Capitulo 10. Hemoglobina

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10 Metabolismo de la hemoglobina
Elaine M. Keohane*
DESCRIBIR OBJETIVOS
Estructura de la hemoglobina Después de completar este capítulo, el lector podrá:
Estructura del hemo
Estructura de globina 1. Describir los componentes y la estructura de la hemoglobina. 8. Explicar la importancia de mantener el hierro de la hemoglobina
Hemoglobina Completa 2. Describir los pasos en la síntesis de hemo que ocurren en la en estado ferroso (Fe21).

Molécula mitocondria y el citoplasma. 9. Explique la importancia de la forma sigmoidea de la curva de
Biosíntesis de hemoglobina 3. Mencione los genes y la ubicación y disposición cromosómica de disociación del oxígeno.

Biosíntesis de hemo las diversas cadenas polipeptídicas de la hemoglobina. 10. Correlacione los cambios a derecha e izquierda en la curva de
Biosíntesis de globina disociación de oxígeno con condiciones que pueden causar cambios en la
Asamblea de hemoglobina curva.
4. Describir las cadenas polipeptídicas producidas y las hemoglobinas
Ontogenia de la hemoglobina que forman en el embrión, el feto, el recién nacido y el adulto. 11. Diferenciar las formas T y R de hemoglobina y el efecto del
Regulación de la Hemoglobina
oxígeno y el 2,3bisfosfoglicerato sobre esas formas.
Producción
5. Enumere los tres tipos de hemoglobina normal en adultos
Regulación del hemo
y sus intervalos de referencia. 12. Explique la diferencia entre la Hb A adulta y la Hb F fetal y cómo
Reglamento de globina
6. Describir los mecanismos que regulan la síntesis de hemoglobina. esa diferencia afecta la afinidad por el oxígeno.
Regulación Sistémica de
eritropoyesis 13. Compare y contraste la composición y el efecto sobre la unión de
Función de la hemoglobina 7. Describa el mecanismo por el cual la hemoglobina transporta oxígeno de la metahemoglobina, la carboxihemoglobina y la

Transporte de oxígeno oxígeno a los tejidos y transporta dióxido de carbono a los sulfhemoglobina.
Transporte de dióxido de carbono pulmones.
Transporte de óxido nítrico
Dishemoglobinas
Metahemoglobina
Sulfahemoglobina
Carboxihemoglobina
Medición de hemoglobina
ESTUDIO DE CASO
Después de estudiar el material de este capítulo, el lector debería ser capaz de responder al siguiente estudio de caso:
Se realizó el fraccionamiento y la cuantificación de la hemoglobina y la hemoglobina 1. ¿Estuvieron estos resultados de hemoglobina dentro de los intervalos de referencia
mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) en una madre y su recién esperados?
nacido, ambos supuestamente sanos. Los ensayos formaban parte de un programa de 2. ¿Por qué la concentración de hemoglobina de la madre y del recién nacido eran tan
cribado para establecer intervalos de referencia. La concentración de hemoglobina de diferentes?
la madre era de 14 g/dL y la del recién nacido de 20 g/dL. Las fracciones de 3. ¿Cuál es la diferencia entre la prueba para determinar la concentración de
hemoglobina de la madre se cuantificaron como 97% Hb A, 2% Hb A2 y 1% Hb F por hemoglobina y la prueba para analizar la hemoglobina por HPLC?
HPLC. Los resultados del recién nacido fueron 88% Hb F y 12% Hb A.
4. ¿Por qué las fracciones de hemoglobina de la madre y del recién nacido eran tan
diferentes?
*El autor agradece a Mary Coleman, cuyo trabajo en ediciones anteriores sentó las bases para este capítulo.
124
CAPÍTULO 10 Metabolismo de la hemoglobina 125
CH2
=
en el cuerpo debido a la capacidad de aislarlo fácilmente de CH CH3
La hemoglobina (Hb)
glóbulos es una
rojos de las
(RBC). proteínas m
Comprende ás estudiadas el 95 % del
aproximadamente H
C
contenido citoplásmico de los glóbulos rojos.1 El cuerpo transporta hemoglobina
CH3 CH=CH2
de manera muy eficiente en los glóbulos rojos, lo que brinda protección contra la
desnaturalización en el plasma y la pérdida a través de los riñones. norte norte
La hemoglobina libre (no RBC), generada a partir de los RBC a través de la
HC Fe2+ CH
hemólisis, tiene una vida media corta fuera de los RBC. Cuando se libera en el
plasma, se recupera rápidamente para preservar sus componentes de hierro y
norte norte
aminoácidos; cuando se excede la capacidad de rescate, se excreta por los
CH3 CH3
riñones (Capítulo 23). La concentración de hemoglobina dentro de los glóbulos
C
rojos es de aproximadamente 34 g/dl y su peso molecular es de aproximadamente
H
64 000 daltons.2
CH2 CH2
La función principal de la hemoglobina es transportar oxígeno desde los pulmones
a los tejidos y transportar dióxido de carbono desde los tejidos a los pulmones HOOC • CH2 CH2 • COOH
para la exhalación. La hemoglobina también contribuye al equilibrio ácidobase al Figura 102 El hemo es la protoporfirina IX que transporta un ion ferroso central
unirse y liberar iones de hidrógeno y transporta el óxido nítrico (NO), un regulador (Fe21).
del tono vascular.1,3
Este capítulo cubre la estructura, biosíntesis, ontogenia, regulación y función
de la hemoglobina. La formación, composición y características de varias la hemoglobina también se llama metahemoglobina y se analiza más adelante en
dishemoglobinas, a saber, metahemoglobina, carboxihemoglobina y este capítulo.
sulfhemoglobina, también se analizan al final del capítulo.
Estructura de globina
Las cuatro cadenas de globina que componen cada molécula de hemoglobina
constan de dos pares idénticos de cadenas polipeptídicas diferentes, de 141 a
ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA
146 aminoácidos cada una. Las variaciones en las secuencias de aminoácidos
La hemoglobina es la primera proteína cuya estructura se describió mediante dan lugar a diferentes tipos de cadenas polipeptídicas. Cada cadena se designa
cristalografía de rayos X.4 La molécula de hemoglobina es una proteína globular con una letra griega (Tabla 101).1,3
que consta de dos pares diferentes de cadenas polipeptídicas y cuatro grupos
hemo, con un grupo hemo incrustado en cada una de las cuatro cadenas
CUADRO 101 Cadenas de globina
polipeptídicas. (Figura 101).
Símbolo Nombre Número de aminoácidos

Estructura del hemo a Alfa 141
El hemo consta de un anillo de átomos de carbono, hidrógeno y nitrógeno llamado b Beta 146
protoporfirina IX, con un átomo central de hierro ferroso divalente (Fe21) (Figura Georgia
Gama A 146 (posición 136: alanina)
102). Cada uno de los cuatro grupos hemo se ubica en un bolsillo de la cadena gGd Gama G 146 (posición 136: glicina)
polipeptídica cerca de la superficie de la molécula de hemoglobina. El hierro _ Delta 146
ferroso en cada molécula de hemo se combina reversiblemente con una molécula mi épsilon 146
de oxígeno. Cuando los hierros ferrosos se oxidan al estado férrico (Fe31), ya no z zeta 141
pueden unir oxígeno. oxidado q theta Desconocido
2
12 22
hemo
bonos
12 21 yu b
están onos
bicados
1 1 entre los dímeros,
omeh
omeh
11 los bonos están en el frente,
22 los bonos están atrasados.
hemo
21
11
2
Figura 101 Hemoglobina: un tetrámero de cuatro cadenas polipeptídicas de globina, con una molécula hemo unida a cada cadena.
126 PARTE II Producción, estructura y función de las células sanguíneas
Cada cadena de globina se divide en ocho hélices separadas por siete Molécula de hemoglobina completa La molécula de
segmentos no helicoidales (figura 103).3 Las hélices, designadas de la A a la H, hemoglobina se puede describir por sus estructuras proteicas primaria, secundaria,
contienen numeraciones de subgrupos para la secuencia de los aminoácidos en terciaria y cuaternaria. La estructura primaria se refiere a la secuencia de
cada hélice y son relativamente rígidas y lineales. Los segmentos no helicoidales aminoácidos de las cadenas de polipéptidos. La estructura secundaria se refiere a
flexibles conectan las hélices, como se refleja en sus designaciones: NA para la arreglos de cadena en hélices y no hélices. La estructura terciaria se refiere a la
secuencia entre el extremo N y la hélice A, AB entre las hélices A y B, y así disposición de las hélices en una configuración similar a un pretzel.
sucesivamente, con BC, CD, DE, EF, FG , GH y finalmente HC entre la hélice H y
el extremo C.3 Lazo de cadenas de globina para formar un bolsillo hendido para hemo. Cada
cadena contiene un grupo hemo que está suspendido entre el E
ALA
Cterminal LIS PRO PRO
ADN ALA
GNL ALA
SU ALA GLY GNL THR
ALA
TYR valor
LIS ALA valor valor PHE
TYR
SU valor
LEU 130
140 H GLU
120 LIS
GLY
GRAMO
ALA
ADN CYS SU
valor PHE
GLU LEU ARG valor
GLY valor LEU SU
100 LEU
PRO ADN
LEU
PHE 110
ÁSPID
valor
SU LEU
Nterminal LIS
valor ÁSPID
ALA
F 90
GLU CYS
SU
THR
THR PHE SER
LEU
GLY LEU SU
LIS
LEU
THR LEU
PRO F8 (histidina proximal)
GLU 80 ASN
GLU LIS ÁSPID

10 hemo
SER LEU
SU mi
ALA A GLY 70
valor ALA ÁSPID
THR ALA E7 (residuo de histidina distal)
ALA LEU
PHE
LEU PRT SER LIS
GLY valor
GLY SU
LIS
LEU LIS
20 ALA
valor LIS
Contacto espacial cercano GLY
valor ÁSPID GLY valor
LIS
LEU
ALA LEU 60 PRO
ADN valor GLY
LEU ADN
GLU valor
GLY TYR
GLU ARG
PRT GLY
valor
B PRO
THR
C REUNIÓ
D valor
GNL ALA
PHE
ÁSPID
ARG PHE
40 50 THR PRO
GLU
SER PHE GLY ÁSPID LEU SER
Figura 103 Una cadena de globina b: un polipéptido con segmentos helicoidales (marcados de la A a la H) y no helicoidales. El hemo (protoporfirina IX con un átomo de hierro
central) está suspendido en un bolsillo entre las hélices E y F. El átomo de hierro del hemo está unido a la histidina proximal F8 en un lado del plano del hemo (línea continua).
El oxígeno se une al átomo de hierro en el otro lado del plano y está cerca (pero no unido) a la histidina distal E7 (línea de puntos). (Modificado de Huisman TH, Schroder WA:
Nuevos aspectos de la estructura, función y síntesis de hemoglobinas, Boca Raton, Florida, 1971, CRC Press; modificado de Stamatoyannopoulos G: La base molecular de
las enfermedades de la sangre, ed. 2, Filadelfia, 1994 , Saunders.)
y F de la cadena polipeptídica (Figura 103).2,3 El átomo de hierro en el centro del es la Hb A1c, en la que la glucosa se une a la valina Nterminal de la cadena b.1
anillo de protoporfirina IX del hemo está posicionado entre dos radicales de histidina, Normalmente, alrededor del 4 % al 6 % de la Hb A circula en forma de A1c . En la
formando un enlace proximal de histidina dentro de F8 y, a través del enlace diabetes mellitus no controlada, la cantidad de A1c aumenta proporcionalmente al
oxígeno, una estrecha asociación con el residuo de histidina distal en E7.3 nivel medio de glucosa en sangre durante los 2 o 3 meses anteriores.
Los aminoácidos de la cadena de globina en la hendidura son hidrófobos, mientras
que los aminoácidos del exterior son hidrófilos, lo que hace que la molécula sea
BIOSÍNTESIS DE HEMOGLOBINA
soluble en agua. Esta disposición también ayuda a que el hierro permanezca en su
forma ferrosa divalente independientemente de si está oxigenado (lleva una Biosíntesis de hemo
molécula de oxígeno) o desoxigenado (no lleva una molécula de oxígeno). La biosíntesis del hemo ocurre en las mitocondrias y el citoplasma de los precursores
de eritrocitos de la médula ósea, comenzando con el pronormoblasto hasta el
La estructura cuaternaria de la hemoglobina, también llamada tetrámero, eritrocito policromático (también conocido como policromatofílico) circulante
describe la molécula de hemoglobina completa. La molécula completa de (Capítulo 8). A medida que pierden sus ribosomas y mitocondrias (ubicación del
hemoglobina es esférica, tiene cuatro grupos hemo unidos a cuatro cadenas ciclo del ácido cítrico/tricarboxílico), los eritrocitos maduros ya no pueden producir
polipeptídicas y puede transportar hasta cuatro moléculas de oxígeno (Figura 104). hemoglobina.5
La hemoglobina adulta predominante, Hb A, se compone de dos cadenas de globina
α y dos cadenas de globina β. Los fuertes enlaces a1b1 y a2b2 mantienen los La biosíntesis de hemo comienza en la mitocondria con la condensación de
dímeros en una forma estable. Los enlaces a1b2 y a2b1 son importantes para la glicina y succinil coenzima A (CoA) catalizada por aminolevulinato sintasa para
estabilidad de la estructura cuaternaria en las formas oxigenada y desoxigenada formar ácido aminolevulínico .
(Figura 101).1,2 (ALA) (Figura 105).5 En el citoplasma, la deshidratasa del ácido aminolevulínico
(también conocida como porfobilinógeno sintasa) convierte el ALA en porfobilinógeno
Un pequeño porcentaje de Hb A está glicosilado. La glicación es una (PBG). La PBG sufre varias transformaciones en el citoplasma de hidroximetilbilano
modificación postraduccional formada por la unión no enzimática de varios azúcares a copropor firinógeno III. Luego, esta vía continúa en las mitocondrias hasta que,
a los grupos amino de la cadena de globina durante la vida útil de los glóbulos en el paso final de producción de hemo, el Fe21 se combina
rojos. La más caracterizada de las hemoglobinas glicosiladas.
hemo
α1 hemo
D F
F C
B
mi
mi GRAMO
H
α2
GRAMO
H
B D
A A
H
D F
B
A A mi
GRAMO
GRAMO
C
H
mi B hemo
C
hemo
F
D
no−α2 no−α1
Figura 104 Molécula de hemoglobina que ilustra el plegamiento terciario de las cuatro cadenas polipeptídicas. El hemo está suspendido entre las hélices E y F de cada
cadena polipeptídica. El rosa representa a1 (izquierda) y a2 (derecha); el amarillo representa nona2 (izquierda) y nona1 (derecha). Las cadenas polipeptídicas primero
forman dímeros a1 no a1 y a2noa2 , y luego se ensamblan en un tetrámero (estructura cuaternaria) con enlaces a1noa2 y a2noa1 .
MITOCONDRION CITOSOL
Glicina
ALA sintasa ALA deshidratasa
ALA Porfobilinógeno (PBG)
Succinil CoA
PBG desaminasa
Hidroximetilbilano
uroporfirinógeno
III sintasa
Uroporfirinógeno III
uroporfirinógeno
descarboxilasa
Coproporfirinógeno oxidasa
Protoporfirinógeno IX Coproporfirinógeno III
protoporfirinógeno
oxidasa
Protoporfirina IX
Ferroquelatasa
Fe2
hemo
hemo hemo
polipéptido No polipéptido
cadena cadena
Ribosomas Ribosomas
No hemo
α
, no dímero
hemo α
hemo
No
α α
hemo
hemo No
α hemo
α No 2, tetrámero no 2
α
hemo
hemo
α
Figura 105 El ensamblaje de la hemoglobina comienza con la glicina y la succinil coenzima A (CoA), que se ensamblan en las mitocondrias catalizadas por la aminolevulinato
sintasa para formar ácido aminolevulínico (ALA). En el citoplasma, el ALA sufre varias transformaciones de porfobilinógeno (PBG) a coproporfirinógeno III, que, catalizado por
la coproporfirinógeno oxidasa, se convierte en protoporfirinógeno IX. En las mitocondrias, el protoporfirinógeno IX se convierte en protoporfirina IX mediante la protoporfirinógeno
oxidasa. Se agrega ion ferroso (Fe21) , catalizado por ferroquelatasa para formar hemo. En el citoplasma, el hemo se ensambla con una cadena a y una cadena no a,
formando un dímero y, en última instancia, dos dímeros se unen para formar el tetrámero de hemoglobina.
con protoporfirina IX en presencia de ferroquelatasa (hem sintasa) para mitocondrias donde se reduce al estado ferroso y se une con la
producir hemo.5 protoporfirina IX para formar hemo. El hemo sale de la mitocondria y se
La transferrina, una proteína plasmática, transporta hierro en forma une a las cadenas de globina en el citoplasma.
férrica (Fe31) a las células eritroides en desarrollo (Capítulo 11). La
transferrina se une a los receptores de transferrina en las membranas
de las células precursoras eritroides y los receptores y la transferrina Biosíntesis de globina
(con el hierro unido) se introducen en la célula en un endosoma (fig. 115). Seis genes estructurales codifican seis cadenas de globina. Los genes
La acidificación del endosoma libera el hierro de la transferencia de globina a y z están en el brazo corto del cromosoma 16; el grupo de
Rin. El hierro es transportado fuera del endosoma y dentro del genes de las globinas e, g, d y b está en el brazo corto del cromosoma 11
(Figura 281). En el genoma humano, hay una copia de cada gen de contiene dos cadenas a y dos cadenas d. Debido a una mutación en la
globina por cromátida, para un total de dos genes por célula diploide, región promotora del gen de la dglobina, la producción de la d
con la excepción de a y g. Hay dos copias de los genes de globina a y g polipéptido de cadena es muy bajo.6 En consecuencia, la Hb A2
por cromátida, para un total de cuatro genes por célula diploide. comprende menos del 3,5% de la hemoglobina total en adultos. Hb F
contiene dos cadenas a y dos g. En adultos sanos, la Hb F comprende
La producción de cadenas de globina tiene lugar en precursores del 1% al 2% de la hemoglobina total y está presente solo en una
eritroides desde el pronormoblasto a través del eritrocito policromático pequeña proporción de los glóbulos rojos (distribución desigual). Estos
circulante, pero no en el eritrocito maduro5. glóbulos rojos con Hb F se denominan células F o A/F.1,2
La transcripción de los genes de globina a ácido ribonucleico mensajero Los diversos aminoácidos que componen las cadenas de globina
(mRNA) ocurre en el núcleo, y la traducción de mRNA a la cadena afectan la carga neta del tetrámero de hemoglobina.
polipeptídica de globina ocurre en los ribosomas en el citoplasma. La electroforesis y la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) se
Aunque la transcripción de los genes de la globina a produce más utilizan para el fraccionamiento, la identificación presuntiva y la
ARNm que el gen de la globina b, la traducción del ARNm de la globina cuantificación de hemoglobinas normales y variantes de hemoglobina
a es menos eficiente.2 Por lo tanto, los genes a y b (Capítulo 27). Las pruebas genéticas moleculares del ADN del gen de la
Las cadenas se producen en cantidades aproximadamente iguales. Una globina proporcionan una identificación definitiva de las hemoglobinas
vez completada la traducción, las cadenas se liberan de los ribosomas variantes.
en el citoplasma.
ONTOGENIA DE LA HEMOGLOBINA
Asamblea de hemoglobina
Después de su liberación de los ribosomas, cada cadena de globina se La composición de la hemoglobina difiere con el tiempo de gestación
une a una molécula de hemo y luego forma un heterodímero (Figura prenatal y la edad posnatal. Los cambios de hemoglobina reflejan la
105). Las cadenas no a tienen una diferencia de carga que determina activación e inactivación (o cambio) secuencial de los genes de globina,
su afinidad para unirse a las cadenas a. La cadena a tiene una carga progresando desde el gen de globina z al gen de globina a en el
positiva y tiene la afinidad más alta por la cadena ab debido a su carga cromosoma 16 y de los genes de globina e a g, d y b en el cromosoma
negativa.1,2 La cadena de globina g tiene la siguiente afinidad más alta, 16. cromosoma 11. Las cadenas de globina z y e normalmente aparecen
seguida por la cadena de globina d.2 Luego, dos heterodímeros se solo durante los primeros 3 meses del desarrollo embrionario. Estas dos
cadenas, cuando se combinan con las cadenas a y g, forman las
combinan para formar formar un tetrámero. Esto completa la molécula de hemoglobina.
Dos cadenas a y dos b forman la Hb A, la principal hemoglobina hemoglobinas embrionarias (Figura 106).
presente desde los 6 meses de edad hasta la edad adulta. Hb A2 Durante el segundo y tercer trimestre de la vida fetal y en
Nacimiento
Meses 1 2 3 4 5 6 7 8 2 4 6 8 10
Sitio de
globulo Yema de huevo
Hígado Médula ósea
producción saco
Bazo
A
50
40 α
γ
globina
cadena 30
síntesis ζ
% del total 20
ε
β
10
Semanas 0 10 20 30 0 10 20 30 40
vida intrauterina Nacimiento Niño

B
Figura 106 Cronología de la producción de cadenas de globina desde la vida intrauterina hasta la edad adulta. Véase también la Tabla 102.
CUADRO 102 Hemoglobinas normales y silenciadores) y factores de transcripción solubles (factores que actúan en trans)
que se unen al ADN o entre sí para promover o suprimir la transcripción.2 El inicio
Escenario Cadena de globina Hemoglobina
de la transcripción de un gen de globina particular requiere (1) las secuencias de
Intrauterino ADN del promotor inmediatamente antes del extremo 5' o el comienzo del gen; (2)
Embriogénesis temprana (producto de la yema Gower1
z2 1 e2 un factor de transcripción clave llamado factor 1 similar a Krüppel (KLF1); (3) una
saco de eritroblastos) Gower2
a2 1 e2 serie de otros factores de transcripción (como GATA1, Ikaros, TAL1, p45NFE2 y
Pórtland
z2 1 g2 LDB1); y (4) una región potenciadora de secuencias de ácido nucleico hipersensibles
F
Comienza en la embriogénesis temprana;
a2 1 g2 a la ADNasa 1 ubicada más de 20 kilobases cadena arriba (antes del sitio de inicio
alcanza su punto máximo durante el
5' del gen) del gen de la globina denominada región de control de locus o LCR . 7
tercer trimestre y comienza a disminuir
Por ejemplo, para activar la transcripción del gen de la globina β en el grupo de
justo antes del nacimiento
genes de la globina β en el cromosoma 11, el LCR, el promotor del gen de la
globina β y varios factores de transcripción se unen para formar un cromo activo
Nacimiento
tridimensional. algún centro (ACH), con KLF1 desempeñando un papel clave en la
a2 1 g2 F, 60% a 90%
conexión del complejo.7,8 Debido a que el LCR está ubicado a una distancia aguas
a2 1 b2 A, 10% a
arriba del complejo del gen de la globina β, se forma un bucle de ADN cuando el
40%
gen de la globina β y el LCR El promotor se une en el centro cromosómico.8 Los
otros genes de globina en el grupo (e, g y d) se mantienen en estado inactivo en
F, 1% a 2% el bucle de ADN, por lo que solo se transcribe el gen de la globinab.7, 8
Dos años hasta la edad adultaa2 1 g2
a2 1 d2 A2, 3,5%
a2 1 b2 A, 0,95%
nacimiento, la Hb F (a2g2) es la hemoglobina predominante. A los 6 meses de El factor 1 similar a Krüppel también juega un papel regulador clave en el
edad y hasta la edad adulta, la Hb A (a2b2) es la hemoglobina predominante, con cambio de producción de la cadena g a la cadena b (cambio gb) que comienza al
pequeñas cantidades de Hb A2 final de la vida fetal y continúa hasta la edad adulta. El KLF1 coincide exactamente
(a2d2) y Hb F.2 La tabla 102 presenta los intervalos de referencia para las para unirse a las secuencias del promotor de ADN del gen de la globina b, mientras
fracciones de hemoglobina normal a varias edades. que el promotor del gen de la globina g tiene una secuencia ligeramente diferente.7
Los mecanismos que controlan el cambio de producción de cadena g a Esto da como resultado una unión preferencial y la subsiguiente activación de la
producción de cadena b (cambio de gb) se analizan en la siguiente sección. transcripción del gen gen de la globina.7 KLF1 también regula la expresión de
represores de la transcripción del gen de la gglobina, como BCL11A y MYB.7,9
REGULACIÓN DE LA HEMOGLOBINA
La síntesis de globina también se regula durante la traducción cuando el
PRODUCCIÓN
ARNm que codifica las cadenas de globina se asocia con los ribosomas para
Regulación del hemo producir el polipéptido. Se requieren muchos factores proteicos para controlar los
El paso clave limitante de la velocidad en la síntesis del hemo es la reacción inicial pasos de iniciación, elongación y terminación de la traducción. El hemo es un
de la glicina y la succinil CoA para formar ALA, catalizada por la ALA sintasa (figura regulador importante de la traducción del ARNm de la globina en el paso de
105). El hemo inhibe la transcripción del gen de la ALA sintasa, lo que conduce a iniciación al promover la activación de un factor de iniciación de la traducción e
una disminución en la producción de hemo (un mecanismo de retroalimentación inactivar su represor.5 Por el contrario, cuando el nivel de hemo es bajo, el represor
negativa). El hemo inhibe otras enzimas en la ruta de biosíntesis, incluidas la ALA acumula e inactiva el factor de iniciación, bloqueando así la traducción de el ARNm
deshidratasa y la PBG desaminasa. Se cree que un mecanismo de retroalimentación de la globina.2,5
negativa mediante la inhibición del hemo o del sustrato por parte de la protoporfirina
IX inhibe la enzima ferroquelatasa.5 Por el contrario, una mayor demanda de hemo
induce una mayor síntesis de ALA sintasa.5
Regulación Sistémica de la Eritropoyesis
Cuando hay una cantidad insuficiente de hemoglobina o si la molécula de
hemoglobina es defectuosa en el transporte de oxígeno, se produce hipoxia
Reglamento de globina tisular. La hipoxia es detectada por las células peritubulares del riñón, que
La síntesis de globina está altamente regulada para que haya una producción responden aumentando la producción de eritropoyetina (EPO). EPO aumenta el
equilibrada de globina y hemo. Esto es crítico porque un exceso de cadenas de número de eritrocitos producidos y liberados en la periferia; también acelera la tasa
globina, protofofirina IX o hierro puede acumularse y dañar la célula, reduciendo de síntesis de los componentes de los eritrocitos, incluida la hemoglobina (Capítulo
su vida útil. 8).
La producción de globina se controla principalmente a nivel de transcripción
mediante una interacción compleja de secuencias de ácido desoxirribonucleico Aunque cada laboratorio debe establecer sus propios intervalos de referencia
(ADN) (promotores que actúan en cis, potenciadores, en función de su instrumentación, metodología y
población de pacientes, en general, los intervalos de referencia para la concentración de
100
hemoglobina son los siguientes:
mioglobina
Hombres: 14 a 18 g/dL (140 a 180 g/L) 80
Mujer: 12 a 15 g/dL (120 a 150 g/L)
Recién nacidos: 16,5 a 21,5 g/dL (165 a 215 g/L) B Hemoglobina
60
Los intervalos de referencia para lactantes y niños varían según el grupo de edad. Las P50
t ea%
nóicaru 2 O
d
s
C
personas que viven en altitudes elevadas tienen niveles ligeramente más altos de 40
A
hemoglobina como mecanismo compensatorio para proporcionar más oxígeno a los tejidos
en el aire sin oxígeno.
20
Las tablas en el interior de la portada de este texto proporcionan intervalos de referencia
para todos los grupos de edad.
0 20 40 60 80 100
FUNCIÓN DE LA HEMOGLOBINA
Presión parcial de O2 (mm Hg)
Transporte de oxígeno Figura 107 Curvas de disociación de oxígeno. A, Curva de disociación hemoglobina
La función de la hemoglobina es unir fácilmente las moléculas de oxígeno en el pulmón, oxígeno normal. P50 es la presión parcial de oxígeno (O2) necesaria para la saturación de
O2 de la hemoglobina al 50%. B, La curva desplazada a la izquierda con P50 reducida
lo que requiere una alta afinidad por el oxígeno; transportar oxígeno; y para descargar
puede deberse a disminuciones en 2,3bisfosfoglicerato (2,3BPG), iones H1 (pH elevado),
eficientemente oxígeno a los tejidos, lo que requiere una baja afinidad por el oxígeno.
presión parcial de dióxido de carbono (PCO2) y/o temperatura. También se observa una
Durante la oxigenación, cada uno de los cuatro átomos de hierro hemo en una molécula
curva desplazada a la izquierda con hemoglobina F y variantes de hemoglobina que tienen
de hemoglobina puede unirse de forma reversible a una molécula de oxígeno. Cada gramo
mayor afinidad por el oxígeno. C, La curva desplazada a la derecha con un aumento de
de hemoglobina une aproximadamente 1,34 ml de oxígeno.1
P50 puede deberse a elevaciones en 2,3BPG, iones H1 (pH reducido), PCO2 y/o
temperatura. También se observa una curva desplazada a la derecha con variantes de
La afinidad de la hemoglobina por el oxígeno se relaciona con la presión parcial de hemoglobina que tienen menor afinidad por el oxígeno. La mioglobina, una proteína
oxígeno (PO2), a menudo definida en términos de la cantidad de oxígeno necesaria para muscular, produce una curva marcadamente desplazada hacia la izquierda que indica una
saturar el 50 % de la hemoglobina, denominada valor P50 . La relación se describe afinidad por el oxígeno muy alta. No es eficaz para liberar oxígeno a tensiones fisiológicas de oxígeno.
mediante la curva de disociación de oxígeno de la hemoglobina, que representa el
porcentaje de saturación de oxígeno de la hemoglobina frente a la PO2 (figura 107). La
curva es sigmoidea, lo que indica baja afinidad de la hemoglobina por el oxígeno a baja mayor afinidad por el oxígeno que un paciente para quien la curva es normal. Con un
tensión de oxígeno y alta afinidad por el oxígeno a alta tensión de oxígeno. desplazamiento de la curva hacia la derecha, se observa una menor afinidad por el oxígeno.
Además de la PO2, se producen desplazamientos de la curva hacia la izquierda o
La cooperación entre las subunidades de hemoglobina contribuye a la forma de la hacia la derecha si hay cambios en el pH de la sangre. En los tejidos, un pH más bajo
curva. La hemoglobina que está completamente desoxigenada tiene poca afinidad por el desplaza la curva hacia la derecha y reduce la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno,
oxígeno. Sin embargo, con cada molécula de oxígeno que se une, hay un cambio en la y la hemoglobina libera oxígeno más fácilmente. Un cambio en la curva debido a un cambio
conformación del tetrámero que aumenta progresivamente la afinidad por el oxígeno de en el pH (o concentración de iones de hidrógeno) se denomina efecto Bohr. Facilita la
las otras subunidades hemo. Una vez que se une una molécula de oxígeno, el resto de la capacidad de la hemoglobina para intercambiar oxígeno y dióxido de carbono (CO2) y se
molécula de hemoglobina rápidamente se oxigena por completo.2 Por lo tanto, con la alta analiza más adelante.
tensión de oxígeno en los pulmones, la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno es alta
y la hemoglobina se satura rápidamente con oxígeno. Por el contrario, con la tensión de La concentración de 2,3bisfosfoglicerato (2,3BPG, para merly 2,3difosfoglicerato)
oxígeno relativamente baja en los tejidos, la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno es también tiene un efecto sobre la afinidad por el oxígeno. En el estado desoxigenado, el
baja y la hemoglobina libera oxígeno rápidamente. tetrámero de hemoglobina asume una conformación tensa o T que se estabiliza por la
unión de 2,3BPG entre las cadenas de globina β (figura 108). La formación de puentes
salinos entre los fosfatos de 2,3BPG y los grupos cargados positivamente en las cadenas
de globina estabiliza aún más el tetrámero en la conformación T.1 La unión de 2,3BPG
Normalmente, una PO2 de aproximadamente 27 mm Hg da como resultado una desplaza la curva de disociación de oxígeno hacia la derecha, favoreciendo ing la liberación
saturación de oxígeno del 50% de la molécula de hemoglobina. Si hay un desplazamiento de oxígeno.1 Además, un pH más bajo y una PCO2 más alta en los tejidos desplaza aún
de la curva hacia la izquierda, se produce una saturación de oxígeno del 50% de la más la curva hacia la derecha, favoreciendo la liberación de oxígeno.1
hemoglobina con una PO2 inferior a 27 mm Hg. Si hay un desplazamiento de la curva
hacia la derecha, se produce una saturación de oxígeno del 50% de la hemoglobina con
una PO2 superior a 27 mm Hg.
El intervalo de referencia para la saturación arterial de oxígeno es del 96% al 100%. Si A medida que la hemoglobina se une a las moléculas de oxígeno, se produce un
la curva de disociación de oxígeno se desplaza hacia la izquierda, un paciente con niveles cambio en la conformación del tetrámero de hemoglobina con un cambio en las
de PO2 arterial y venosa en los intervalos de referencia (80 a 100 mm Hg arterial y 30 a 50 interacciones hidrofóbicas en el punto de contacto a1b2 , una interrupción de los puentes
mm Hg venosa) tendrá un porcentaje más alto de saturación de oxígeno y una salinos y la liberación de 2,3BPG.1 A 15 grados se produce la rotación del dímero a1b1 ,
en relación con el dímero a2b2
2 2
1 2
hemo 15° hemo O2
2,3BPG
1
hemo
1 1
omeh
omeh
hemo
O2
1
O2
hemo hemo O2
2 2
2 1
2 1 1 2
Estado desoxigenado (tiempo verbal, “T”) Estado oxigenado (relajado, “R”)
Figura 108 Formas de hemoglobina tensa (T) y relajada (R). La forma verbal incorpora una molécula de 2,3bisfosfoglicerato (2,3BPG), unida entre las cadenas de b
globina con puentes salinos. No puede transportar oxígeno. A medida que la hemoglobina se une a las moléculas de oxígeno, los dímeros a1b1 y a2b2 giran 15º entre
sí como resultado del cambio en las interacciones hidrofóbicas en el punto de contacto a1b2 , la interrupción de los puentes salinos y la liberación de 2,3BPG.
a lo largo del punto de contacto a1b2.2 Cuando el tetrámero de hemoglobina está entre la cadena g y la cadena b que explica esta diferencia en la unión.2
completamente oxigenado, asume un estado relajado o R (Figura 108).
Las condiciones clínicas que producen un desplazamiento de la curva de En la vida fetal, la alta afinidad por el oxígeno de la Hb F proporciona una
disociación del oxígeno hacia la izquierda incluyen una temperatura corporal más ventaja al permitir una extracción de oxígeno más eficaz de la circulación materna.
baja debido a causas externas; transfusiones múltiples de sangre almacenada Al mismo tiempo, la Hb F tiene la desventaja de que entrega menos oxígeno a
con 2,3BPG empobrecido; alcalosis; y la presencia de variantes de hemoglobina los tejidos. La médula ósea en el feto y el recién nacido compensa produciendo
con alta afinidad por el oxígeno. Las condiciones que producen un desplazamiento más glóbulos rojos para asegurar la oxigenación adecuada de los tejidos. Esta
de la curva hacia la derecha incluyen aumento de la temperatura corporal; respuesta está mediada por la eritropoyetina (Capítulo 8).
acidosis; la presencia de variantes de hemoglobina con baja afinidad por el
oxígeno; y un aumento de la concentración de 2,3BPG en respuesta a En consecuencia, el recuento de glóbulos rojos, la concentración de hemoglobina
condiciones hipóxicas, como gran altitud, insuficiencia pulmonar, insuficiencia y el hematocrito de un recién nacido son más altos que los valores de un adulto
cardíaca congestiva y anemia grave (Capítulo 19). (los valores se encuentran en el interior de la portada), pero disminuyen
gradualmente a niveles fisiológicos normales a los 6 meses de edad a medida
La curva de disociación de oxígeno sigmoidal generada por la hemoglobina que se completa el cambio de gb y la mayor parte de la Hb F es reemplazada por Hb A.
normal contrasta con la curva hiperbólica de la mioglobina (Figura 107). La
mioglobina, presente en el músculo cardíaco y esquelético, es una proteína hem Transporte de dióxido de carbono
monomérica de 17.000 Dalton que se une al oxígeno. Se une al oxígeno con Una segunda función crucial de la hemoglobina es el transporte de dióxido de
mayor afinidad que la hemoglobina. carbono. En la sangre venosa, el dióxido de carbono se difunde
Su curva hiperbólica indica que libera oxígeno solo a presiones parciales muy en los glóbulos rojos y se combina con agua para formar coche
bajas, lo que significa que no es tan eficaz como la hemoglobina para liberar ácido bónico (H2CO3). Esta reacción es facilitada por la enzima anhidrasa
oxígeno a los tejidos a tensiones fisiológicas de oxígeno. La mioglobina se libera carbónica de los glóbulos rojos. Luego, el ácido carbónico se disocia para liberar
en el plasma cuando hay daño en el músculo en un infarto de miocardio, H1 y bicarbonato (HCO3 2) (Figura 109).
traumatismo o lesión muscular grave, lo que se denomina rabdomiolisis. La El H1 de la segunda reacción se une a la hemoglobina oxigenada (HbO2) y
mioglobina normalmente se excreta por vía renal, pero los niveles pueden el oxígeno se libera de la hemoglobina debido al efecto Bohr. Luego, el oxígeno
elevarse en caso de insuficiencia renal. Los niveles de mioglobina sérica ayudan se difunde fuera de la célula hacia los tejidos. A medida que aumenta la
en el diagnóstico de infarto de miocardio en pacientes que no tienen un concentración de bicarbonato con carga negativa, se difunde a través de la
traumatismo subyacente, rabdomiólisis o insuficiencia renal. La mioglobina en la membrana de los glóbulos rojos hacia el plasma. El cloruro (Cl2), también con
orina produce un resultado positivo en la prueba de orina con tira reactiva para carga negativa, se difunde desde el plasma hacia la célula para mantener la
sangre; esto debe diferenciarse de un resultado positivo causado por hemoglobina. electroneutralidad a través de la membrana; esto se denomina cambio de cloruro
(Figura 109).
En los pulmones, el oxígeno se difunde hacia la célula y se une a la
La Hb F (hemoglobina fetal, la hemoglobina primaria en los recién nacidos) hemoglobina desoxigenada (HHb) debido a la alta tensión de oxígeno. H1 se
tiene una P50 de 19 a 21 mm Hg, lo que da como resultado un desplazamiento a libera de la hemoglobina y se combina con bicarbonato para formar ácido
la izquierda de la curva de disociación del oxígeno y una mayor afinidad por el carbónico. El ácido carbónico se convierte
oxígeno en relación con la Hb A. Esta mayor afinidad para el oxígeno se debe a al agua y al CO2; este último se difunde fuera de las células y es expulsado por
su capacidad debilitada para unirse a 2,3BPG.2 Solo hay una diferencia de los pulmones. A medida que se difunde más bicarbonato en la célula para
aminoácidos en un sitio de unión crítico de 2,3BPG producir ácido carbónico, el cloruro se difunde de regreso a
Tejidos Pulmones
Sangre venosa Sangre arterial
CO2 CO2 CO2 CO2
H2O H2O
Carbónico Carbónico
anhidrasa anhidrasa
H2CO3 H2CO3
HbO2
HHb HbO2 H HCO3 HCO3 O2 O2 HHb H HCO3 HCO3

O2 O2 CI CI CI CI
A B
Figura 109 Transporte y liberación de oxígeno (O2) y dióxido de carbono (CO2) en los tejidos y pulmones. A, En los tejidos, el CO2 se difunde hacia los glóbulos rojos y se combina
con agua (H2O) para formar ácido carbónico (H2CO3). Esta reacción es catalizada por la anhidrasa carbónica. H2CO3 se disocia en iones de hidrógeno (H1) y bicarbonato (HCO3 2).
H1 se une a la oxihemoglobina (HbO2). resultando en la liberación de O2 debido al efecto Bohr. El O2 se difunde fuera de la célula hacia los tejidos.
El HCO3 2 se difunde fuera de la celda a medida que aumenta su concentración y se reemplaza por cloruro (Cl– ) para mantener la electroneutralidad (cambio de cloruro). Parte del
CO2 se une directamente a las cadenas de globina de la hemoglobina. B, En los pulmones, el O2 se une a la hemoglobina desoxigenada (HHb) debido a la alta tensión de oxígeno. El
H1 se disocia de HbO2, se combina con HCO3 2 para formar H2CO3, que luego se disocia en CO2 y H2O. El CO2 se difunde fuera de los glóbulos rojos y es exhalado por los pulmones.
el plasma Aproximadamente el 85% del CO2 producido en los tejidos es transportado de la unión de oxígeno. La mayoría de los casos de dishemoglobinemia son adquiridos;
por la hemoglobina como H1. 1 En esta capacidad, la moglobina proporciona un efecto una pequeña fracción de los casos de metahemoglobinemia son hereditarios.
amortiguador al unirse y liberar H1. 1 Un pequeño porcentaje de CO2 permanece en el
citoplasma y el resto se une a las cadenas de globina como un grupo carbamino.
Metahemoglobina
La metahemoglobina (MetHb) se forma por la oxidación reversible del hierro hemo al
Transporte de óxido nítrico estado férrico (Fe31). Normalmente, una pequeña cantidad de metahemoglobina se
Una tercera función de la hemoglobina consiste en la unión, inactivación y transporte forma continuamente por oxidación del hierro durante la oxigenación y desoxigenación
del óxido nítrico (NO).10 El óxido nítrico es secretado por las células endoteliales normales de la hemoglobina.11,12 Sin embargo, los sistemas de reducción de
vasculares y provoca la relajación del músculo liso de la pared vascular y la metahemoglobina, predominantemente la vía NADHcitocromo b5 reductasa 3 (NADH
vasodilatación.11 metahemoglobina reductasa), normalmente limitan su acumulación a sólo el 1% de la
El óxido nítrico libre arrendado tiene una vida media muy corta, pero parte ingresa a los hemoglobina total (capítulo 9 y figura 91).1113
glóbulos rojos y puede unirse a la cisteína en la cadena b de la hemoglobina, formando
Snitrosohemoglobina.10,11 Algunos investigadores proponen que la hemoglobina
conserva y transporta el óxido nítrico . a áreas microvasculares hipóxicas, lo que estimula La metahemoglobina no puede transportar oxígeno porque el hierro férrico oxidado
la vasodilatación y aumenta el flujo sanguíneo (vasodilatación hipóxica).10 De esta no puede unirlo. Un aumento en el nivel de metahemoglobina da como resultado una
manera, la hemoglobina puede trabajar con otros sistemas para regular el flujo disminución en el suministro de oxígeno a los tejidos. Los individuos con niveles de
sanguíneo local a áreas microvasculares al unirse e inactivar el óxido nítrico (que causa metahemoglobina inferiores al 25 % generalmente son asintomáticos.14 Si el nivel de
vasoconstricción y disminución del flujo sanguíneo) cuando la tensión de oxígeno es alta metahemoglobina aumenta a más del 30 % de la hemoglobina total, se presenta cianosis
y se libera óxido nítrico (lo que provoca vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo) (coloración azulada de la piel y las membranas mucosas) y síntomas de hipoxia (disnea,
cuando la tensión de oxígeno es baja. de la microcirculación todavía están siendo dolor de cabeza, vértigo , cambio en el estado mental).12,13 Los niveles de
investigados.11 metahemoglobina superiores al 50% pueden conducir al coma y la muerte.12,13
Un aumento de metahemoglobina, llamado metahemoglobinemia, puede ser
adquirido o hereditario. La forma adquirida, también llamada metahemoglobinemia
tóxica, ocurre en individuos normales después de la exposición a un oxidante exógeno,
como nitritos, primaquina, dapsona o benzocaína.12,14 A medida que el oxidante supera
DISHEMOGLOBINAS
los sistemas de reducción de hemoglobina, el nivel de metahemoglobina aumenta, y el
Las dishemoglobinas (hemoglobinas disfuncionales que no pueden transportar oxígeno) paciente puede presentar cianosis y síntomas de hipoxia.11 En muchos casos, la
incluyen la metahemoglobina, la sulfhemoglobina y la carboxihemoglobina. Las retirada del oxidante causante es suficiente para la recuperación, pero si el nivel de
dishemoglobinas se forman y pueden acumularse a niveles tóxicos, después de la metahemoglobina aumenta al 30% o más de la hemoglobina total, se administra azul
exposición a ciertos medicamentos o sustancias químicas o gases ambientales. El de metileno por vía intravenosa. . El azul de metileno reduce
agente agresor modifica la estructura de la molécula de hemoglobina, impidiendo que
el hierro férrico de la metahemoglobina al estado ferroso a través de la vía de el monóxido de carbono para la hemoglobina es 240 veces mayor que el del
reducción de la metahemoglobinaNADPH que involucra a la glutatión oxígeno.11 Una vez que una molécula de monóxido de carbono se une a la
reductasa y la glucosa6fosfato deshidrogenasa (Figura 91).11 En casos que hemoglobina, desplaza la curva de disociación de la hemoglobinaoxígeno
amenazan la vida, puede ser necesaria una exanguinotransfusión.12 hacia la izquierda, aumentando aún más su afinidad y afectando gravemente
la liberación de oxígeno a los tejidos.11,15 El monóxido de carbono ha sido
Las causas hereditarias de metahemoglobinemia son raras e incluyen denominado el asesino silencioso porque es un gas inodoro e incoloro, y las
mutaciones en el gen de la NADHcitocromo b5 reductasa 3 (CYB5R3), lo víctimas pueden volverse hipóxicas rápidamente.15
que resulta en una capacidad disminuida para reducir la metahemoglobina, y Parte de la carboxihemoglobina se produce de forma endógena, pero
mutaciones en el gen de la globina a, b o g. dando como resultado una normalmente comprende menos del 2% de la hemoglobina total.11 El
cadena polipeptídica estructuralmente anormal que favorece la forma férrica monóxido de carbono exógeno se deriva del escape de los automotrices.
oxidada del hierro y evita su reducción.11,12 La metahemoglobina producida bilis, humo de tabaco y de contaminantes industriales, como el carbón, el gas
por este último grupo se denomina hemoglobina M o Hb M. (Capítulo 27). La y la quema de carbón vegetal. En los fumadores, los niveles de COHb pueden
Hb M se hereda con un patrón autosómico dominante, donde la llegar al 15 %.14 Como resultado, los fumadores pueden tener un hematocrito
metahemoglobina comprende del 30% al 50% de la hemoglobina total.12 No más alto y policitemia para compensar la hipoxia.11,14
existe un tratamiento eficaz para esta forma de metahemoglobinemia.11,12 La exposición al monóxido de carbono puede ser coincidente, accidental
La deficiencia de citocromo b5 reductasa es un trastorno autosómico recesivo, o intencional (suicida). Muchas muertes por incendios domésticos son el
y las elevaciones de metahemoglobina ocurren en individuos que son resultado de la inhalación de humo, vapores o monóxido de carbono.15
homocigotos o heterocigotos compuestos para un CYB5R3 Incluso cuando los sistemas de calefacción en el hogar se mantienen
adecuadamente, puede ocurrir una intoxicación accidental con monóxido de carbono.
mutación.11,12 La mayoría de las personas con Hb M o deficiencia homocigota Los efectos tóxicos, como dolor de cabeza, mareos y desorientación,
de citocromo b5 reductasa mantienen niveles de metahemoglobina por debajo comienzan a aparecer a niveles en sangre del 20% al 30% de COHb.11,14
del 50%; tienen cianosis pero solo síntomas leves de hipoxia que no requieren Los niveles de más del 40% de la hemoglobina total pueden causar coma,
tratamiento.1113 Los individuos heterocigotos para la mutación CYB5R3 convulsiones, hipotensión, arritmias cardíacas, edema pulmonar y muerte.11,15
tienen niveles normales de metahemoglobina pero desarrollan
metahemoglobinemia, cianosis e hipoxia cuando se exponen a un fármaco o La carboxihemoglobina se puede detectar con instrumentos de absorción
químico oxidante.12,14 espectral a 540 nm.12 Da a la sangre un color rojo cereza, que a veces se
La metahemoglobina se analiza mediante instrumentos de análisis de imparte a la piel de las víctimas.15 Se realiza un diagnóstico de
absorción espectral como el COoxímetro. La metahemoglobina muestra un envenenamiento por monóxido de carbono si el nivel de COHb es superior a
pico de absorción a 630 nm.12 Con niveles altos de metahemoglobina, la 3. % en no fumadores y superior al 10% en fumadores.15 El tratamiento
sangre adquiere un color marrón chocolate y no vuelve al color rojo normal consiste en retirar al paciente de la fuente de monóxido de carbono y
después de la exposición al oxígeno.12,13 La metahemoglobina en la administrar oxígeno al 100%.11 El uso de la oxigenoterapia hiperbárica es
enfermedad de Hb M ha diferentes picos de absorción, según la variante.11 controvertido.15
La electroforesis de hemoglobina, la cromatografía líquida de alta resolución Se utiliza principalmente para prevenir el deterioro neurológico y cognitivo
y las pruebas de mutación de ADN se utilizan para identificar las variantes de después de la exposición aguda al monóxido de carbono en pacientes cuyo
Hb M. La deficiencia de citocromo b5 reductasa 3 se diagnostica mediante nivel de COHb supera el 25 %.15
ensayos enzimáticos y pruebas de mutación de ADN.11
MEDICIÓN DE HEMOGLOBINA
Sulfahemoglobina El método de cianometahemoglobina es el método de referencia para el
La sulfohemoglobina se forma por la oxidación irreversible de la hemoglobina ensayo de hemoglobina.16 Un agente de lisis presente en el reactivo de
por fármacos (como las sulfonilamidas, la fenacetina, los nitritos y la cianometahemoglobina libera la hemoglobina de los glóbulos rojos. La
fenilhidrazina) o por la exposición a sustancias químicas azufradas en hemoglobina libre se combina con el ferricianuro de potasio contenido en el
entornos industriales o ambientales.11,12 Se forma por la adición de un reactivo de metahemoglobina cian, que convierte el hierro de la hemoglobina
átomo de azufre al anillo pirrol del hemo y tiene un pigmento verdoso.11 La del estado ferroso al férrico para formar metahemoglobina.
sulfhemoglobina es ineficaz para el transporte de oxígeno y los pacientes con La metahemoglobina se combina con el cianuro de potasio para formar el
niveles elevados presentan cianosis. La sulfhemoglobina no se puede pigmento estable cianometahemoglobina. La intensidad del color de la
convertir en Hb A normal; persiste durante la vida de la célula. El tratamiento cianometahemoglobina, que es proporcional a la concentración de
consiste en la prevención mediante la evitación del agente agresor. hemoglobina, se mide espectrofotométricamente a 540 nm y se compara con
un estándar (Capítulo 14). El método del contenedor de cianmetahemoglobina
La sulfhemoglobina tiene un pico similar al de la metahemoglobina en un se realiza manualmente, pero se ha adaptado para su uso en instrumentos
instrumento de absorción espectral. Sin embargo, la curva espectral de la automatizados.
sulfhemoglobina no cambia cuando se agrega cianuro, una característica que Muchos instrumentos ahora usan laurilsulfato de sodio (SLS) para convertir
se usa para distinguirla de la metahemoglobina.11 la hemoglobina en metahemoglobina SLS. Este método no genera desechos
tóxicos (Capítulo 15).
Carboxihemoglobina La electroforesis de hemoglobina y la HPLC se utilizan para separar los
La carboxihemoglobina (COHb) resulta de la combinación de monóxido de diferentes tipos de hemoglobina, como Hb A, A2 y F (capítulos 27 y 28).
carbono (CO) con hierro hemo. La afinidad del carbono
RESUMEN
•La molécula de hemoglobina es un tetrámero compuesto por dos pares de cadenas proporciona regulación de retroalimentación negativa sobre la producción de
polipeptídicas diferentes. Un grupo hemo (protoporfirina IX 1 Fe21) está unido a cadenas de protoporfirina y globina.
cada una de las cuatro cadenas polipeptídicas. •La hemoglobina, •La curva de disociación de hemoglobinaoxígeno es sigmoidea debido a la cooperación
contenida en los glóbulos rojos, transporta el oxígeno de los pulmones a los tejidos. El entre las subunidades de hemoglobina para unir y liberar oxígeno.
oxígeno se une al hierro ferroso en el hemo. Cada tetrámero de hemoglobina
puede unirse a cuatro moléculas de oxígeno. •Seis genes •2,3BPG producido por la vía glucolítica facilita el suministro de oxígeno de la
estructurales codifican las seis cadenas de globina de la hemoglobina. hemoglobina a los tejidos. El efecto Bohr es la influencia del pH en la liberación de
Los genes de las globinas a y z están en el cromosoma 16; el grupo de genes de oxígeno de la hemoglobina. •En los tejidos, el dióxido de carbono se difunde
globina e, g, d y b está en el cromosoma 11. Hay una copia del gen de globina d y en los glóbulos rojos y se combina con agua para formar ácido carbónico (H2CO3).
un gen de globina b por cromosoma, para un total de dos genes por célula Luego, el ácido carbónico se convierte en bicarbonato e iones de hidrógeno (HCO3
diploide . Hay dos copias de los genes de globina a y g por cromosoma, para un 2 y H1). La mayor parte del dióxido de carbono es transportado por la hemoglobina
total de cuatro genes por célula diploide. •Las tres hemoglobinas que se encuentran como H1. •La metahemoglobina, la sulfhemoglobina y la
en los adultos normales son la carboxihemoglobina no pueden transportar oxígeno. Pueden acumularse a niveles
Hb A, la Hb A2 y la Hb F. La Hb A (a2b2), compuesta por dos heterodímeros ab, es la tóxicos debido a la exposición a ciertos medicamentos, químicos industriales o
hemoglobina predominante en los adultos. La Hb F (a2g2) es la hemoglobina ambientales, o gases. Una pequeña fracción de los casos de metahemoglobinemia
predominante en el feto y el recién nacido. La Hb A2 (a2d2) está presente desde son hereditarios. La cianosis ocurre en pacientes con niveles elevados de
el nacimiento hasta la edad adulta, pero en niveles bajos. •La ontogenia de la metamoglobina o sulfhemoglobina.
hemoglobina describe qué hemoglobinas son
producidas por las células precursoras eritroides desde el período fetal hasta el
nacimiento y la edad adulta. Ahora que ha completado este capítulo, regrese y lea nuevamente el estudio de caso
al principio y responda las preguntas presentadas.
•Complejos mecanismos genéticos regulan la expresión secuencial de las cadenas
polipeptídicas en el embrión, feto y adulto. hemo
PREGUNTAS DE REVISIÓN
Las respuestas se pueden encontrar en el Apéndice. 5. Usando la curva de disociación normal de hemoglobinaoxígeno en la figura
107 como referencia, prediga la posición de la curva cuando haya una
1. Una molécula de hemoglobina se compone de: disminución en el pH. a. Desplazado a la
a. Una molécula de hemo y cuatro cadenas de globina b. derecha de lo normal con disminución de oxígeno
Hierro ferroso, protoporfirina IX y una cadena de globina c. Protoporfirina afinidad
IX y cuatro cadenas de globina d. Cuatro moléculas de b. Desplazado a la izquierda de lo normal con aumento de la afinidad por el
hemo y cuatro cadenas de globina oxígeno c. Desplazado a la derecha de lo normal con aumento de oxígeno
afinidad
2. ¿Qué cadenas polipeptídicas contiene la Hb A del adulto normal? a. a y b d. Desplazado a la izquierda de lo normal con disminución de la afinidad por el oxígeno
b. a y d
6. La hemoglobina predominante que se encuentra en un recién nacido sano es:
C. a y g d. a a. Gower1
y e b. Gower2
C. A
3. Un paso clave limitante de la velocidad en la síntesis de hemo es la supresión d. F
de: a. Aminolevulinato sintasa b.
anhidrasa carbónica c. 7. ¿Cuál es la distribución normal de las hemoglobinas en personas sanas?
Protoporfirina IX reductasa d. Glucosa 6 adultos?
fosfato deshidrogenasa a. 80% a 90% Hb A, 5% a 10% Hb A2, 1% a 5% Hb F b. 80% a 90% Hb A2,
5% a 10% Hb A, 1% a 5% Hb F c. 0,95 % Hb A, 3,5 % Hb A2, 1 % a 2 % Hb
4. ¿Cuál de las siguientes formas de molécula de hemoglobina tiene F d. 0,90 % Hb A, 5 % Hb F, 5 % Hb A2
la menor afinidad por el oxígeno? a.
Tenso
b. Relajado
8. ¿Cuál de las siguientes es una descripción de la estructura de la hemoglobina b. Con genes a y genes b en cromosomas separados, incluidos dos genes
oxidada? a en un cromosoma y un gen b en un cromosoma diferente
a. Hemoglobina que transporta oxígeno en hemo; sinónimo
con hemoglobina oxigenada C. Con genes a y genes b en el mismo cromosoma, incluidos cuatro
b. Hemoglobina con hierro en estado férrico (metahemoglobina) e incapaz genes a y cuatro genes b
de transportar oxígeno d. Con genes a y genes b en cromosomas separados, incluidos cuatro
C. Hemoglobina con hierro en estado férrico para que el dióxido de genes a en un cromosoma y dos genes b en un cromosoma diferente
carbono reemplace al oxígeno en la estructura hemo
d. Hemoglobina portadora de monóxido de carbono; por lo tanto, "oxidado"
se refiere al oxígeno único 11. La naturaleza de la interacción entre la 2,3BPG y la hemoglobina es que
la 2,3BPG:
9. En la estructura cuaternaria de la hemoglobina, la globina a. Se une a la fracción hemo, bloqueando la unión del oxígeno.
las cadenas se asocian en: b. Se une simultáneamente con el oxígeno para garantizar que permanezca
a. a tetrámeros en algunas células y b tetrámeros en otras unido hasta que llegue a los tejidos, cuando ambas moléculas se
b. Una mezcla de tetrámeros a y b tetrámeros liberan de la hemoglobina.
C. dímeros a y dímeros b C. Se une a los aminoácidos de la cadena de globina, lo que contribuye a
d. Dos dímeros ab un cambio conformacional que inhibe la unión del oxígeno al hemo.
10. ¿Cómo se organizan los genes de la cadena de globina? d. Oxida el hierro de la hemoglobina, disminuyendo la unión de oxígeno y
a. Con genes a y genes b en el mismo cromosoma, promoviendo el suministro de oxígeno a los tejidos
incluyendo dos genes a y dos genes b
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Capitulo 10. Hemoglobina

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Estructura de globina 1. Describir los componentes y la estructura de la hemoglobina. 8. Explicar la importancia de mantener el hierro de la hemoglobina

Hemoglobina Completa 2. Describir los pasos en la síntesis de hemo que ocurren en la en estado ferroso (Fe21).

Biosíntesis de hemoglobina 3. Mencione los genes y la ubicación y disposición cromosómica de disociación del oxígeno.

Función de la hemoglobina 7. Describa el mecanismo por el cual la hemoglobina transporta oxígeno de la metahemoglobina, la carboxihemoglobina y la

Símbolo Nombre Número de aminoácidos

ferroso en cada molécula de hemo se combina reversiblemente con una molécula mi épsilon 146

de oxígeno. Cuando los hierros ferrosos se oxidan al estado férrico (Fe31), ya no z zeta 141

pueden unir oxígeno. oxidado q theta Desconocido

GLU LIS ÁSPID

SER PHE GLY ÁSPID LEU SER

Meses 1 2 3 4 5 6 7 8 2 4 6 8 10

vida intrauterina Nacimiento Niño

hemo 15° hemo O2

CO2 CO2 CO2 CO2

HHb HbO2 H HCO3 HCO3 O2 O2 HHb H HCO3 HCO3

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