No.
25 • Volumen 8
Interrelación entre vitamina B12
y ácido fólico
• Dr. Bernardo Condado Arenas1
• Palabras clave
Vitamina B12, ácido fólico, cianocobalamina, tetrahi-
drofolato, homocisteína, metionina.
Resumen
El presente artículo tiene como objetivo revisar la es-
trecha relación entre el ácido fólico y la vitamina B12.
Esta relación es tan estrecha e importante, que es mo-
tivo de fácil confusión en el área diagnóstica, y causa
distintos problemas al tratar con una, la deficiencia de
la otra. Y esta relación se da principalmente durante la
biosíntesis de metionina. Por otra parte, también clíni-
camente es muy importante, porque su entendimiento
total podría explicar la etiología de diversas enferme-
dades, algunas resumidas en el trabajo presente.
Introducción
El presente artículo tiene como objetivo revisar la estre-
cha relación entre el ácido fólico y la vitamina B12. Es
preciso clarificar como ambas vitaminas trabajan jun-
tas. Se dice que el folato y la vitamina B12 tienen roles
interdependientes en la síntesis de ácidos nucleicos.1
Por lo que la deficiencia de una u otra puede causar
anemia megaloblástica. Por su parte, la deficiencia de
folato al principio del embarazo puede causar distin-
tos defectos del tubo neural en el feto en desarrollo.
Indirectamente, la deficiencia de ambas vitaminas es
un factor de riesgo muy importante para enfermedad
cardiovascular;1,2,3 ya que las vitaminas B6, B12 y el
folato reducen la cantidad de homocisteína en plasma,
y las cantidades altas de homocisteína en plasma se
relacionan con enfermedad cardiovascular.
Definiciones
El término vitamina B12 hace referencia cianocobala-
mina. La cual posee en su estructura dos componentes
característicos:4
1) Un sistema de anillos de corrina que contiene cuatro
anillos del tipo pirrol de cinco términos, dos de estos
anillos se encuentran unidos directamente y el resto
1 Alumno de la Carrera de Médico Cirujano de la Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud del Tecnológico de Monterrey.
10 Ciencias Clínicas
por medio de un puente de meteno. Hay un átomo de
cobalto coordinando con los cuatro átomos de nitróge-
no internos del sistema anular de la corrina.
2) El segundo componente principal es el ribonucleóti-
do base del 5,6 dimetilbenzimidazol, unido por un
enlace -N-glucosílico con la D-ribosa. Este ribonu-
cleótido se encuentra unido a la corrina por un enlace
de coordinación entre el otro átomo de nitrógeno del
nucleótido y el átomo de cobalto, y por un enlace éster
entre el grupo 3’ fosfato del ribonucleótido y una ca-
dena lateral del anillo de corrina.
El cianuro ocupa una de las posiciones de coordinación
del átomo de cobalto, de ahí el nombre de cianoco-
balamina. Sin embargo, el cianuro está presente como
artefacto de aislamiento, se conocen compuestos se-
mejantes con los iones nitrito, sulfito e hidróxilo. Existe
otra forma de la vitamina B12, la pseudovitamina B12.
En la forma activa de la vitamina B12, la coenzima B12
más específicamente 5’-desoxiadenosilcobalamina, el
cianuro está sustituido por el grupo 5-desoxiadenosilo.
Esta coenzima posee dos mitades nucleotídicas com-
puestas por un nucleótido de benzimidazol y otro de
adenina unidos al átomo de cobalto mediante enlaces
de coordinación.
La coenzima B12 funciona principalmente en tres tipos
de reacciones enzimáticas:4
1. Desplazamiento 1,2 de un átomo de hidrógeno
desde un átomo de carbono de la molécula del sus-
trato al siguiente, acompañado habitualmente por un
desplazamiento inverso 2,1 de algún otro grupo, por
ejemplo hidroxilo, amino, alquilo o carboxilo.
2. Reducción del átomo de carbono 2’ del ribonucleó-
sido 5’-trifosfato al correspondiente 2’-desoxirribonu-
cleósido trifosfato.
3. La más relevante, para el objetivo del presente artí-
culo, funciona como coenzima con la sexta posición
de coordinación del átomo de cobalto ocupada por un
grupo metilo en lugar del grupo 5’-adenosilo; es decir,
metilcobalamina. En estas reacciones, metilcobalamina
funciona como un transportador intermediario de un
grupo metilo procedente del N5-metil-tetrahidrofolato
(tema de discusión posterior en este mismo ensayo) a

ciertas moléculas aceptoras, particularmente la homo-
cisteína, que se metila para transformarse en metionina.
Algunas formas de la cobalamina, dependiendo del
grupo que se una al cobalto, son metilcobalamina, hi-
droxicobalamina, acuacobalamina, cianocobalamina
y deoxiadenosilcobalamina. Su forma predominante
en plasma es metilcobalamina, y la forma predomi-
nante en citosol es deoxiadenosilcobalamina.
La vitamina B12 tiene distintas proteínas de unión
para su absorción y transporte. La glucoproteína fac-
tor intrínseco es secretado por las células parietales en
el estómago, y se requiere para la absorción intestinal
de vitamina B12 a nivel de íleon distal. Hay tres tipos
de proteínas transportadoras: transcobalaminas I, II y
III. Transcobalamina I está presente en casi todos los
fluidos corporales, incluyendo el jugo gástrico. Trans-
cobalamina II se encuentra en plasma y se encarga de
transportar vitamina B12 a receptores en membrana
celular. Por lo tanto, sólo la porción de cianocobala-
mina unida a transcobalamina II es biológicamente ac-
tiva. Por su parte, distintivamente la transcobalamina III
es sintetizada por granulocitos.1
El ácido fólico, ácido pteroilglutámico o folato es el
nombre de una familia de substancias que contienen
un anillo de pteridina unido a un ácido p-aminoben-
zoico, el cual a su vez está unido a un ácido glutámico.
Dicho de otra forma, se compone de ácido pteroico y
ácido glutámico. La pteridina, que en el ácido fólico es
la 2-amino-4-hidroxi-6-metilpteridina, es el compuesto
nitrogenado bicíclico originado de las pterinas, en este
caso 6-metilpterina.4
El ácido pteroilglutámico se convierte por reducción
en dos etapas en su forma de coenzima, ácido tetrahi-
drofólico (FH4) y actúa en la transferencia de algunos
fragmentos monocarbonados.4 De ahí su capacidad de
función de transportador intermediario de grupos hi-
droximetilo, formilo o metilo, etc., entre metabolitos o
por interconversión. Cada una de estas formas está en-
vuelta en funciones metabólicas claves. La forma que
incluye un metileno está envuelta en el metabolismo
de serina/glicina y en la síntesis de timidilato; formino,
en el catabolismo de la histidina; metil, en la síntesis de
metionina; y metenil y formil están relacionados a la
síntesis de purinas. FH4 funcionaría como donador de
un grupo metilo para la formación de metilcobalamina
para la síntesis de metionina. En plasma se encuen-
tran distintos tipos de folato, pero en mayor medida el
metiltetrahidrofolato.
Interrelación entre vitamina B12 y ácido fólico
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Homocisteína es un aminoácido, resultado de la des-
metilación de metionina. Homocisteína se encuentra
en plasma, principalmente como un dímero compues-
to de dos moléculas oxidadas unidas por una unión
disulfuro. Pero puede encontrarse como un dímero de
moléculas oxidadas y unidas por uniones de cisteína.
Y en menor medida se le encuentra reducida y libre.
La síntesis de metionina se da básicamente en cuatro
pasos:4
1) Formación de O succinil-homoserina por transfe-
rencia del grupo succinilo del succinil coenzima-A a
la homoserina, reacción a cargo de la homoserina-acil
transferasa.
2) Cisteína desplaza al succinilo de la O succinil-ho-
moserina por acción de la enzima cistatiotina -sin-
tasa, formando así cistatiotina.
3) La cistatiotina es hidrolizada y a través de la acción
de la cistatiotina -liasa se forma homocisteína, ácido
pirúvico y NH3.
4) La metil-transferasa metila a la homocisteína para
formar metionina a través de la metilcobalamina, uti-
lizando al grupo metilo donado desde el metil-tetrahi-
drofolato.
Aunque hay otros donadores directos de grupo metilo
para la biosíntesis de metionina, betaína y dimetiltetaí-
na, en E. Coli se ha demostrado que ampliamente la
más importante, y única relevante clínicamente, es el
sistema N5 metil- FH4-metilcobalamina.
Por otra parte, es imprescindible repasar el papel del
ácido fólico en la formación del ácido desoxitimidí-
lico (timina) y de las purinas. Aunque los pasos pre-
cisos para llegar a la síntesis de timina y purina son
largos, aquí solo concierne la parte donde actúa el FH4,
que es en la etapa final. El ácido desoxitimidílico se
forma a partir del ácido desoxiuridílico por acción de
la timidilato-sintetasa. Esta última cataliza la metilación
del resto uracilo en una reacción que requiere la par-
ticipación de N5, N10 metileno- FH4, que actúa como
donador de grupo metilo. Para la formación de puri-
nas, la última etapa consiste en la adición del grupo
monocarbonado formilo al grupo -amino libre de la
5’ fosforribosil-glicinamida, formando lo que será el
carbono 8 del anillo de purina. Debe señalarse que el
grupo formilo es donado por los portadores de grupos
formilo N10 formil- FH4 o N5 formil- FH4.
Ciencias Clínicas 11
 Interrelación entre vitamina B12 y ácido fólico
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Funciones metabólicas
Se conocen dos roles metabólicos para vitamina B12:
síntesis de metionina a partir de homocisteina y conver-
sión de metilmalonil coenzima-A a succinil coenzima-
A. Para el folato se describen cinco funciones metabóli-
cas: metabolismo de serina y glicina, catabolismo de
histidina, síntesis de timidilato, síntesis de metionina y
síntesis de purina. Señalado su origen anteriormente.
Interrelación
Esta interrelación describe un circuito y se explica de
la siguiente manera: en primer lugar, una unidad de
carbono de la serina o de la glicina reacciona con el
tetrahidrofolato, permitiendo que se forme N5, N10
metileno- FH4. Se dice que la glicina y la serina utilizan
directamente o al ácido fólico o a la cianocobalamina
como cofactores.1,5 El metileno tetrahidrofolato es re-
ducido por la acción de la N5, N10 metileno- FH4 re-
ductasa y se forma N5 metil- FH4, la forma más biodis-
ponible del folato.3 La formación de metil- FH4 desde
ácido fólico sucede a nivel de la mucosa intestinal, y
llega a plasma como metil- FH4. Del metil FH4, como
se señaló anteriormente, depende la síntesis de timidi-
lato, un nucleótido de ADN.
Una vez formado el metil- FH4, la metionina sintetasa
transfiere un grupo metilo a la vitamina B12, formando
metilcobalamina. De nuevo, metionina sintetasa catali-
za la remetilación de la homocisteína, de la que se for-
ma metionina;6 debe considerarse a la metilcobalamina
como un intermediario en la cinética enzimática de di-
chas reacciones, debido a que la reacción que cataliza
la metionina sintetasa es una reacción de dos pasos,
y que no está completa hasta que la homocisteína se
transformó en metionina. Del metil- FH4 surge tetrahi-
drofolato, de la metilcobalamina surge cobalamina, y
entonces puede volver a comenzar el ciclo.
Así se describen dos interacciones en el metabolismo
del folato y la vitamina B12. La primera está relaciona-
da en la transferencia de un grupo metil del N5-metilte-
trahidrofolato a la homocisteína para formar tetrahidro-
folato y metionina. En la segunda, ambas vitaminas son
imprescindibles como cofactores cuando una unidad
ya sea de serina interactúa con tetrahidrofolato para
formar N5, N10 metileno- FH4, glicina y agua.
En la ausencia de vitamina B12, el folato no puede ser
reciclado. Y en la ausencia de folato no se puede llevar
a cabo ninguna parte del ciclo. Así la deficiencia de
cualquiera detiene el circuito. La deficiencia de vitam-
ina B12 en la reducción de la síntesis de ADN es ex-
12 Ciencias Clínicas
plicada por la “teoría del atrapamiento de folato como
metil-tetrahidrofolato”.5 Puesto que la metionina sin-
tetasa no puede ser activada y el folato se queda como
metil- FH4, lo que causa también un déficit funcional
de folato; lo que explica así la anemia megaloblástica.
La acumulación de homocisteína es otro resultado de
la deficiencia de cianocobalamina y ácido fólico, se
conoce como hiperhomocisteinémia, y es resultado
de la falta de FH4 o de la incapacidad funcional de la
metionin sintetasa. La hiperhomocisteinémia puede ser
resultado de déficits genéticos que van desde la mala
absorción, los déficits de transcobalaminas, hasta la
deficiencia de las enzimas metileno- FH4 reductasa,
metionina sintetasa y -cistationina sintetasa.1,6,7 Los
mecanismos de la interrelación vitamina B12-tetrahi-
drofolato parecen confirmarse especialmente durante
el embarazo, donde la deficiencia de ácido fólico en
realidad no causa hiperhomocisteinémia (tema que se
tratará más adelante).
Por otra parte, un considerable porcentaje de la metio-
nina que resulta de la remetilación de la homocisteína
se convierte en S-adenosilmetionina.5,8 Esta enzima
regula la disponibilidad de metionina al inhibir a la
metileno- FH4 reductasa y al activar a la enzima -cis-
tationina sintetasa,5 que se encarga de eliminar homo-
cisteína.
S-adenosilmetionina también sirve como único do-
nador de metilos en el sistema nervioso central que
sirven para la síntesis de neurotransmisores del SNC,
serotonina, dopamina y norepinefrina,9 lo que explica
que su déficit cause un cuadro depresivo o demencia.
S-adenosilmetionina cumple importantes roles también
en la síntesis de ácidos nucleicos, proteínas, hormonas
y fosfolípidos.
La neuropatía clásica resultado de la carencia de vi-
tamina B12 es una desmielinización central devas-
tadora conocida como degeneración combinada de
la espina dorsal. El mecanismo preciso por el que se
llega a dicha enfermedad permanece incierto, lo que
sugiere que aún faltan pasos por esclarecer en la inter-
relación entre el folato y la vitamina B12, sobre todo
por el hecho de que esta neuropatía se presenta con la
deficiencia de vitamina B12, pero no con la de ácido
fólico. Aunque se ha afirmado a través de experimentos
en ratas que la deficiencia crónica de cianocobalamina
está asociada a la producción anormal de los Factores
de Necrosis Tumoral y 1 así como de IL-6, tres fac-
tores que serían responsables de la neuropatía central
asociada a la deficiencia de cianocobalamina.10

Otra consecuencia única de la deficiencia de vitamina
B12 es la incapacidad de la mitocondria por isomerizar
metilmalonil coenzima-A en succinil coenzima-A. Esta
reacción es característica solo de la deficiencia de cia-
nocobalamina porque no requiere folato.
Enfermedades relacionadas a vitamina B12
y a ácido fólico
Las enfermedades principales causadas por la deficien-
cia de vitamina B12 y de ácido fólico son la anemia
megaloblástica y las neuropatías, el origen de dichas
enfermedades se explicó anteriormente. En este aparta-
do es preciso señalar que existe gran discrepancia entre
los autores en relación a lo que sucede con el exceso
y/o deficiencia de una, ambas, o cuando una vitamina
está en exceso y la otra normal o baja, y viceversa.
Un estudio realizado por Martha S. Morris y colabo-
radores a través de la National Health and Nutrition
Examination Survey encontró que la mayoría de los
sujetos con niveles altos de ácido fólico en la sangre y
bajos de vitamina B12 presentaban deterioro cognos-
citivo.6 Por otro lado, se encontró que quienes presen-
taron niveles normales de vitamina B12 pero con ácido
fólico alto no presentaban deterioro cognoscitivo.8 Lo
que demuestra la capacidad neuroprotectora del folato
solo si no hay deficiencia de vitamina B12. El citado
estudio demuestra también la importancia de ambas
vitaminas en relación con la anemia. Ya que los sujetos
que tenían déficit de cualquiera de las dos presentaba
anemia megaloblástica, aun con niveles muy altos de
ácido fólico. La vitamina B12 parece ser más determi-
nante debido a su relación antes explicada con la me-
tionina sintetasa. Por otra parte, tanto el daño vascular
de los pequeños vasos (de lo que se hablará posterior-
mente en este mismo texto) como las fallas de mielini-
zación pueden explicar las alteraciones cognitivas.11
La hiperhomocisteinémia ha sido relacionada a la en-
fermedad cardiovascular en estudios observacionales,
y con base en que experimentalmente se ha demostra-
do que la homocisteína es capaz de causar estrés oxi-
dativo, daña al endotelio vascular e impulsa la trom-
bogenia.2,12 Puesto que se ha señalado que inhibe la
cascada anticoagulante de la trombomodulina endote-
lial y la proteína C, aunque es capaz de afectar otras in-
teracciones anticoagulantes, por ejemplo, el hecho de
que reduce directamente la cantidad de antitrombina
III unida a las células.12
Interrelación entre vitamina B12 y ácido fólico
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Sin embargo, un estudio publicado por Eva Lonn y
colaboradores encontró una mejoría en solo 1 % de
los pacientes que tuvieron terapia con ácido fólico, vi-
tamina B12 y B6 durante cinco años respecto a los que
tomaron placebo. Por lo que no se puede afirmar una
reducción del riesgo a enfermedad cardiovascular al
reducir la cantidad de homocisteína en plasma.13 Así,
estos resultados sugieren que la profilaxis con ácido
fólico y vitamina B12 no disminuye el riesgo de en-
fermedad cardiovascular. También se ha asociado la
hiperhomocisteinémia específicamente con la enfer-
medad coronaria prematura, sin embargo, no se han
encontrado relaciones directas.14
Por otra parte, se ha sugerido que el folato, la vitamina
B6 y la vitamina B12 serían útiles para la prevención
del cáncer. Esto debido a su importante papel en la sín-
tesis de ADN, y a que hay evidencia epidemiológica
que indica que la deficiencia de folato está asociada
a cambios premalignos en varios tejidos epiteliales.15
Existe la preocupación de que el incremento generali-
zado del consumo de folato por la población pueda
causar carciogénesis, puesto que el folato puede jugar
dos roles casi opuestos en la carciogénesis.16,17 Experi-
mentos en animales han demostrado y definido ambos
roles del folato en la carciogénesis, en el primero, si se
suplementa con ácido fólico antes del establecimiento
de un foco neoplásico, el desarrollo y progresión del
tumor se ven interrumpidos. Si la suplementación es
comenzada después del establecimiento del foco neo-
plásico, el crecimiento y la progresión se ven impul-
sados. Aunque en realidad el rol del folato en la car-
ciogénesis es mucho más complejo que lo mostrado
aquí.18 A los dos efectos mostrados anteriormente en
este mismo párrafo, habría que añadir dos factores que
harían que variaran ambos puntos: la cantidad de fo-
lato biodisponible y el tiempo de su biodisponibilidad.
Además de los mecanismos obvios que facilitan la
neoplasia, que tienen que ver con la síntesis de ADN,
otra consecuencia de niveles altos de folato en plasma
es la disminución de la citotoxicidad de los linfocitos
Natural Killer,17 lo que conlleva a la disminución en la
inmunidad frente a células con errores apoptósicos y
predisposición a ciertas infecciones.19
Sin embargo, un estudio realizado en Estados Unidos
en el que se daba como prevención ácido fólico, vita-
minas B6 y B12, demostró que no hay una disminución
del riesgo a cáncer de mama o a cáncer invasivo.16 Por
lo tanto, no se encuentra información contundente que
apoye el uso de dichas vitaminas para la prevención
del cáncer.
Ciencias Clínicas 13
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Es necesario mencionar el papel del folato y las vita-
minas B12 y B6 en el cáncer de próstata. Se ha encon-
trado ADN hipermetilado o hipometilado en distintos
tumores prostáticos. Y otra influencia especial de estas
vitaminas en el cáncer de próstata es que la activación
de los receptores de estrógeno en las células cancerí-
genas prostáticas está regulada por su metilación,20 la
cual depende en cierto porcentaje del circuito del fo-
lato; aunque experimentalmente no se asocia el exceso
ni la deficiencia de vitaminas B6, B12 o ácido fólico
con el cáncer de próstata.20 Así, es imposible deter-
minar a estas vitaminas como prevención del cáncer.
Además, se ha demostrado que el metabolismo del
hígado humano para el folato, atendiendo a la enzima
dehidrofolato reductasa, es en realidad pobre comparado
con otras especies,18 por lo que las dosis altas de ácido
fólico suelen en su mayoría excretarse por la orina sin
haberse convertido a tetrahidrofolato.
Otra enfermedad que suele asociarse en la literatura a
la deficiencia de vitamina B12 y ácido fólico es la de-
generación macular relacionada a la edad, que resulta
en ceguera permanente. Diversos estudios han relacio-
nado directamente a la hiperhomocisteinémia con el
deterioro macular.21,22
La etiología precisa de esta enfermedad permanece in-
cierta; sin embargo, es posible hablar de factores de
riesgo. La forma exudativa de la enfermedad se aso-
cia a atrofia tisular geográfica relacionada con hiper-
barismo arterial, exposición prolongada a rayos UV,
hipercolesterolemia y fumar cigarrillos; y se asocia a la
formación de una membrana coroidea neovascular. La
homocisteína sería capaz de llevar a cabo disfunción
vascular a nivel de la mácula gracias al estrés oxidativo
que puede causar.21,23
En un estudio realizado durante 7 años para determinar
si es viable el uso de suplementación vitamínica para la
prevención de la degeneración macular, los resultados
mostraron que la suplementación con ácido fólico, pi-
ridoxina y cianocobalamina disminuyó considerable-
mente el riesgo de degeneración macular relacionada
a la edad.22
Por otra parte, en una revisión sistemática realizada en
1999, se acordó en general que la deficiencia de fola-
tos, la hiperhomocisteinemia y el estado homocigoto
para la variante termolábil de la metionina-FH4 reduc-
tasa, constituyen factores de riesgo para preeclampsia,
abortos espontáneos y desprendimiento placentario;
la deficiencia de vitamina B12 se considera un factor
de riesgo menor.25 Sin embargo, en realidad no se ha
encontrado una relación directa experimentalmente.24
14 Ciencias Clínicas
Conclusión
La interrelación entre la vitamina B12 y el ácido fólico
es especialmente complicada, y se espera que se siga
llevando a cabo investigación con el fin de resolver las
dudas presentadas en este artículo, así como otras que
no se encuentran citadas en estos párrafos. La impor-
tancia de conocer la información repasada en este texto
radica en que el diagnóstico debe ser más preciso, con
el fin de no cometer errores que parecen simples pero
que en realidad son bastante graves. Las opiniones en
estos temas son bastas de la comunidad médica, pero
faltan caminos por recorrer para llegar a conclusiones
fehacientes.
Referencias bibliográficas
1. Geroge G. Klee. Cobalamin and Folate Evaluation: Measure-
ment of Methylmalonic Acid and Homocysteine vs Vitamin B12
and Folate. BeckmanConference. Clinical Chemistry 2000; 46:8.
2. E. Lonn y colaboradores. Homocysteine Lowering with Folic
Acid and B Vitamins in Vascular Disease.The New England Jour-
nal of Medicine 2006; 354:1567-77.
3. R. C. Mannix, M. W. Shannon. Poisonings in children with
unique metabolism. En: M. W. Shannon, S. W. Borron, M. J.
Burns Haddad and Winchester’s Clinical Management of Poiso-
ning and Drug Overdose. Saunders, Elsevier. Chapter 20, Child-
hood poisonings.
4. A. L. Lehninger. Biochemistry, 2nd edition. Worth Publishers
1985. New York, USA.
5. J. Selhub, M. S. Morris, P. F. Jacques, I. H. Rosenberg. Folate-
vitamin B-12 interaction in relation to cognitive impairment, ane-
mia, and biochemical indicators of vitamin B-12 deficiency. The
American Journal of Clinical Nutrition 2009; 89:702S–6S.
6. S. Gulati, Z. Chen, L. C. Brody, D. S. Rosenblatt. Defects in
auxiliary redox proteins lead to functional methionine synthase
deficiency. The Journal of Biological Chemestry 1997; 272:31.
7. D. S. Rosenblatt, D. Watkins. Genetic diseases and polymor-
phisms. Update on Cobalamin, Folate, and Homocysteine. Amer-
ican Society of Hematology 2003; 73-77.
8. M. S. Morris, P. F. Jacques, I. H. Rosenberg, J. Selhub. Folate
and vitamin B-12 status in relation to anemia, macrocytosis, and
cognitive impairment in older americans in the age of folic acid
fortification. The American Journal of Clinical Nutrition 2007;
85:193–200.
9. T. A. Stern, J. F. Rosembaum, M. Fava, J.Biederman, S. L.
Rauch. Massachusetts General Hospital Comprehensive Clinical
Psychiatry. Mosby, Elsevier. Philadelphia, USA 2008. Chapter 52,
natural medications in psychotherapy.
10. F. R. Buccellato, M. Miloso, M. Braga, G. Nicolini, A. Mora-
bito, G. Pravettoni, G. Tredici, G. Scalabrino. Myelinolytic lesions
in spinal cord of cobalamin deficient rats are TNF- -mediated.
The FASEB Journal 1999; 13:297-304.
11. M. I. Behrens, V. Díaz, C. Vásquez, A. Donoso. Demencia
por déficit de vitamina B12. Caso clínico. Revista Médica de
Chile 2003; 131:915-919.
12. M. Nishinaga, T. Osawa, K. Shimada. Homocysteine, a
Thrombogenic Agent, Supresses Anticoagulant Heparan Sulfate
Expression in Cultured Porcine Aortic Endothelial Cells. The
 Interrelación entre vitamina B12 y ácido fólico

No. 25 • Volumen 8

American Society for Clinical Investigation 1993; 92:1381-1386.

13. R. Green. Homocysteine today: the folate-cobalamin connec-
tion. Update on Cobalamin, Folate, and Homocysteine. Ameri-
can Society of Hematology 2003; 69-73.
14. J. D. Serra, B. F. Lorente, V. M. Alapont, M. G. Domínguez, R.
V. Gomis, D. C. Piquer, M. L. Cabello T., A. M. García G. Con-
centración plasmática de homocisteína: relación con los niveles
plasmáticos de ácido fólico y con el polimorfismo 677CàT de
la 5,10-metilenotetrahidrofolato reductasa. Anales Españoles de
Pediatría 2002; 56:409-415.
15. M. L. Cravo, J. B. Mason, Y. Dayal, M. Hutchinson, D. Smith,
J. Selhub, I. H. Rosenberg. Folate deficiency enhances the deve-
lopment of colonic neoplasia in dimethylhydrazine-treated rats.
Cancer Research 1992; 52: 5002-5006.
16. S. M. Zhang, N. R. Cook, C. M. Albert, J. M. Gaziano, J. E.
Buring, JA. E. Mason. Effect of Combined Folic Acid, Vitamin B6
and Vitamin B12 on Cancer Risk Women.
17. A. D. Smith, YI Kim, H. Refsum. Is folic acid good for every-
one? The American Journal of Clinical Nutrition 2008;87:517–33.
18. S. W. Bailey, J. E. Ayling. The extremely slow and variable
activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implica-
tions for high folic acid intake. Proceedings of National Academy
of Sciences 2009; 106:36.
19. C. L. Navarrete S., C. Ibáñez G. Rol de la apoptosis en la fi-
siopatología del Lupus Eritematoso Sistémico. Revista Chilena de
Reumatología 2008; 24:30-38.
20. S. J. Weinstein, T. J. Hartman, R. Stolzenberg-Solomon, P.
Pietinen, M. J. Barrett, P. R. Taylor, J. Virtamo, D. Albanes. Null
Assiciation between Prostate Cancer and Serum Folate, Vitamin
B6, Vitamin B12, and Homocysteine. Cancer Epidemiology, Bio-
markers and Prevention 2003; 12:1271-1272.
21. K. Coral, R. Raman, S. Rathi, M. Rajesh, K.N. Sulochana,
N. Angayarkanni, P.G. Paul, S. Ramakrishnan. Plasma homocys-
teine and total thiol content in patients with exudative age re-
lated macular degeneration. Eye, Nature Publishing Group 2006;
20:203–207.
22. W. G. Christen, R. J. Glynn, E. Y. Chew, C. M. Albert, JA. E.
Mason. Folic Acid, Pyridoxine, and Cyanocobalamin Combina-
tion Treatment and Age-Related Macular Degeneration in Wo-
men. Archives of Internal Medicine 2009; 169:335-341.
23. Y. Totan, O. Çekiç, M. Borazan, E. Uz, S. Sögüt, Ö¨. Akyol.
Plasma malondialdehyde and nitric oxide levels in age related
macular degeneration. British Journal of Ophtalmology 2001;
85:1426–1428.
24. M. Fernández, G. Fernández, M. Diez-Ewald, E. Torres, G.
Vizcaíno, N. Fernández, J. Narváez, M. Arteaga-Vizcaíno. Con-
centraciones de Homocisteína Plasmática en Embarazadas y su
Relación con el Desarrollo de Preeclampsia. Efecto de la Admi-
nistración Prenatal de Ácido Fólico. Investigación Clínica 2005;
46:179-186.
25. J. G. Ray, C. A. Laskin. Folic Acid and Homocyst(e)ine Meta-
bolic Defects and the Risk of Placental Abruption, Pre-eclampsia
and Spontaneous Pregnancy Loss: A Systematic Review. Placenta
1999; 20:519-529.

Correspondencia:
Dr. Bernardo Condado Arenas
Email: A00802676@itesm.mx

Ciencias Clínicas 15
 Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1999;15(3):159-74

Artículos de revisión

Instituto de Hematología e Inmunología

VITAMINA B12: METABOLISMO Y ASPECTOS CLÍNICOS

DE SU DEFICIENCIA
Lic. Mariela Forrellat Barrios, Lic. Irma Gómis Hernández y Dra. Hortensia
Gautier du Défaix Gómez

RESUMEN
Se hace una revisión sobre el metabolismo de la vitamina B 12, su estructura
química, fuentes dietéticas y requerimientos en los diferentes grupos de edades,
así como su absorción y distribución en el organismo. Se explica además la
función metabólica de las cobalaminas y su papel en la etiología de las anemias
megaloblásticas, así como las causas de deficiencia de esta vitamina y su
tratamiento.

Descriptores DeCS: VITAMINA B 12 /metabolismo; DEFICIENCIA DE

VITAMINA B12; ANEMIA MEGALOBLASTICA/etiología.

Bajo el nombre de anemias megalo- de DNA en los genomas haploides). En

blásticas se agrupan una serie de
desórdenes que se caracterizan por una
apariencia morfológica característica en
sangre periférica y/o en médula ósea,1 que
son el resultado de una síntesis de DNA
interrumpida con una síntesis de RNA y
proteínas normales, lo cual se refleja
morfológicamente como disociación o
asincronía núcleo-citoplasmática.
El ciclo celular normal consta de una
serie de eventos coordinados de síntesis
de DNA,RNA y proteínas, donde una fase
de reposo (R) es seguida por una rápida
duplicación del DNA celular en la fase de
síntesis (S), posteriormente por la mitosis y
la división en 2 células. En un momento
dado, la mayoría de las células tienen
valores de DNA de 2N y sólo unas pocas
tienen valores de 4N(donde N es la cantidad
159
contraste, la mayoría de las células mega-
loblásticas no están en reposo y se
involucran en vano en la duplicación del
DNA al producirse una retención en fase S.
Esto hace que haya un elevado porcentaje
de células con valores de DNA de 2 a 4N
debido al retraso en la división celular. El
aumento en el contenido de DNA en las
células megaloblásticas se expresa morfo-
lógicamente como núcleos grandes e
inmaduros con cromatina laxa, mientras que
la síntesis de RNA y proteínas aparen-
temente no afectada origina células con un
citoplasma abundante y maduro, que da
como resultado un volumen celular
aumentado.2
Esta descoordinación del ciclo celular
afecta a todas las líneas hematopoyéticas;
así la leucopenia y la trombocitopenia
pueden estar presentes acompañando a la
anemia. Por otra parte, pueden presentarse
procesos megaloblásticos sin anemia, por
lo que se puede plantear que el término
anemia megaloblástica no es del todo
acertado.3
Las causas de la megaloblastosis son
numerosas, pero aproximadamente en el
95 % de los casos son el resultado de una
deficiencia de ácido fólico, vitamina B12 o
ambos. Nuestro objetivo fue tratar de
resumir los conocimientos actuales acerca
de las anemias megaloblásticas debidas a
deficiencia de cobalaminas.
ESTRUCTURA QUÍMICA
El término cobalamina se refiere a una
familia de compuestos con una estructura
determinada. La vitamina B 12 es una
cobalamina (PM 1,355) que resulta de la
unión asimétrica de 4 anillos pirrólicos,
formando un grupo macrocíclico casi planar
(núcleo corrina) en torno a un átomo central
de cobalto (Co). El anillo corrina es parecido
al anillo porfirínico y se diferencia de éste
por el carácter asimétrico de las uniones
entre los grupos pirrólicos.
En esta estructura, el Co posee 6
valencias de coordinación, 4 de las cuales
establecen enlace covalente con los
correspondientes nitrógenos (N) de los
anillos pirrólicos. La quinta valencia de
coordinación se halla siempre unida a un
seudonucleótido complejo, el 5,6
dimetilbencimidazol, casi perpendicular al
núcleo y la sexta valencia al unirse a
diferentes radicales origina los diversos
derivados de la cobalamina (fig. 1, tabla 1).
La hidroxicobalamina y la
cianocobalamina (vitamina B12) son formas
no fisiológicas de la cobalamina; en el
organismo se transforman de forma
espontánea en metil y 5' desoxiadenosil que
son las formas fisiológicamente activas o

OH
R CH
R CH3
5 desoxiadenosil
C B
N
A N +
C
Co Núcleo corrina
N N C
D
C
N

CH 2 CH3
CH 2 N
CO CH 3 Nucleótido
NH OH benzimIdazólico
O O
CH 2 O
O P
CH
=

FIG. 1. Estructura de la
O CH 2 OM
CH 3 vitamina B12.

160
TABLA 1. Derivados de la cobalamina
Radical Nombre del derivado
CN (ciano)
- Cianocobalamina
OH- (hidroxilo) Hidroxicobalamina
CH3 (metilo) Metilcobalamina
5’desoxiadenosil Desoxiadenosilcobalamina
coenzimas de la vitamina B 12 . La
cianocobalamina por exposición a la luz y a
los agentes reductores pasa rápidamente a
la forma de hidroxicobalamina.4
La mayor parte de la vitamina B12 de las
células y el hígado se encuentra en las
mitocondrias en forma de 5'
desoxiadenosilcobalamina, mientras que la
metilcobalamina es la principal forma de
cobalamina en el plasma, aunque pequeñas
cantidades de esta coenzima se pueden
encontrar en las células.5
En el plasma y otros órganos se han
detectado otros corrinoides que contienen
Co que no son cobalaminas, llamados
análogos por su semejanza estructural con
la vitamina, de la cual se diferencian por
alteraciones en el núcleo corrínico,2 que
pueden ser separados de las cobalaminas
en el laboratorio a partir de sus propiedades
cromatográficas y su pobre afinidad por el
factor intrínseco gástrico. El significado
biológico de estos análogos de la
cobalamina no es bien conocido, aunque
algunos pueden ser inertes, otros pueden
tener actividad coenzimática y otros ser
toxinas o inhibidores de la acción de la
vitamina B12.6
FUENTES DIETÉTICAS
Y REQUERIMIENTOS
Aunque la vitamina B12 es sintetizada
activamente por un gran número de
bacterias intestinales que se hallan de modo
habitual en el organismo humano, el
161
aprovechamiento de ésta es mínimo, ya que
la síntesis ocurre en sitios muy distales del
lugar de absorción fisiológica de la vitamina,
lo que determina que prácticamente en su
totalidad sea eliminada por las heces. Como
producto de esto, la vitamina B12 debe ser
necesariamente aportada por los alimentos,
cuya mayor fuente dietética se encuentra
en las proteínas animales, ya que las frutas,
los cereales y las verduras suelen carecer
de B12, a menos que estén contaminadas
con bacterias.5
Los alimentos más ricos en vitamina
B12(>10 µg/100 g de peso húmedo) son las
vísceras como el hígado (reserva natural),
los riñones o el corazón de ovinos y
bovinos y los bivalvos como las almejas y
las ostras. Existen cantidades moderadas
de vitamina B12 (3 a 10 µg/ 100 g de peso
húmedo) en la leche en polvo desnatada,
así como en algunos pescados y mariscos
(cangrejos, peces de roca, salmón y
sardinas) y en la yema de huevo. En la carne
y otros pescados y mariscos (langosta,
lenguados, merluza, pez espada, atún) y
quesos fermentados se encuentran
cantidades discretas de cobalamina (1 a 3 µg/
/100 g de peso húmedo). Por su parte, los
productos lácteos líquidos y los quesos
cremosos contienen menos de 1 µg/100 g
de peso húmedo.7
En general la cobalamina no se destruye
por la cocción, pero en condiciones
alcalinas y en presencia de vitamina C puede
perderse cierta cantidad de vitamina cuando
ésta se realiza a altas temperaturas.
Asimismo, el procesamiento de la leche
puede provocar pérdidas considerables de
cobalamina (7 % por pasteurización de 2 a 3
segundos y hasta 30 % por hervir de 2 a 5
minutos), lo que hace que la leche resulte
insuficiente como fuente única de vitamina
B12.8 Además, el 30 % de la vitamina B12 de
los alimentos puede ser análogo de la coba-
lamina más que la vitamina nutricional-
TABLA 2 Requerimientos diarios de cobalamina por grupo
de edades
Grupo de edades µg Vitamina B12/día
0-2,9 meses 0,3
Lactantes 3-5,9 meses 0,4
6-11,9 meses 0,5
1-1,9 años 0,7
Niños 2-5,9 años 1,0
6-9,9 años 1,5
10 años o más 2,0
Adultos Hombre-mujer 2,0
Mujer embarazada 2,5
Mujer lactando 2,5
mente activa o cobalamina unida a coba-
lofilinas (proteínas R), lo que puede limitar su
biodisponibilidad (huevos y leche).9
Los requerimientos mínimos diarios de
vitamina B12 oscilan alrededor de los 2 µg
(tabla 2), cantidad completamente cubierta
por una alimentación mixta normal que
contenga entre 5 y 30 µg de cobalamina, de
los que se absorben de 1 a 5 µg. 10 El
requerimiento mínimo es la cantidad de
vitamina que cubre las necesidades
provocadas por las pérdidas diarias de ésta,
que se producen fundamentalmente por la
orina, las heces y las decamaciones
cutáneas y que son de 0,1 %/día (1,3 µg).11
En el hombre, las reservas totales de
cobalaminas (2-5 mg, aproximadamente 1
mg en el hígado) son mucho mayores que
los requerimientos diarios. Esto ha sido
interpretado por los investigadores como
una evidencia de reservas apropiadas, un
fenómeno diseñado para proteger contra la
deficiencia vitamínica.12 Se plantea que las
reservas corporales son suficientes para
cubrir los requerimientos diarios por un
período de 3 a 4 años después que se ha
instaurado un régimen de baja ingesta o
malabsorción de vitamina B12.
ABSORCIÓN
El tracto gastrointestinal humano está
provisto de un complejo sistema para la
162
absorción eficiente de las mínimas
cantidades de vitamina B12 de la dieta, el
cual consta de 5 pasos:
– Liberación de las cobalaminas de los
alimentos.
– Unión de las cobalaminas y sus análogos
por las cobalofilinas del estómago.
– Digestión de las cobalofilinas en la parte
alta del intestino por las proteasas
pancreáticas con transferencia
solamente de las cobalaminas al factor
intrínseco (FI).
– Adhesión del complejo vitamina B12- FI
al receptor específico en el íleon.
– Endocitosis y unión intracelular a la
transcobalamina II (TcII) (fig. 2).12
En el estómago la vitamina B12 es
liberada del alimento por digestión péptica,
proceso esencial para la absorción normal
de ésta. Una vez liberadas del alimento, las
cobalaminas y sus análogos son unidas por
las cobalofilinas, también llamadas
haptocorrinas o proteínas R, que son
glicoproteínas de 66 KD de peso molecular
con una elevada afinidad de unión al pH
ácido de las secreciones gástricas. Estas
proteínas R constituyen un grupo
inmunológicamente relacionado compuesto
por un polipéptido simple variable
sustituido con oligosacáridos que terminan
con diferentes cantidades de ácido siálico.
Se encuentran en la leche, el plasma, la
saliva, el jugo gástrico y otros fluidos
corporales 13 y se plantea que son
sintetizadas por los órganos que las
secretan14 y por los fagocitos,15 pero son
incapaces de promover la absorción
intestinal de la vitamina B12.
En el estómago además se produce la
secreción, por las células parietales del
fundus y el cardias, del FI, que es una
glicoproteína termolábil, estable en medio
alcalino y resistente a la digestión
 pancreáticas

- mutasa

FIG. 2. Representación esquemática del metabolismo de la vitamina B12.

proteolítica, que une cobalaminas con alta
afinidad (Ka=1010/mol) y especificidad (no
une los análogos de la cobalamina). Es un
monómero de aproximadamente 45 KD de
peso molecular codificado por un gen en el
cromosoma 11,16 compuesto aproxima-
damente por el 15 % de carbohidratos y
unos 350 residuos aminoacídicos en su
porción proteica.12 Cuenta en su estructura
163
con 2 sitios específicos de unión: uno para
la cobalamina, situado cerca del extremo
carboxilo terminal y el segundo para un
receptor específico ileal, ubicado cerca del
extremo amino terminal de la molécula.17 En
presencia de cobalamina, 2 moléculas del
monómero se combinan rápidamente para
formar un dímero que une 2 moléculas de
vitamina B12. Cada miligramo de FI une
aproximadamente 30 µg de cobalamina y la
cantidad de esta proteína secretada
diariamente es suficiente para unir de 40 a
80 µg de vitamina B12.12
La secreción de FI está a cargo de las
mismas células que producen al ácido
clorhídrico, por lo que es estimulada por la
presencia de alimentos en el estómago, por
la gastrina e histamina, y se encuentra bajo
control vagal parcial. Además es inhibida
por atropina y vagotomía, somatostatina y
por bloqueadores del receptor H2 de la
histamina como la cimetidina 12 y el
omeprazol. Cuando los complejos proteína
R- vitamina B12 pasan al duodeno, son
expuestos a las proteasas pancreáticas, al
pH alcalino del intestino, la proteína R es
degradada y la vitamina B12 es liberada del
complejo y se une al FI para formar el
complejo vitamina B12 -FI.3 Estos complejos
son muy resistentes a la digestión, por lo
que transitan a través del intestino delgado
hasta llegar al íleon, que es el sitio de
absorción de la cobalamina, ya que los
enterocitos ileales son altamente
específicos para esta función. Al alcanzar
el íleon, los complejos vitamina B12 -FI
comienzan a unirse a receptores específicos
de la membrana de las microvellosidades
de la célula mucosa, proceso que se verifica
a pH entre 6,4 y 8,4 y requiere la presencia
de cationes divalentes, especialmente calcio
(Ca 2+), pero no necesita energía
metabólica. 18 La presencia de estos
receptores aumenta en frecuencia al
aproximarse al íleon terminal, siendo su
densidad máxima en la vecindad de la
válvula íleo- cecal. Este receptor consta de
2 subunidades y tiene una secuencia
aminoacídica muy semejante al FI, lo que
sugiere un origen evolutivo por duplicación
de genes.17
Posteriormente, el receptor unido al
complejo vitamina B12-FI es internalizado
por endocitosis, pasando a los lisosomas,
164
donde después de un período de 4 a 5 horas
se libera la cobalamina. Las moléculas de
receptores reciclan hacia las
microvellosidades para la captación de
nuevos complejos vitamina B12-FI. Por su
parte, la vitamina B12 libre en el citosol del
enterocito se une a la transcobalamina II,
glicoproteína de transporte que se encarga
de su distribución a los tejidos y los
hematíes, y pasa al sistema portal. Este
proceso dura varias horas y el máximo de la
vitamina en sangre se alcanza apro-
ximadamente 8 horas después de la
ingestión.12
Cuando llegan al intestino cantidades
fisiológicas de vitamina B 12 el FI es
imprescindible para su absorción, pero
cuando alcanzan la luz intestinal grandes
cantidades, dosis farmacológicas del orden
de 1 o más miligramos, la cobalamina
atraviesa la barrera entérica por simple
difusión y puede aparecer en sangre antes
que en el caso de la ingestión de cantidades
fisiológicas. Esta ventaja es utilizada en
individuos en los que se desee evitar el
empleo de la vía parenteral para la
administración del tratamiento.18
Como los folatos, la cobalamina
participa en una circulación enterohepática.
Entre 0,5 y 9 µg de cobalamina son
secretados diariamente en la bilis unidos a
una proteína R. Estos complejos
cobalamina-proteína R son tratados en el
intestino exactamente igual que aquellos
que provienen del estómago, o sea, la
cobalamina es liberada por digestión de la
proteína R por las proteasas pancreáticas y
entonces es tomada por el FI y reabsorbida.
Se ha estimado que del 65 al 75 % de la
cobalamina biliar es reabsorbida por este
mecanismo.19
Esta circulación enterohepática genera
un importante ahorro de vitamina B12 y
permite comprender que cuando la carencia
es por una insuficiencia dietética pura, el
déficit se manifiesta más tardíamente (entre
3 y 4 años).
METABOLISMO
Para ser útil a la célula, la cianoco-
balamina y la hidroxicobalamina deben ser
convertidas en 5' desoxiadenosil y
metilcobalamina, las formas coenzi-
máticamente activas de la cobalamina. Esto
se logra por reducción y alquilación de las
formas farmacológicas antes mencionadas
(fig. 2). La cianocobalamina y la
hidroxicobalamina son primero reducidas a
Co 2+ (cob(II)alamina) (fig. 2,[10]) por
reductasas dependientes de NADPH y
NADH, que están presentes en las
mitocondrias y los microsomas.20 Durante
esta reducción, el cianuro y el hidroxilo son
desplazados del metal. Una parte de las
cob(II) alaminas son reducidas en la
mitocondria a la forma intensamente
reducida Co+ (cob(I)alamina) (fig. 2,[11]), la
cual es alquilada por el ATP para formar 5'
desoxiadenosilcobalamina en una reacción
en la que la porción 5' desoxiadenosil del
ATP es transferida a la cobalamina y los 3
fosfatos son liberados como trifosfato
inorgánico (fig. 2,[12]). El resto de la
cobalamina se une a la N 5 metil-
tetrahidrofolato-homocisteína metil
transferasa citosólica, donde es convertida
en metil cobalamina (fig. 2,[15 y 16]).21
Cualquier alteración en estos pasos
metabólicos puede producir defectos
hereditarios del metabolismo de la vitamina
B 12 caracterizados por homocistinuria,
aciduria metil malónica o ambos.22
FUNCIONES METABÓLICAS
La vitamina B 12 es esencial en
numerosas reacciones bioquímicas en la
165
naturaleza, la mayoría de las cuales implican
redistribución de hidrógenos (H) o de
carbonos (C), como por ejemplo:
− Reducción de ribonucleótidos (algunas
bacterias).
− Biosíntesis de la metionina(mamíferos).
− Isomerización del metilmalonato a
succinato (mamíferos).
− Isomerización del βmetil aspartato a
glutamato(Clostridium tetanomor-
phum).
− Conversión de aldehídos en dioles
(algunas bacterias).
De estas reacciones, sólo 2 ocurren en
los seres humanos. La primera es la síntesis
del aminoácido metionina a partir de la
homocisteína, reacción de especial interés,
pues no sólo requiere metilcobalamina, sino
también folatos como coenzima
(metiltetrahidrofolato) y la segunda es un
paso en el catabolismo del propionato, la
conversión del metilmalonilCoA a
succinilCoa.5
METILACIÓN DE LA HOMOCISTEÍNA
A METIONINA (FIG. 2 [16])
Esta reacción es catalizada por la
enzima N 5 metiltetrahidrofolato-homo-
cisteína metil transferasa que se halla
íntimamente relacionada con el metabolismo
del ácido fólico y por lo tanto, con el
transporte de unidades de carbono, pues
está acoplada a la transformación de N5
metiltetrahidrofolato, forma circulante del
ácido fólico, en tetrahidrofolato. La forma
activa de la vitamina B12 en esta reacción es
la metilcobalamina y su déficit condiciona
una disminución del tetrahidrofolato o de
cualquiera de sus formas activas intra-
celulares, pero es especial del N 5N 10
metilentetrahidrofolato, cofactor fundamen-
tal en la síntesis de DNA.
 Luego, el déficit de cobalaminas
producirá una acumulación del folato en
forma de N5 metiltetrahidrofolato que al
quedar atrapado no podrá ser reutilizado.
Asimismo, la acumulación de homocisteína
sería la causa de su eliminación urinaria u
homocistinuria.23
ISOMERIZACIÓN DEL
METILMALONILCoA A SUCCINILCoA
(FIG. 2 [13])
Esta reacción es de gran importancia
en la reutilización mitocondrial del
propionilCoA, procedente de la oxidación
de ácidos grasos de cadena impar, para la
obtención de energía en forma de ATP a
través del ciclo de Krebs. Es catalizada por
la enzima metilmalonilCoA mutasa, que es
un homodímero de una subunidad de 78
KD codificada por un gen en el cromosoma
6.24 En este caso, la vitamina B12 interviene
en la forma de 5' desoxiadenosilcobalamina,
que actúa como un transportador
intermediario de hidrógeno (H).17
Su déficit metabólico produce acidosis
metabólica con elevación del ácido
metilmalónico en sangre y orina, así como
también de ácido propiónico. También se
ha señalado elevación en la eliminación de
ácido acético en la orina, lo que sería la
expresión de un incremento en su
producción al desviarse el catabolismo del
ácido propiónico por una vía o camino
alternativo.18
La relación entre las funciones de las
coenzimas de la vitamina B 12 y las
consecuencias metabólicas de la deficiencia
de cobalaminas no ha sido del todo
establecida, sin embargo, está claro que las
2 anormalidades principales observadas en
pacientes con deficiencia de vitamina B12
son la anemia megaloblástica y los defectos
desmielinizantes del sistema nervioso
166
central (degeneración subaguda com-
binada).
La anemia megaloblástica es un
desorden resultante de la interrupción en la
síntesis del DNA. Puesto que no se conocen
los pasos de la biosíntesis del DNA donde
se requiere cobalamina como cofactor,
parece probable que la vitamina desempeñe
un papel indirecto en la misma. Para explicar
este fenómeno se han enunciado 2 hipó-
tesis, de las cuales la más aceptada es la
conocida como trampa de los folatos o
atrapamiento "metílico".25 Esta hipótesis
sostiene que la interrupción de la síntesis
de DNA en la deficiencia de cobalaminas
es secundaria al trastorno del metabolismo
de los folatos. Como consecuencia de la
interrupción de la conversión de
homocisteína a metionina, el metilte-
trahidrofolato no puede ser convertido a
tetrahidrofolato eficientemente. El folato
comienza a ser "atrapado" en la forma de
metiltetrahidrofolato y se desarrolla una
deficiencia de metilentetrahidrofolato, la
coenzima del tetrahidrofolato requerida para
la síntesis del ácido timidílico.1,12
Se sugiere que el atrapamiento metílico
puede representar un mecanismo
desarrollado para proteger al organismo de
la deficiencia de metionina.26 La metionina
es un precursor de la S adenosil metionina
(SAM) que es necesario para ciertas
reacciones de transmetilación en las que se
incluyen algunas que pueden ser esenciales
para el mantenimiento de la mielina.27 La
concentración de SAM es regulada por
retroalimentación negativa, la SAM inhibe
la conversión de metilentetrahidrofolato a
metiltetrahidrofolato, que es la coenzima del
folato que dona el grupo metilo a la
homocisteína para formar metionina.
Mientras el suministro dietético sea
adecuado, la necesidad de síntesis
endógena de metionina es mínima y poco
metiltetrahidrofolato es formado. Si ocurre
una deficiencia dietética de metionina, la
concentración de SAM disminuye y la
conversión de metilentetrahidrofolato a
metiltetrahidrofolato se acelera.28 Por este
mecanismo la homocisteína es desviada a
metionina, una vía alternativa que mantiene
las concentraciones esenciales de SAM
cuando la metionina dietética está
deficiente. En la deficiencia de cobalaminas
ocurre una respuesta semejante, pero en
este caso el metiltetrahidrofolato no puede
ser utilizado, como resultado este
metabolito intermediario no sólo es
atrapado, sino que también es sintetizado
de forma acelerada.
La biosíntesis de las purinas está
disminuida en la deficiencia de cobalaminas
y esta anormalidad puede también contribuir
a una síntesis defectuosa del DNA.29 Tanto
el atrapamiento del metiltetrahidrofolato
como la carencia de SAM contribuyen a la
interrupción en la síntesis de purinas.
La otra teoría sugerida para explicar la
megaloblastosis es la hipótesis del "hambre
de formato". En ella se establece que con la
disminución en la producción de metionina
que ocurre en la deficiencia de vitamina B12
la generación de formato está disminuida,
lo que se debe a que éste es formado
normalmente por oxidación del grupo metilo
de la metionina.30 Esta disminución en la
generación del formato ocasiona un
descenso en la producción del N 5
formiltetrahidrofolato que, según esta
hipótesis, es el sustrato de la enzima
conjugasa responsable de la poliglu-
tamatación del folato y de su retención
celular. Esto nos obligaría a considerar que
los bajos niveles de folato tisular
observados en la deficiencia de
cobalaminas no pueden deberse solamente
a la interrupción de la desmetilación del N5
metiltetrahidrofolato, sino que puede
reflejar una disminución en la producción
de metionina, fuente de formato necesaria
167
para producir el sustrato conjugable, N5
formiltetrahidrofolato.
Ahora bien, puesto que las neuronas
no se dividen, la interrupción de la síntesis
de DNA no puede explicar la
desmielinización que ocurre en la deficiencia
de vitamina B 12. Además, estas lesiones
neurológicas no son aliviadas por la terapia
con folatos, en realidad ellas son
precipitadas o agravadas con este
tratamiento. Consecuentemente, el efecto
secundario de la deficiencia de cobalaminas
sobre el metabolismo de los folatos no
puede explicar las anormalidades
características de la deficiencia de
cobalaminas.12
Una hipótesis sugiere que la
desmielinización resulta de una deficiencia
tisular de SAM con el consecuente fallo de
las reacciones esenciales de trans-
metilación27,29 que pueden ser importantes
para la síntesis de la mielina en muchas
formas, por ejemplo, los 3 grupos metilos
de la fosfatidilcolina (lecitina) son donados
por la SAM.
Esta hipótesis puede explicar por qué
algunos pacientes deficientes de
cobalaminas presentan alteraciones
neurológicas y otros no, la variabilidad
puede estar relacionada con la cantidad de
metionina presente en la dieta junto con su
contenido de folatos.
Estas anormalidades también han sido
atribuidas a alteraciones en la reacción de
la metilmalonilCoA mutasa, pues se han
descrito defectos en los ácidos grasos de
la mielina en pacientes deficientes de
vitamina B12, pero no se ha determinado aún
el papel que desempeñan estas alteraciones
en la desmielinización observada en estos
pacientes.31
METABOLISMO NO ENZIMÁTICO
Es bien conocido que la hidro-
xicobalamina es un antídoto con alta
afinidad por el cianuro, que forma
cianocobalamina en una relación molar, por
lo que es posible que participe en la
eliminación de esta toxina en los seres
humanos.32 El tabaco y ciertos alimentos
como frutas, frijoles y algunos tubérculos
contienen cianuros que pudieran ser
neutralizados por las cobalaminas.
CAUSAS DE LA DEFICIENCIA
DE COBALAMINA
Existen múltiples causas de deficiencia
de vitamina B12, ya que el fallo de cualquiera
de los pasos del complejo proceso de
asimilación que sufren las cobalaminas
desde los alimentos hasta su utilización al
nivel celular, ocasiona la interrupción de
éste y por lo tanto, la posibilidad potencial
de desarrollar una deficiencia de
cobalaminas. Veremos a continuación
algunas de las causas de deficiencia de
vitamina B12:
1. Insuficiencia dietética.
– Vegetarianos estrictos o veganos.
– Lactantes de madres vegetarianas.
2. Desórdenes gástricos.
– Ausencia de FI.
– Anemia perniciosa (adulto y juvenil).
– Anemia perniciosa congénita.
– Desórdenes infiltrativos del estómago.
3. Desórdenes mixtos.
– Enfermedad posgastrectomía.
– Derivación gástrica.
– Malabsorción de la cobalamina de los
alimentos.
4. Desórdenes intestinales.
– Defectos luminales.
– Sobrecrecimiento bacteriano del in-
testino delgado.
– Infestación por parásitos.
– Síndrome de Zollinger-Ellison.
– Insuficiencia pancreática.
5. Defectos ileales.
– Enfermedad ileal.
168
– Resección ileal.
– Malabsorción inducida por drogas.
– Malabsorción congénita de cobala-
minas.
6. Desórdenes del transporte plasmático.
– Déficit congénito de transcobalamina
II.
– Déficit de proteína R.
7. Desórdenes del metabolismo celular.
– Exposición al óxido nitroso.
– Errores congénitos del metabolismo.
INSUFICIENCIA DIETÉTICA
La relación entre las reservas corporales
de cobalamina y sus requerimientos diarios
normales es de aproximadamente 1000:1, por
lo que resulta difícil desarrollar una
deficiencia de cobalaminas sobre la base
de una dieta deficiente solamente. No
obstante, se ha descrito deficiencia de esta
vitamina en individuos cuyas dietas tienen
muchos años de carencia de alimentos ricos
en vitamina B12 , como ocurre en los veganos
que evitan la carne, el pescado y todos los
productos animales como la leche, los
quesos y los huevos. Estas restricciones
dietéticas son usualmente voluntarias y
están basadas en consideraciones
religiosas, éticas o de salud. La ingestión
de vegetales, cereales y pan es muy buena,
pero estos alimentos son fuentes muy
pobres de cobalaminas. No obstante, las
restricciones dietéticas tienen que ser de
muchos años para producir deficiencia de
cobalaminas.33
Los niños nacidos de madres
vegetarianas estrictas tienen riesgo de
desarrollar una deficiencia de vitamina B12,
pues el feto obtiene cobalamina
preferentemente de las reservas maternas.
Este riesgo aumenta si las madres continúan
mucho tiempo con la lactancia materna
solamente, con lo que limitan la dieta
subsecuente de los niños, pues como tienen
las reservas de cobalamina en el límite, la
leche materna será una fuente pobre en
cobalaminas.34
DESÓRDENES GÁSTRICOS
La causa más común de deficiencia de
cobalaminas es una enfermedad
gastroenterológicamente definida cuya
patogénesis es la malabsorción resultante
de la pérdida de la secreción de FI en el
estómago.
En la anemia perniciosa clásica hay
severa atrofia gástrica con aclorhidria y
secreción de FI marcadamente disminuida
o totalmente perdida, producto de la atrofia
de la mucosa. Estos pacientes presentan
además fenómenos inmunológicos como
anticuerpos anticélulas parietales y antiFI.
La anemia perniciosa congénita se debe
al fallo en la secreción de FI, pero sin
alteración del estómago y sólo en algunos
pacientes se presenta hipoclorhidria. En
estos casos no se han descrito alteraciones
inmunológicas y la deficiencia de
cobalaminas aparece en los primeros años
de vida, aunque puede retrasarse hasta la
segunda década o más.
DESÓRDENES MIXTOS
Después de una gastrectomía total, la
deficiencia de cobalaminas se desarrolla
entre los 5 y 6 años posoperatorios, ya que
la operación remueve la fuente de FI. Sin
embargo, pocos pacientes muestran franca
deficiencia de cobalaminas luego de una
gastrectomía parcial, aunque se ha descrito
que aproximadamente el 5 % tiene niveles
bajos de vitamina B12 sérica y en muchos
de ellos hay disminución de la secreción de
FI, que puede deberse a atrofia de la mucosa
estomacal remanente.35
169
Los pacientes con atrofia gástrica,
aquellos que han sufrido una vagotomía o
los que toman antiácidos, absorben
pobremente la cobalamina de los alimentos
debido a la disminución del ácido y la
pepsina, responsables de la liberación de
las cobalaminas de los alimentos para su
unión a las proteínas R, aún cuando tengan
FI adecuado para absorber la cobalamina
libre.34
DESÓRDENES INTESTINALES
El estado de malabsorción de vitamina
B12 con anemia megaloblástica producido
por estasis intestinal a partir de lesiones
anatómicas (estrechamiento, divertículos,
anastomosis, asas ciegas) o interrupción de
la motilidad (esclerodermia, amiloidosis), es
causado por la colonización del intestino
delgado enfermo por bacterias que toman
la cobalamina ingerida antes de que pueda
ser absorbida.36 En estos casos se presenta
esteatorrea acompañante.
En los casos de infestación con el
parásito Dyphyllobotrium latum la
deficiencia de cobalaminas se debe a la
competencia que se establece entre el
parásito y el hospedero por la vitamina
ingerida. En estos pacientes, el cuadro
clínico puede ser desde asintomático hasta
anemia megaloblástica con alteraciones
neurológicas.
En el síndrome de Zollinger-Ellison, un
tumor productor de gastrina, usualmente en
el páncreas, estimula a la mucosa gástrica a
secretar cantidades aumentadas de ácido
clorhídrico que no pueden ser neutralizadas
por la secreción pancreática, y provoca la
acidificación del duodeno con la
consiguiente inactivación de las proteasas
pancreáticas, lo que impide la transferencia
de la cobalamina de las proteínas R al FI.35
En la insuficiencia pancreática la
malabsorción es causada por la deficiencia
de proteasas pancreáticas, lo que implica
un fallo parcial en la destrucción de los
complejos cobalamina-proteína R que es un
pre-requisito para transferir la cobalamina
al FI.35
DEFECTOS ILEALES
La malabsorción congénita de
cobalaminas se diagnostica usualmente en
los primeros años de la vida y se piensa
que es producto de un defecto en el
receptor ileal del complejo vitamina B12-FI.
En estos casos, es característica la
coexistencia con proteinuria.37
Ciertos medicamentos inducen
malabsorción de cobalaminas que puede
llevar a una deficiencia de la vitamina, entre
ellos están el ácido para amino salicílico
(PAS) (tuberculosis), la colchicina (gota),
la neomicina (antibiótico), la melformina
(diabetes), etc.38
DESÓRDENES DEL TRANSPORTE
PLASMÁTICO
La deficiencia de Tc II es un desorden
autosómico recesivo con evidente anemia
megaloblástica que se presenta en la
infancia temprana. Debido a la ausencia de
la principal proteína transportadora de
cobalaminas se produce una severa
deficiencia tisular de la vitamina, que de no
ser diagnosticada, puede causar daños
irreversibles del sistema nervioso central.39
Se ha reportado un número reducido
de pacientes con deficiencia de proteína R,
ninguno de los cuales tiene manifestaciones
clínicas de deficiencia, aunque los niveles
séricos de vitamina B12 son subnormales.
Al parecer este desorden es de transmisión
autosómica recesiva.35
170
CUADRO CLÍNICO
El cuadro clínico de la deficiencia de
cobalaminas incluye manifestaciones no
específicas: megaloblastosis, anemia,
pérdida de peso, y características
específicas causadas por la deficiencia de
cobalaminas, principalmente alteraciones
neurológicas. La tríada clásica de palidez
flavínica, glositis y parestesias es la forma
más habitual, aunque no constante, de
presentación. Otras formas de presentación
frecuentes derivan de la aparición de
trastornos gastrointestinales o neuropsi-
quiátricos.38
Cuando la anemia es severa, pueden
presentarse todos los síntomas y signos
derivados de ésta: palidez (con tinte
flavínico y subictérica conjuntival), astenia,
disnea de esfuerzo o taquicardia, soplos
cardíacos, etc. En estadios avanzados puede
haber fallo cardíaco y hepatomegalia.38
Las alteraciones morfológicas de este
tipo de anemia afectan a todas las líneas
celulares, así podemos encontrar marcada
variación en la forma y el tamaño de los
eritrocitos (macroovalocitos, megalocitos),
los que pueden mostrar punteado basófilo
y alteraciones nucleares (cuerpos de Howell
Jolly, anillos de Cabot). Además puede
presentarse leucopenia y es característica
la existencia de más del 5 % de los
neutrófilos con un índice de lobulación
mayor a igual que 5 (hipersegmentación),
lo que constituye un signo temprano de
megaloblastosis cuando la causa es
nutricional. Las plaquetas pueden aparecer
disminuidas y muestran gran variabilidad
en cuanto a tamaño.35 Es importante señalar
que la aparición de pancitopenia obliga al
diagnóstico diferencial con hemopatías
malignas, fundamentalmente con las
leucemias y la aplasia medular.
Cuando la anemia megaloblástica
coexiste con anemia microcítica la
morfología puede ser normocítica o incluso
microcítica, pueden encontrarse en la lámina
microcitos y macroovalocitos (anemia
dimórfica) o microcitos solos, cuando el
componente microcítico es suficientemente
severo. La médula puede mostrar
megaloblastos intermedios, que son
menores y con menos apariencia
megaloblástica que lo usual. Aún cuando
la megaloblastosis esté enmascarada por la
microcitosis severa, se encontrarán rasgos
característicos del proceso megaloblástico,
como son neutrófilos hipersegmentados en
sangre y metamielocitos gigantes y bandas
en la médula.40
En este tipo de anemia mixta el
componente microcítico suele ser la
deficiencia de hierro, pero puede ser
talasemia menor o anemia de los procesos
crónicos. El componente megaloblástico
puede ser pasado por alto y el paciente
puede ser tratado solamente con hierro. En
este caso, la anemia responderá sólo
parcialmente a la terapia y las características
megaloblásticas emergerán cuando las
reservas de hierro estén saturadas.
Las anormalidades megaloblásticas
pueden aparecer también en otras células
de rápido recambio celular como los
epitelios bucales, el intestino delgado y
cérvix uterino, donde los cambios
megaloblásticos son difíciles de distinguir
de la malignidad.
ALTERACIONES NEUROLÓGICAS
La deficiencia de cobalaminas produce
una desmielinización discontinua, difusa y
progresiva de los cordones dorsales y
laterales de la médula espinal y la corteza
cerebral. Los rasgos característicos de la
disfunción neurológica son su distribución
simétrica y distal, fundamentalmente en
manos y pies.41
Los síntomas más tempranos y
comunes son parestesias, entumecimiento
171
y pérdida de la sensibilidad. Es frecuente la
pérdida del sentido de posición y de la
vibración, especialmente a las altas
frecuencias. Puede haber disminución de
los reflejos tendinosos profundos, pero la
hiperreflexia y la espasticidad sobrevienen
cuando se involucran los cordones
laterales. Con frecuencia se desarrollan
trastornos de la marcha que pueden llegar
hasta la ataxia.33
Las alteraciones mentales van desde
la irritabilidad a la demencia, que se asemeja
a la enfermedad de Alzheimer, y pudieran
aparecer psicosis, esquizofrenia paranoide
(locura megaloblástica) e incluso el coma.
Pueden presentarse también somnolencia,
perversión del gusto, del olfato y de la
visión, con ocasional atrofia óptica. La lista
de disfunciones neurológicas es larga y
puede incluir disfunción vesical, impotencia,
hipotensión ortostática, disturbios visuales
que pueden incluir la pérdida de la agudeza
visual y de la visión de colores.33
El grado de implicación del sistema
nervioso central no se correlaciona
totalmente con el grado de anemia. En casos
excepcionales se encuentra neuropatía
pronunciada en ausencia de cualquier
anormalidad hematológica y las afectaciones
neurológicas pueden progresar mientras los
valores hematológicos permanecen normales.
En algunos casos, estos fenómenos pueden
deberse al tratamiento inadecuado con ácido
fólico.
Algunos autores plantean que pacientes
con niveles normales o cercanos al límite
inferior normal de cobalamina sérica pueden
desarrollar alteraciones neurológicas sin
macrocitosis debido a una deficiencia tisular
de cobalaminas, que puede ser detectada por
la elevación de los niveles séricos de
homocisteína y ácido metilmalónico.42
La anemia puede también acompañarse
de otros síntomas como pérdida de peso,
que es común en la deficiencia de
cobalaminas y que usualmente revierte con
el tratamiento sustitutivo al igual que la
anorexia, los disturbios intestinales, la
infertilidad y la hiperpigmentación de la piel
y las uñas, especialmente en individuos no
blancos.
En el caso de la anemia perniciosa,
entidad representativa de la anemia
megaloblástica, se suman además la
aclorhidria histaminorresistente, la ausencia
de FI, la gastritis atrófica, las endocri-
nopatías asociadas como la tiroiditis de
Hashimoto, los anticuerpos contra FI y
células parietales y las alteraciones en la
prueba de Schilling.43
TRATAMIENTO
En el tratamiento de la deficiencia de
vitamina B12 se utilizan convencionalmente
2 preparados farmacológicos: la
cianocobalamina y la hidroxicobalamina,
que generalmente son administrados por
vía intramuscular. En cuanto a la aplicación
del tratamiento, existen diferentes esquemas
terapéuticos. Uno de los más utilizados
consiste en la administración de 1 000 µg
diarios durante 2 semanas, luego
semanalmente hasta la normalización del
hematócrito y continuar mensualmente por
tiempo indefinido. En los casos con manife-
staciones neurológicas, el tratamiento
intensivo inicial se prolongará durante unos
6 meses.35,38,44
Otros autores plantean dar una primera
dosis, que restituiría los depósitos, de 1 000
µg diarios durante una semana y una dosis
de mantenimiento de 1 000 µg cada 2 meses,
que se mantendría mientras fuera necesario,
según la naturaleza de la causa de
deficiencia de vitamina B12.11
Otros sugieren la administración de
1 µg diario por vía intramuscular o una dosis
única de 100 µg o más para lograr una
remisión completa del cuadro clínico en
pacientes sin complicaciones con
enfermedades sistémicas no relacionadas
u otros factores. Para mantener esta
172
remisión, se utilizan inyecciones men-
suales de 100 µg durante toda la vida del
paciente.7,11,15
Un último esquema plantea administrar
100 µg intramusculares en días alternos
durante 3 semanas, en ausencia de lesiones
neurológicas, continuar con igual dosis 2
veces por semana hasta obtener una
remisión completa y mantener igual dosis
por mes como mantenimiento durante el
resto de la vida del paciente.
Ante la presencia de manifestaciones
neurológicas aconsejan utilizar dosis
mayores en un intento por lograr la
recuperación del sistema nervioso central.
En estos casos, la dosis de ataque sería de
200 µg en días alternos durante 3 semanas,
continuar con la administración 2 veces por
semana durante 6 meses y luego semanal
hasta completar el año de tratamiento. Como
mantenimiento se emplearía igual dosis por
mes.43
Los pacientes con niveles de
cobalamina sérica en el límite inferior normal
o normal con manifestaciones clínicas de
deficiencia necesitan de tratamiento.42
USO DE LA COBALAMINA ORAL
En un trabajo reciente se demuestra que
la terapia oral y parenteral son igualmente
efectivas y se plantea que pueden utilizarse
en el tratamiento de la deficiencia nutricional
de cobalaminas que se desarrolla en los
vegetarianos y en pacientes con
malnutrición general severa.45
Indudablemente, el tratamiento
parenteral continuará desempeñando un
papel importante en el tratamiento del déficit
cobalaminas, especialmente en los
pacientes hospitalizados y con desórdenes
gástricos, pero en los casos de los pacientes
con deficiencias ligeras o moderadas que
requieran terapia de mantenimiento, la
cianocobalamina oral debe considerarse
como una alternativa terapéutica.
 SUMMARY
A review is made on the metabolism of vitamin B12, its chemical structure,
dietetic spurces and requirements in the different age groups, as well as on its
absorption and distribution in the body. The metabolic function of cobalamins,
their role in the etiology of megaloblastic anemias, the causes of the deficiency
of this vitamin and its treatment are also explained in this paper.

Subject headings: VITAMIN B 12/metabolism; VITAMIN B 12 DEFICIENCY;

ANEMIA, MEGALOBLASTIC/etiology.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Forrellat M, Gautier du Défaix H. Papel del ácido fólico en la etiología de las anemias megaloblásticas.
Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1997;13(2):77-89.
2. Antoni AC. Megaloblastic anemias. En: Hematology basic principles and practice. 2nd ed. New York:
Churchill Livingston,1995:552-86.
3. Peterson LA, McKenna RW. Laboratory evaluation of megaloblastic anemia. En: Hematology clinical
and laboratory practice. St Louis: Mosby Year Book, 1993:459-70.
4. Hernández P, Ferrá M, Boffill VM. Estudio del ácido fólico y vitamina B12 :I. Metabolismo. Rev Cubana
Med 1973;12:305-14.
5. Lanzkowski P. Anemias megaloblásticas y otras anemias nutricionales. En: Hematología pediátrica. 3a
ed. La Habana, 1983:195-237. (Edición Revolucionaria).
6. Kanazawa S, Herbert V. Noncobalamin vitamin B12 analogues in human red cells, liver and brain. Am J
Clin Nutr 1983;37:774-80.
7. Herbert V, Das KC. Folic acid and vitamin B12. En: Modern nutrition in health and disease. 8th ed.
Philadelphia: Lea and Febiger, 1994:402-25.
8. Herbert V. Vitamin B 12. En: Conocimientos actuales sobre nutrición. 6a ed. Washington DC:OPS-ILSI,
1991:194-204.
9. Baker SJ, Mathan VI. Evidence regarding the minimal daily requirement of dietary vitamin B12. Am J
Clin Nutr 1981;34:2423-9.
10. Food and Nutrition Board. National Research Council: Recommended dietary allowances. 7th ed.
Washington DC: National Acad Sciences, 1968:
11. Vives JL. Macrocitosis y anemia macrocítica. En: Hematología clínica. 2a ed. Barcelona: Ediciones
Doyma, 1988:194-212.
12. Lee GR. Nutritional factors in the production and function of erythrocytes. En: Wintrobe’s clinical
hematology. 9th ed. Philadelphia: Lea and Febiger, 1993:158-94.
13. Jacob E, Baker SJ, Herbert V. Vitamin B12 - binding proteins. Physiol Rev 1980;60:918-25.
14. Harliman J, Zuber C. Vitamin B 12 binders in human body fluids II synthesis in vitro. Clin Exp Immunol
1969;4:141-5.
15. Simons K, Weber T. The vitamin B12 binding proteins in human leucocytes. Biochem Biophys Acta
1966;117:201-4.
16. Herbert V, Castle WB. Intrinsec factor. N Engl J Med 1964;270:118-26.
17. Babior BM. Metabolic aspects of folic acid and cobalamin. En: William’s hematology. 5th ed. New
York: Mc Graw Hill, 1995:380-94.
18. Espinós D, Villegas AM. Bioquímica y metabolismo de la vitamina B 12 y el ácido fólico. En: Enciclopedia
Iberoamericana de hematología. Salamanca: Ediciones Universidad, 1992:253-62.
19. Booth MA, Spray GH. Vitamin B12 activity in the serum and liver of rats after total gastrectomy. Br J
Haematol 1960;6:288-96.
20. Watanabe F, Nakano Y. Comparative biochemistry of vitamin B12 (cobalamin metabolism: biochemical
diversity in the synthesis for intracellular cobalamin transfer and synthesis of the coenzymes. Int J
Biochem 1991;23:1353-63.
21. Boddington MM, Spriggs AI. The epithelial cells in megaloblastic anemias. J Clin Pathol 1969;
12:228-33.
173
22. Fowler B. Genetics defects of folate and cobalamin metabolism. Eur J Pediatr 1998;153(Suppl
2):S60-6.
23. Herbert V, Zaluski R. Interrelation of vitamin B12 and folic acid metabolism. Folic acid clearence study.
J Clin Invest 1962;41:1263-76.
24. Nham SV, Wilkemeyer MF, Ledley FD. Structure of the human methylmalonyl-CoA mutase (MUT)
locus. Genomics 1990;8:710-23.
25. Das KC, Herbert V. Vitamin B12 -folate interrelations. Clin Haematol 1976;5:697-706.
26. Scott JM, Weir DG. The methyl folate trap. Lancet 1981;2:337.
27. Banerjee RV, Matthews RG. Cobalamin -dependent methionine synthesis. FASEB J 1990;4:1450-7.
28. Finkelstein JD, Martin JJ, Kyle WE, Harris BJ. Methionine metabolism in mammals: Regulation of
methyltetrahydrofolate reductase content of rats tissues. Arch Biochem Biophys 1978;191:153-60.
29. Boss GR. Cobalamin inactivation decreases purine and methionine synthesis in cultured lymphocytes.
J Clin Invest 1985;76:213-8.
30. Chanarin I. The methyl folate trap and the supply of S-adenosyl methionine. Lancet 1981;2:755.
31. Frenkel EP. Abnormal fatty acid metabolism in peripheral nerves of patients with pernicious anemia.
J Clin Invest 1973:1237-45.
32. Demedts P, Wanters A, Franck F, Nells H. Monitoring of cyanocobalamin and hydroxicobalamin
during treatment of cyanide intoxication. Lancet 1995;349:1706-7.
33. Carmel R. Clinical aspects of megaloblastic anemia. En: Hematology Clinical and Laboratory Practice.
St. Louis Missouri: Moby Year Book Inc, 1993:437-59.
34. Higginbottom MC, Sweetman L, Nyham WL. A syndrome of methylmalonic aciduria, homocistinuria,
megaloblastic anemia and neurological abnormalities in a vitamin B12 -deficient breast- fed infant of a
strict vegetarian. N Engl J Med 1978;299:317-22.
35. Babior BM. The megaloblastic anemias. En: William’s hematology. 5th ed. Mc Graw Hill,
1995:380-94.
35. Gianella RA, Broittman SA, Zanchec KN. Competition between bacteria and intrinsec factor for
vitamin B12: implications for vitamin B12 malabsortion in intestinal bacterial overgrowth. Adv Intern
Med 1972;16:191-7.
37. Collan Y, Lahdevirta J, Jokenin EJ. Selective vitamin B 12 malabsorption with proteinuria: renal biopsy
study. Nephron 1979;23:297-303.
38. Outeiriño J, Sánchez Fayos J. Patología de la deficiencia de vitamina B12 . En: Enciclopedia Iberoamericana
de Hematología. Salamanca: Ediciones Universidad, 1992:263-74.
39. Thomas PK, Hoffbrand AV, Smith IS. Neurological involvement in hereditary transcobalamin II
deficiency. Neurol Neurosurg Psychiatr 1982;45:74-9.
40. Gulley ML, Bently SA, Ross DW. Neutrophil myeloperoxidase measurements uncovers megaloblastic
anemias. Blood 1990;76:1004-6.
41. Ellison ABC. Pernicious anemia masked by multivitamins containig folic acid. JAMA 1960;
173:240-5.
42. Delva MD. Vitamin B12 replacement. To B 12 or not to B12? Can Fam Physician 1997;43:917-22.
43. Hernández P, Cué A, Beltrán J, Bopha K. Estudio del ácido fólico y vitamina B 12: II patologías
producidas por deficiencias de estas coenzimas. Rev Cubana Med 1973;12:315-26.
44. Lee GR. Megaloblastic and nonmegaloblastic macrocytic anemias. En: Wintrobe’s clinical hematology.
9th ed. Philadelphia: Lea and Febiger, 1993:745-90.
45. Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, Stabler SP, Linderbaum J. Effective treatment of cobalamin
deficiency with oral cobalamin. Blood 1998;92:1191-8.

Recibido: 5 de enero de 1999. Aprobado: 14 de abril de 1999.

Lic. Mariela Forrellat Barrios. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800,
Ciudad de La Habana, Cuba. Teléfono: (537)578268. Fax: (537)338979. e-mail:ihidir @hemato. sld.cu

174
 Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1999;15(3):159-74

Artículos de revisión

Instituto de Hematología e Inmunología

VITAMINA B12: METABOLISMO Y ASPECTOS CLÍNICOS

DE SU DEFICIENCIA
Lic. Mariela Forrellat Barrios, Lic. Irma Gómis Hernández y Dra. Hortensia
Gautier du Défaix Gómez

RESUMEN
Se hace una revisión sobre el metabolismo de la vitamina B 12, su estructura
química, fuentes dietéticas y requerimientos en los diferentes grupos de edades,
así como su absorción y distribución en el organismo. Se explica además la
función metabólica de las cobalaminas y su papel en la etiología de las anemias
megaloblásticas, así como las causas de deficiencia de esta vitamina y su
tratamiento.

Descriptores DeCS: VITAMINA B 12 /metabolismo; DEFICIENCIA DE

VITAMINA B12; ANEMIA MEGALOBLASTICA/etiología.

Bajo el nombre de anemias megalo- de DNA en los genomas haploides). En

blásticas se agrupan una serie de
desórdenes que se caracterizan por una
apariencia morfológica característica en
sangre periférica y/o en médula ósea,1 que
son el resultado de una síntesis de DNA
interrumpida con una síntesis de RNA y
proteínas normales, lo cual se refleja
morfológicamente como disociación o
asincronía núcleo-citoplasmática.
El ciclo celular normal consta de una
serie de eventos coordinados de síntesis
de DNA,RNA y proteínas, donde una fase
de reposo (R) es seguida por una rápida
duplicación del DNA celular en la fase de
síntesis (S), posteriormente por la mitosis y
la división en 2 células. En un momento
dado, la mayoría de las células tienen
valores de DNA de 2N y sólo unas pocas
tienen valores de 4N(donde N es la cantidad
159
contraste, la mayoría de las células mega-
loblásticas no están en reposo y se
involucran en vano en la duplicación del
DNA al producirse una retención en fase S.
Esto hace que haya un elevado porcentaje
de células con valores de DNA de 2 a 4N
debido al retraso en la división celular. El
aumento en el contenido de DNA en las
células megaloblásticas se expresa morfo-
lógicamente como núcleos grandes e
inmaduros con cromatina laxa, mientras que
la síntesis de RNA y proteínas aparen-
temente no afectada origina células con un
citoplasma abundante y maduro, que da
como resultado un volumen celular
aumentado.2
Esta descoordinación del ciclo celular
afecta a todas las líneas hematopoyéticas;
así la leucopenia y la trombocitopenia
pueden estar presentes acompañando a la
anemia. Por otra parte, pueden presentarse
procesos megaloblásticos sin anemia, por
lo que se puede plantear que el término
anemia megaloblástica no es del todo
acertado.3
Las causas de la megaloblastosis son
numerosas, pero aproximadamente en el
95 % de los casos son el resultado de una
deficiencia de ácido fólico, vitamina B12 o
ambos. Nuestro objetivo fue tratar de
resumir los conocimientos actuales acerca
de las anemias megaloblásticas debidas a
deficiencia de cobalaminas.
ESTRUCTURA QUÍMICA
El término cobalamina se refiere a una
familia de compuestos con una estructura
determinada. La vitamina B 12 es una
cobalamina (PM 1,355) que resulta de la
unión asimétrica de 4 anillos pirrólicos,
formando un grupo macrocíclico casi planar
(núcleo corrina) en torno a un átomo central
de cobalto (Co). El anillo corrina es parecido
al anillo porfirínico y se diferencia de éste
por el carácter asimétrico de las uniones
entre los grupos pirrólicos.
En esta estructura, el Co posee 6
valencias de coordinación, 4 de las cuales
establecen enlace covalente con los
correspondientes nitrógenos (N) de los
anillos pirrólicos. La quinta valencia de
coordinación se halla siempre unida a un
seudonucleótido complejo, el 5,6
dimetilbencimidazol, casi perpendicular al
núcleo y la sexta valencia al unirse a
diferentes radicales origina los diversos
derivados de la cobalamina (fig. 1, tabla 1).
La hidroxicobalamina y la
cianocobalamina (vitamina B12) son formas
no fisiológicas de la cobalamina; en el
organismo se transforman de forma
espontánea en metil y 5' desoxiadenosil que
son las formas fisiológicamente activas o

OH
R CH
R CH3
5 desoxiadenosil
C B
N
A N +
C
Co Núcleo corrina
N N C
D
C
N

CH 2 CH3
CH 2 N
CO CH 3 Nucleótido
NH OH benzimIdazólico
O O
CH 2 O
O P
CH
=

FIG. 1. Estructura de la
O CH 2 OM
CH 3 vitamina B12.

160
TABLA 1. Derivados de la cobalamina
Radical Nombre del derivado
CN (ciano)
- Cianocobalamina
OH- (hidroxilo) Hidroxicobalamina
CH3 (metilo) Metilcobalamina
5’desoxiadenosil Desoxiadenosilcobalamina
coenzimas de la vitamina B 12 . La
cianocobalamina por exposición a la luz y a
los agentes reductores pasa rápidamente a
la forma de hidroxicobalamina.4
La mayor parte de la vitamina B12 de las
células y el hígado se encuentra en las
mitocondrias en forma de 5'
desoxiadenosilcobalamina, mientras que la
metilcobalamina es la principal forma de
cobalamina en el plasma, aunque pequeñas
cantidades de esta coenzima se pueden
encontrar en las células.5
En el plasma y otros órganos se han
detectado otros corrinoides que contienen
Co que no son cobalaminas, llamados
análogos por su semejanza estructural con
la vitamina, de la cual se diferencian por
alteraciones en el núcleo corrínico,2 que
pueden ser separados de las cobalaminas
en el laboratorio a partir de sus propiedades
cromatográficas y su pobre afinidad por el
factor intrínseco gástrico. El significado
biológico de estos análogos de la
cobalamina no es bien conocido, aunque
algunos pueden ser inertes, otros pueden
tener actividad coenzimática y otros ser
toxinas o inhibidores de la acción de la
vitamina B12.6
FUENTES DIETÉTICAS
Y REQUERIMIENTOS
Aunque la vitamina B12 es sintetizada
activamente por un gran número de
bacterias intestinales que se hallan de modo
habitual en el organismo humano, el
161
aprovechamiento de ésta es mínimo, ya que
la síntesis ocurre en sitios muy distales del
lugar de absorción fisiológica de la vitamina,
lo que determina que prácticamente en su
totalidad sea eliminada por las heces. Como
producto de esto, la vitamina B12 debe ser
necesariamente aportada por los alimentos,
cuya mayor fuente dietética se encuentra
en las proteínas animales, ya que las frutas,
los cereales y las verduras suelen carecer
de B12, a menos que estén contaminadas
con bacterias.5
Los alimentos más ricos en vitamina
B12(>10 µg/100 g de peso húmedo) son las
vísceras como el hígado (reserva natural),
los riñones o el corazón de ovinos y
bovinos y los bivalvos como las almejas y
las ostras. Existen cantidades moderadas
de vitamina B12 (3 a 10 µg/ 100 g de peso
húmedo) en la leche en polvo desnatada,
así como en algunos pescados y mariscos
(cangrejos, peces de roca, salmón y
sardinas) y en la yema de huevo. En la carne
y otros pescados y mariscos (langosta,
lenguados, merluza, pez espada, atún) y
quesos fermentados se encuentran
cantidades discretas de cobalamina (1 a 3 µg/
/100 g de peso húmedo). Por su parte, los
productos lácteos líquidos y los quesos
cremosos contienen menos de 1 µg/100 g
de peso húmedo.7
En general la cobalamina no se destruye
por la cocción, pero en condiciones
alcalinas y en presencia de vitamina C puede
perderse cierta cantidad de vitamina cuando
ésta se realiza a altas temperaturas.
Asimismo, el procesamiento de la leche
puede provocar pérdidas considerables de
cobalamina (7 % por pasteurización de 2 a 3
segundos y hasta 30 % por hervir de 2 a 5
minutos), lo que hace que la leche resulte
insuficiente como fuente única de vitamina
B12.8 Además, el 30 % de la vitamina B12 de
los alimentos puede ser análogo de la coba-
lamina más que la vitamina nutricional-
TABLA 2 Requerimientos diarios de cobalamina por grupo
de edades
Grupo de edades µg Vitamina B12/día
0-2,9 meses 0,3
Lactantes 3-5,9 meses 0,4
6-11,9 meses 0,5
1-1,9 años 0,7
Niños 2-5,9 años 1,0
6-9,9 años 1,5
10 años o más 2,0
Adultos Hombre-mujer 2,0
Mujer embarazada 2,5
Mujer lactando 2,5
mente activa o cobalamina unida a coba-
lofilinas (proteínas R), lo que puede limitar su
biodisponibilidad (huevos y leche).9
Los requerimientos mínimos diarios de
vitamina B12 oscilan alrededor de los 2 µg
(tabla 2), cantidad completamente cubierta
por una alimentación mixta normal que
contenga entre 5 y 30 µg de cobalamina, de
los que se absorben de 1 a 5 µg. 10 El
requerimiento mínimo es la cantidad de
vitamina que cubre las necesidades
provocadas por las pérdidas diarias de ésta,
que se producen fundamentalmente por la
orina, las heces y las decamaciones
cutáneas y que son de 0,1 %/día (1,3 µg).11
En el hombre, las reservas totales de
cobalaminas (2-5 mg, aproximadamente 1
mg en el hígado) son mucho mayores que
los requerimientos diarios. Esto ha sido
interpretado por los investigadores como
una evidencia de reservas apropiadas, un
fenómeno diseñado para proteger contra la
deficiencia vitamínica.12 Se plantea que las
reservas corporales son suficientes para
cubrir los requerimientos diarios por un
período de 3 a 4 años después que se ha
instaurado un régimen de baja ingesta o
malabsorción de vitamina B12.
ABSORCIÓN
El tracto gastrointestinal humano está
provisto de un complejo sistema para la
162
absorción eficiente de las mínimas
cantidades de vitamina B12 de la dieta, el
cual consta de 5 pasos:
– Liberación de las cobalaminas de los
alimentos.
– Unión de las cobalaminas y sus análogos
por las cobalofilinas del estómago.
– Digestión de las cobalofilinas en la parte
alta del intestino por las proteasas
pancreáticas con transferencia
solamente de las cobalaminas al factor
intrínseco (FI).
– Adhesión del complejo vitamina B12- FI
al receptor específico en el íleon.
– Endocitosis y unión intracelular a la
transcobalamina II (TcII) (fig. 2).12
En el estómago la vitamina B12 es
liberada del alimento por digestión péptica,
proceso esencial para la absorción normal
de ésta. Una vez liberadas del alimento, las
cobalaminas y sus análogos son unidas por
las cobalofilinas, también llamadas
haptocorrinas o proteínas R, que son
glicoproteínas de 66 KD de peso molecular
con una elevada afinidad de unión al pH
ácido de las secreciones gástricas. Estas
proteínas R constituyen un grupo
inmunológicamente relacionado compuesto
por un polipéptido simple variable
sustituido con oligosacáridos que terminan
con diferentes cantidades de ácido siálico.
Se encuentran en la leche, el plasma, la
saliva, el jugo gástrico y otros fluidos
corporales 13 y se plantea que son
sintetizadas por los órganos que las
secretan14 y por los fagocitos,15 pero son
incapaces de promover la absorción
intestinal de la vitamina B12.
En el estómago además se produce la
secreción, por las células parietales del
fundus y el cardias, del FI, que es una
glicoproteína termolábil, estable en medio
alcalino y resistente a la digestión
 pancreáticas

- mutasa

FIG. 2. Representación esquemática del metabolismo de la vitamina B12.

proteolítica, que une cobalaminas con alta
afinidad (Ka=1010/mol) y especificidad (no
une los análogos de la cobalamina). Es un
monómero de aproximadamente 45 KD de
peso molecular codificado por un gen en el
cromosoma 11,16 compuesto aproxima-
damente por el 15 % de carbohidratos y
unos 350 residuos aminoacídicos en su
porción proteica.12 Cuenta en su estructura
163
con 2 sitios específicos de unión: uno para
la cobalamina, situado cerca del extremo
carboxilo terminal y el segundo para un
receptor específico ileal, ubicado cerca del
extremo amino terminal de la molécula.17 En
presencia de cobalamina, 2 moléculas del
monómero se combinan rápidamente para
formar un dímero que une 2 moléculas de
vitamina B12. Cada miligramo de FI une
aproximadamente 30 µg de cobalamina y la
cantidad de esta proteína secretada
diariamente es suficiente para unir de 40 a
80 µg de vitamina B12.12
La secreción de FI está a cargo de las
mismas células que producen al ácido
clorhídrico, por lo que es estimulada por la
presencia de alimentos en el estómago, por
la gastrina e histamina, y se encuentra bajo
control vagal parcial. Además es inhibida
por atropina y vagotomía, somatostatina y
por bloqueadores del receptor H2 de la
histamina como la cimetidina 12 y el
omeprazol. Cuando los complejos proteína
R- vitamina B12 pasan al duodeno, son
expuestos a las proteasas pancreáticas, al
pH alcalino del intestino, la proteína R es
degradada y la vitamina B12 es liberada del
complejo y se une al FI para formar el
complejo vitamina B12 -FI.3 Estos complejos
son muy resistentes a la digestión, por lo
que transitan a través del intestino delgado
hasta llegar al íleon, que es el sitio de
absorción de la cobalamina, ya que los
enterocitos ileales son altamente
específicos para esta función. Al alcanzar
el íleon, los complejos vitamina B12 -FI
comienzan a unirse a receptores específicos
de la membrana de las microvellosidades
de la célula mucosa, proceso que se verifica
a pH entre 6,4 y 8,4 y requiere la presencia
de cationes divalentes, especialmente calcio
(Ca 2+), pero no necesita energía
metabólica. 18 La presencia de estos
receptores aumenta en frecuencia al
aproximarse al íleon terminal, siendo su
densidad máxima en la vecindad de la
válvula íleo- cecal. Este receptor consta de
2 subunidades y tiene una secuencia
aminoacídica muy semejante al FI, lo que
sugiere un origen evolutivo por duplicación
de genes.17
Posteriormente, el receptor unido al
complejo vitamina B12-FI es internalizado
por endocitosis, pasando a los lisosomas,
164
donde después de un período de 4 a 5 horas
se libera la cobalamina. Las moléculas de
receptores reciclan hacia las
microvellosidades para la captación de
nuevos complejos vitamina B12-FI. Por su
parte, la vitamina B12 libre en el citosol del
enterocito se une a la transcobalamina II,
glicoproteína de transporte que se encarga
de su distribución a los tejidos y los
hematíes, y pasa al sistema portal. Este
proceso dura varias horas y el máximo de la
vitamina en sangre se alcanza apro-
ximadamente 8 horas después de la
ingestión.12
Cuando llegan al intestino cantidades
fisiológicas de vitamina B 12 el FI es
imprescindible para su absorción, pero
cuando alcanzan la luz intestinal grandes
cantidades, dosis farmacológicas del orden
de 1 o más miligramos, la cobalamina
atraviesa la barrera entérica por simple
difusión y puede aparecer en sangre antes
que en el caso de la ingestión de cantidades
fisiológicas. Esta ventaja es utilizada en
individuos en los que se desee evitar el
empleo de la vía parenteral para la
administración del tratamiento.18
Como los folatos, la cobalamina
participa en una circulación enterohepática.
Entre 0,5 y 9 µg de cobalamina son
secretados diariamente en la bilis unidos a
una proteína R. Estos complejos
cobalamina-proteína R son tratados en el
intestino exactamente igual que aquellos
que provienen del estómago, o sea, la
cobalamina es liberada por digestión de la
proteína R por las proteasas pancreáticas y
entonces es tomada por el FI y reabsorbida.
Se ha estimado que del 65 al 75 % de la
cobalamina biliar es reabsorbida por este
mecanismo.19
Esta circulación enterohepática genera
un importante ahorro de vitamina B12 y
permite comprender que cuando la carencia
es por una insuficiencia dietética pura, el
déficit se manifiesta más tardíamente (entre
3 y 4 años).
METABOLISMO
Para ser útil a la célula, la cianoco-
balamina y la hidroxicobalamina deben ser
convertidas en 5' desoxiadenosil y
metilcobalamina, las formas coenzi-
máticamente activas de la cobalamina. Esto
se logra por reducción y alquilación de las
formas farmacológicas antes mencionadas
(fig. 2). La cianocobalamina y la
hidroxicobalamina son primero reducidas a
Co 2+ (cob(II)alamina) (fig. 2,[10]) por
reductasas dependientes de NADPH y
NADH, que están presentes en las
mitocondrias y los microsomas.20 Durante
esta reducción, el cianuro y el hidroxilo son
desplazados del metal. Una parte de las
cob(II) alaminas son reducidas en la
mitocondria a la forma intensamente
reducida Co+ (cob(I)alamina) (fig. 2,[11]), la
cual es alquilada por el ATP para formar 5'
desoxiadenosilcobalamina en una reacción
en la que la porción 5' desoxiadenosil del
ATP es transferida a la cobalamina y los 3
fosfatos son liberados como trifosfato
inorgánico (fig. 2,[12]). El resto de la
cobalamina se une a la N 5 metil-
tetrahidrofolato-homocisteína metil
transferasa citosólica, donde es convertida
en metil cobalamina (fig. 2,[15 y 16]).21
Cualquier alteración en estos pasos
metabólicos puede producir defectos
hereditarios del metabolismo de la vitamina
B 12 caracterizados por homocistinuria,
aciduria metil malónica o ambos.22
FUNCIONES METABÓLICAS
La vitamina B 12 es esencial en
numerosas reacciones bioquímicas en la
165
naturaleza, la mayoría de las cuales implican
redistribución de hidrógenos (H) o de
carbonos (C), como por ejemplo:
− Reducción de ribonucleótidos (algunas
bacterias).
− Biosíntesis de la metionina(mamíferos).
− Isomerización del metilmalonato a
succinato (mamíferos).
− Isomerización del βmetil aspartato a
glutamato(Clostridium tetanomor-
phum).
− Conversión de aldehídos en dioles
(algunas bacterias).
De estas reacciones, sólo 2 ocurren en
los seres humanos. La primera es la síntesis
del aminoácido metionina a partir de la
homocisteína, reacción de especial interés,
pues no sólo requiere metilcobalamina, sino
también folatos como coenzima
(metiltetrahidrofolato) y la segunda es un
paso en el catabolismo del propionato, la
conversión del metilmalonilCoA a
succinilCoa.5
METILACIÓN DE LA HOMOCISTEÍNA
A METIONINA (FIG. 2 [16])
Esta reacción es catalizada por la
enzima N 5 metiltetrahidrofolato-homo-
cisteína metil transferasa que se halla
íntimamente relacionada con el metabolismo
del ácido fólico y por lo tanto, con el
transporte de unidades de carbono, pues
está acoplada a la transformación de N5
metiltetrahidrofolato, forma circulante del
ácido fólico, en tetrahidrofolato. La forma
activa de la vitamina B12 en esta reacción es
la metilcobalamina y su déficit condiciona
una disminución del tetrahidrofolato o de
cualquiera de sus formas activas intra-
celulares, pero es especial del N 5N 10
metilentetrahidrofolato, cofactor fundamen-
tal en la síntesis de DNA.
 Luego, el déficit de cobalaminas
producirá una acumulación del folato en
forma de N5 metiltetrahidrofolato que al
quedar atrapado no podrá ser reutilizado.
Asimismo, la acumulación de homocisteína
sería la causa de su eliminación urinaria u
homocistinuria.23
ISOMERIZACIÓN DEL
METILMALONILCoA A SUCCINILCoA
(FIG. 2 [13])
Esta reacción es de gran importancia
en la reutilización mitocondrial del
propionilCoA, procedente de la oxidación
de ácidos grasos de cadena impar, para la
obtención de energía en forma de ATP a
través del ciclo de Krebs. Es catalizada por
la enzima metilmalonilCoA mutasa, que es
un homodímero de una subunidad de 78
KD codificada por un gen en el cromosoma
6.24 En este caso, la vitamina B12 interviene
en la forma de 5' desoxiadenosilcobalamina,
que actúa como un transportador
intermediario de hidrógeno (H).17
Su déficit metabólico produce acidosis
metabólica con elevación del ácido
metilmalónico en sangre y orina, así como
también de ácido propiónico. También se
ha señalado elevación en la eliminación de
ácido acético en la orina, lo que sería la
expresión de un incremento en su
producción al desviarse el catabolismo del
ácido propiónico por una vía o camino
alternativo.18
La relación entre las funciones de las
coenzimas de la vitamina B 12 y las
consecuencias metabólicas de la deficiencia
de cobalaminas no ha sido del todo
establecida, sin embargo, está claro que las
2 anormalidades principales observadas en
pacientes con deficiencia de vitamina B12
son la anemia megaloblástica y los defectos
desmielinizantes del sistema nervioso
166
central (degeneración subaguda com-
binada).
La anemia megaloblástica es un
desorden resultante de la interrupción en la
síntesis del DNA. Puesto que no se conocen
los pasos de la biosíntesis del DNA donde
se requiere cobalamina como cofactor,
parece probable que la vitamina desempeñe
un papel indirecto en la misma. Para explicar
este fenómeno se han enunciado 2 hipó-
tesis, de las cuales la más aceptada es la
conocida como trampa de los folatos o
atrapamiento "metílico".25 Esta hipótesis
sostiene que la interrupción de la síntesis
de DNA en la deficiencia de cobalaminas
es secundaria al trastorno del metabolismo
de los folatos. Como consecuencia de la
interrupción de la conversión de
homocisteína a metionina, el metilte-
trahidrofolato no puede ser convertido a
tetrahidrofolato eficientemente. El folato
comienza a ser "atrapado" en la forma de
metiltetrahidrofolato y se desarrolla una
deficiencia de metilentetrahidrofolato, la
coenzima del tetrahidrofolato requerida para
la síntesis del ácido timidílico.1,12
Se sugiere que el atrapamiento metílico
puede representar un mecanismo
desarrollado para proteger al organismo de
la deficiencia de metionina.26 La metionina
es un precursor de la S adenosil metionina
(SAM) que es necesario para ciertas
reacciones de transmetilación en las que se
incluyen algunas que pueden ser esenciales
para el mantenimiento de la mielina.27 La
concentración de SAM es regulada por
retroalimentación negativa, la SAM inhibe
la conversión de metilentetrahidrofolato a
metiltetrahidrofolato, que es la coenzima del
folato que dona el grupo metilo a la
homocisteína para formar metionina.
Mientras el suministro dietético sea
adecuado, la necesidad de síntesis
endógena de metionina es mínima y poco
metiltetrahidrofolato es formado. Si ocurre
una deficiencia dietética de metionina, la
concentración de SAM disminuye y la
conversión de metilentetrahidrofolato a
metiltetrahidrofolato se acelera.28 Por este
mecanismo la homocisteína es desviada a
metionina, una vía alternativa que mantiene
las concentraciones esenciales de SAM
cuando la metionina dietética está
deficiente. En la deficiencia de cobalaminas
ocurre una respuesta semejante, pero en
este caso el metiltetrahidrofolato no puede
ser utilizado, como resultado este
metabolito intermediario no sólo es
atrapado, sino que también es sintetizado
de forma acelerada.
La biosíntesis de las purinas está
disminuida en la deficiencia de cobalaminas
y esta anormalidad puede también contribuir
a una síntesis defectuosa del DNA.29 Tanto
el atrapamiento del metiltetrahidrofolato
como la carencia de SAM contribuyen a la
interrupción en la síntesis de purinas.
La otra teoría sugerida para explicar la
megaloblastosis es la hipótesis del "hambre
de formato". En ella se establece que con la
disminución en la producción de metionina
que ocurre en la deficiencia de vitamina B12
la generación de formato está disminuida,
lo que se debe a que éste es formado
normalmente por oxidación del grupo metilo
de la metionina.30 Esta disminución en la
generación del formato ocasiona un
descenso en la producción del N 5
formiltetrahidrofolato que, según esta
hipótesis, es el sustrato de la enzima
conjugasa responsable de la poliglu-
tamatación del folato y de su retención
celular. Esto nos obligaría a considerar que
los bajos niveles de folato tisular
observados en la deficiencia de
cobalaminas no pueden deberse solamente
a la interrupción de la desmetilación del N5
metiltetrahidrofolato, sino que puede
reflejar una disminución en la producción
de metionina, fuente de formato necesaria
167
para producir el sustrato conjugable, N5
formiltetrahidrofolato.
Ahora bien, puesto que las neuronas
no se dividen, la interrupción de la síntesis
de DNA no puede explicar la
desmielinización que ocurre en la deficiencia
de vitamina B 12. Además, estas lesiones
neurológicas no son aliviadas por la terapia
con folatos, en realidad ellas son
precipitadas o agravadas con este
tratamiento. Consecuentemente, el efecto
secundario de la deficiencia de cobalaminas
sobre el metabolismo de los folatos no
puede explicar las anormalidades
características de la deficiencia de
cobalaminas.12
Una hipótesis sugiere que la
desmielinización resulta de una deficiencia
tisular de SAM con el consecuente fallo de
las reacciones esenciales de trans-
metilación27,29 que pueden ser importantes
para la síntesis de la mielina en muchas
formas, por ejemplo, los 3 grupos metilos
de la fosfatidilcolina (lecitina) son donados
por la SAM.
Esta hipótesis puede explicar por qué
algunos pacientes deficientes de
cobalaminas presentan alteraciones
neurológicas y otros no, la variabilidad
puede estar relacionada con la cantidad de
metionina presente en la dieta junto con su
contenido de folatos.
Estas anormalidades también han sido
atribuidas a alteraciones en la reacción de
la metilmalonilCoA mutasa, pues se han
descrito defectos en los ácidos grasos de
la mielina en pacientes deficientes de
vitamina B12, pero no se ha determinado aún
el papel que desempeñan estas alteraciones
en la desmielinización observada en estos
pacientes.31
METABOLISMO NO ENZIMÁTICO
Es bien conocido que la hidro-
xicobalamina es un antídoto con alta
afinidad por el cianuro, que forma
cianocobalamina en una relación molar, por
lo que es posible que participe en la
eliminación de esta toxina en los seres
humanos.32 El tabaco y ciertos alimentos
como frutas, frijoles y algunos tubérculos
contienen cianuros que pudieran ser
neutralizados por las cobalaminas.
CAUSAS DE LA DEFICIENCIA
DE COBALAMINA
Existen múltiples causas de deficiencia
de vitamina B12, ya que el fallo de cualquiera
de los pasos del complejo proceso de
asimilación que sufren las cobalaminas
desde los alimentos hasta su utilización al
nivel celular, ocasiona la interrupción de
éste y por lo tanto, la posibilidad potencial
de desarrollar una deficiencia de
cobalaminas. Veremos a continuación
algunas de las causas de deficiencia de
vitamina B12:
1. Insuficiencia dietética.
– Vegetarianos estrictos o veganos.
– Lactantes de madres vegetarianas.
2. Desórdenes gástricos.
– Ausencia de FI.
– Anemia perniciosa (adulto y juvenil).
– Anemia perniciosa congénita.
– Desórdenes infiltrativos del estómago.
3. Desórdenes mixtos.
– Enfermedad posgastrectomía.
– Derivación gástrica.
– Malabsorción de la cobalamina de los
alimentos.
4. Desórdenes intestinales.
– Defectos luminales.
– Sobrecrecimiento bacteriano del in-
testino delgado.
– Infestación por parásitos.
– Síndrome de Zollinger-Ellison.
– Insuficiencia pancreática.
5. Defectos ileales.
– Enfermedad ileal.
168
– Resección ileal.
– Malabsorción inducida por drogas.
– Malabsorción congénita de cobala-
minas.
6. Desórdenes del transporte plasmático.
– Déficit congénito de transcobalamina
II.
– Déficit de proteína R.
7. Desórdenes del metabolismo celular.
– Exposición al óxido nitroso.
– Errores congénitos del metabolismo.
INSUFICIENCIA DIETÉTICA
La relación entre las reservas corporales
de cobalamina y sus requerimientos diarios
normales es de aproximadamente 1000:1, por
lo que resulta difícil desarrollar una
deficiencia de cobalaminas sobre la base
de una dieta deficiente solamente. No
obstante, se ha descrito deficiencia de esta
vitamina en individuos cuyas dietas tienen
muchos años de carencia de alimentos ricos
en vitamina B12 , como ocurre en los veganos
que evitan la carne, el pescado y todos los
productos animales como la leche, los
quesos y los huevos. Estas restricciones
dietéticas son usualmente voluntarias y
están basadas en consideraciones
religiosas, éticas o de salud. La ingestión
de vegetales, cereales y pan es muy buena,
pero estos alimentos son fuentes muy
pobres de cobalaminas. No obstante, las
restricciones dietéticas tienen que ser de
muchos años para producir deficiencia de
cobalaminas.33
Los niños nacidos de madres
vegetarianas estrictas tienen riesgo de
desarrollar una deficiencia de vitamina B12,
pues el feto obtiene cobalamina
preferentemente de las reservas maternas.
Este riesgo aumenta si las madres continúan
mucho tiempo con la lactancia materna
solamente, con lo que limitan la dieta
subsecuente de los niños, pues como tienen
las reservas de cobalamina en el límite, la
leche materna será una fuente pobre en
cobalaminas.34
DESÓRDENES GÁSTRICOS
La causa más común de deficiencia de
cobalaminas es una enfermedad
gastroenterológicamente definida cuya
patogénesis es la malabsorción resultante
de la pérdida de la secreción de FI en el
estómago.
En la anemia perniciosa clásica hay
severa atrofia gástrica con aclorhidria y
secreción de FI marcadamente disminuida
o totalmente perdida, producto de la atrofia
de la mucosa. Estos pacientes presentan
además fenómenos inmunológicos como
anticuerpos anticélulas parietales y antiFI.
La anemia perniciosa congénita se debe
al fallo en la secreción de FI, pero sin
alteración del estómago y sólo en algunos
pacientes se presenta hipoclorhidria. En
estos casos no se han descrito alteraciones
inmunológicas y la deficiencia de
cobalaminas aparece en los primeros años
de vida, aunque puede retrasarse hasta la
segunda década o más.
DESÓRDENES MIXTOS
Después de una gastrectomía total, la
deficiencia de cobalaminas se desarrolla
entre los 5 y 6 años posoperatorios, ya que
la operación remueve la fuente de FI. Sin
embargo, pocos pacientes muestran franca
deficiencia de cobalaminas luego de una
gastrectomía parcial, aunque se ha descrito
que aproximadamente el 5 % tiene niveles
bajos de vitamina B12 sérica y en muchos
de ellos hay disminución de la secreción de
FI, que puede deberse a atrofia de la mucosa
estomacal remanente.35
169
Los pacientes con atrofia gástrica,
aquellos que han sufrido una vagotomía o
los que toman antiácidos, absorben
pobremente la cobalamina de los alimentos
debido a la disminución del ácido y la
pepsina, responsables de la liberación de
las cobalaminas de los alimentos para su
unión a las proteínas R, aún cuando tengan
FI adecuado para absorber la cobalamina
libre.34
DESÓRDENES INTESTINALES
El estado de malabsorción de vitamina
B12 con anemia megaloblástica producido
por estasis intestinal a partir de lesiones
anatómicas (estrechamiento, divertículos,
anastomosis, asas ciegas) o interrupción de
la motilidad (esclerodermia, amiloidosis), es
causado por la colonización del intestino
delgado enfermo por bacterias que toman
la cobalamina ingerida antes de que pueda
ser absorbida.36 En estos casos se presenta
esteatorrea acompañante.
En los casos de infestación con el
parásito Dyphyllobotrium latum la
deficiencia de cobalaminas se debe a la
competencia que se establece entre el
parásito y el hospedero por la vitamina
ingerida. En estos pacientes, el cuadro
clínico puede ser desde asintomático hasta
anemia megaloblástica con alteraciones
neurológicas.
En el síndrome de Zollinger-Ellison, un
tumor productor de gastrina, usualmente en
el páncreas, estimula a la mucosa gástrica a
secretar cantidades aumentadas de ácido
clorhídrico que no pueden ser neutralizadas
por la secreción pancreática, y provoca la
acidificación del duodeno con la
consiguiente inactivación de las proteasas
pancreáticas, lo que impide la transferencia
de la cobalamina de las proteínas R al FI.35
En la insuficiencia pancreática la
malabsorción es causada por la deficiencia
de proteasas pancreáticas, lo que implica
un fallo parcial en la destrucción de los
complejos cobalamina-proteína R que es un
pre-requisito para transferir la cobalamina
al FI.35
DEFECTOS ILEALES
La malabsorción congénita de
cobalaminas se diagnostica usualmente en
los primeros años de la vida y se piensa
que es producto de un defecto en el
receptor ileal del complejo vitamina B12-FI.
En estos casos, es característica la
coexistencia con proteinuria.37
Ciertos medicamentos inducen
malabsorción de cobalaminas que puede
llevar a una deficiencia de la vitamina, entre
ellos están el ácido para amino salicílico
(PAS) (tuberculosis), la colchicina (gota),
la neomicina (antibiótico), la melformina
(diabetes), etc.38
DESÓRDENES DEL TRANSPORTE
PLASMÁTICO
La deficiencia de Tc II es un desorden
autosómico recesivo con evidente anemia
megaloblástica que se presenta en la
infancia temprana. Debido a la ausencia de
la principal proteína transportadora de
cobalaminas se produce una severa
deficiencia tisular de la vitamina, que de no
ser diagnosticada, puede causar daños
irreversibles del sistema nervioso central.39
Se ha reportado un número reducido
de pacientes con deficiencia de proteína R,
ninguno de los cuales tiene manifestaciones
clínicas de deficiencia, aunque los niveles
séricos de vitamina B12 son subnormales.
Al parecer este desorden es de transmisión
autosómica recesiva.35
170
CUADRO CLÍNICO
El cuadro clínico de la deficiencia de
cobalaminas incluye manifestaciones no
específicas: megaloblastosis, anemia,
pérdida de peso, y características
específicas causadas por la deficiencia de
cobalaminas, principalmente alteraciones
neurológicas. La tríada clásica de palidez
flavínica, glositis y parestesias es la forma
más habitual, aunque no constante, de
presentación. Otras formas de presentación
frecuentes derivan de la aparición de
trastornos gastrointestinales o neuropsi-
quiátricos.38
Cuando la anemia es severa, pueden
presentarse todos los síntomas y signos
derivados de ésta: palidez (con tinte
flavínico y subictérica conjuntival), astenia,
disnea de esfuerzo o taquicardia, soplos
cardíacos, etc. En estadios avanzados puede
haber fallo cardíaco y hepatomegalia.38
Las alteraciones morfológicas de este
tipo de anemia afectan a todas las líneas
celulares, así podemos encontrar marcada
variación en la forma y el tamaño de los
eritrocitos (macroovalocitos, megalocitos),
los que pueden mostrar punteado basófilo
y alteraciones nucleares (cuerpos de Howell
Jolly, anillos de Cabot). Además puede
presentarse leucopenia y es característica
la existencia de más del 5 % de los
neutrófilos con un índice de lobulación
mayor a igual que 5 (hipersegmentación),
lo que constituye un signo temprano de
megaloblastosis cuando la causa es
nutricional. Las plaquetas pueden aparecer
disminuidas y muestran gran variabilidad
en cuanto a tamaño.35 Es importante señalar
que la aparición de pancitopenia obliga al
diagnóstico diferencial con hemopatías
malignas, fundamentalmente con las
leucemias y la aplasia medular.
Cuando la anemia megaloblástica
coexiste con anemia microcítica la
morfología puede ser normocítica o incluso
microcítica, pueden encontrarse en la lámina
microcitos y macroovalocitos (anemia
dimórfica) o microcitos solos, cuando el
componente microcítico es suficientemente
severo. La médula puede mostrar
megaloblastos intermedios, que son
menores y con menos apariencia
megaloblástica que lo usual. Aún cuando
la megaloblastosis esté enmascarada por la
microcitosis severa, se encontrarán rasgos
característicos del proceso megaloblástico,
como son neutrófilos hipersegmentados en
sangre y metamielocitos gigantes y bandas
en la médula.40
En este tipo de anemia mixta el
componente microcítico suele ser la
deficiencia de hierro, pero puede ser
talasemia menor o anemia de los procesos
crónicos. El componente megaloblástico
puede ser pasado por alto y el paciente
puede ser tratado solamente con hierro. En
este caso, la anemia responderá sólo
parcialmente a la terapia y las características
megaloblásticas emergerán cuando las
reservas de hierro estén saturadas.
Las anormalidades megaloblásticas
pueden aparecer también en otras células
de rápido recambio celular como los
epitelios bucales, el intestino delgado y
cérvix uterino, donde los cambios
megaloblásticos son difíciles de distinguir
de la malignidad.
ALTERACIONES NEUROLÓGICAS
La deficiencia de cobalaminas produce
una desmielinización discontinua, difusa y
progresiva de los cordones dorsales y
laterales de la médula espinal y la corteza
cerebral. Los rasgos característicos de la
disfunción neurológica son su distribución
simétrica y distal, fundamentalmente en
manos y pies.41
Los síntomas más tempranos y
comunes son parestesias, entumecimiento
171
y pérdida de la sensibilidad. Es frecuente la
pérdida del sentido de posición y de la
vibración, especialmente a las altas
frecuencias. Puede haber disminución de
los reflejos tendinosos profundos, pero la
hiperreflexia y la espasticidad sobrevienen
cuando se involucran los cordones
laterales. Con frecuencia se desarrollan
trastornos de la marcha que pueden llegar
hasta la ataxia.33
Las alteraciones mentales van desde
la irritabilidad a la demencia, que se asemeja
a la enfermedad de Alzheimer, y pudieran
aparecer psicosis, esquizofrenia paranoide
(locura megaloblástica) e incluso el coma.
Pueden presentarse también somnolencia,
perversión del gusto, del olfato y de la
visión, con ocasional atrofia óptica. La lista
de disfunciones neurológicas es larga y
puede incluir disfunción vesical, impotencia,
hipotensión ortostática, disturbios visuales
que pueden incluir la pérdida de la agudeza
visual y de la visión de colores.33
El grado de implicación del sistema
nervioso central no se correlaciona
totalmente con el grado de anemia. En casos
excepcionales se encuentra neuropatía
pronunciada en ausencia de cualquier
anormalidad hematológica y las afectaciones
neurológicas pueden progresar mientras los
valores hematológicos permanecen normales.
En algunos casos, estos fenómenos pueden
deberse al tratamiento inadecuado con ácido
fólico.
Algunos autores plantean que pacientes
con niveles normales o cercanos al límite
inferior normal de cobalamina sérica pueden
desarrollar alteraciones neurológicas sin
macrocitosis debido a una deficiencia tisular
de cobalaminas, que puede ser detectada por
la elevación de los niveles séricos de
homocisteína y ácido metilmalónico.42
La anemia puede también acompañarse
de otros síntomas como pérdida de peso,
que es común en la deficiencia de
cobalaminas y que usualmente revierte con
el tratamiento sustitutivo al igual que la
anorexia, los disturbios intestinales, la
infertilidad y la hiperpigmentación de la piel
y las uñas, especialmente en individuos no
blancos.
En el caso de la anemia perniciosa,
entidad representativa de la anemia
megaloblástica, se suman además la
aclorhidria histaminorresistente, la ausencia
de FI, la gastritis atrófica, las endocri-
nopatías asociadas como la tiroiditis de
Hashimoto, los anticuerpos contra FI y
células parietales y las alteraciones en la
prueba de Schilling.43
TRATAMIENTO
En el tratamiento de la deficiencia de
vitamina B12 se utilizan convencionalmente
2 preparados farmacológicos: la
cianocobalamina y la hidroxicobalamina,
que generalmente son administrados por
vía intramuscular. En cuanto a la aplicación
del tratamiento, existen diferentes esquemas
terapéuticos. Uno de los más utilizados
consiste en la administración de 1 000 µg
diarios durante 2 semanas, luego
semanalmente hasta la normalización del
hematócrito y continuar mensualmente por
tiempo indefinido. En los casos con manife-
staciones neurológicas, el tratamiento
intensivo inicial se prolongará durante unos
6 meses.35,38,44
Otros autores plantean dar una primera
dosis, que restituiría los depósitos, de 1 000
µg diarios durante una semana y una dosis
de mantenimiento de 1 000 µg cada 2 meses,
que se mantendría mientras fuera necesario,
según la naturaleza de la causa de
deficiencia de vitamina B12.11
Otros sugieren la administración de
1 µg diario por vía intramuscular o una dosis
única de 100 µg o más para lograr una
remisión completa del cuadro clínico en
pacientes sin complicaciones con
enfermedades sistémicas no relacionadas
u otros factores. Para mantener esta
172
remisión, se utilizan inyecciones men-
suales de 100 µg durante toda la vida del
paciente.7,11,15
Un último esquema plantea administrar
100 µg intramusculares en días alternos
durante 3 semanas, en ausencia de lesiones
neurológicas, continuar con igual dosis 2
veces por semana hasta obtener una
remisión completa y mantener igual dosis
por mes como mantenimiento durante el
resto de la vida del paciente.
Ante la presencia de manifestaciones
neurológicas aconsejan utilizar dosis
mayores en un intento por lograr la
recuperación del sistema nervioso central.
En estos casos, la dosis de ataque sería de
200 µg en días alternos durante 3 semanas,
continuar con la administración 2 veces por
semana durante 6 meses y luego semanal
hasta completar el año de tratamiento. Como
mantenimiento se emplearía igual dosis por
mes.43
Los pacientes con niveles de
cobalamina sérica en el límite inferior normal
o normal con manifestaciones clínicas de
deficiencia necesitan de tratamiento.42
USO DE LA COBALAMINA ORAL
En un trabajo reciente se demuestra que
la terapia oral y parenteral son igualmente
efectivas y se plantea que pueden utilizarse
en el tratamiento de la deficiencia nutricional
de cobalaminas que se desarrolla en los
vegetarianos y en pacientes con
malnutrición general severa.45
Indudablemente, el tratamiento
parenteral continuará desempeñando un
papel importante en el tratamiento del déficit
cobalaminas, especialmente en los
pacientes hospitalizados y con desórdenes
gástricos, pero en los casos de los pacientes
con deficiencias ligeras o moderadas que
requieran terapia de mantenimiento, la
cianocobalamina oral debe considerarse
como una alternativa terapéutica.
 SUMMARY
A review is made on the metabolism of vitamin B12, its chemical structure,
dietetic spurces and requirements in the different age groups, as well as on its
absorption and distribution in the body. The metabolic function of cobalamins,
their role in the etiology of megaloblastic anemias, the causes of the deficiency
of this vitamin and its treatment are also explained in this paper.

Subject headings: VITAMIN B 12/metabolism; VITAMIN B 12 DEFICIENCY;

ANEMIA, MEGALOBLASTIC/etiology.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Forrellat M, Gautier du Défaix H. Papel del ácido fólico en la etiología de las anemias megaloblásticas.
Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 1997;13(2):77-89.
2. Antoni AC. Megaloblastic anemias. En: Hematology basic principles and practice. 2nd ed. New York:
Churchill Livingston,1995:552-86.
3. Peterson LA, McKenna RW. Laboratory evaluation of megaloblastic anemia. En: Hematology clinical
and laboratory practice. St Louis: Mosby Year Book, 1993:459-70.
4. Hernández P, Ferrá M, Boffill VM. Estudio del ácido fólico y vitamina B12 :I. Metabolismo. Rev Cubana
Med 1973;12:305-14.
5. Lanzkowski P. Anemias megaloblásticas y otras anemias nutricionales. En: Hematología pediátrica. 3a
ed. La Habana, 1983:195-237. (Edición Revolucionaria).
6. Kanazawa S, Herbert V. Noncobalamin vitamin B12 analogues in human red cells, liver and brain. Am J
Clin Nutr 1983;37:774-80.
7. Herbert V, Das KC. Folic acid and vitamin B12. En: Modern nutrition in health and disease. 8th ed.
Philadelphia: Lea and Febiger, 1994:402-25.
8. Herbert V. Vitamin B 12. En: Conocimientos actuales sobre nutrición. 6a ed. Washington DC:OPS-ILSI,
1991:194-204.
9. Baker SJ, Mathan VI. Evidence regarding the minimal daily requirement of dietary vitamin B12. Am J
Clin Nutr 1981;34:2423-9.
10. Food and Nutrition Board. National Research Council: Recommended dietary allowances. 7th ed.
Washington DC: National Acad Sciences, 1968:
11. Vives JL. Macrocitosis y anemia macrocítica. En: Hematología clínica. 2a ed. Barcelona: Ediciones
Doyma, 1988:194-212.
12. Lee GR. Nutritional factors in the production and function of erythrocytes. En: Wintrobe’s clinical
hematology. 9th ed. Philadelphia: Lea and Febiger, 1993:158-94.
13. Jacob E, Baker SJ, Herbert V. Vitamin B12 - binding proteins. Physiol Rev 1980;60:918-25.
14. Harliman J, Zuber C. Vitamin B 12 binders in human body fluids II synthesis in vitro. Clin Exp Immunol
1969;4:141-5.
15. Simons K, Weber T. The vitamin B12 binding proteins in human leucocytes. Biochem Biophys Acta
1966;117:201-4.
16. Herbert V, Castle WB. Intrinsec factor. N Engl J Med 1964;270:118-26.
17. Babior BM. Metabolic aspects of folic acid and cobalamin. En: William’s hematology. 5th ed. New
York: Mc Graw Hill, 1995:380-94.
18. Espinós D, Villegas AM. Bioquímica y metabolismo de la vitamina B 12 y el ácido fólico. En: Enciclopedia
Iberoamericana de hematología. Salamanca: Ediciones Universidad, 1992:253-62.
19. Booth MA, Spray GH. Vitamin B12 activity in the serum and liver of rats after total gastrectomy. Br J
Haematol 1960;6:288-96.
20. Watanabe F, Nakano Y. Comparative biochemistry of vitamin B12 (cobalamin metabolism: biochemical
diversity in the synthesis for intracellular cobalamin transfer and synthesis of the coenzymes. Int J
Biochem 1991;23:1353-63.
21. Boddington MM, Spriggs AI. The epithelial cells in megaloblastic anemias. J Clin Pathol 1969;
12:228-33.
173
22. Fowler B. Genetics defects of folate and cobalamin metabolism. Eur J Pediatr 1998;153(Suppl
2):S60-6.
23. Herbert V, Zaluski R. Interrelation of vitamin B12 and folic acid metabolism. Folic acid clearence study.
J Clin Invest 1962;41:1263-76.
24. Nham SV, Wilkemeyer MF, Ledley FD. Structure of the human methylmalonyl-CoA mutase (MUT)
locus. Genomics 1990;8:710-23.
25. Das KC, Herbert V. Vitamin B12 -folate interrelations. Clin Haematol 1976;5:697-706.
26. Scott JM, Weir DG. The methyl folate trap. Lancet 1981;2:337.
27. Banerjee RV, Matthews RG. Cobalamin -dependent methionine synthesis. FASEB J 1990;4:1450-7.
28. Finkelstein JD, Martin JJ, Kyle WE, Harris BJ. Methionine metabolism in mammals: Regulation of
methyltetrahydrofolate reductase content of rats tissues. Arch Biochem Biophys 1978;191:153-60.
29. Boss GR. Cobalamin inactivation decreases purine and methionine synthesis in cultured lymphocytes.
J Clin Invest 1985;76:213-8.
30. Chanarin I. The methyl folate trap and the supply of S-adenosyl methionine. Lancet 1981;2:755.
31. Frenkel EP. Abnormal fatty acid metabolism in peripheral nerves of patients with pernicious anemia.
J Clin Invest 1973:1237-45.
32. Demedts P, Wanters A, Franck F, Nells H. Monitoring of cyanocobalamin and hydroxicobalamin
during treatment of cyanide intoxication. Lancet 1995;349:1706-7.
33. Carmel R. Clinical aspects of megaloblastic anemia. En: Hematology Clinical and Laboratory Practice.
St. Louis Missouri: Moby Year Book Inc, 1993:437-59.
34. Higginbottom MC, Sweetman L, Nyham WL. A syndrome of methylmalonic aciduria, homocistinuria,
megaloblastic anemia and neurological abnormalities in a vitamin B12 -deficient breast- fed infant of a
strict vegetarian. N Engl J Med 1978;299:317-22.
35. Babior BM. The megaloblastic anemias. En: William’s hematology. 5th ed. Mc Graw Hill,
1995:380-94.
35. Gianella RA, Broittman SA, Zanchec KN. Competition between bacteria and intrinsec factor for
vitamin B12: implications for vitamin B12 malabsortion in intestinal bacterial overgrowth. Adv Intern
Med 1972;16:191-7.
37. Collan Y, Lahdevirta J, Jokenin EJ. Selective vitamin B 12 malabsorption with proteinuria: renal biopsy
study. Nephron 1979;23:297-303.
38. Outeiriño J, Sánchez Fayos J. Patología de la deficiencia de vitamina B12 . En: Enciclopedia Iberoamericana
de Hematología. Salamanca: Ediciones Universidad, 1992:263-74.
39. Thomas PK, Hoffbrand AV, Smith IS. Neurological involvement in hereditary transcobalamin II
deficiency. Neurol Neurosurg Psychiatr 1982;45:74-9.
40. Gulley ML, Bently SA, Ross DW. Neutrophil myeloperoxidase measurements uncovers megaloblastic
anemias. Blood 1990;76:1004-6.
41. Ellison ABC. Pernicious anemia masked by multivitamins containig folic acid. JAMA 1960;
173:240-5.
42. Delva MD. Vitamin B12 replacement. To B 12 or not to B12? Can Fam Physician 1997;43:917-22.
43. Hernández P, Cué A, Beltrán J, Bopha K. Estudio del ácido fólico y vitamina B 12: II patologías
producidas por deficiencias de estas coenzimas. Rev Cubana Med 1973;12:315-26.
44. Lee GR. Megaloblastic and nonmegaloblastic macrocytic anemias. En: Wintrobe’s clinical hematology.
9th ed. Philadelphia: Lea and Febiger, 1993:745-90.
45. Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, Stabler SP, Linderbaum J. Effective treatment of cobalamin
deficiency with oral cobalamin. Blood 1998;92:1191-8.

Recibido: 5 de enero de 1999. Aprobado: 14 de abril de 1999.

Lic. Mariela Forrellat Barrios. Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800,
Ciudad de La Habana, Cuba. Teléfono: (537)578268. Fax: (537)338979. e-mail:ihidir @hemato. sld.cu

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