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Revisiones avanzadas de administración de medicamentos 90 (2015) 40–54

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Revisiones avanzadas de administración de medicamentos

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Nuevos sistemas de administración de fármacos para agentes de descontaminación

actínidos (uranio y plutonio)☆

Elías Fatala,b,⁎, Nicolás Tsapisa,b, Guillaume FanC

aUniversité Paris-Sud, Faculté de pharmacie, Institut Galien Paris-Sud, LabEx LERMIT, 5 rue JB Clément, 92296 Châtenay-Malabry Cedex, Francia
bCNRS, UMR 8612, 5 rue JB Clément, 92296 Châtenay-Malabry Cedex, Francia
CInstitut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire (IRSN), PRP-Hom, SDI, Laboratoire de RadioChimie, 31 avenue de la Division Leclerc, 92260 Fontenay-aux-Roses, Francia

información del artículo abstracto

Historial del artículo: La posibilidad de accidentes en la industria nuclear o de ataques terroristas nucleares hace que el desarrollo de nuevas
Recibido el 2 de febrero de 2015 Recibido en forma estrategias de descontaminación sea crucial. Entre los radionúclidos, los actínidos como el uranio y el plutonio y sus diferentes
revisada el 18 de junio de 2015 Aceptado el 24 de
isótopos se consideran los contaminantes más peligrosos, mostrando el plutonio principalmente una toxicidad radiológica
junio de 2015
mientras que el uranio exhibe principalmente una toxicidad química. La contaminación se produce por ingestión, exposición
Disponible en línea el 2 de julio de 2015
cutánea o pulmonar con la subsiguiente absorción y distribución de los radionucleidos a diferentes tejidos donde inducen
efectos dañinos. Se han sintetizado diferentes agentes quelantes, pero su eficacia está limitada por su baja especificidad
Palabras clave:

actínidos tisular y alta toxicidad. Por estas razones, varios grupos han desarrollado sistemas de entrega inteligentes para aumentar la
Agentes quelantes concentración local del agente quelante o para mejorar su biodistribución. El objetivo de esta revisión es resaltar estas
Descontaminación estrategias.
decoración © 2015 Elsevier BV Todos los derechos reservados.
parto pulmonar
liposomas
Nanoemulsiones

Contenido

1. Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
2. Exposición a uranio y plutonio y consecuencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
2.1. Modos de exposición. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
2.2. Biodistribución. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
2.2.1. uranio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
2.2.2. plutonio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43
2.3. Consecuencias toxicológicas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
2.3.1. uranio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
2.3.2. plutonio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44
3. Agentes quelantes activos para la descorporación y descontaminación de actínidos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3.1. Ácidos poliaminocarboxílicos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
3.2. sideróforos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47
3.3. Polifosfonatos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
3.4. calixarenos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
4. Nuevos sistemas de entrega para agentes quelantes de actínidos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
4.1. Sistemas de administración intravenosa. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
4.2. Sistemas de administración pulmonar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
4.3. Sistemas de entrega de la piel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50
5. Conclusión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
Agradecimientos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
Referencias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

☆ Esta revisión es parte delRevisiones avanzadas de administración de medicamentosnúmero temático sobre “Enfoques actuales y futuros para la desintoxicación sistémica”. ⁎
Autor para correspondencia en: Université Paris-Sud, Faculté de pharmacie, Institut Galien Paris-Sud, LabEx LERMIT, 5 rue JB Clément, 92296 Châtenay-Malabry Cedex, France. Dirección de correo
electrónico:elias.fattal@u-psud.fr (E. Fatal).

http://dx.doi.org/10.1016/j.addr.2015.06.009 0169-409X/©
2015 Elsevier BV Todos los derechos reservados.
 E. Fattal et al. / Revisiones avanzadas de administración de medicamentos 90 (2015) 40–54
1. Introducción
La seguridad de la industria nuclear generalmente se considera buena, pero
todavía ocurren accidentes en todo el mundo. También se debe considerar la
amenaza de un evento terrorista nuclear que implique la liberación de
radionucleidos. La exposición accidental a radionúclidos puede ocurrir por
inhalación o ingestión o por heridas durante la aplicación industrial, la eliminación
de desechos y la guerra.[1]. Entre los actínidos, los isótopos altamente activos de
plutonio (Pu), americio (Am) y, en menor medida, uranio (U), se consideran
peligrosos. En esta revisión, nos enfocamos principalmente en U y Pu, debido a su
uso generalizado en la industria nuclear que ha dado lugar a muchos estudios
sobre el diseño y la administración de fármacos. No obstante, no hay que olvidar
el peligro de otros radionucleidos como el estroncio-90, el yodo-131, el cesio-134,
el cesio-137, el rutenio-103 o el rutenio-106 que son los otros radionucleidos
principales nocivos tras un accidente en un reactor nuclear.
El U natural está compuesto por tres isótopos existentes en diferentes proporciones en masa: U-234 (0,0054%), U-235 (0,7110%)
y U-238 (99,2836%). Los dos isótopos más abundantes en la tierra son el U-238 y el U-235. El U-234 se produce por la desintegración α
del U-238 (emisión de un núcleo de helio) y representa una pequeña parte de la masa total del U. Sin embargo, es el isótopo más
radiactivo del U. El U-235 es el único isótopo natural y fácilmente isótopo fisionable que libera energía bajo el bombardeo de
partículas de neutrones. Esta propiedad nuclear explica el uso del isótopo U-235 para la producción de energía en reactores
nucleares. Existen diferentes formas de U enriquecido, empobrecido o reprocesado dependiendo de las proporciones de los tres
isótopos mencionados. Por ejemplo, el U enriquecido comprende del 3 al 5 % de U-235 para aplicaciones civiles y más del 90 % para
aplicaciones militares. Este U altamente enriquecido podría inducir toxicidad radiológica. Por el contrario, el U empobrecido
comprende una cantidad menor de este isótopo que el U natural y, en consecuencia, es menos radiactivo. Las principales aplicaciones
industriales del U enriquecido son la producción de energía en centrales nucleares, mientras que el U empobrecido se utiliza
principalmente para la fabricación de armaduras y municiones. Debido a la baja actividad específica y la larga vida media de su
radioisótopo principal U-238, el U natural o empobrecido no se considera un riesgo radiológico, pero puede inducir una toxicidad
química no despreciable. Las principales aplicaciones industriales del U enriquecido son la producción de energía en centrales
nucleares, mientras que el U empobrecido se utiliza principalmente para la fabricación de armaduras y municiones. Debido a la baja
actividad específica y la larga vida media de su radioisótopo principal U-238, el U natural o empobrecido no se considera un riesgo
radiológico, pero puede inducir una toxicidad química no despreciable. Las principales aplicaciones industriales del U enriquecido son
la producción de energía en centrales nucleares, mientras que el U empobrecido se utiliza principalmente para la fabricación de
armaduras y municiones. Debido a la baja actividad específica y la larga vida media de su radioisótopo principal U-238, el U natural o
empobrecido no se considera un riesgo radiológico, pero puede inducir una toxicidad química no despreciable.
Pu es casi en su totalidad de origen artificial, pero se puede encontrar en
pequeñas cantidades en minerales U (Pu-239) o tierras raras (Pu-244). Los 15
isótopos de Pu desde Pu-232 hasta Pu-246 son todos radiactivos. Los más
frecuentes en la industria nuclear son los isótopos Pu-238, Pu-239, Pu-240 y
Pu-241. Los diferentes isótopos de Pu se producen a partir de U en reactores
nucleares. Se desarrollan dos aplicaciones industriales principales a partir de
los isótopos Pu-238 y Pu-239. El Pu-238 se utiliza como fuente de energía
termoeléctrica y es un componente de baterías de marcapasos, satélites y
naves espaciales. El Pu-239 se utiliza principalmente como material
fisionable en algunos reactores nucleares de potencia para la producción de
electricidad. En Francia y en Europa, se utiliza junto con U como una mezcla
de óxidos (MOX) resultantes de las operaciones de procesamiento del
combustible U gastado. En escenarios pesimistas,
Las principales vías de exposición a U y Pu son la boca, los pulmones y la
piel intacta o lesionada. En todos los casos, los radionúclidos pueden llegar a
la sangre y dañar varios tejidos. Aunque se han sintetizado muchos agentes
quelantes en los últimos años, se sabe poco sobre sus propiedades
biofarmacéuticas y su toxicidad. Los agentes quelantes antiguos bien
conocidos tienen una baja especificidad tisular junto con una alta toxicidad,
lo que ralentiza su desarrollo clínico. Por estas razones, la mayoría de estas
moléculas activas se han reformulado a la luz de los avances logrados en el
campo de la administración local y sistémica para aumentar su eficacia y
reducir su toxicidad. Estos enfoques serán discutidos en la presente revisión.
2. Exposición a uranio y plutonio y consecuencias
2.1. Modos de exposición
La exposición a los radionucleidos puede ocurrir ya sea por una exposición externa
cuando el radionucleido permanece en el exterior o en la superficie del cuerpo,
41
o por una exposición interna cuando el radionucleido se incorpora o absorbe en el
cuerpo ya sea por inhalación, ingestión, a través de la piel intacta oa través de
heridas. Después de la exposición externa, el radionúclido puede inducir la
irradiación de tejidos que puede ser dañina según la naturaleza de la radiación
emitida. El riesgo es mayor si la radiación es penetrante, como es el caso de las
radiaciones gamma o X, y en menor medida la radiación beta. El riesgo de
exposición externa se puede reducir o minimizar fácilmente protegiendo al
individuo o eliminando la fuente de radiación. Después de la exposición interna, el
radionúclido se incorpora al cuerpo y el daño inducido por la irradiación de células
o tejidos en la vecindad del elemento puede ser motivo de preocupación,
cualquiera que sea el tipo de radiación, y especialmente en el caso de partículas
alfa altamente ionizantes que transfieren su energía más rápidamente y en un
rango más corto que la radiación gamma, por ejemplo. Por lo tanto, dado que los
principales isótopos de los actínidos U y Pu son en su mayoría emisores alfa, las
consecuencias toxicológicas relacionadas con la incorporación de estos elementos
pueden ser bastante preocupantes. Este modo de exposición a ambos actínidos
depende principalmente de los usos industriales o militares de los diferentes
compuestos.
La inhalación es considerada como el modo de contaminación más frecuente en la
industria. Puede ocurrir después de una explosión o un incendio, provocando la
dispersión atmosférica de radionucleidos en caso de interrupción de la contención. El
segundo modo de contaminación más frecuente después de la inhalación es la
exposición cutánea. Esto puede ocurrir especialmente en la piel lesionada, después de
una explosión o manejo inadecuado de herramientas contaminadas o objetos
punzocortantes dentro de una guantera. La piel también puede contaminarse por
contacto con aerosoles o por contacto con superficies contaminadas con radionúclidos.
Es poco probable que la ingestión sea un modo frecuente de contaminación entre los
trabajadores de la industria nuclear, ya que las instrucciones de salud y seguridad la
minimizan. Sin embargo, puede ser más crítico para los civiles en el caso de una
liberación accidental de radiactividad en el medio ambiente.[2]ocurrido después de un
accidente como el que tuvo lugar en Chernobyl o más recientemente en la planta de
energía nuclear Fukushima Dai-ichi[3–5].
Con fines ilustrativos, las frecuencias de contaminación que pueden
ocurrir en las centrales nucleares o centros de investigación franceses se
publicaron en dos informes diferentes en 2004 y 2007.[6,7]. El primer
informe sobre el manejo de personas potencialmente contaminadas tras
exposición interna durante incidentes ocurridos entre 1996 y 2002, muestra
que el 88% de los 1.529 incidentes atendidos durante este período se
registraron como sospecha de inhalación y el 11% como sospecha de
contaminación por heridas.[6]. El segundo informe en el que se registraron
548 casos de exposición a actínidos entre 1970 y 2003, muestra que la
contaminación dérmica en presencia o ausencia de lesión es significativa ya
que es la primera vía de contaminación, con el 53,8% de los casos, seguida
de cerca por la inhalación. con el 39,5% de los casos[7](Figura 1).
2.2. Biodistribución
Como se muestra enFigura 2, cualquiera que sea la vía de exposición, los
actínidos seguirán una vía particular que afectará a varios tejidos
particulares. Esta sección trata de la biodistribución de dos actínidos: U y Pu.
2.2.1. Uranio
Las actividades laborales que involucran el manejo de U en diferentes formas
conllevan una posible contaminación de los trabajadores expuestos. Para predecir
y prevenir mejor los efectos tóxicos del U, es necesario comprender los
mecanismos de su absorción. La absorción de U depende de su forma
fisicoquímica, la solubilidad de los compuestos y el modo de contaminación. Las
formas más solubles como el nitrato de uranilo UO2(NO3)2o tricarbonato de
uranilo amónico (NH4)4UO2(CO3)3son más difusibles. diuranato de amonio (NH4)2tu
2O7o acetato de uranilo UO2(CH3ARRULLO)2son menos solubles y por lo tanto
menos difusibles. Finalmente, dióxido de U UO2es menos soluble[8]. Las formas
solubles, como el nitrato, pueden liberar iones de uranilo que se distribuirán a los
órganos diana, como los riñones y los huesos. Las formas menos solubles tienen
tendencia a ser retenidas en los órganos y luego expresar su toxicidad localmente.
42 E. Fattal et al. / Revisiones avanzadas de administración de medicamentos 90 (2015) 40–54
Figura 1.Frecuencias de diferentes modos de contaminación por actínidos que ocurrieron en los
centros franceses CEA-AREVA entre 1970 y 2003. Adaptado de[7].
La absorción gastrointestinal de U en hámsteres es de aproximadamente 0,8%
para nitrato de uranilo y 0,11% para dióxido de U[9]. En humanos, se estima que
este valor varía entre 1,3 y 1,9% según los diferentes estudios disponibles en la
literatura.[10]. La Comisión Internacional de Protección Radiológica (ICRP)
considera que este valor es del 2%[9], a excepción de compuestos tetravalentes
relativamente poco solubles como UO2, tu3O8y UF4para los cuales la absorción
digestiva es sólo del 0,2%[11].
En lo que se refiere a la vía respiratoria, las actividades militares pueden generar
aerosoles de U en caso de explosión de escudos o municiones hechas de U empobrecido.
Estos aerosoles también se pueden encontrar en actividades industriales que involucran
U. La principal vía de absorción de estas partículas es la tracto pulmonar. En ratas se ha
demostrado que el 26,2% de la cantidad inhalada por vía nasal se encuentra en los
pulmones, más concretamente en las zonas más profundas. La ICRP define tres tipos de
compuestos según su solubilidad en los pulmones: tipo F (muy transferibles) para
compuestos con una vida media de absorción de 10 minutos, tipo M (moderadamente
transferibles) para compuestos con una vida media de 140 días, y tipo S (lentamente
transferible) para compuestos con una vida media de más de 7.000 días. La absorción es
de aproximadamente un 2 % para los compuestos de tipo F y M, y de un 0,2 % para los
compuestos de tipo S[11]. La solubilidad no solo depende de la forma química de U, sino
también del área superficial específica de las partículas de U.[12]y
Figura 2.Modelo biocinético de contaminaciones por radionúclidos.
sobre el tamaño de partícula[13]. Por ejemplo, las partículas que se transfieren
lentamente son eliminadas por la escalera mecánica mucociliar y eventualmente
transportadas a la boca y tragadas, terminando en el tracto gastrointestinal.[14].
La incorporación y distribución de actínidos después de su translocación a través de
la piel o una herida se describe mediante el modelo biocinético para heridas
contaminadas con radionúclidos desarrollado por el Consejo Nacional de Medidas y
Protección Radiológica de EE. UU. (NCRP), en colaboración con ICRP[15]. Este modelo
multicompartimental utiliza biocinética lineal de primer orden para describir la retención
y eliminación de un radionúclido depositado en el sitio de una herida. U depositado sobre
la piel intacta o herida es capaz de atravesar el tejido en mayor medida en caso de
heridas[16, 17]. Experimentos realizadosex-vivoEl uso de células de Franz muestra que el
U depositado en forma de nitrato de uranilo, que contiene U-233, se difunde a través de
la piel de rata en 3 horas y a través de la piel de oreja de cerdo en 4 horas.[18]. Es de
destacar que la piel de rata es más permeable que la piel de cerdo. La piel de cerdo, por
otro lado, es la más cercana en términos de permeabilidad a la piel humana.[19]. La
cantidad de U que se difunde por la piel después de 24 horas corresponde a alrededor
del 2,7% de la cantidad depositada en ratas y alrededor del 42% en cerdos. En el caso de
piel excoriada, es decir, piel donde se elimina la capa de córnea, el U puede difundirse en
menos de 30 minutos, en mayor proporción en ratas (78%) y en proporciones del mismo
orden de magnitud que las encontradas en piel intacta en cerdos (64%)[18]. Además,en
vivolos experimentos realizados con U empobrecido en ratas muestran que se puede
encontrar U en la dermis 30 minutos después de la contaminación con una solución de
nitrato de uranilo y, después de 6 horas, en los músculos y los riñones[20]. El nitrato de
uranilo en forma de polvo también puede difundirse muy rápidamente a través de la piel
de las ratas y termina en la dermis de la piel intacta tan pronto como 30 minutos después
de la contaminación, y se puede encontrar en la orina en menos de 2 horas cuando el
polvo de nitrato de uranilo se deposita sobre la piel. después de la excoriación[21]. Este
paso rápido de las primeras barreras cutáneas, incluida la capa córnea oestrato córneo,
implica la necesidad de una descontaminación de emergencia realizada inmediatamente
después del contacto con soluciones contaminadas. Alteraciones de laestrato córneo por
quemaduras aumentan la difusión de U[21,22].
Además, en el contexto de actividades militares, los fragmentos de U
empobrecidos pueden generarse y esparcirse durante explosiones de municiones
o armaduras. Estos fragmentos pueden quedar incrustados en el cuerpo y
particularmente en los músculos. Los procedimientos médicos recomiendan evitar
su extirpación quirúrgica para evitar una mayor liberación de U y su posterior
redistribución a otros tejidos, principalmente los riñones y los huesos, pero
también a otros órganos como el hígado, el bazo y el cerebro.[23,24].
 E. Fattal et al. / Revisiones avanzadas de administración de medicamentos 90 (2015) 40–54
Una vez absorbido, U bajo la forma de 233-UO2(partículas de menos de 4 nm)
y el nitrato de 233-uranilo se encuentra en la sangre y luego forma complejos con
tres tipos de compuestos[25]: i) Iones de bajo peso molecular, como citrato o
bicarbonato hasta aproximadamente el 60%, ii) Proteínas, principalmente
transferrina, que representa aproximadamente el 50% de los ligandos proteicos
de U[26], aunque estos complejos son menos estables que los formados con
citratos y bicarbonatos, y iii) Lipoproteínas. Sin embargo, estudios recientes
basados en proteómica han investigado más profundamente la asociación de U
con proteínas séricas. Se evidenció que la U se asoció preferencialmente a
proteínas como la fetuina[27]u osteopontina[28]. Dado que estas proteínas juegan
un papel importante en la formación ósea, la fuerte distribución de U en el
esqueleto podría surgir de esta asociación.
La eliminación de U se logra principalmente por excreción urinaria, que representa
del 60 al 86% de la dosis absorbida. La eliminación fecal de U representa solo el 1-2%.
Además, la tasa de excreción total de U es bastante rápida, ya que 60 a 70% de la dosis se
excreta en las primeras 24 horas. La unión a los órganos diana también es muy rápida y
puede ocurrir en menos de 30 minutos después de que la U haya llegado a la circulación
general.[29]. Alrededor del 20% de la cantidad plasmática de U se encuentra unida a las
células tubulares proximales de los riñones. Esta unión aumenta cuando el pH de la orina
disminuye.[10]. U puede acumularse en algunas partes del cerebro. En ratas, la
administración crónica de nitrato de uranilo a través del agua de bebida provoca la
acumulación de U en el cuerpo estriado, el hipocampo y la corteza frontal[30,31].
2.2.2. Plutonio
Las posibles vías de incorporación de Pu en humanos son principalmente
la ingestión y la inhalación. Además, en la industria nuclear, la
contaminación interna de los trabajadores también puede resultar de
lesiones o paso transcutáneo dependiendo de la naturaleza química de los
compuestos manipulados.
Pu se considera poco transferible después de la ingestión. Cada compuesto de
Pu se caracteriza por un factor de absorción gastrointestinal f1
cuyos valores están entre 1.10−5(compuestos menos transferibles Tipo S,
como óxidos insolubles) y 5.10−4(compuestos moderadamente transferibles
Tipo M, como los nitratos) en las publicaciones 72 y 78 de la ICRP [11,32].
Cabe señalar que el coeficiente de absorción intestinal f1 se recalcula
posteriormente y se reemplaza por el factor de transferencia del tracto
alimentario fAque tiene en cuenta el nuevo modelo de tracto alimentario
humano propuesto por la publicación ICRP 100[33].
La inhalación de partículas de Pu puede ser una fuente importante
de incorporación e irradiación del pulmón, que es un órgano de
retención primario. De hecho, según la ICRP[14], la transferencia de Pu
desde el pulmón a la sangre depende del diámetro de la partícula, el
área de superficie específica y la solubilidad de los compuestos
definidos por los coeficientes de absorción a la sangre. Los compuestos
se clasifican en Tipo F (muy transferible), tipo M (moderadamente
transferible) o tipo S (lentamente transferible). Por ejemplo, las
partículas de óxido de Pu insolubles se solubilizan lentamente en los
pulmones de donde se eliminan con una vida media biológica de
aproximadamente 500 a 1000 días. De hecho, los primeros estudios en
animales han demostrado diferencias en la biocinética de los óxidos
inhalados de Pu-238 y Pu-239. Pu-238 exhibe una translocación
sustancialmente más rápida desde los pulmones a los órganos
sistémicos, particularmente el esqueleto.[34]. Luego, la eliminación se
logra ya sea por la vía fecal después de la eliminación de los
macrófagos pulmonares o las partículas inhaladas, o por transferencia
y retención de partículas a los ganglios torácicos.
[14].
Con respecto a la contaminación de la piel, la biocinética de Pu puede describirse
mediante el mismo modelo multicompartimental descrito anteriormente para U. Se
realizó un estudio reciente en ratas contaminadas con óxidos de Pu o Punitrate luego de
una herida por incisión profunda en la pata trasera.[35]. Los autores demostraron que,
aunque la actividad transferida de la herida a la sangre fue mayor después de la
contaminación con una forma moderadamente soluble de nitrato de Pu que con óxidos
de Pu, 7 días después de la contaminación, la mayoría de los
43
MOX o Pu-nitrato se retuvo en el sitio de la herida a la inversa de U. Se observó
una rápida retención de actínidos en el hígado y los huesos dentro de las 24 horas,
que aumentó hasta los 3 meses. Después de 3 meses, alrededor del 95 % de la
actividad permaneció en el sitio de la herida y la excreción de actínidos fue
extremadamente baja.[35].
Con respecto a la distribución de todo el tejido, recientemente, Weber et al.
[36] han examinado la distribución corporal de Pu-239 en ratas después de una
sola administración por inyección intravenosa (IV), inhalación o administración
intramuscular (IM) para simular una herida. Han demostrado que 1 hora después
de la exposición, el esqueleto contenía la mayor fracción de Pu-239,
principalmente después de la administración IV (50%). El esqueleto también fue el
principal compartimento de Pu después de la herida (40%), 6 días después de la
exposición. Para la inhalación, se observó un 0,4 % de la actividad en el esqueleto
en puntos de tiempo tempranos antes de aumentar lentamente al 1 % después de
28 días. Se encontró que el segundo órgano de retención en términos de actividad
era el hígado. Después de la administración IV, se observó un 20 % de actividad 2
días después de la contaminación y para IM, un 6 % después de 4 días. Después de
la exposición por inhalación, se encontró 0.5% de actividad en el hígado 28 días
después de la contaminación.[37] y llegó a la conclusión de que el hígado de los
perros lo absorbe más que el de las ratas, especulando que el modelo canino sería
el mejor para evaluar la eficacia de los agentes quelantes[37]. En cuanto a la
influencia de la naturaleza química del Pu, Fouillit et al.[38]mostró que una vez en
la sangre después de la administración IV, el citrato de Pu y el nitrato de Pu se
retuvieron predominantemente en el esqueleto dentro de las primeras horas
después de la inyección, mientras que la mayor parte del Pu estaba en el hígado
después de la inyección de fitato de Pu[38].
Una vez en la sangre, el Pu se transporta principalmente unido a la proteína de
transporte de hierro extracelular transferrina y a la proteína de almacenamiento de
hierro intracelular ferritina.[39,40]. Sin embargo, las vías moleculares específicas de la
entrada y el tráfico de Pu en las células no se entendieron hasta hace poco. Utilizando
PC12 como modelo celular, Aryal et al.[41]demostraron que, además de las proteínas de
unión al hierro, la transferrina y la ferritina, que se sabe desde hace mucho tiempo que
se unen a Pu, otras proteínas interactúan con Pu y podrían estar involucradas en el
tráfico y secuestro intracelular de Pu en células de mamíferos. De la sangre, más del 80 %
del Pu se transfiere rápidamente a los órganos diana y una fracción residual de menos
del 10 % se excreta en la orina. Los huesos y el hígado representan entonces los dos
principales órganos de retención en los que aproximadamente el 50% y el 30%,
respectivamente, de la carga sanguínea se encuentran en adultos. Luego, una pequeña
fracción es eliminada por la bilis.
La vida media biológica de eliminación de Pu es de alrededor de 50 años en
los huesos y de unos 20 años en el hígado. Finalmente, la remodelación ósea
contribuye a la liberación de una porción soluble de Pu a la sangre. El período
efectivo de eliminación de un radionucleido depositado en el cuerpo o en un tejido
en particular, se define como la combinación de su período de eliminación
biológica (que depende de los procesos metabólicos del cuerpo) y su período de
descomposición física (que depende de la energía nuclear). características del
elemento radiactivo) (Ec.(1)):
T
Tefecto¼biografía- Tfísica d1Þ
TbiografíaþTfísica
Donde Tefectoes el período de eliminación efectiva; Tbiografíaes el período de
eliminación biológica y Tfísicaes el período de eliminación física.
Según la publicación 30 de ICRP, el período efectivo de eliminación del
isótopo Pu-239 puede estar relacionado con su vida media biológica dada su
larga vida media física (24390 años).[42]. El período efectivo de eliminación
de otros isótopos suele ser más corto que su período de eliminación
biológica (TefectobTbiografía, Tfísica). Datos experimentales obtenidos en animales
muestran que la distribución y retención de Pu en hígado y huesos puede
variar según la forma fisicoquímica del contaminante inyectado en el
torrente sanguíneo (citrato, nitrato, partícula insoluble de Pu, etc.) pero
también en función de la edad y la especie estudiada[43]. Por ejemplo, en
general, las formas poliméricas de Pu se retienen más en el hígado que las
formas monoméricas solubles, y los niveles de depósito óseo son más altos
en animales jóvenes en crecimiento.
44 E. Fattal et al. / Revisiones avanzadas de administración de medicamentos 90 (2015) 40–54

2.3. Consecuencias toxicológicas tabla 1

Dosis letales que provocan la muerte del 50% de los individuos (LD50) en animales o humanos
contaminados por diferentes formas fisicoquímicas de U, Pu-238 o Pu-239.
2.3.1. Uranio
El U presenta una doble toxicidad, primero como químico por ser un metal Isótopo Especies Modo de LD50 Tiempo Referencias

pesado tóxico, segundo como toxicidad radiológica dependiendo del tipo de contaminación intervalo⁎

isótopo y del grado de enriquecimiento en U-235 de los compuestos. Por tanto, en tu Humano Oral 5g - [47]
el caso de contaminación con U enriquecido, el riesgo radioquímico será más compuestos solubles 1 gramo - [47]
inhalación
significativo. Por el contrario, en el caso de contaminación con U natural o
Pu-238 Rata Inyección de citrato 6,0 MBq.kg−1 30 dias [168]
empobrecido, la toxicidad se debe principalmente a sus propiedades químicas. (9,5 μg.kg−1)
[44–46]. Inyección de nitrato 3,6 MBq.kg−1 30 dias [168]
En cuanto a la toxicidad química del U, una revisión de los datos de la (5,7 μg.kg−1)
literatura mostró que la muerte producida por grandes dosis agudas de U soluble Pu-239 Rata Inyección de citrato 3,6 MBq.kg−1 30 dias [169]
(1,6 mg.kg−1)
se observó en modelos animales experimentales con variaciones en la sensibilidad
Inyección de nitrato 1,7 MBq.kg−1 30 dias [169]
entre especies.[47]. La toxicidad química del U en los riñones es una de las (0,74 mg.kg−1)
consecuencias de la precipitación y unión del radionúclido a las células tubulares Humano⁎⁎ Inhalación de óxido 21 MBq 30 dias [170]
proximales, siendo la dosis umbral de unos 3 μg.g−1de riñón[10]. De hecho, la (9,0 miligramos)

2,1 MBq 365 dias [170]

inyección de nitrato de uranilo en ratas conduce a una disminución de la tasa de
(0,9 miligramos)
filtración glomerular. Como consecuencia, puede dañar los túbulos renales y 0,85 MBq 1000 días [170]
reducir la permeabilidad glomerular.[48]. Estos dos mecanismos conducen a la (0,4 miligramos)

insuficiencia renal aguda. La toxicidad renal también se encuentra después del
paso transdérmico de U[49]. La dosis letal LD50a través de esta vía de exposición
en la rata es de aproximadamente 2 mg.kg−1[45].
El esqueleto es un órgano de retención a largo plazo de U donde el
radionúclido reemplaza el calcio en la estructura de hidroxiapatita.[50]. Esta
acumulación provoca una disminución de la osteogénesis y por tanto de la masa
ósea. Este efecto se encuentra tanto en el contexto de enfermedades crónicas[51]
y envenenamiento agudo[52,53]. La inhibición de la osteogénesis por U se debe al
daño ultraestructural producido por el estrés oxidativo sobre los osteoblastos que
son las células responsables de la síntesis ósea.[54].
La toxicidad local por U en la piel no es despreciable. Después de la aplicación de
óxido de U U3O8en ratas durante 30 días, la piel se encuentra un 50% más delgada y más
permeable. Después de 60 días, la piel permanece un 35 % más fina y cada vez más
permeable en comparación con los controles[55]. La mortalidad por contaminación
cutánea con U también se mostró en ratas. Después de la aplicación de U nitrate sobre la
piel, la difusión de U es proporcional tanto al tiempo como a la superficie de contacto. De
hecho, la supervivencia animal cae del 100% al 67% tan rápidamente como dentro de los
30 minutos de contacto con 0,6 g de nitrato de uranilo. Tras 24 horas de contacto, ningún
animal sobrevive[49].
U también puede inducir la secreción de proteínas de inflamación como
TNF alfa y muerte celular, a través de la activación de proteínas quinasas
comoC- Jun N-terminal quinasa (JNK) y proteína quinasa activada por
mitógeno p38 (p38 MAPK)[56]. También puede inducir apoptosis y necrosis
de macrófagos y linfocitos T CD4+. En cualquier caso, puede desregular la
respuesta inmune modulando las citocinas, incluso en concentraciones no
citotóxicas.[57].
Para compuestos enriquecidos en isótopo U-235, puede ocurrir toxicidad
radiológica. La toxicidad radiológica es predominante cualquiera que sea el grado
de enriquecimiento de los compuestos S que son lentamente transferibles y
expresan su toxicidad en el sitio de incorporación. También es predominante en
caso de contaminaciones crónicas, excepto para compuestos F enriquecidos con
menos del 1% de U-235[58]. Esta toxicidad se expresa principalmente en los
pulmones y los huesos, que son órganos de retención de dichos compuestos U. El
principal peligro radiológico es la aparición de cáncer de hueso.[10], a excepción
de las formas poco transferibles que no pueden llegar a los huesos.
Un estudio epidemiológico reciente relacionado con el efecto del agua potable
o del suelo rico en U se llevó a cabo en Finlandia y concluyó que no se podía
observar ningún efecto tóxico en los humanos, particularmente en los riñones.[59]
. Sin embargo, en cuanto a la posibilidad de que surjan cánceres por intoxicación
con U, estudios realizados en Francia[60], EE.UU[61]y Alemania[62] fueron mucho
más cuidadosos en sus conclusiones, ya que los datos eran demasiado escasos
para concluir sobre la baja toxicidad de U. Sin embargo, el LD50en caso de ingesta
oral de compuestos solubles de U exceda varios gramos de U (tabla 1)[47].
Además, este LD50el valor es probablemente mayor para las ingestas por
inhalación de compuestos de U solubles. Por lo tanto, se sugirió para la ingesta de
compuestos solubles en humanos que el valor de 5 g podría ser
⁎ Este intervalo de tiempo corresponde al momento en que se realizó el conteo de animales muertos. Estimación a
⁎⁎ partir de datos de animales (perro, babuino).
considerado para la LD oral aguda50para U y que 1 g de U para inhalación
aguda LD50(tabla 1)[47].
2.3.2. Plutonio
La toxicidad del Pu se debe principalmente a la radiación. La emisión de
partículas alfa y neutrones (Pu-238, Pu-239, Pu-240) o partículas beta (Pu-241) es la
causa de una irradiación localizada o global (exposición externa) y/o
contaminación de los órganos objetivo después de la incorporación del
radionúclido en el cuerpo. Aunque la toxicidad por radiación es predominante con
este actínido, también existe toxicidad química.
En cuanto a los efectos tempranos y deterministas, el LD50se determinaron después
de la inyección de soluciones de Pu en roedores y después de la inhalación de óxido de
Pu en perros y babuinos (tabla 1). La muerte suele ser secundaria a neumonía intersticial
temprana seguida de fibrosis pulmonar tardía. los datos en tabla 1muestran que una
sola inhalación de alrededor de 10 miligramos de óxido de Pu es probable que cause la
muerte.
En cuanto a los efectos tardíos y estocásticos, las principales patologías
observadas tras la incorporación de Pu son los tumores de pulmón, hueso e
hígado. La incidencia de tumores pulmonares se demostró en perros y ratas tras
la inhalación de compuestos poco solubles, como el óxido de Pu. Se destacó aún
más una relación dosis-respuesta con un umbral de aparición del tumor para una
dosis en los pulmones de alrededor de 1 Gy. Esta dosis corresponde en humanos
al depósito pulmonar de alrededor de 200.000 Bq de óxido de Pu-239. También se
observaron otras patologías no cancerosas como la fibrosis pulmonar para dosis
superiores a 5 Gy.
Sin embargo, no se observó malignidad en los ganglios linfáticos de los
animales que habían inhalado óxido de Pu. Es poco probable que Pu induzca
leucemia en humanos. Solo se observó un caso de leucemia con una relación
dosis-efecto en una raza especial de ratones que recibieron inyecciones de nitrato
de Pu[63]. Los experimentos en perros y roedores muestran que los huesos
representan el principal objetivo del Pu-239 después de su transferencia a la
sangre. Puede ser responsable de tumores óseos como el osteosarcoma con un
umbral de aparición estimado en valores entre 0,9 y 1,4 Gy. Un estudio
epidemiológico reciente muestra que el osteosarcoma inducido por Pu se localiza
preferentemente en el esqueleto axial, en contraste con los tumores espontáneos
que ocurren principalmente en la parte periférica del esqueleto.[64].
Además, se observaron cánceres de hígado raros en animales después
de la inhalación o inyección de óxido y varias formas solubles de Pu. La
inducción del carcinoma hepatocelular parece depender de la especie y de la
forma física y química del actínido[sesenta y cinco]. Finalmente, no se
observó ninguna enfermedad hereditaria en las crías de animales
contaminados.
 E. Fattal et al. / Revisiones avanzadas de administración de medicamentos 90 (2015) 40–54
3. Agentes quelantes activos para la descorporación y descontaminación de
actínidos
Con respecto a la contaminación externa e interna por actínidos
humanos, es importante proporcionar una terapia de quelación eficaz
para reducir el daño agudo por radiación, la toxicidad química y los
efectos de la radiación a largo plazo. Tal como lo proponen diferentes
autores.[26,66]un agente quelante de actínido eficaz debe mostrar
varias propiedades en condiciones fisiológicas tales como (i) los grupos
funcionales del agente quelante deben estar suficientemente
desprotonados en condiciones biológicas del medio para ser
eliminadores del actínido de interés; (ii) se deben considerar los sitios
de acción del agente quelante, ya que pueden afectar las propiedades
fisicoquímicas para el direccionamiento; (iii) el agente debe tener una
alta selectividad por los actínidos y una baja afinidad por otros iones
biológicamente esenciales; (iv) se requiere baja toxicidad del ligando;
(v) deben tenerse en cuenta la biodisponibilidad del agente quelante y
las vías de excreción del complejo actínido-agente quelante; (vi) debe
abordarse la importancia de las propiedades lipófilas del agente
quelante; (vii) una alta eficiencia oral es muy deseable para
Entre las diferentes familias de agentes quelantes, los principales
compuestos orgánicos y han sido sintetizados y probados para suen vivo la
eficiencia de decorporación en los actínidos se dan enTabla 2junto con
algunas de sus propiedades importantes. Los ejemplos citados aquí se
centran principalmente en U y Pu. Dado que las estrategias de
descontaminación no se han restringido a estos dos actínidos, en esta
sección se citan algunos ejemplos relacionados con la descontaminación de
Am. Las moléculas de interés comprenden (i) ácidos poliaminocarboxílicos
como el ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) que son efectivos para
Pu; (ii) sideróforos, como los análogos de la desferritiocina, moléculas que
usan enterobactina como modelo de armazón de ligando, con diferentes
subunidades quelantes que conducen a numerosos compuestos como
catecolatos (CAM), hidroxamatos, hidroxipiridonatos (HOPO) que son
principalmente efectivos para U y Pu; (iii) polifosfonatos con el compuesto
más simple, 1-hidroxietano-1,1′-ácido difosfónico (HEDP o EHBP), que se
encontró que es efectivo para U; y (iv) compuestos macrocíclicos como los
calixarenos que muestran una alta afinidad por U. La estructura química de
las moléculas más importantes se da enFig. 3.
3.1. Ácidos poliaminocarboxílicos
Los agentes quelantes de los ácidos poliaminocarboxílicos (PACA), como el
ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y el DTPA, se utilizan para la eliminación
Tabla 2
Principales familias de ligandos ensayados para descontaminación/descorporación de Pu y U.
familia de ligandos Agentes quelantes Elementos
poliaminocarboxílico DTPA PU(IV)
ácidos Ca, Zn, Na
sideróforos 3,4,3-LI-CAM(S) o PU(IV),
3,4,3-LI-CAM (C).
3,4,3-LI(1,2-HOPO) Pu(IV), U(VI),
puede ser aplicado
para otro
actínidos
5-LIO(Me-3,2-HOPO) Pu(IV), U(VI),
puede ser aplicado
para otro
actínidos
Polifosfonatos HEDP o EHBP U(VI)
macrociclos paraca-tert-butilcalix U(VI)
[6] areno
45
de algunos metales y radionúclidos que se han incorporado al cuerpo. Las sales de
calcio de DTPA (Ca-DTPA) han sido reconocidas por la comunidad científica como
una herramienta eficaz en el tratamiento de contaminaciones internas de Pu
desde la década de 1960.[67]. El Ca-DTPA y la sal de zinc (Zn-DTPA) fueron
aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos
(USFDA) en 2004 para la descorporación de varios actínidos, incluidos Pu, Am y
Curium. Los estudios farmacocinéticos de DTPA libre mostraron, después de la
administración IV o la inhalación, que no se metaboliza y tiene una distribución
tisular insignificante.[68–70]. Además, se elimina con relativa rapidez y
principalmente a través de la orina sea cual sea la especie (la vida media
plasmática es de unos 26 minutos en ratas y aumenta hasta 83-94 minutos en
humanos), y finalmente, la retención es proporcional al peso corporal de el tema
[71]. Además, los datos experimentales disponibles sobre la biocinética de los
actínidos muestran que el agente decorporante, para acceder a los sitios de
distribución de los contaminantes, tendrá que atravesar las membranas celulares
y lisosomales. Parece que el DTPA, en su forma actual, apenas atraviesa las
membranas celulares[72]. Este obstáculo explica el hecho de que el tratamiento
con DTPA sea realmente eficaz cuando se administra inmediatamente después de
la contaminación cuando el radionúclido aún se encuentra en el compartimento
sanguíneo o en los fluidos extracelulares.
Zn-DTPA y Ca-DTPA se utilizan para la quelación de Pu en humanos expuestos
a este actínido[73]. Administraciones diarias y semanales repetidas de DTPA (30
μmol kg−1) durante varios meses se recomiendan [74,75]. Sin embargo, después
de dichos tratamientos con DTPA, la eliminación del 50 % del Pu se considera un
resultado excepcionalmente bueno.[76]. Además, la eficacia de desintegración de
las sales de DTPA disminuye tras la exposición, ya que la eliminación del Pu
depositado en los principales sitios de retención (hígado y huesos) parece difícil
debido a la falta de distribución de los agentes quelantes en estos tejidos. Se ha
considerado la administración pulmonar de DTPA como polvo seco para
inhalación y administrado a humanos con un dispositivo Spinhaler®[77]. El
rendimiento de aerosolización del DTPA micronizado usando un Spinhaler® es
muy pobre con solo el 3% del polvo depositándose en los pulmones. No obstante,
algunos estudios en ratas hembra han demostrado que el Ca-DTPA intrapulmonar
es tan eficaz para eliminar el Pu que ha entrado en la circulación sistémica como el
Ca-DTPA administrado por vía intravenosa. La administración IV de Ca-DTPA una
hora después de la contaminación por inyección IV de citrato de Pu redujo la
actividad depositada en los tejidos al 43 % de los controles, mientras que después
del depósito pulmonar de la misma dosis de Ca-DTPA, se obtuvo un valor
comparable del 40 %. obtenido. Para las formas solubles de Pu depositadas en los
pulmones, el uso de Ca-DTPA en aerosol puede ser significativamente más
efectivo que la administración IV de Ca-DTPA, en la reducción de los niveles
tisulares de Pu.[78].Ex-vivolos estudios en una cámara de Franz encontraron que
tres aplicaciones sucesivas durante 5 minutos de una solución al 25% de Ca-DTPA
elimina aproximadamente el 83% del uranilo
dosis administrada Toxicidad o efectos secundarios Estado de desarrollo clínico
1 g por vía iv o inhalación durante 6 Nefrotoxicidad, teratogenicidad, En clínicas por administración
días en humanos 30 μmol.kg−1y 3,2 embriotoxicidad, hematopoyesis parenteral y pulmonar
μmol.kg−1en forma liposomal en ratas suprimida
30 μmol.kg−1en perros, nefrotoxicidad preclínico
30 μmol.kg−1oral o iv en ratones Baja toxicidad aguda en ratones y bien Ensayo clínico fase I
tolerada a altas dosis en ratas (100-150
μmol.kg−1por día más de 28
días)
30 μmol.kg−1iv u oral en ratones Toxicidad aguda baja en ratones y bien preclínico
tolerada en dosis altas en ratas (100–150
μmol.kg−1por día más de 28
días)
50–100 μmol.kg−1 Nefrotoxicidad, Caída de calcio sérico En clínicas (Didronel®) utilizado para
fortalecer los huesos, tratar
osteoporosis y tratar la enfermedad
de Paget
No probado en vivo No probado preclínico
46 E. Fattal et al. / Revisiones avanzadas de administración de medicamentos 90 (2015) 40–54
Fig. 3.Estructura química de los principales agentes quelantes.
nitrato depositado en la piel humana intacta[79]. Sin embargo, los complejos
formados entre U y DTPA son inestables y la eficacia de dicho tratamiento
debe investigarse cuidadosamente.en vivo[80,81].
Finalmente, existe una preocupación generalizada sobre la toxicidad del DTPA. Se
considera nefrotóxico, teratogénico, embriotóxico y asociado con hematopoyesis
suprimida.[82]. Se ha demostrado que el DTPA está asociado con una captura accidental
significativa de muchas otras sustancias endógenas (calcio, zinc, magnesio, manganeso y
agotamiento de metaloproteinasas). En modelos porcinos, el complejo U-DTPA provocó
un paro cardíaco instantáneo como resultado de la depleción de calcio, ya que los
animales que recibieron calcio exógeno no se vieron afectados de manera similar por el
tratamiento.[83]. La inhalación de Ca-DTPA solo indujo una ligera histiocitosis en los
pulmones de las ratas tratadas. No hubo un efecto significativo de los tratamientos con
DTPA sobre el peso corporal, el peso pulmonar, la hematología o los valores químicos
séricos.[84].
Se sintetizó un derivado lipofílico de DTPA que incorpora dos cadenas decano,
llamado "Puchel", para producir un quelante que penetra en las células.[85]. El
“Puchel” inyectado redujo el Pu hepático como se esperaba, y cuando se inhaló,
aceleró la eliminación de Pu de los pulmones, pero no redujo la
cantidad en el hígado y se demostró que es menos eficaz que el DTPA[86, 87]. Las
inhalaciones semanales o mensuales de Puchel causaron inflamación pulmonar y
se descubrió que también se producía daño hepático cuando se administraba
mediante inyección. Por esta razón, se abandonó su desarrollo posterior.[78].
Hay informes de que el DTPA tiene cierta eficacia oral[88,89], pero debido a
que la absorción intestinal es tan baja, se deben administrar cantidades mayores.
Sin embargo, varios derivados parcialmente lipofílicos de DTPA que tienen
cadenas laterales alquílicas de diferentes longitudes han mejorado la
desintegración de Pu después de la administración oral.[90,91]. Entre estos
compuestos, el ácido docosiltrietilen tetramina pentaacético (C22TT) puede reducir
in vitrola retención de Pu en el citosol de las células hepáticas[92]. En vivo,en ratas,
después de 30 días de tratamiento, hubo reducciones relacionadas con la dosis en
el contenido de Pu de tejidos blandos y huesos. Todas las dosis de C22TT dieron
como resultado reducciones sustanciales en el contenido de Pu del hígado,
redujeron en gran medida la incorporación de Pu en el hueso nuevo y redujeron
sustancialmente su contenido en la médula ósea.[91]. Los quelantes de C22TT se
absorben razonablemente bien en el intestino y tienen una vía de excreción biliar/
fecal sustancial[93]. Estudios de autorradiografía inducida por neutrones
 E. Fattal et al. / Revisiones avanzadas de administración de medicamentos 90 (2015) 40–54
demuestran que la administración oral de los quelantes puede inhibir sustancialmente la
redistribución de Pu en los tejidos esqueléticos. En resumen, los quelantes de C22TT, que
tienen una biodisponibilidad favorable y una vía de excreción biliar importante, son
eficaces para la descorporación de Pu y, por lo tanto, son buenos candidatos para un
mayor desarrollo. Más recientemente, se investigó una estrategia de profármaco que
utiliza la forma de éster de pentaetilo de DTPA.[94]. Se realizaron estudios de
farmacocinética y biodistribución en ratas después de la administración oral. Dio como
resultado un perfil de concentración plasmática sostenida con una exposición plasmática
más alta y una depuración más baja de DTPA. En el estudio de eficacia, las ratas se
expusieron a aerosoles de 241-amnitrato antes de recibir un único tratamiento oral del
profármaco. Se encontró que la excreción urinaria de 241-Am era un 19% más alta que
con el control. De acuerdo con informes previos relacionados con DTPA, el profármaco
fue más eficaz cuando se redujeron al mínimo los retrasos en el tratamiento. Sin
embargo, los resultados más avanzados para la administración oral de DTPA se refieren
al desarrollo de NanoDTPA® por parte de la empresa Nanotherapeutics®[95,96]. El
proceso consiste en encapsular dentro de cápsulas con recubrimiento entérico,
pequeñas partículas de DTPA junto con acetato de zinc y, opcionalmente, un potenciador
de permeación. Se demostró que estas cápsulas mejoran significativamente la
biodisponibilidad oral de DTPA en perros[95]y mostrar en este modelo efectos similares a
los de una administración IV de DTPA para la desintegración de Am-241[96]. En 2011,
Nanotherapeutics® obtuvo el estatus de medicamento huérfano de la USFDA para
NanoDTPA™cápsulas para tratar la exposición a la radiación.
3.2. sideróforos
A lo largo de los años, mediante el empleo de los principios de la química
biomimética, basados en las estructuras químicas de los transportadores de
hierro microbianos, llamados sideróforos, se han identificado varios grupos de
agentes quelantes eficaces. Todos son ligandos multidentados en los que el sitio
de unión al metal está en el centro de la molécula. Entre ellos, el producto natural
quelante de hierro tridentado, defertiocina y algunos análogos, análogos de
enterobactina, un sideróforo secretado porEscherichia colique comprenden un
catecol, y se conocen con el nombre en clave CAM (acrónimo de grupo
catechoilamida), por último los más prometedores que contienen hidroxipiridonas
(HOPO).
Debido a las similitudes entre el Fe(III) y varios actínidos, la desferritiocina, un
potente quelante de hierro, se utilizó como modelo para la síntesis de nuevos
quelantes de actínidos. Se analizó un grupo de diez análogos de desferritiocina,
que consisten en ligandos tridentados, para determinar su capacidad para reducir
la distribución renal de U-acetato dihidrato en ratas contaminadas.
[97]. Entre estos quelantes, dos análogos de poliéter aumentaron significativamente la
excreción de U y mostraron un efecto importante en la reducción del contenido renal de
U, con disminuciones modestas en la concentración de metales en el hueso.
[97]. Sin embargo, no hubo más desarrollo clínico de estos compuestos.
Dentro de la familia CAM, la molécula más estudiada es la 3,4,3-LI-CAM
(C). El sufijo de CAM(C) es indicativo de carboxilación de la subunidad
quelante final. Este compuesto ha demostrado una actividad decorporadora
prometedora para algunas formas lipofílicas de Pu difíciles de manejar como
el Pu complejado con fosfato de tributilo (Pu-TBP)[98]. Esta ventaja se debe a
la altísima afinidad del agente quelante por Pu (en relación con la observada
con DTPA)[99,100]. LICAM (C) combinado o no con DTPA, también tiene la
ventaja de ser la única molécula capaz de quelar más eficazmente el
Neptunio aunque la reducción se limita al 50% de la cantidad administrada
[101]. El aumento significativo de la retención renal de elementos
transuránicos inducido por LICAM (C) se debe a que el complejo actínido-
LICAM no es estable a determinados valores de pH (b7) y se disocia en los
riñones[102,103]. Además, los cambios característicos en los parámetros
bioquímicos observados con LICAM (C) administrado solo a mandriles
reflejaron el desarrollo de una alteración renal y un mal estado general.[104]
. Estos efectos secundarios han descartado la posibilidad de un mayor uso
de LICAM (C) en las clínicas. Además, LICAM (C) fue poco efectivo en la
descorporación del Pu inhalado.[105,106]. Otras familias de moléculas con
diferentes grupos quelantes de estructura similar a las catecolamides, como
la 5-sulfo-2,3
47
dihidroxibenzamida (CAM (S)) o 2,3-dihidroxitereftalamida (TAM), sin
ofrecer una mejora significativa en la eliminación de actínidos[66].
Los hidroxipiridonatos (HOPO) son quelantes de U tetradentados u
octadentados que se han mostrado prometedores en modelos animales. En
esta familia, los compuestos más activos demostraron ser 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
y 5-LIO(Me-3,2-HOPO)[66,80,107,108]. Además, solo el 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
eliminó cantidades potencialmente útiles tanto de Pu como de Am del
mineral óseo.[109]. Se ha demostrado la eficacia de quelar U, mediante la
inyección de esta clase de moléculas.en vivo después de la contaminación
interna de roedores[80,110]. De hecho, la inyección IM de 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
inmediatamente después de la contaminación con nitrato de uranilo redujo
la retención de U en los riñones y el fémur.[110]. La excreción urinaria de U
también aumentó. Una inyección retardada de 30 minutos de 3,4,3-LI(1,2-
HOPO) pareció ser menos eficaz contra el depósito de U en los huesos.
Además, cuando se reduce la concentración del tratamiento quelante, la
relación ligando/U se vuelve demasiado baja para una eficacia de
descontaminación óptima. Esta eficiencia también se reducía si la inyección
no se realizaba inmediatamente después de la contaminación, incluso
después de administraciones repetidas.[110]. Esta eficacia se estableció
posteriormente tras la administración IM a ratas de 3,4,3-LI(1,2-HOPO) para
reducir U, Pu y Am tras la inyección IM de partículas de (U-Pu)O2 (MOX)[111].
Un estudio más reciente logró eliminar el citrato de 238-Pu de ratones,
aunque se observaron diferencias entre machos y hembras.[112].
Se han hecho grandes esfuerzos para desarrollar la administración oral de
3,4,3-LI(1,2-HOPO) y el ligando mixto, 3,4,3-LI(1,2-Me-3,2-HOPO), siendo los
primeros en ser considerados como agentes efectivos para la descorporación de
Pu después de la administración oral[113]. Posteriormente, 3,4,3-LI(1,2-HOPO) y 5-
LIO(Me-3,2-HOPO) mostraron una mayor eficacia en la eliminación de actínidos
después de la administración oral que el DTPA. Los estudios de toxicidad no
muestran ningún efecto negativo en las células derivadas de tres fuentes
diferentes de tejido humano tratadas in vitrohasta concentraciones de ligando de
1 mM y ambos ligandos fueron bien tolerados en ratas cuando se administraron
por vía oral diariamente en dosis altas (100 μmol.kg−1por día) durante 28 días[108]
. No se demostró genotoxicidad para ambos compuestos y los estudios de dosis
máxima tolerada, realizados en ratas después de siete días consecutivos de
administración oral, confirmaron la seguridad de las dosis eficientes para 3,4,3-
LI(1,2-HOPO) y 5- LIO(Me-3,2-HOPO)[114].
Cuando se mezcló con microsomas hepáticos humanos activos, no
se observó pérdida del compuesto original después de 60 minutos, lo
que indica estabilidad en presencia de citocromo P450 microsomal
hepático. A las concentraciones probadas, el 3,4,3-LI(1,2-HOPO) no
influyó significativamente en las actividades de ninguna de las
isoformas citocromáticas seleccionadas. Por lo tanto, es poco probable
que el 3,4,3-LI(1,2-HOPO) provoque interacciones farmacológicas al
inhibir el aclaramiento metabólico de los fármacos coadministrados
metabolizados por estas enzimas. Los ensayos de unión a proteínas
plasmáticas revelaron que el compuesto se une a proteínas en perros y
menos extensamente en ratas y humanos. En plasma, el compuesto
fue estable después de 1 h a 37 °C en muestras de plasma de ratón,
rata, perro y humano. Finalmente, un ensayo de permeabilidad
bidireccional demostró que el 3,4,3-LI(1,2-HOPO) no es permeable a
través de la monocapa de Caco-2.[115].
Más recientemente, Choi et al.[116]han evaluado la farmacocinética y la
biodistribución del143,4,3-LI(1,2-HOPO) marcado con C tanto en ratones como en
ratas, después de la administración por vía IV, intraperitoneal u oral. En todos los
casos, el compuesto radiomarcado se distribuyó rápidamente a varios tejidos y
órganos con diferencias entre especies animales. En ratones, los perfiles de
eliminación fecal de 24 h sugirieron que la vía biliar es la vía de eliminación
predominante. Por el contrario, se observaron niveles más bajos de excreción
fecal en ratas. Los ratones machos eliminaron un mayor porcentaje de14C a través
de la vía renal que los ratones hembra después de recibir una dosis IV o
intraperitoneal, mientras que se observó la tendencia opuesta en las ratas que
recibieron una dosis IV. El perfil de metabolitos realizado en muestras de ratas
seleccionadas demostró que un metabolito de
48 E. Fattal et al. / Revisiones avanzadas de administración de medicamentos 90 (2015) 40–54
[14Se forma C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO), correspondiente al 10% de la dosis oral
administrada. Finalmente, para mejorar su biodisponibilidad oral, se
coformuló 3,4,3-LI(1,2-HOPO) con un potenciador de la permeabilidad
patentado, lo que condujo a un aumento notable de la biodisponibilidad oral
del compuesto. Por todas estas razones, en 2014, el 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
recibió el acuerdo de la USFDA para un ensayo clínico de fase I.
3.3. Polifosfonatos
Compuestos orgánicos de fósforo, conocidos por su afinidad de
quelación con el U, como el etano 1 hidroxi 1.1. bifosfonato (EHBP), también
denominado ácido etidrónico o ácido 1-hidroxietano 1,1-difosfónico (HEDP),
también se han estudiado para el tratamiento de contaminaciones por este
radionúclido. HEDP tiene la ventaja de que ya se usa en clínicas con el
nombre de Didronel® para la inhibición de la reabsorción ósea en la
enfermedad de Paget. Se ha demostrado en estudios in vivo en ratas
contaminadas con nitrato de uranilo que HEDP es capaz, tras una sola
inyección, de evitar el daño renal y contrarrestar la mortalidad por
intoxicación con U con una tasa de éxito del 100%.[117]. La misma molécula
administrada por vía oral redujo las lesiones renales en ratones y fue eficaz
para reducir el efecto letal del U. Fue al menos tan útil como la
administración subcutánea para el tratamiento rápido de la exposición oral
al U, mejorando la tasa de supervivencia. [118–121].
Dado que el hueso también es un órgano diana para el U en la intoxicación aguda, la
exposición aguda al U inhibe la osificación endocondral, pero estos efectos fueron
significativamente menores en los animales tratados con HEDP[122]. Otros parámetros,
como la producción de eritropoyetina dependiente de oxígeno que se ve afectada por el
U, también fueron contrarrestados por HEDP.[123].
HEDP ofrece una eficiencia de descontaminación significativa después de la
aplicación ex-vivoen intacto yen vivosobre la piel herida[79,124,125]contaminado
con nitrato de uranilo. Sin embargo, si la piel no se enjuaga después de la
aplicación local del agente quelante, el complejo radionúclido-HEDP tiende a
difundirse a través de la piel llegando a las capas profundas y posteriormente a la
sangre.[79].
El trabajo más reciente con respecto a esta familia de quelantes se logró
mediante la generación de una biblioteca de ligandos basados en
bisfosfonatos para unión a U.[126]. Se encontró que veintitrés quelatos
dipodales y tripodales con funciones quelantes de bisfosfonato mostraban
una afinidad muy alta por U y se seleccionaron para evaluar suen vivo
Eficacia de eliminación de U. Entre ellos, 11 ligandos indujeron una gran
modificación de la biodistribución de U al desviar el metal de los riñones y
los huesos al hígado. Entre los demás ligandos, el más potente fue un
bisfosfonato dipodal que redujo la retención de uranilo y aumentó su
excreción en alrededor del 10 % del metal inyectado[126]. Sin embargo, no
hubo más desarrollo clínico para ninguno de estos compuestos.
3.4. calixarenos
Los calixarenos se han considerado como agentes complejantes de
actínidos como el U, Pu y Am para aplicaciones en la industria nuclear ya que
permiten la extracción selectiva de trazas de estos actínidos en matrices
biológicas como la orina, o el análisis de elementos radiactivos en muestras
ambientales.[127,128].
La flexibilidad conformacional de los calix[6]arenos y la presencia de
grupos funcionales facilitan la unión de centros metálicos[129]. Entre todas
las moléculas probadas,p-tert-butilcalix[6]areno con 3 grupos carboxílicos
dispuestos en C3la simetría con una conformación de cono permite la
formación de un complejo pseudoplanar hexacoordinado con U. Estos
complejos muestran una alta afinidad y son mucho más selectivos que el
calix[6]areno con seis grupos carboxilato[128,130]
Se han obtenido muy pocos resultados sobre la toxicidad del calixareno.
Algunos autores han afirmado que los calix[6]arenos y calix[8]arenos
funcionalizados con grupos sulfonato tienen el mismo nivel de toxicidad que
la glucosa[131]. Sin embargo, se ha observado un máximo del 30% de
hemólisis para los calix[8]arenos sulfonados, lo que no ocurre con los
calix[6]arenos.[132]. La influencia de la presencia de grupos carboxílicos
sobre la toxicidad no se evaluó a pesar de que moléculas como 1,3,5-OCH3
-2,4,6-OCH2COOH-p-tert-butilcalix[6]areno podría ser muy prometedor para
la descontaminación con U.
4. Nuevos sistemas de entrega para agentes quelantes de actínidos
4.1. Sistemas de administración intravenosa
Dado que la contaminación por U y Pu se concentra en órganos específicos, como el
hígado, los huesos y los riñones, fue interesante probar un enfoque de administración
que consiste en liposomas. Estos liposomas se aplicaron a la administración de DTPA
debido a un perfil farmacocinético no relevante.[68–70, 133]se caracteriza por una escasa
afinidad por los principales sitios de depósito de Pu (hígado y hueso) y una escasa
capacidad para cruzar las membranas biológicas, lo que da lugar a una mala distribución
en el organismo. Por el contrario, las vesículas lipídicas son capaces de reducir el
aclaramiento sanguíneo de los agentes quelantes, permitiendo así una mejor
distribución en los órganos contaminados. De hecho, los primeros informes describen el
uso de liposomas para administrar agentes quelantes, particularmente DTPA para la
descorporación de Pu[134,135]. En estos primeros informes, el DTPA estaba encapsulado
en vesículas que contenían lecitina de huevo y colesterol. En la forma liposomal, el DTPA
se retuvo más tiempo en los tejidos que en la forma libre después de la administración IV
a los ratones. Cuando se administró tres días después de la inyección de Pu, el DTPA
liposomal eliminó una cantidad significativa en el hígado, presumiblemente Pu
intracelular que no estaba disponible para liberar el DTPA. La excreción urinaria de Pu
aumentó aún más[134]. Blank confirmó la capacidad de las preparaciones libres y
liposomales de Ca-DTPA y Zn-DTPA para eliminar y reducir la carga corporal de actínidos.
et al.[133]. En un reporte más reciente, la encapsulación del DTPA en liposomas
convencionales multilamelares compuestos por dioleilfosfatidilcolina (DOPC), colesterol
(CH) y fosfatidilglicerol y en liposomas multilamelares Stealth® compuestos por DOPC,
CH y diestearoil fosfatidiletanolamina acoplados a polietilenglicol (DSPE-PEG ) podría
modificar la farmacocinética del DTPA prolongando su tiempo de circulación y
aumentando su distribución especialmente en el hígado (liposomas multilamelares
convencionales) y en los huesos (liposomas multilamelares Stealth®). Las modificaciones
de la distribución de DTPA se correlacionaron bien con un mayor efecto decorporador de
Pu en ratas[136]. Su capacidad para eliminar Pu se evaluó 2 y 16 días después de un
único tratamiento IV administrado 2 horas después de la contaminación con Pu coloidal
(fitato de Pu-239) o con Pu soluble (citrato de Pu-238). Se observaron aumentos
importantes en la eliminación de orina junto con una reducción en la deposición de Pu en
el esqueleto, dependiendo de la naturaleza del contaminante de Pu.[136]. Después de la
contaminación con fitato de Pu, los liposomas convencionales de DTPA (6 μmol.kg−1)
fueron tan eficientes como el DTPA libre (30 μmol.kg−1) en mantener el contenido de Pu
en los huesos por debajo del 4,3% de la dosis inyectada después de 16 días, una
reducción de 3,6 veces en comparación con el DTPA libre (4 μmol.kg−1) tratamiento o sin
tratamiento
[136].
La reducción del diámetro de los liposomas descritos anteriormente a
aproximadamente 100 nm podría modular los parámetros farmacocinéticos
del DTPA al prolongar su tiempo de circulación.[137](Figura 4). De hecho, los
liposomas Stealth® de alrededor de 100 nm permitieron una distribución
más conveniente para mejorar el efecto farmacológico de DTPA.[137,138]. La
administración de una dosis única de aproximadamente 3 μmol.kg−1de DTPA
encapsulado dentro de estos liposomas indujo una excreción de más del
90% del Pu después de 16 días, mientras que una dosis de 30 μmol.kg−1de
DTPA libre indujo menos del 50% de excreción de Pu en las mismas
condiciones[139]. Además, una sola administración semanal de los
liposomas Stealth® de 100 nm produjo una reducción significativa de la
retención de Pu a menos del 2 % del Pu inyectado en el hígado y a menos del
0,2 % en los huesos, solo 30 días después de la contaminación. Todas estas
mejoras se atribuyeron al aumento del área bajo la curva de la
farmacocinética de DTPA ya una mayor distribución de DTPA en el hígado y
los huesos por los liposomas Stealth® de 100 nm. A diferencia de la
inyección de DTPA libre, en ratas, los liposomas Stealth® de 100 nm parecen
ser capaces de interactuar con las células del hígado, luego interceptar el Pu
y prevenir una mayor deposición de la actínida en los huesos.[139].
 E. Fattal et al. / Revisiones avanzadas de administración de medicamentos 90 (2015) 40–54
Figura 4.Farmacocinética en ratones de DTPA administrado por vía intravenosa en solución o atrapado en propiedades circulantes prolongadas. Adaptado de[136].
4.2. Sistemas de administración pulmonar
Como se indicó anteriormente, la inhalación es la principal ruta de contaminación ya
que las partículas se depositan en las vías respiratorias. Mientras que las partículas
depositadas en las vías respiratorias superiores son eliminadas por la escalera mecánica
mucociliar, tragadas y luego excretadas en las heces, las partículas depositadas en la
región alveolar pueden permanecer durante largos períodos de tiempo en los pulmones,
donde pueden disolverse muy lentamente dependiendo de sus formas químicas.[14]. La
entrega de agentes quelantes directamente a los pulmones donde los actínidos se
depositan después de la inhalación siempre se ha considerado una estrategia interesante
para aumentar las concentraciones locales de agentes quelantes y, por lo tanto, mejorar
la eficacia de la descontaminación. De hecho, la inhalación ofrece el potencial para la
administración sistémica sin aguja de moléculas pequeñas[140]y sería conveniente, en
caso de accidente nuclear, como tratamiento de emergencia de primer paso en lugar de
inyecciones intravenosas.
Para administrar medicamentos en los pulmones de manera eficiente,
existen básicamente tres estrategias. La primera estrategia consiste en
nebulizar una solución líquida de fármaco y excipientes o una suspensión
que contenga el fármaco. La segunda estrategia es el uso de inhaladores de
dosis medida (IDM) en los que el fármaco se adsorbe en partículas
portadoras como la lactosa suspendida en hidrofluoroalcanos licuados. Los
MDI generalmente se usan para administrar medicamentos contra el asma
[141]ya que son más fáciles de usar que los nebulizadores. La tercera
estrategia consiste en utilizar inhaladores de polvo seco (DPI) en los que el
fármaco se encapsula en partículas que forman un polvo que se administra
a través de un inhalador activado por la respiración. Esta última estrategia
demostró ser atractiva, ya que puede administrar mayores cantidades del
fármaco a los pulmones en comparación con los MDI. Los polvos para DPIs
se pueden obtener por diferentes técnicas como micronización, fluidos
supercríticos, liofilización o secado por aspersión y técnicas asociadas. El
parámetro importante para administrar el fármaco a los pulmones es el
diámetro aerodinámico de las gotitas o partículas nebulizadas que salen del
nebulizador o inhalador, respectivamente.[142,143].
Dependiendo de su diámetro aerodinámico, las partículas/gotas una vez
inhaladas se depositarán en diferentes regiones de los pulmones. El diámetro
aerodinámico a menudo se da como el diámetro aerodinámico medio de masa
(MMAD). Según las farmacopeas, se puede definir la fracción de partículas finas
(FPF) que corresponde al porcentaje de la dosis administrada del fármaco que
realmente llega a los pulmones, como la dosis con diámetro aerodinámico inferior
a 5 μm dividida por la dosis inicial[144]. Aunque la administración de agentes
quelantes directamente en los pulmones parece un enfoque obvio, los informes
de investigación sobre este tema no son numerosos. dos moléculas
49
se han considerado hasta ahora para la administración pulmonar: DTPA y alendronato de
sodio.
Como se detalló anteriormente, el DTPA está disponible principalmente como
una solución inyectable (250 mg/mL), administrada por inyección IV. A partir de la
década de 1960, la investigación ha evaluado la eficacia de la administración
directa de DTPA como una solución en los pulmones por nebulización.[145,146],
mostrando una eficacia mejor o similar a la administración parenteral sobre la
contaminación pulmonar, dependiendo de la solubilidad del contaminante. A fines
de la década de 1990, investigadores japoneses evaluaron la capacidad de
aerosolizar Ca-DTPA, ya sea como polvo o como solución nebulizada.[147]. El Ca-
DTPA se aerosolizó en forma de polvo sin ningún tratamiento usando un inhalador
de polvo seco (Spinhaler®) o un generador de polvo (modelo Palas: RBG-1000).
Usando el Spinhaler®, el MMAD se mantuvo por encima de 40 μm, lo que indica
un patrón de depósito insatisfactorio en los pulmones profundos. El generador de
polvo fue más eficiente con MMAD de alrededor de 8,5 μm. Sin embargo, este
valor permaneció demasiado alto para una deposición alveolar eficiente. También
se nebulizaron soluciones de Ca-DTPA (125 mg/mL o 12,5 mg/mL) que produjeron
MMAD entre 4–8 μm y 2–4 μm, respectivamente. Estos últimos resultados fueron
muy prometedores, pero no se informaron experimentos con animales.[77,147].
Casi al mismo tiempo, el ejército francés desarrolló DTPA como un polvo seco
micronizado para inhalación que se administra con un dispositivo Spinhaler®.[77].
La micronización se repitió 3 veces para producir partículas con un tamaño medio
de 2,3 μm. El rendimiento de aerosolización del DTPA micronizado usando un
Spinhaler® fue muy pobre con solo el 3% del polvo depositándose en los alvéolos.
A pesar de su poca eficacia, este polvo está disponible para todos los trabajadores
nucleares en Francia que podrían estar potencialmente expuestos a Pu.
Beneficiarse de la mejora de la tecnología de inhalación que comenzó a fines
de la década de 1990[142,144,148–150], DTPA ha sido formulado en partículas
porosas[151]. Estas partículas se caracterizan por tamaños geométricos mayores o
iguales a 4-5 μm y densidades de masa inferiores a 0,4 g/cm3y han demostrado un
alto potencial para la administración de fármacos a los pulmones para
aplicaciones tanto locales como sistémicas[152]. Una ventaja principal de las
partículas porosas en relación con las partículas de aerosoles terapéuticos
inhalados convencionales es su eficiencia de aerosolización.[153,154]. La entrega
de grandes masas de fármaco (varias decenas de miligramos por bocanada) se
puede obtener a partir de un dispositivo de inhalación simple[142].
Las partículas se formularon secando por aspersión DTPA (75% del peso
seco final) en una mezcla de etanol-agua 70/30 v/v junto con 10% (fipeso
seco final) dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) añadida como excipiente. Se
considera seguro ya que es el principal componente del surfactante
pulmonar. Leucina (15% peso seco final), un aminoácido anfifílico que
50 E. Fattal et al. / Revisiones avanzadas de administración de medicamentos 90 (2015) 40–54
favorece la rugosidad superficial y reduce la agregación de partículas[155]también se
utilizó. Para favorecer la porosidad de las partículas, también se añadió bicarbonato de
amonio, ya que se descompone por encima de los 36 °C en amoníaco, agua y dióxido de
carbono. Las condiciones de secado por aspersión se optimizaron para producir
partículas que poseían un diámetro geométrico medio volumétrico de alrededor de 4,5
μm, una morfología de papel arrugado y una densidad aparente del polvo de 0,04 g/cm3
(Figura 5). Elin vitroLa evaluación aerodinámica utilizando un impactor de líquido de
múltiples etapas mostró que aproximadamente el 56% de los depósitos de polvo en los
pulmones (fifracción de partículas ne) (Figura 5), con alrededor del 27% en la región
alveolar (Figura 5), una mejora en comparación con el polvo micronizado comercializado
disponible con el Spinhaler®[77].
El polvo se administró a ratas contaminadas con Punitrate o con una
forma poco soluble (PuO2). Cuando las ratas se contaminaron con Pu-nitrato,
la administración pulmonar se realizó 1 hora después de la contaminación
(22 μmol.kg−1de DTPA) fue 3 veces más eficaz que la administración IV de
DTPA para reducir la carga pulmonar de Pu. Además, la acumulación de Pu
en el hígado y los huesos se redujo tan eficientemente como con el
tratamiento IV. Estos resultados prueban que el DTPA quela Pu en los
pulmones y previene la deposición de Pu en el hígado y los huesos. Cuando
las ratas fueron contaminadas con PuO2y tratado 1 hora después de la
contaminación, se encontró que el aerosol de DTPA era tan eficiente como la
administración IV de DTPA[151,156,157]. Después de la inhalación de óxido
de Pu que contenía varios porcentajes de americio en ratas, el líquido de
revestimiento epitelial (ELF) se identificó como un compartimento pulmonar
transitorio acelular, en el que una fracción de óxido de actínido se disuelve
antes de la absorción y posterior depósito extrapulmonar. La administración
pulmonar inmediata de DTPA como polvo seco condujo a una disminución
del contenido de actínidos en el ELF junto con una limitación de los
depósitos óseos e hepáticos. Debido a que Am es más soluble que Pu, se
encontraron mayores cantidades de Am en el ELF, los tejidos
extrapulmonares y la orina. Una mayor eficacia de DTPA sobre americio en
comparación con Pu en el ELF indujo una inhibición preferencial del depósito
extrapulmonar y una mayor excreción urinaria de americio en comparación
con Pu. Todos juntos,[157,158]. Por lo tanto, esta nueva forma de DTPA
inhalable representa un tratamiento de emergencia interesante que vale la
pena seguir. En el futuro se deben realizar estudios sobre la toxicidad aguda
y crónica del polvo.
El alendronato de sodio es otra molécula interesante, ya que puede quelar U y Pu
(radionúclidos originales), así como cobalto, estroncio, níquel, cromo y hierro
(radionúclidos secundarios). El grupo Mittal ha formulado alendronato en nanopartículas
de unos 220 nm, llamándolas alendronato de tamaño nanométrico, mediante
antiprecipitación con disolvente[159]. Luego, estas nanopartículas se secaron por
aspersión para obtener un polvo y se mezclaron con lactosa para administrarlas a los
pulmones.in vitroLa evaluación aerodinámica reveló que la fracción de partículas finas
era de alrededor del 58 %.En vivo, después de la inhalación por voluntarios humanos
sanos, aproximadamente el 34% del polvo se encontró en los pulmones, con una
distribución bastante homogénea medida por gammagrafía. La farmacocinética del
fármaco después de la inhalación muestra que la molécula atraviesa la barrera
pulmonar, con una Tmáximoa las 2 horas y a las1/2de unas 18 horas. Sin embargo, no se ha
probado la eficacia de descorporación de esta interesante formulación en superficies
contaminadas.
Figura 5.Características del polvo optimizado de DTPA. A la izquierda, propiedades aerodinámicas del polvo DTPA. A la derecha, imagen de una partícula de DTPA por microscopía electrónica de barrido.
Adaptado de[151].
animales Si es eficaz en animales contaminados, el alendronato de tamaño nanométrico podría
compararse con partículas porosas de alendronato secado por aspersión, como se propuso
recientemente[144].
Hay espacio para una mayor investigación sobre la formulación de
agentes decorporantes para la administración pulmonar. Uno piensa
inmediatamente en formular LiHOPO en partículas porosas. Sería de gran
interés conocer a fondo la farmacocinética de los agentes decorporantes
solos y después de la quelación con el radionúclido.
4.3. Sistemas de entrega de piel
En cuanto a las otras vías de exposición, la contaminación con U y Pu a
través de la piel necesita más atención en términos de tratamiento. De
hecho, no se dispone de un tratamiento específico y eficaz en caso de dicha
contaminación, ya que generalmente solo se recomienda una ducha caliente
con agua y jabón.[160]. Con el objetivo de limitar la transferencia de U a la
sangre, después de la contaminación de la piel, el grupo liderado por Fattal
junto con el Instituto Francés de Protección Radiológica y Seguridad Nuclear
(IRSN) ha desarrollado una formulación para la liberación de la piel que
incorpora lap-tert- butilcalix[6]areno con 3 grupos carboxílicos[17,161–163].
La formulación consiste en una nanoemulsión de aceite en agua donde,
como lo muestran las mediciones de tensión superficial, el calixareno se
posiciona en la interfase aceite/agua debido a su carácter anfifílico (Figura 6
). La nanoemulsión preparada por el método de inversión de fases se obtuvo
con un 20% de parafina líquida a la que se incorporó el calixareno junto con
un 5% de tensioactivos no iónicos (Tween®80 y Span®80)[162, 163]elegidos
por su buena tolerancia cutánea y su efecto potenciador de baja
penetración. La fase acuosa externa (75%) favorece la eliminación de esta
formulación con un simple aclarado con agua. La nanoemulsión descargada
o cargada con calixareno se puso en presencia de una fase acuosa externa
contaminada con nitrato de uranilo. La nanoemulsión de calixareno permitió
la extracción de la mayor parte del U en comparación con la nanoemulsión
sin carga[163]. Tras 5 minutos de contacto, la eficacia de la nanoemulsión de
calixareno fue óptima ya que se extrajo el 90% de la U[17]. El pH de la
solución contaminada siguió siendo el parámetro con mayor efecto sobre la
acción de la nanoemulsión de calixareno, ya que por debajo de un
determinado pH, la eficacia disminuía bruscamente. Sin embargo, el efecto
de acidificación del medio contaminante podría minimizarse mediante el uso
de una nanoemulsión tamponada a pH 5, un valor de pH que respeta la
integridad de la piel. También se evaluó la eficacia descontaminante de la
nanoemulsión de calixarenoex-vivo[17,161]utilizando la célula de difusión
transdérmica de Franz durante 24 horas sobre piel de oreja de cerdo
contaminada con una solución de nitrato de uranilo. Después de la
contaminación de la piel intacta, aunque la difusión transcutánea de U fue
baja debido a la barrera protectora formada por elestrato córneo,Se observó
una disminución significativa del 98% del U que pasa a través de la piel
después de la aplicación inmediata de la nanoemulsión de calixareno. En el
caso de contaminación sobre piel excoriada, por ausencia deestrato córneo,
el paso de U fue mucho mayor, pero nuevamente se observó una
disminución significativa de su difusión (alrededor del 97%) tras la aplicación
de la nanoemulsión de calixareno[161]. Comparación de la retención de U en
piel excoriada tratada con y sin nanoemulsión de calixareno 30 minutos
 E. Fattal et al. / Revisiones avanzadas de administración de medicamentos 90 (2015) 40–54
Figura 6.Inserción de 1,3,5-OCH3-2,4,6-OCH2COOH-p-tertbutilcalix[6]areno en la capa de nanoemulsión.
después de la contaminación mostró una eficacia de descontaminación
significativa de la formulación que contenía calixareno. 4 horas después de
la contaminación, el tratamiento con la nanoemulsión cargada redujo 36
veces el paso transcutáneo de U en comparación con 4 veces para la
nanoemulsión sin carga. Además, fue interesante notar la falta de detección
de calixareno en el compartimiento del receptor después de la aplicación de
las formulaciones durante 24 horas.[17], indicando la potencial falta de paso
del calixareno libre y del calixareno complejado con U, o indicando que el
paso se trata de cantidades extremadamente pequeñas que no son
detectables por la técnica. Menos del 0,01% de la cantidad de calixareno
depositado puede haber pasado a través de la piel intacta y excoriada,
siendo esta cantidad relativamente insignificante. Para ser realmente
convincente, es necesario demostrar el potencial del calixareno.en vivo.
Otras formulaciones que contienen calixareno también han mostrado un efecto
descontaminante. Este es el caso de una formulación limpiadora consistente en una
simple emulsión de aceite en agua que contiene calixareno. La eficacia de esta emulsión
se comparó con otros dos tratamientos de referencia que consisten en soluciones de
DTPA y HEDP. La aplicación de la emulsión de calixareno indujo el mayor efecto de
descontaminación con una disminución del 87 % en el flujo de difusión de U. Por el
contrario, las soluciones de HEDP y DTPA solo permitieron una reducción del 50 % y 55 %
de la permeación de U, respectivamente, y tuvieron el mismo efecto que una simple
dilución de la contaminación con agua pura.[164]. Sin embargo, las nanoemulsiones
pueden no ser la formulación más adecuada para la administración tópica debido a su
comportamiento líquido. Para modular su viscosidad se formuló una formulación híbrida
compuesta por la nanoemulsión descrita anteriormente y un hidrogel. Se demostró que
era tan eficaz como la nanoemulsión simple para tratar la contaminación de la piel con U,
mientras que la aplicación sobre la piel se hizo más fácil.[165].
Muy recientemente, una empresa francesa llamada Medesis® produjo una emulsión
de agua en aceite que comprende un sistema micelar autoestructurado nanométrico
complejo llamado Aonys®[166,167]. Medesis® afirma que Aonys® se puede aplicar para
el suministro de moléculas quelantes de metales a pesar de que no publicaron ningún
artículo sobre esta aplicación en particular. Queda por estudiar si esta formulación podría
usarse para la administración cutánea de agentes quelantes.
5. Conclusión
La contaminación con actínidos como U y Pu puede provocar daños graves a
los trabajadores expuestos o a los civiles, ya sea que estén contaminados a través
de la piel, los pulmones o sistémicamente. Sólo se ha desarrollado clínicamente un
pequeño número de fármacos para tratar dichas contaminaciones. Entre estos
fármacos, muy claramente el DTPA y los HOPO han sido los mejores candidatos
para su aplicación clínica, siendo el primero utilizado durante bastante tiempo y
siendo el segundo, con el 3,4,3-LI(1,2-HOPO), bastante cercano. a las pruebas
clínicas. Sin embargo, es importante tener en cuenta que cuando se trata de
exposición local como la piel y los pulmones, los principios deben ser diseñar un
sistema de administración que impida una mayor difusión de la actínida en la
sangre. Cuando se trata de contaminación sistémica, una de las estrategias es
administrar el agente quelante por vía oral. En este caso, es muy importante
imaginar posibilidades de potenciadores de la absorción, ya sean moleculares o
coloidales, para aumentar la biodisponibilidad de las moléculas quelantes. A pesar
de la gran ventaja de la formulación oral, debería ser de gran importancia
imaginar una estrategia de selección de fármacos en la que el
51
la farmacocinética del fármaco activo y la distribución tisular seguirían la
biocinética de los actínidos. Esta debería ser la mejor estrategia para reducir al
máximo el contenido de actínidos tisulares y celulares. Como se muestra en esta
revisión, los sistemas de administración "inteligentes" demuestran en todos los
casos una ventaja real en comparación con la terapia convencional,
independientemente de la vía de administración, y la cantidad de sistemas de
administración utilizados para tal fin debería aumentar en el futuro.
Agradecimientos
El Institut Galien Paris-Sud es miembro del Laboratorio de
Excelencia LERMIT apoyado por una beca de ANR (ANR-10-LABX-33).
Los autores desean agradecer al programa ToxNuc de la Comisión
Francesa de Energía Atómica (CEA), así como al Instituto de Protección
Radiológica y Seguridad Nuclear (IRSN) y la Delegación General de
Armamento (DGA) por su financiación.
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