n en (3.27) se determina que:
Ω (θ − g)
h2 |s(h2 ) ≥ := x4 mı́n . (3.29)
A2 µ2
Utilizando (3.24) y (3.29) se defien el conjunto K (h2 ), bajo la condición (3.28), como:
Ω (θ − g)

θΩ
K (h2 ) = ≤ x4 ≤ . (3.30)
A2 µ2 µ2 (A2 − g)
El conjunto (3.30) incluye todos los valores que puede tomar la variable x4 para cualquier
47
3.4. Simulación numérica de la localización de los CIS
para Imc y Mmc
Con la definición de los conjuntos de localización de los CIS para las variables de estado x3 y
x4 del sistema (1.1), se presenta mediante simulación numérica, las cotas que definen dichos
conjuntos. En la tabla 3.1 se muestran las definiciones de los conjuntos y sus condiciones, y
en la tabla 3.2 los valores de los parámetros del sistema. Los valores fueron tomados de la
referencia [7].
Tabla 3.1: CIS de las células mieloides maduras e inmaduras.
Conjunto
n o
Ω Ω
K(h1 ) = A2
≤ x3 ≤ A2 −g
A2 > g
n o
Ω(θ−g) θΩ
K (h2 ) = A2 µ 2
≤ x4 ≤ µ2 (A2 −g)
θ>g
A2 > g
Tabla 3.2: Parámetros del modelo de interacciones de las células mieloides en el sistema inmu-
nológico.
a = 0.432 µL = 0.02 P = 10
µT = 0.02 c = 1.8 × 10−8 θ = 0.2
µ1 = 0.02 Ω = 107 µ2 = 0.02
e = 2.02 × 10−8 g = 0.0125
En las figuras 3.1 (a), (b), (c) y (d) se muestran las series de tiempo de las poblaciones de
células cancerigenas, T CD8+ , Imc y Mmc, respectivamente.
48
(a) Población de células cancerı́genas, x10 = 0.255.
(b) Población de células T CD8+ , x20 = 2.24 × 107 .
49
(c) Población de Imc, x30 = 4.6 × 107 .
(d) Población de Mmc, x40 = 4.6 × 108 .
Figura 3.1: Series de tiempo del modelo de interacciones de las células mieloides en el sistema
inmunológico en presencia de células cancerı́genas.
En las figuras 3.2 (a) y (b) se muestran las cotas de localización de la tabla 3.1, para las Imc
y Mmc.
50
(a) Población de Imc, x30 = 4.6 × 107 .
(b) Población de Mmc, x40 = 4.6 × 108 .
Figura 3.2: Localizaciones de las células mieloides.
51
Estudio de la dinámica global de un modelo matemático
4
de angiogénesis tumoral
En este capı́tulo, mediante la localización de los CIS, en la sección 4.2 y 4.1 se define el
dominio de la dinámica global para el modelo (1.2), con y sin tratamiento de inmunoterapia,
respectivamente.
4.1. Agiogénesis tumoral caso s = 0

La dinámica de la angiogénesis tumoral descrita por el sistema (1.2), cuando s = 0, es decir,
sin tratamiento de inmunoterapia, tiene los siguientes puntos de equilibrio.
4.1.1. Puntos de equilibrio
Para determinar los puntos de equilibrio del sistema (1.2) cuando s = 0, se define el siguiente
sistema de ecuaciones:
x(ρ1 − ρ1 x − α13 z) = 0
ρ2 z
y( − α23 z − δ2 + α24 w) = 0
1+z
α34 w
z(ρ3 − ρ3 z − α31 x − α32 y + ) = 0 (4.1)
1+w
ρ4 z
w( − δ4 ) = 0.
1+z
52
De (4.1) se determina que los puntos de equilibrio son:
EP1 = {0, 0, 0, 0}, (4.2)
EP2 = {1, 0, 0, 0}, (4.3)
EP3 = {0, 0, 1, 0}, (4.4)

α13 δ4 δ4
EP4 = 1 − , y4 , , w4 . (4.5)
ρ1 (ρ4 − δ4 ) ρ 4 − δ4
1 δ4 w4 α13 δ4
y4 = ρ3 (1 − ) + α34 − α31 (1 − ) .
α32 ρ4 − δ4 1 + w4 ρ1 (ρ4 − δ4 )
1 δ4 ρ 2 δ4
w4 = δ2 + α23 − .
α24 ρ4 − δ4 ρ4
ρ4 > δ 4 . (4.6)
α13 δ4
< 1. (4.7)
ρ1 (ρ4 − δ4 )
δ4 ρ 2 δ4
δ2 + α23 > . (4.8)
ρ4 − δ4 ρ4
δ4
0< < 1. (4.9)
ρ4 − δ4
δ4 w4 α13 δ4
ρ3 (1 − ) + α34 > α31 (1 − ). (4.10)
ρ 4 − δ4 1 + w4 ρ1 (ρ4 − δ4 )
Si las condiciones (4.6) a (4.10) no se cumplen, entonces (4.5) no es un punto de equilibrio

de (1.2) cuando s = 0.
4.1.2. Localización de los conjuntos compactos invariantes
A continuación, haciendo uso de las definiciones 1, 4 y 5, se definen las localizaciones de los

conjuntos compactos invariantes del modelo (1.2) para el caso s = 0.
El problema de la búsqueda de los conjuntos de localización de la dinámica del modelo para

el caso s = 0, se reduce a encontrar únicamente las cotas máximas, ya que todas las cotas
53
mı́nimas están definidas por el punto de equilibrio (4.2) como:
xmı́n = 0. (4.11)
ymı́n = 0. (4.12)
zmı́n = 0. (4.13)
wmı́n = 0. (4.14)
Por lo tanto, los conjuntos de localización de las variables de estado se definen de la siguiente
manera:
Tomando como función localizadora h1 = x, la derivada de Lie respecto a (1.2) es:
Lf h1 = ρ1 x − ρ1 x2 − α13 xz.
Entonces el conjunto S(h1 ) se define como:
S(h1 ) = ρ1 x − ρ1 x2 − α13 xz = 0 .

(4.15)
La ecuación (4.15), se puede reescribir de la siguiente manera:
S(h1 ) = {x = 0} ∪ {ρ1 − ρ1 x − α13 z = 0} . (4.16)
De (4.16), solo se toma S(h1 ) = {ρ1 − ρ1 x − α13 z = 0}. Dado que α13 z > 0, se deja fuera el
término de la ecuación y se obtiene que:
S(h1 ) ⊂ {ρ1 − ρ1 x ≥ 0} . (4.17)
Por lo tanto, de (4.17) se obtiene que:
h1 |S(h1 ) ≤ 1 := xmáx . (4.18)
Utilizando (4.11) y (4.18) se define el conjunto K(h1 ) como:
K(h1 ) = {0 ≤ x ≤ 1} . (4.19)
54
El conjunto (4.19) encierra todos los valores que puede tomar la variable x para cualquier
Ahora, tomando como función localizadora h2 = z, la derivada de Lie respecto a (1.2) es:
α34 zw
Lf h2 = ρ3 z − ρ3 z 2 − α31 xz − α32 zy + .
1+w

2 α34 zw
S(h2 ) = ρ3 z − ρ3 z − α31 xz − α32 zy + =0 . (4.20)
1+w
La ecuación (4.20), se puede reescribir como:

α34 w
S(h2 ) = {z = 0} ∪ ρ3 − ρ3 z − α31 x − α32 y + =0 . (4.21)
1+w
α34 w

De (4.21), solo se toma S(h2 ) = ρ3 − ρ3 z − α31 x − α32 y + 1+w
= 0 . Dado que el término
α34 w
1+w
se puede reescribir, se obtiene que:

α34
S(h2 ) = ρ3 − ρ3 z − α31 x − α32 y + α34 − =0 . (4.22)
1+w
α34
En (4.22), dado que los términos α31 x, α32 y, 1+w > 0, se dejan fuera de la ecuación y se
obtiene que:
S(h2 ) ⊂ {ρ3 − ρ3 z + α34 ≥ 0} . (4.23)
Entonces de (4.23) se determina que:
α34
h2 |S(h2 ) ≤ 1 + := zmáx . (4.24)
ρ3
Por lo tanto, (4.13) y (4.24) definen el conjunto K(h2 ) como:

α34
K(h2 ) = 0≤z ≤1+ . (4.25)
ρ3
El conjunto (4.25) encierra todos los valores que puede tomar la variable z para cualquier
55
Después, tomando como función localizadora h3 = x + w, la derivada de Lie respecto al
sistema (1.2) es:
ρ4 wz
Lf h3 = ρ1 x − ρ1 x2 − α13 xz + − δ4 w.
1+z
Entonces el conjunto S(h3 ) es:

2 ρ4 wz
S(h3 ) = ρ1 x − ρ1 x − α13 xz + − δ4 w = 0 . (4.26)
1+z
La ecuación (4.26) se puede reescribir como:

2 1
S(h3 ) = ρ1 x − ρ1 x − α13 xz + ρ4 w 1 − − δ4 w = 0 .
1+z

2 ρ4 w
S(h3 ) = ρ1 x − ρ1 x − α13 xz + ρ4 w − − δ4 w = 0 . (4.27)
1+z
ρ4 w
En (4.27), dado que los términos ρ1 x2 , α13 xz, 1+z > 0, se dejan fuera de la ecuación y se
obtiene que:
S(h3 ) ⊂ {ρ1 x + w (ρ4 − δ4 ) ≥ 0} . (4.28)
Agregando en ambos lados de la inecuación (4.28) el término (ρ4 − δ4 ) x, se obtiene que:
S(h3 ) ⊂ {(ρ4 − δ4 ) w + (ρ4 − δ4 ) x ≥ (ρ4 − δ4 ) x − ρ1 x} . (4.29)
Multiplicando (4.29) por menos uno:
S(h3 ) ⊂ {(δ4 − ρ4 ) x + (δ4 − ρ4 ) w ≤ (δ4 + ρ1 − ρ4 ) x} . (4.30)
Por lo tanto, de (4.30) se obtiene que:
ρ1
h3 |S(h3 ) ≤ 1 − xmáx , (4.31)
ρ4 − δ4
56
bajo las condiciones:
ρ4 > δ 4 , (4.32)
ρ1
1 > . (4.33)
ρ4 − δ4
Sustituyendo (4.18) en (4.31) se obtiene que:
ρ1
x+w ≤1− . (4.34)
ρ 4 − δ4
Sı́ se deja fuera el término x en (4.34), la desigualdad se sigue cumpliendo, por lo tanto:
ρ1
w ≤1− := wmáx . (4.35)
ρ 4 − δ4
Entonces, el conjunto que incluye todos los valores que puede tomar x+w, bajo las condiciones
(4.32) y (4.33), se define como:

ρ1
K(h3 ) = 0 ≤ x + w ≤ 1 − . (4.36)
ρ 4 − δ4
También (4.36) tiene un subconjunto que encierra todos los valores que puede tomar la
variable w, el cual está definido por (4.14) y (4.35), y se denota como:

ρ1
K1 (h3 ) = 0≤w ≤1− , (4.37)
ρ4 − δ4
bajo las condiciones (4.32) y (4.33).
De las ecuaciones (4.33) y (4.7) se establce una condición para ρ1 :
α13 δ4
< ρ1 < ρ4 − δ4 . (4.38)
ρ 4 − δ4
La condición (4.38) garantiza la existencia del conjunto (4.37) y del punto de equilibrio (4.5)
en función del parámetro ρ1 .
Ahora, tomando como función localizadora h4 = y + x, la derivada de Lie respecto al sistema
57
(1.1) es:
ρ2 yz
Lf h4 = − α23 yz − δ2 y + α24 yw + ρ1 x − ρ1 x2 − α13 xz.
1+z
El conjunto S(h4 ) se define como:

ρ2 yz 2
S(h4 ) = − α23 yz − δ2 y + α24 yw + ρ1 x − ρ1 x − α13 xz = 0 .
1+z

1 2
S(h4 ) = ρ2 y 1 − − α23 yz − δ2 y + α24 yw + ρ1 x − ρ1 x − α13 xz = 0 .
1+z

ρ2 y 2
S(h4 ) = ρ2 y − − α23 yz − δ2 y + α24 yw + ρ1 x − ρ1 x − α13 xz = 0 . (4.39)
1+z
ρ2 y
En (4.39), dado que los términos 1+z
, α23 yz, ρ1 x2 , α13 xz > 0, se dejan fuera de la ecuación y
se obtiene que:
S (h4 ) ⊂ {(ρ2 + α24 w − δ2 ) y + ρ1 x ≥ 0} . (4.40)
Agregando el término (ρ2 + α24 w − δ2 ) x en ambos lados de la inecuación (4.40):
S (h4 ) ⊂ {(ρ2 + α24 w − δ2 ) y + (ρ2 + α24 w − δ2 ) x ≥ (ρ1 + δ2 ρ2 + α24 w) x} . (4.41)
Multiplicando (4.41) por menos uno:
S (h4 ) ⊂ {(δ2 − ρ2 − α24 w) y + (δ2 − ρ2 − α24 w) x ≤ (δ2 + ρ1 − ρ2 − α24 w) x} . (4.42)
Entonces de (4.42) se obtiene que:

ρ1
h4 |S(h4 ) ≤ 1− xmáx . (4.43)
ρ2 + α24 wmáx − δ2
Sustituyendo (4.18) y (4.35) en (4.43) se obtiene que:
ρ1
y+x≤1− , (4.44)
ρ2 + α24 [1 − ρ4ρ−δ
1
4
] − δ2
bajo las condiciones:
ρ1
ρ2 + α24 [1 − ] > δ2 . (4.45)
ρ4 − δ4
ρ1
1 > . (4.46)
ρ2 + α24 [1 − ρ4ρ−δ
1
4
] − δ 2
58
Sı́ se deja fuera el término x en (4.44), la desigualdad se sigue cumpliendo, por lo tanto:
ρ1
y ≤1− := ymáx . (4.47)
ρ2 + α24 [1 − ρ4ρ−δ
1
4
] − δ2
Entonces, (4.44) define el conjunto K(h4 ), bajo las condiciones (4.45) y (4.46), como:
( )
ρ1
K(h4 ) = 0≤y+x≤1− . (4.48)
ρ2 + α24 [1 − ρ4ρ−δ
1
4
] − δ2
El conjunto (4.48) encierra todos los valores que puede tomar x + y. Dicho conjunto también
encierra un subconjunto que contiene todos los valores que puede tomar la variable y, que se
define por (4.12) y (4.47) como:
( )
ρ1
K1 (h4 ) = 0≤y ≤1− , (4.49)
ρ2 + α24 [1 − ρ4ρ−δ
1
4
] − δ2
bajo las condiciones (4.45) y (4.46).
59
4.1.3. Simulación numérica de la localización de los CIS de la an-
giogénesis tumoral caso s = 0
Con la definición de los conjuntos de localización de los CIS para las variables de estado
x, y, z y w del sistema (1.2) en el caso s = 0, se presenta mediante simulación numérica,
las cotas que definen dichos conjuntos. En la tabla 4.1 se muestran las definiciones de los
conjuntos y sus condiciones, y en la tabla 4.2 y 4.3 los valores de los parámetros del sistema
para cuando se presenta el crecimiento avascular y vascular del tumor, respectivamente. Los
valores fueron tomados de la referencia [15].
Tabla 4.1: CIS del modelo de angiogénesis tumoral caso s = 0.
Conjunto
K(h1 ) = {0 ≤ x ≤ 1}
α34
K(h2 ) = {0 ≤ z ≤ 1 + ρ3
}
ρ1
K1 (h3 ) = {0 ≤ w ≤ 1 − ρ4 −δ4
}
ρ4 > δ4
ρ1
1> ρ4 −δ4
ρ1
K1 (h4 ) = {0 ≤ y ≤ 1 − ρ1 }
ρ2 +α24 [1− ρ −δ ]−δ2
4 4
ρ2 + α24 [1 − ρ ρ−δ
1
] > δ2
4 4
ρ1
1> ρ1
ρ2 +α24 [1− ρ −δ ]−δ2
4 4
60
Tabla 4.2: Parámetros del modelo de angiogénesis tumoral caso avascular.
ρ1 = 0.41 δ2 = 0.5 α24 = 0.3

α13 = 1.5 ρ3 = 1 α34 = 0.75
ρ2 = 4.5 α31 = 1 ρ4 = 0.72
1
α23 = 0.2 α32 = 2.5 δ4 = 11
Tabla 4.3: Parámetros del modelo de angiogénesis tumoral caso vascular.
ρ1 = 0.41 δ2 = 0.5 α24 = 0.3

α13 = 1.5 ρ3 = 1 α34 = 0.75
ρ2 = 4.5 α31 = 1 ρ4 = 0.92
1
α23 = 0.2 α32 = 2.5 δ4 = 11
Los parámetros de las tablas 4.2 y 4.3 difieren únicamente en el párametro ρ4 , que es la
tasa de crecimiento de las células endoteliales; en [15] se encontró el rango de valores de ρ4
que afectan el crecimiento de células cancerı́genas para que se comporte de forma avascular
o vascular, y se determinó que el valor de ρ4 para el crecimiento avascular es 0.72 y para el
vascular 0.92. En la figura 4.1 (a), (b), (c) y (d) se presentan las series de tiempo de la po-
blación de células húesped, efectoras, cancerı́genas y endoteliales, respectivamente, cuando el
crecimiento del tumor es avascular y en la figura 4.2 (a), (b), (c) y (d) cuando el crecimiento
del tumor es vascular.
(a) Población de células húesped, x0 = 1.
61
(b) Población de células efectoras, y0 = 0.01.
(c) Población de células cancerı́genas, z0 = 0.1.
62
(d) Población de células endoteliales, w0 = 0.01.
Figura 4.1: Series de tiempo del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento avascular caso
s = 0.
63
64
Figura 4.2: Series de tiempo del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento vascular caso
s = 0.
La angiogénesis tumoral es el proceso de formación de nuevos vasos sanguineos, que darán

el oxı́geno y nutrientes necesarios para el desarrollo del tumor. La angiogénesis tumoral
únicamente se puede llevar a cabo por la estimulación de las células endoteliales, son las
células encargadas de la formación de los vasos sanguineos. Si existe angiogénesis tumoral, se
dice que el tumor a sido vascularizado y comienza a crecer. Pero sı́ las células endoteliales no
han sido estimuladas para el desarrollo de nuevos vasos sanguineos, entonces el crecimiento
del tumor es avascular. En la figura 4.1 (d) con ρ4 = 0.72, la población de células endoteliales
presenta un estı́mulo debido a las células cancerı́genas, pero no es lo suficientemente grande
para comenzar la angiogénesis. En la figura 4.2 (d) con ρ4 = 0.92, se aprecia un crecimiento en
la población de células endoteliales, esto significa que la angiogénesis tumoral a comenzado
y por lo tanto, la población de las demás células crece. Las cancerı́genas crecen debido a
la angiogénesis, las efectoras aumentan para atacar a las cancerı́genas, y las húesped crecen
debido a las cancerı́genas, que están invadiendo células sanas. Una vez que se han contrastado
las dinámicas para los casos vascular y avascular, en las figura 4.3 (a), (b), (c) y (d), y 4.4 (a),
(b), (c) y (d), se muestran las localizaciones de la tabla 4.1 para cada una de las poblaciones
de células del modelo, en los casos de crecimiento avascular y vascular, respectivamente.
65
66
Figura 4.3: Localizaciones del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento avascular caso
s = 0.
67
68
Figura 4.4: Localizaciones del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento vascular caso s = 0.
69
4.1.4. Condiciones para la convergencia al punto de equilibrio libre
de células cancerı́genas caso s = 0
Los puntos de equilibrio libres de células cancerı́genas para el sistema (1.2), caso s = 0, son
(4.2) y (4.3). Por linealización, se sabe que (4.2) es inestable y (4.3) es estable si se satisface
α31 > ρ3 . Otra manera de garantizar la convergencia del sistema (1.2), al punto de equilibrio
libre de tumor {1, 0, 0, 0}, para cualquier condición inicial, es la siguiente:
Se toma z = 0, entonces el sistema (1.2) resulta en:
ẋ = ρ1 x (1 − x) , (4.50)
ẏ = −δ2 y + α24 yw, (4.51)
ẇ = −δ4 w. (4.52)
De (4.52), se observa que w siempre tiende a cero, por lo tanto, una condición de convergencia
es:
δ4 > 0. (4.53)
De (4.51) se tiene que:

ẏ = −y (δ2 − α24 w) , (4.54)
por lo tanto, (4.54) tiende a cero sı́:
δ2 > α24 w, (4.55)
y el peor de los casos para (4.55) es:
δ2 > α24 wmáx . (4.56)
Sustituyendo (4.35) en (4.56), se tiene otra condición de convergencia:
α24 ρ1
δ2 > α24 − . (4.57)
ρ 4 − δ4
De (4.50), se observa que ẋ tiene crecimiento logı́stico, y siempre llegará a una población de
70
uno. Por lo tanto, otra condicición de convergencia es:
ρ1 > 0 (4.58)
4.2. Angiogénesis tumoral caso s > 0

Para el caso cuando existe tratamiento de inmunoterapia, s > 0, el sistema (1.2) tiene los
siguientes puntos de equilibrio.
4.2.1. Puntos de equilibrio
Para determinar los puntos de equilibrio del sistema (1.2) cuando s > 0, se establece el
siguiente sistema de ecuaciones:
x(ρ1 − ρ1 x − α13 z) = 0, (4.59)

ρ2 yz
s+ − α23 yz − δ2 y + α24 yw = 0, (4.60)
1+z
α34 w
z(ρ3 − ρ3 z − α31 x − α32 y + ) = 0, (4.61)
1+w
ρ4 z
w( − δ4 ) = 0. (4.62)
1+z
En (4.59), (4.60) y (4.62) se hace x = 0, z = 0 y w = 0, entonces se obtiene que:
s − δ2 y = 0, (4.63)
por lo tanto de (4.63) se obtiene que:
s
y= ,
δ2
y entonces un punto de equilibrio es:
s
EP1 = {0, , 0, 0}. (4.64)
δ2
71
Ahora en (4.59) se hace x = 1, esto implica que z = 0, esto a su vez implica que w = 0 y que
s
y= δ2
. Por lo tanto, otro punto de equilibrio es:
s
EP2 = {1, , 0, 0}. (4.65)
δ2
Por otro lado, se toma la ecuación (4.62), y se establece que:
ρ4 z
− δ4 = 0,
1+z
z δ4
= . (4.66)
1+z ρ4
Entonces de (4.66) se obtiene que:

δ4
z= , (4.67)
ρ 4 − δ4
ρ4 > δ4 , (4.68)
después de la ecuación (4.59), se establece que:
ρ1 − ρ1 x − α13 z = 0, (4.69)
sustituyendo (4.67) en (4.69) se obtiene que:
α13 δ4
x=1− , (4.70)
ρ1 (ρ4 − δ4 )
bajo las condiciones (4.68) y:
α13 δ4
< 1, (4.71)
ρ1 (ρ4 − δ4 )
ahora de la ecuación (4.61) se establece que:
α34 w
ρ3 − ρ3 z − α31 x − α32 y + = 0, (4.72)
1+w
72
y también de la ecuación (4.60) se establece que:
s ρ2 z
+ − α23 z − δ2 + α24 w = 0. (4.73)
y 1+z
Por lo tanto, sustituyendo (4.67) y (4.70) en (4.72) y (4.73), se obtiene que:
s α23 δ4 ρ4 δ4
α24 w + = δ2 + − , (4.74)
y ρ 4 − δ4 ρ4
w α13 δ4 δ4
α34 − α32 y = α31 (1 − ) − ρ3 (1 − ), (4.75)
1+w ρ1 (ρ4 − δ4 ) ρ 4 − δ4
y se define que:
α23 δ4 ρ 4 δ4
A1 = δ2 + − ,
ρ4 − δ4 ρ4
α13 δ4 δ4
A2 = α31 (1 − ) − ρ3 (1 − ),
ρ1 (ρ4 − δ4 ) ρ4 − δ4
entonces (4.74) y (4.75) se pueden reescribir como:
s
α24 w + = A1 , (4.76)
y
w
α34 − α32 y = A2 . (4.77)
1+w
Al resolver simultáneamente las ecuaciones (4.76) y (4.77) se pueden tener diferentes casos
como: {A1 > 0, A2 > 0}, {A1 > 0, A2 < 0}, {A1 < 0, A2 > 0} y {A1 < 0, A2 < 0}. Pero,
por la condiciones (4.7), (4.8) y (4.9), únicamente se tienen 2 casos: {A1 > 0, A2 > 0} y
{A1 > 0, A2 < 0}. Por lo tanto, al resolver simultáneamente las ecuaciones (4.76) y (4.77),
se definen los puntos de equilibrio:
α13 δ4 s δ4
EP3 = {1 − , , , w3 }, (4.78)
ρ1 (ρ4 − δ4 ) A1 − α24 w3 ρ4 − δ4
α13 δ4 s δ4
EP4 = {1 − , , , w4 }, (4.79)
ρ1 (ρ4 − δ4 ) A1 − α24 w4 ρ4 − δ4
73
donde:
√
−b + b2 − 4ac
w3 = .
√2a
−b − b2 − 4ac
w4 = .
2a
a = α24 (1 − γ).
b = β − A1 (1 − γ) − α24 γ.
c = β + A1 γ.
α32 s
β = .
α34
A2
γ = .
α34
ρ4 > δ4 . (4.80)
α13 δ4
< 1. (4.81)
ρ1 (ρ4 − δ4 )
−b > 0. (4.82)
b2 > 4ac. (4.83)

√
−b > b2 − 4ac. (4.84)
0 < |γ| < 1. (4.85)
c > 0. (4.86)
A1 > α24 w3 . (4.87)
A1 > α24 w4 . (4.88)
Si las condiciones (4.80) a (4.88) no se cumplen, entonces (4.78) y (4.79) no son puntos de
equilibrio del sistema (1.2) cuando s > 0.
Por lo tanto, el sistema (1.2) cuando s > 0 tiene cuatro puntos de equilibrio definidos por
(4.64), (4.65), (4.78) y (4.79), los cuales se muestran a continuación:
74
s
EP1 = {0, , 0, 0},
δ2
s
EP2 = {1, , 0, 0},
δ2
α13 δ4 s δ4
EP3 = {1 − , , , w3 },
ρ1 (ρ4 − δ4 ) A1 − α24 w3 ρ4 − δ4
α13 δ4 s δ4
EP4 = {1 − , , , w4 }.
ρ1 (ρ4 − δ4 ) A1 − α24 w4 ρ4 − δ4
4.2.2. Localización de los conjuntos compactos invariantes
El problema de la localización de los conjuntos compactos invariantes del sistema (1.2) para
el caso s > 0 se reduce, ya que los conjuntos de las variables de estado x y w siguen definidos
por (4.19) y (4.37) respectivamente. Además zmin esta definido por (4.13). Por lo tanto, los
cotas para y y zmáx se definen de la siguiente manera.
Tomando como función localizadora h1 = y, la derivada de Lie respecto a (1.2) es:
ρ2 yz
Lf h1 = s + − α23 yz − δ2 y + α24 yw.
1+z
Por lo tanto, el conjunto S(h1 ) se define como:
ρ2 yz
S(h1 ) = s+ − α23 yz − δ2 y + α24 yw = 0 .
1+z
ρ2 yz
S(h1 ) = − + α23 yz + δ2 y − α24 yw = s . (4.89)
1+z
ρ2 yz
En (4.89), dado que los términos 1+z
, α24 yw > 0, se dejan fuera de la ecuación y se obtiene
que:

S(h1 ) ⊂ α23 yz + δ2 y ≥ s . (4.90)
Entonces, de (4.90) se obtiene que:
s
h1 |S(h1 ) ≥ := ymı́n . (4.91)
δ2 + α23 zmáx
75
Donde zmáx en (4.91) está definido por (4.24). Por lo tanto, (4.91) se define como:
ρ3 s
h1 |S(h1 ) ≥ := ymı́n . (4.92)
δ2 ρ3 + α23 ρ3 + α23 α34
Ahora, tomando como función localizadora h2 = z, la derivada de Lie respecto a (1.2) es:
α34 zw
Lf h2 = ρ3 z − ρ3 z 2 − α31 xz − α32 zy + .
1+w

2 α34 zw
S(h2 ) = ρ3 z − ρ3 z − α31 xz − α32 zy + =0 . (4.93)
1+w
La ecuación (4.93) se puede reescribir como:

α34 w
S(h2 ) = {z = 0} ∪ ρ3 − ρ3 z − α31 x − α32 y + =0 . (4.94)
1+w
α34 w

De (4.94), solo se toma S(h2 ) = ρ3 − ρ3 z − α31 x − α32 y + 1+w
= 0 , y al reescribir el
α34 w
término 1+w
se obtiene que:

α34
S(h2 ) = ρ3 − ρ3 z − α31 x − α32 y + α34 − =0 . (4.95)
1+w
α34
En (4.95), dado que los términos α31 x, 1+w > 0, se dejan fuera de la ecuación y se obtiene
que:
S(h2 ) ⊂ {ρ3 − ρ3 z − α32 y + α34 ≥ 0} . (4.96)
Entonces, de (4.96) se obtiene que:
α34 α32 (2)

h2 |S(h2 ) ≤ 1 + − ymı́n := zmáx . (4.97)
ρ3 ρ3
(2)
Donde zmáx es una cota mejorada de (4.24) utilizando (4.92), la cual queda definida como:
α34 α32 s (2)

h2 |S(h2 ) ≤ 1 + − := zmáx < zmáx , (4.98)
ρ3 δ2 ρ3 + α23 ρ3 + α23 α34
76
α34 α32 s
1+ > . (4.99)
ρ3 δ2 ρ3 + α23 ρ3 + α23 α34
(2)
A su vez, zmáx definida por (4.98), mejora la cota mı́nima de y definida por (4.91). La cual
se denota como:
s (2)
h1 |S(h1 ) ≥ (2)
:= ymı́n > ymı́n . (4.100)
δ2 + α23 zmáx
Por lo tanto, el conjunto que encierra todos los valores que puede tomar la variable z queda
definido por (4.13) y (4.98), como:

∗ α34 α32 s
K (h2 ) = 0 ≤ z ≤ 1 + − , (4.101)
ρ3 δ2 ρ3 + α23 ρ3 + α23 α34
bajo la condición (4.99).
De la ecuación (4.99) se estabablece una condición para s:
δ2 ρ3 + α23 ρ3 + α23 α34 α34

0<s< 1+ . (4.102)
α32 ρ3
Para la variable y únicamente se encontró la cota mı́nima, la cual esta definida por (4.100).
Por lo tanto, la dinámica de y esta contenida en el conjunto:
( )
s
K ∗ (h1 ) = y≥ (2)
. (4.103)
δ2 + α23 zmáx
77
4.2.3. Simulación numérica de la localización de los CIS de la an-
giogénesis tumoral caso s > 0
Con la definición de los conjuntos de localización de los CIS para las variables de estado
x, y, z y w del sistema (1.2), en el caso s > 0, se presenta mediante simulación numérica,
las cotas que definen dichos conjuntos. En la tabla 4.4 se muestran las definiciones de los
conjuntos y sus condiciones. Los valores de los parámetros del sistema, son los mismos de la
tabla 4.2 y 4.3, más el parámetro s = 0.001.
Tabla 4.4: CIS del modelo de angiogénesis tumoral caso s > 0.
Conjunto
K(h1 ) = {0 ≤ x ≤ 1}
α34 α32 s
K ∗ (h2 ) = {0 ≤ z ≤ 1 + ρ3
−δ2 ρ3 +α23 ρ3 +α23 α34
}
α34 α32 s
1+ ρ3
> δ2 ρ3 +α23 ρ3 +α23 α34
ρ1
K1 (h3 ) = {0 ≤ w ≤ 1 − ρ4 −δ4
}
ρ4 > δ4
ρ1
1> ρ4 −δ4
s
K ∗ (h1 ) = {y ≥ (2) }
δ2 +α23 zmáx
(2) α34
zmáx = 1 + ρ3
− δ ρ +α α32 s
2 3 23 ρ3 +α23 α34
δ2 ρ3 +α23 ρ3 +α23 α34 α34
0<s< α32
1 + ρ3
En la figura 4.5 (a), (b), (c) y (d) se presentan las series de tiempo de la población de células
húesped, efectoras, cancerı́genas y endoteliales, respectivamente, cuando el crecimiento del
78
tumor es avascular y en la figura 4.6 (a), (b), (c) y (d) cuando el crecimiento del tumor es
vascular.
79
Figura 4.5: Series de tiempo del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento avascular caso
s > 0.
80
81
Figura 4.6: Series de tiempo del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento vascular caso
s > 0.
Para el caso s > 0 se observa una disminución en el crecimiento de la población de células

endoteliales, por lo tanto, el crecimiento de las células cancerı́genas es menor que en el caso
s = 0. En las figuras 4.7 (a), (b), (c) y (d), y 4.8 (a), (b), (c) y (d), se muestran los conjuntos
82
de localización de la tabla 4.4 de las poblaciones de células del modelo, en los casos de
crecimiento avascular y vascular del tumor, respectivamente.
83
Figura 4.7: Localizaciones del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento avascular caso
s > 0.
84
85
Figura 4.8: Localizaciones del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento vascular caso s > 0.
86
4.2.4. Condiciones para la existencia de conjuntos ω lı́mite en el
plano w = 0
Tomando la función h4 = y η w, la derivada de Lie respecto al sistema (1.2) es:

η 1 η−1 1
Lf h4 = y ρ4 w 1 − − δ4 w + ηwy s + ρ2 y 1 − − α23 yz − δ2 y + α24 yw .
1+z 1+z
(4.104)
De la ecuación (4.104) se obtiene que:

η ρ4 ρ2 η
Lf h4 = y w ρ4 − − δ4 + ρ2 η − − α23 ηz − δ2 η + α24 ηw + ηswy n−1 . (4.105)
1+z 1+z
Si se elige η = −ρ4 ρ−1

2 , la ecuación (4.105) resulta:

η δ2 ρ4 α23 ρ4 α24 ρ4 ρ4 s η−1
Lf h4 = y w −δ4 + + z− w − wy = 0. (4.106)
ρ2 ρ2 ρ2 ρ2
La ecuación (4.106) implica que:

−1 η δ2 ρ4 α23 ρ4 α24 ρ4 ρ4 s η+1
w y −1

Lf h4 = y w −δ4 + + z− w − ,
ρ2 ρ2 ρ2 ρ2
η η+1
1 δ2 ρ4 α23 ρ4 α24 ρ4 ρ4 s 1
Lf h4 = w −δ4 + + z− w − w . (4.107)
y ρ2 ρ2 ρ2 ρ2 y
En la ecuación (4.107), si en algún momento y = 0, entonces Lf h4 no estarı́a definida. Por

lo tanto la cota mı́nima de y debe cumplir ymı́n > 0.
A continuación se se demuestra la existencia de un conjunto ω limite para cualquier media

trayectoria acotada positivamente en R4+,0 ∩ {ymı́n > 0}.
Teorema 1. Si:

ρ2 δ2 ρ 4
zmáx < δ4 − , (4.108)
ρ4 α23 ρ2
ρ 4 δ2
δ4 > , (4.109)
ρ2
87
o
δ2 ρ4 α23 ρ4
+ zmáx < δ4 . (4.110)
ρ2 ρ2
Se garantiza la existencia de un conjunto ω limite para cualquier media trayectoria acotada
positivamente en R4+,0 ∩ {ymı́n > 0}.
α24 ρ4
Demostración. En la ecuación (4.106), dado que los términos ρ2
w, ρρ42s wy η−1 > 0, se dejan
fuera de la ecuación y se obtiene que:

η δ2 ρ4 α23 ρ4
Lf h4 = y w + z − δ4 ≤ 0. (4.111)
ρ2 ρ2
Entonces, para que (4.111) sea semidefinida negativa, es decir Lf h4 ≤ 0, se debe cumplir que:
δ2 ρ4 α23 ρ4
+ z < δ4 , (4.112)
ρ2 ρ2
y en el peor de los casos para (4.112), se debe cumplir que:
δ2 ρ4 α23 ρ4
+ zmáx < δ4 . (4.113)
ρ2 ρ2
Por el teorema de LaSalle, el conjunto R4+,0 ∩ {w = 0} hace que Lf h4 = 0, por lo tanto

se garantiza la existencia de un conjunto ω lı́mite para cualquier media trayectoria acotada
positivamente.
Por otro lado, de la condición (4.109) se obtiene que:
δ4 ρ2
ρ4 < . (4.114)
δ2
Entonces, utilizando (4.80) y (4.114) se define que:
δ4 ρ 2
δ4 < ρ4 < . (4.115)
δ2
La condición (4.115) garanatiza la existencia de un conjunto ω lı́mite para cualquier media

trayectoria acotada positivamente en función del parámetro ρ4 .
88
4.2.5. Atractividad del conjunto K(h1 ) ∩ K(h2 )
En esta sección se demostrará que el dominio K(h1 ) ∩ K(h2 ) es un conjunto atractivo del
sistema (1.2) para el caso s > 0. Es decir, las trayectorias entran al dominio K(h1 ) ∩ K(h2 )
y permanecen ahı́ o tienden al punto de equilibrio E1 := {1, δs2 , 0, 0}. Para comenzar, hágase
notar que:
ẋ|R4+,0 ∩{{x>1}∪{x=1;z>0}} < 0, (4.116)
y además
ẋ|R4+,0 ∩{{x=1;z=0}} = 0.
Entonces, para alguna a y b, con b > a > 1, se considera el conjunto Mab := R4+,0 ∩ {a ≤ x ≤
b}. Además, la desigualdad ẋ < ρ1 x(1 − x) se mantiene en Mab . Por lo tanto, para cualquier
trayectoria x(t), y(t), z(t), w(t) ∈ Mab y t ∈ [t0 , t1 ] se tiene que:
Z t1
x(t1 ) − x(t0 ) = ẋ(t)dt < ρ1 a(1 − a)(t1 − t0 ). (4.117)
t0
De (4.117) se observa que, si t → ∞, x(t) → −∞, lo cual no es posible. Por lo tanto, cual-
quier trayectoria x(t), y(t), z(t), w(t) ∈ Mab , sale de Mab atravesando su frontera x = a en
algún instante de tiempo. Entonces, por (4.116), cualquier trayectoria entra en el dominio
R4+,0 ∩ {x < 1} y permanece ahı́, o tiende al punto de equilibrio E1 .
Por otra parte, para el conjunto K(h2 ) se tiene que ż ≤ z(ρ3 + α34 ) − ρ3 z 2 . Entonces, sea
alguna a y b, con b > a ≥ 1, y el conjunto M̃ab := R4+,0 ∩ {a ≤ z ≤ b}, por lo tanto, se tiene
que: Z t1
z(t1 ) − z(t0 ) = ż(t)dt < a(ρ3 + α34 − ρ3 a)(t1 − t0 ). (4.118)
t0
Entonces, de (4.118) se observa que, si t → ∞, z(t) → −∞, lo cual no es posible. Por lo

tanto, cualquier trayectoria x(t), y(t), z(t), w(t) ∈ M̃ab , sale de M̃ab atravesando su frontera
z = a en algún instante de tiempo. Por lo tanto, cualquier trayectoria entra en el dominio
K(h1 ) ∩ K(h2 ) y permanece ahı́, o tiende al punto de equilibrio E1 .
89
Conclusiones
En el área de biológia matemática, los modelos matemáticos y computacionales, ayudan a

generar nuevos cuerpos de teorı́a de los fenómenos biológicos, entender las interacciones que
en ellos se presentan y sus relaciones causales. En este trabajo se estudiaron dos modelos
biológicos de interacciones de células cancerı́genas y del sistema inmunológico, a través de
sus campos vectoriales, para definir un dominio de comportamiento de las poblaciones de
células que se involucran en los modelos. Para definir dicho dominio, se utiliza el método
de la Localización de los Conjuntos Compactos Invariantes (LOCI). Dentro de este dominio,
estarán localizadas todas las dinámicas de los modelos dada una condición inicial. Siendo,
las dinámicas de mayor interés y estudio en los sistemas dinámicos, los puntos de equilibrio
y órbitas cerradas, ya que representan un comportamiento estacionario o repetitivo. Y que
definiendo las propiedades cualitativas de estas dinámicas, se logra una interpretación de los
agentes determinantes en las interacciones biológicas y de comportamientos.
Para el modelo (1.1), de la interacción de las células mieloides en el sistema inmunológico
en presencia de células cancerı́genas, se determinarón las cotas máximas y mı́nimas de los
conjuntos de localización de las dinámicas de las células mieloides maduras (Mmc) e inma-
duras (Imc), dichos conjuntos están definidos por (3.20) y (3.30), bajo las condiciones (3.19)
y (3.28). En este modelo, la única forma en la que el crecimiento exponencial de las células
cancerı́genas puede aparecer, es cuando x20 = 0, entonces, la población de Imc y Mmc tienden
a su cota superior e inferior respectivamente. Por lo tanto, las cotas definen el equilibrio entre
las Imc y Mmc, antes de que las células cancerı́genas tengan un crecimiento exponencial. En
otras palabras, si la población de Imc está próxima a su cota superior, el crecimiento expo-
necial de las células cancérigenas está cerca de presentarse, pero el modelo no contempla esta
90
dinámica. Por otro lado, el sistema (1.1) tiene dos puntos de equilibrio, definidos por (3.2) y
(3.3), y se determinó de forma local, que (3.3) es inestable ya que dos valores propios poseen
parte real positiva. También de forma local, se encontró que (3.2) es inestable, pero, para
garantizar su estabilidad, se debe satisfacer a < µT , esto implica que A1 < 0, lo que implica
que (3.2) sea un punto de equilibrio único y por lo tanto globalmente asintoticamente estable.
Para terminar con las conclusiones del estudio del sistema (1.1), es importante mencionar
que debido a la complejidad de las interacciones en el modelo, el problema de LOCI aún
no está resuelto, pues no estan definidos los conjuntos de localización de la dinámica de la
población de células cancerı́genas y células T CD8+ .
En lo que respecta al modelo (1.2) de angiogénesis tumoral, se estudiaron dos casos, cuando
s = 0 y cuando s > 0. Para el primer caso, se definieron los conjuntos de localización de
la dı́namica de las poblaciones de células húesped, efectoras, cancerı́genas y endoteliales, los
cuales están definidos por (4.19), (4.49), (4.25)y (4.37), respectivamente, bajo las condiciones
(4.45), (4.46), (4.32) y (4.33). También, se definieron condiciones de convergencia al punto
de equilibrio libre de células cancerı́genas (4.3), las cuales están definidas por (4.53), (4.57)
y (4.58), o que se satisfaga α31 > ρ3 . Para el caso s > 0, se definieron nuevos conjuntos de
localización de la dı́namica de las poblaciones de células húesped, efectoras, cancerı́genas y
endoteliales, los cuales están definidos por (4.19), (4.103), (4.101) y (4.37), respectivamente,
bajo las condiciones (4.32), (4.33) y (4.99). Además, para garantizar la existencia de los
dominios del modelo, se determinó una condición para el párametro s, definido por (4.102).
Por otra parte, se definio la existencia de conjuntos ω lı́mite para cualquier media trayectoria
acotada positivamente en la región delimitada por y η w con η = −ρ4 ρ−1
2 , bajo la condición
(4.108) o (4.115). Cuando se habla de la aparición de conjuntos ω lı́mite en la dinámica del

modelo, quiere decir que la población de células cancerı́genas tiene un crecimiento cı́clico,
condicionado por (4.115). Dicha condición, por lo valores de la tabla 4.3, no contempla el
crecimiento vascular de las células cancerı́genas. Por lo tanto, se puede decir que el cáncer
está en latencia. Después se demostró atractividad del conjunto de localización (4.19) y
(4.25) para cualquier condición inicial, utilizando (4.116), (4.117) y (4.118). Para terminar,
se realizó la simulación de los dominios del sistema (1.2) para los casos s = 0 y s > 0, y
para los crecimientos avascular y vascular de las células cancerı́genas, dichas simulaciones
aparecen en anexos.
91
Trabajos futuros
Definir los conjuntos de localización de las poblaciones de células cancerı́genas y células

T CD8+ del modelo (1.1) de interacción de las células mieloides en el sistema inmu-
nológico en presencia de células cancerı́genas.
Realizar la simulación de los dominios del modelo (1.1).
Encontrar la cota máxima de la variable y del modelo (1.2) de angiogénesis tumoral

caso s > 0.
Mejorar el conjunto de localización de la dinámica de las células endoteliales w del

modelo (1.2).
92
Anexos
93
Tabla de los conjuntos compactos invariantes
A
Tabla A.1: CIS de las células mieloides maduras e inmaduras.
Conjunto
n o
Ω Ω
K(h1 ) = A2
≤ x3 ≤ A2 −g
A2 > g
n o
Ω(θ−g) θΩ
K (h2 ) = A2 µ2
≤ x4 ≤ µ2 (A2 −g)
θ>g
A2 > g
94
Figura A.1: Dominio del modelo de interacción de las células mieloides en el sistema inmunológico
en presencia de células cancerı́genas, x10 = 0.255, x30 = 4.6 × 107 , x40 = 4.8 × 108 .
95
Tabla A.2: CIS del modelo de angiogénesis tumoral caso s = 0.
Conjunto
K(h1 ) = {0 ≤ x ≤ 1}
α34
K(h2 ) = {0 ≤ z ≤ 1 + ρ3
}
ρ1
K1 (h3 ) = {0 ≤ w ≤ 1 − ρ4 −δ4
}
ρ4 > δ4
ρ1
1> ρ4 −δ4
ρ1
K1 (h4 ) = {0 ≤ y ≤ 1 − ρ1 }
ρ2 +α24 [1− ρ −δ ]−δ2
4 4
ρ2 + α24 [1 − ρ ρ−δ
1
] > δ2
4 4
ρ1
1> ρ1
ρ2 +α24 [1− ρ −δ ]−δ2
4 4
96
Dominio del modelo de angiogéneisis tumoral con crecimiento avascular,
x0 = 1, z0 = 0.1, y0 = 0.01.

x0 = 1, w0 = 0.01, y0 = 0.01.
97
x0 = 1, w0 = 0.01, z0 = 0.1.
Figura A.2: Dominios del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento avascular, caso s = 0.
Dominio del modelo de angiogéneisis tumoral con crecimiento vascular,

x0 = 1, z0 = 0.1, y0 = 0.01.
98
x0 = 1, w0 = 0.01, y0 = 0.01.

x0 = 1, w0 = 0.01, z0 = 0.1.
Figura A.3: Dominios del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento vascular, caso s = 0.
99
Tabla A.3: CIS del modelo de angiogénesis tumoral caso s > 0.
Conjunto
K(h1 ) = {0 ≤ x ≤ 1}
α34 α32 s
K ∗ (h2 ) = {0 ≤ z ≤ 1 + ρ3
−δ2 ρ3 +α23 ρ3 +α23 α34
}
α34 α32 s
1+ ρ3
> δ2 ρ3 +α23 ρ3 +α23 α34
ρ1
K1 (h3 ) = {0 ≤ w ≤ 1 − ρ4 −δ4
}
ρ4 > δ4
ρ1
1> ρ4 −δ4
s
K ∗ (h1 ) = {y ≥ (2) }
δ2 +α23 zmáx
(2) α34
zmáx = 1 + ρ3
− δ ρ +α α32 s
2 3 23 ρ3 +α23 α34
δ2 ρ3 +α23 ρ3 +α23 α34 α34
0<s< α32
1 + ρ3
100
x0 = 1, z0 = 0.1, y0 = 0.01.

x0 = 1, w0 = 0.01, y0 = 0.01.
101
x0 = 1, w0 = 0.01, z0 = 0.1.
Figura A.4: Dominios del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento avascular, caso s > 0.

x0 = 1, z0 = 0.1, y0 = 0.01.
102
x0 = 1, w0 = 0.01, y0 = 0.01.

x0 = 1, w0 = 0.01, z0 = 0.1.
Figura A.5: Dominios del modelo de angiogénesis tumoral con crecimiento vascular, caso s > 0.
103
B
Trabajos derivados de la tesis
104
Global Dynamics of the Angiogenesis in a Tumor-Immune System Model
Luis A. Cantera and Konstantin E. Starkov

Instituto Politecnico Nacional
Centro de Investigacion y Desarrollo de Tecnologia Digital
Avenida IPN 1310, Mesa de Otay, Tijuana 22510, B.C., Mexico
lcanterac0800@egresado.ipn.mx, kstarkov@ipn.mx
Abstract of effector cells, z population of tumor cells and w pop-

ulation of endothelial cells. The parameters are: ρ1 host
In this work we study the global dynamics of the tumor cells growth rate, α13 host cell killing rate by tumor cells,
angiogenesis developed by Louise Viger using the Localiza- ρ2 effector immune cell growth rate, α23 effector immune
tion of Compact Invariant Sets. This model describes the cell inhibition rate by tumor cells, δ2 effector immune
behavior and interactions of the population of host, effec- cell natural death rate, ρ3 tumor growth rate, α31 tumor
tor, tumor and endothelial cells. We defined the upper and killing rate by host cells, α32 tumor cell killing rate by
lower bounds for the cell populations. These bounds con- effector immune cells, α24 stimulation of effector immune
tain all dynamics of the state variables for any initial con- cell by endothelial cells, α34 tumor cell growth rate due to
dition also we defined conditions for the convergence to the angiogenesis, ρ4 endothelial cell growth rate, δ4 endothelial
tumor free equilibrium point and we present the simulation cell natural death rate, s immunotherapy. All parameters
of the system under these conditions. are positive.
This system has three interactions cells. The first inter-

1. Introduction action is between tumor cells and endothelial cells because
the tumor cells release proteins to stimulate growth of blood
vessels through the endothelial cells. The second interac-
The angiogenesis is a physiological process for the
tion is between the endothelial cells and tumor cells because
blood vessel growth, this process is normal during em-
the blood vessels generated by the endothelial cells provide
bryonic development, growth of the organism and wound
nutrients and oxygen to tumor cells. The last interaction
healing. But also it plays an important role during the
is between endothelial cells and effector cells because the
tumor growth. The tumors cannot grow more than some
endothelial cells stimulate the effector cells to eliminate tu-
size due to lack of oxygen and nutrients. Nevertheless
mor cells. The next figure show the interactions between
the tumors stimulate the blood vessel growth by some
host, effector, tumor and endothelial cells.
proteins, e.g. VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor).
This protein stimulates the blood vessel growth around the
tumor to provide oxygen and nutrients for its growth.
The model for the tumor angiogenesis developed in [1]

has the following structure:
ẋ = ρ1 x (1 − x) − α13 xz
ρ2 yz
ẏ = s + − α23 yz − δ2 y + α24 yw
1+z
α34 zw (1)
ż = ρ3 z (1 − z) − α31 xz − α32 zy +
1+w
ρ4 wz
ẇ = − δ4 w.
1+z Figure 1: Interactions between host, effector, tumor
In (1) x denote the population of host cells, y population and endothelial cells [1].
105
Bibliografı́a
[1] Sánchez, G. F., Miramontes, P., Gutı́errez, S. J. L., (2002), Clásicos de la biologı́a Matemática,
Primera Edición, Editorial Siglo XXI.
[2] Soto, A. M., Sonnenschein, C., Maini, P. K., Noble, D., (2011), Systems biology and cancer,
Prog Biophys Mol Biol, 106:2, pp. 337-339.
[3] Mackey, M. C., Maini, P. K., (2015), What Has Mathematics Done for Biology?, Bull Math
Biol, 77, pp. 735-738.
[4] Biologı́a Matemática: un enfoque desde los sistemas dinámicos, (2002), Facultad de Ciencias
UNAM.
[5] World Health Organization, World Cancer Report 2014.
[6] http://www.jornada.unam.mx/ultimas/2015/02/03/casos-de-cancer-aumentaran-22-millones-
anuales-en-proximas-dos-decadas-oms-8026.html
[7] Kareva, I., Berezovskaya, F., Castillo, C., (2010), Myeloid cells in tumour-immune interactions,
Journal of Biological Dynamics, 4:4, pp. 315-327.
[8] Abbas, A. K., Lichtman, A. H., Pilla, S., (2008), Inmunológia celular y molecular, Sexta Edición,
Elsevier.
[9] Cota, A. M., Midwinter, M. J., (2012), The immune system, Anaesthesia and Intensive Care
Medicine, 13:6, 273-275.
[10] Kusmartsev, S., Gabrilovich, D. I., (2002), Immature myeloid cells and cancer-associated im-
mune suppression, Cancer Immunol Immunother, 51, 293-298.
106
[11] Kusmartsev, S., Gabrilovich, D. I., (2006), Role of immature Myeloid cells in mechanisms of
immune evasion in cancer, Cancer Immunol Immunother, 55, 237-245.
[12] Kawamoto, H., Minato, N., (2004), Myeloid cells, The international Journal of Biochemistry
& Cell Biology, 36, 1374-1379.
[13] Shojaei, F., Zhong, C., Wu, X., Yu, L., Ferrara, N., (2008), Role of myeloid cells in tumor
angiogenesis and growth, Trends in Cell Biology, 18:8, 372-378.
[14] Schmid, M. C., Varner, J. A., (2012), Myeloid cells in tumor inflammation, Vascular Cell, 4:14,
1-7.
[15] Viger L., Denis F., Rosalie M., Letellier C., (2014), A cancer model for the angiogenic switch,
Journal of Theoretical Biology, 360, pp. 21-33.
[16] Chaplain, M. A. J., (1996), Avascular Growth, Angiogenesis and Vascular Growth in Solid
Tumours: The Mathematical Modelling of the Stages of Tumour Development, Mathl. Comput.
Modelling, 23:6, pp. 47-87.
[17] Plank, M. J., Sleeman, B. D., and Jones, P. F., (2004). A mathematical model of tumour
angiogenesis, regulated by vascular endothelial growth factor and the angiopoietins, Journal of
theoretical biology, 229:4, pp. 435-454.
[18] Krishchenko, A. P., (1997), Estimations of Domains with Cycles, Computers Math. Applic.,
34:2-4, pp. 325-332.
[19] Krishchenko, A. P., (2005), Localization of Invariant Compact Sets of Dynamical Systems,
Differential Equations, 41:21, pp. 1669-1676.
[20] Krishchenko, A. P., Starkov, K. E., (2005), Iteration Method of the Localization of Periodic
Orbits, PhysCon 2005, pp. 602-605.
[21] Krishchenko, A. P., Starkov, K. E., (2006), Localization of compact invariant sets of the Lorenz
system, Physics Letters A, 353, pp. 383-388.
[22] Coria, L. N., Starkov, K. E., (2009), Bounding a domain containing all compact invariant
sets of the permanent-magnet motor system, Commun Nonlinear Sci Numer Simulat, 14, pp.
3879-3888.
107
[23] Starkov, K. E., (2010), Compact invariant sets of the static spherically symmetric Einstein
Yang Mills equations, Physics Letters A, 374, pp. 1728-1731.
[24] Starkov, K. E., (2011), Compact invariant sets of the Bianchi VIII and Bianchi IX Hamiltonian
systems, Physics Letters A, 375, pp. 3184-3187.
[25] Starkov, K. E., (2014), On the Ultimate Dynamics of the Four-Dimensional Rössler System,
International Journal of Bifurcation and Chaos, 24:11, 1450149, 7 páginas.
[26] Krishchenko, A. P., Starkov, K. E., (2014), Dynamical Analysis of Raychaudhuri Equations Ba-
sed on the Localization Method of Compact Invariant Sets, International Journal of Bifurcation
and Chaos, 24:11, 1450136, 10 páginas.
[27] Krishchenko, A. P., Starkov, K. E., (2007), Estimation of the domain containing all compact
invariant sets of the viral infection model, PhysCon 2007.
[28] Starkov, K. E., Coria, L. N., (2009), Bounding the domain of some three species food systems,
CHAOS 09, vol. 2, pp. 193-196.
[29] Starkov, K. E., Pogromsky, A. Y., (2013), On the global dynamics of the Owen Sherratt model
describing the tumor macrophage interactions, International Journal of Bifurcation and Chaos,
23:02, 1350020, 9 páginas.
[30] Starkov, K. E., Gamboa, D., (2014), Localization of compact invariant sets and global stability
in analysis of one tumor growth model, Mathematical Methods in the Applied Sciences, 37:18,
pp. 2854-2863.
[31] Starkov, K. E., Coria, L. N., (2013), Global dynamics of the Kirschner Panetta model for the
tumor immunotherapy, Nonlinear Analysis: Real World Applications, 14:3, pp. 1425-1433.
[32] Starkov, K. E., Krishchenko, A. P., (2014), On the global dynamics of one cancer tumour growth
model, Communications in Nonlinear Science and Numerical Simulation, 19:5, pp. 1486-1495.
[33] Krishchenko, A. P., Starkov, K. E., (2016), On the global dynamics of a chronic myelogenous
leukemia model, Communications in Nonlinear Science and Numerical Simulation, 33, 174-183.
[34] Starkov, K. E., Villegas, A., (2014), On some dynamical properties of a seven-dimensional can-
cer model with immunotherapy, International Journal of Bifurcation and Chaos, 24:02, 1450020,
11 páginas.
108
[35] Starkov, K. E., Plata, C., (2014), On the global dynamics of the cancer AIDS related mathe-
matical model, Kybernetika, 50:4.
[36] Valle, P. A., Coria, L. N., Starkov, K. E., (2014), Estudio de la dinámica global para un modelo
de Evasión Inmune de un tumor cancerı́geno, Computación y Sistemas, 18:4, pp. 773-786.
[37] Instituto de Ciencias Matemáticas, Boletı́n trimestal, IV Trimestre 2014/I Trimestre 2015,
Octavo número, pp. 1-20.
[38] Selección Gaceta Politécnica, (2014), Investigador del IPN realiza modelos matemáticos para
tratamiento contra el cáncer, 69:6, pp. 4-9.
[39] Arnold, V. I, (1992), Ordinary differential equations, Tercera Edición, Springer-Verlag.
[40] Khalil, H. K., (2002), Nonlinear systems, Tercera Edición, Editorial Prentice Hall.
[41] Sira, H., Márquez, R., Rivas-Echeverrı́a, F., Llanes-Santiago, O., (2005), Control de sistemas
no lineales: Linealización aproximada, extendida, exacta, Primera Edición, Editorial Pearson
Prentice Hall.
[42] Thompson, R. C., Yaqub, A., (1976), Introducción al algebra abstracta y lineal, Primera Edición,
Unión Tipográfica Editorial Hispano Americana.
[43] Stewart, J., (2008), Cálculo: Trascendentes tempranas, Sexta Edición, Editorial CENGAGE
Learning.
[44] Strogatz, S. H., (1994), Nonlinear dynamics and chaos: with applications to physics, biology,
chemistry and engineering, Perseus books.
[45] Guckenheimer, J., Holmes, P., (1983), Nolinear Oscilations, Dynamical Systems and Bifurca-
tions of Vector Fields, Springer.
[46] Hubbard, J. H., West, B. H., (1991), Differential Equations: A Dynamical Systems Approach,
Springer-Verlag.
109

Dinamica Celulas Cancerigenas Vs Sistema Inmunologico

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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

CENTRO DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO

ESTUDIO DE LA DINÁMICA GLOBAL DE

Maestro en Ciencias en Sistemas Digitales

Luis Alberto Cantera Cantera

Tijuana BC, Diciembre 2015

A Oscar, Adriana, Avril y Sofia

Al Instituto Politécnico Nacional

Al Centro de Investigación y Desarrollo de Tecnologı́a Digital

A mi Asesor Dr. Konstantin Starkov

A los Proyectos 219614 de CONACyT y 20150825 del IPN

3. Estudio de la dinámica global de un modelo matemático de la interacción

4. Estudio de la dinámica global de un modelo matemático de angiogénesis

A. Tabla de los conjuntos compactos invariantes 94

B. Trabajos derivados de la tesis 104

1.1. Dinámica de convergencia al dominio KBP ID del modelo de evasión inmu-

2.1. Componentes del campo vectorial de una función f (x). . . . . . . . . . . . . 30

3.1. Series de tiempo del modelo de interacciones de las células mieloides en el

1.1. CIS del modelo de una infección viral. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

3.1. CIS de las células mieloides maduras e inmaduras. . . . . . . . . . . . . . . . 48

4.1. CIS del modelo de angiogénesis tumoral caso s = 0. . . . . . . . . . . . . . . 60

A.1. CIS de las células mieloides maduras e inmaduras. . . . . . . . . . . . . . . . 94

1.1.1. Biologı́a matemática

1.1.2. Descripción matemática de los fenómenos biológicos

1.3. Objetivos especı́ficos

Análizar la estabilidad local del modelo de la interacción de las células mieloides en el

Determinar la localización de los conjuntos compactos invariantes de los modelos de

Mostrar mediante simulación numérica la localización de los conjuntos compactos in-

Establecer condiciones de convergencia a los puntos de equilibrio libres de tumor para

Demostrar la existencia de conjuntos ω lı́mite para el modelo de angiogénesis tumoral,

A continuación se da la descripción de los modelos biológicos de la interacción de las células

Respuesta humoral a través de linfocitos B

Respuesta celular a través de linfocitos T

Los linfocitos T o células T activan la supresión de los microbios, la destrucción de las

Cuando las células cancerı́genas comienzan a manifestarse, activan la respuesta inmunológica

donde x1 denota la población de células cancerı́genas, x2 población de células T CD8+ , x3

La población de células cancerı́genas presenta una disminución de manera natural a

La población de Imc presenta un crecimiento constante a una tasa Ω y una disminución

La población de Mmc presenta una disminución de manera natural a una tasa µ2 ,

En ausencia de la respuesta inmunológica la población de células cancerı́genas crece

Las células mieloides constantemente están siendo producidas en el cuerpo.

No se toma en cuenta la respuesta inmunológica innata.

1.5. Modelo matemático de angiogénesis tumoral

donde x representa la población de células húesped, y la población de células efectoras del

La población de células endoteliales tiene una tasa de crecimiento ρ4 y una tasa de

La primera, entre células cancerı́genas y células endoteliales, las células cancerı́genas

El segundo tipo de interacción involucra a las células endoteliales y cancerı́genas, debido

1.6. Localización de conjuntos compactos invariantes

Tabla 1.1: CIS del modelo de una infección viral.

Tabla 1.2: CIS del modelo de cáncer de vejiga.

Tabla 1.3: CIS del modelo de evasión inmunológica.

(a) Plano de fase x, y, w.

En el capı́tulo 2, se da la definición formal de los aspectos teóricos del método de la localiza-

En el capı́tulo 3, se realiza el estudio de la dinámica local y global de la interacción de las

En el capı́tulo 4, se realiza el estudio de la dinámica global de la angiogénesis tumoral con y

Por último, se presentan las conclusiones y trabajos futuros.

2.1. Sistemas dinámicos no lineales

x˙2 = f2 (x1 , x2 , · · · , xn , p) (2.1)

x˙n = fn (x1 , x2 , · · · , xn , p).

ẋ = f (x, p). (2.2)

2.2. Solución del campo vectorial de los sistemas dinámi-

Figura 2.1: Componentes del campo vectorial de una función f (x).

(a) Campo vectorial de la función f (x) = [−x2 x1 ]T .