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HEMOGLOBINOPATAS Y TALASEMIAS
J.J. Malcorra Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario Materno-Infantil.Las Palmas de Gran Canaria.

El hemate es una clula que presenta importantes diferencias con respecto a otras clulas del organismo. En primer lugar, no tiene ncleo, por lo que le falta la capacidad de divisin. Ni tampoco tiene mitocondrias o ribosomas, ni ADN o ARN. No obtiene energa del ciclo de Krebs, y no tiene un sistema de transporte de electrones para la fosforilacin oxidativa. A pesar de estas deficiencias, el hemate es una clula compleja y metabolicamente activa cuya vida media es de alrededor de 120 das. La integridad del hemate depende de la interaccin de tres unidades celulares, que lo capacitan para realizar su funcin primaria de transporte de oxgeno y CO2. Estas tres unidades celulares son la hemoglobina, la membrana eritrocitaria, y los elementos solubles intracelulares (enzimas, coenzimas, y substratos del metabolismo de la glucosa). La alteracin de una de estas unidades celulares da lugar a alteraciones en las otras dos, dando como resultado un acortamiento de la vida media eritrocitaria (hemlisis) En este tema vamos a tratar, someramente, de la patologa de la hemoglobina, y ms concretamente de la patologa de la globina, como causa productora de hemlisis y/o anemia hemoltica HEMOGLOBINA Cada molcula de hemoglobina (Hb) est formada por cuatro subunidades proticas denominadas globinas y 4 grupos hemo. Las subunidades proteicas al unirse entre s forman una estructura globular en la que se disponen unas cavidades donde se alojan los grupos hemo. En su regin central, las 4 cadenas delimitan un espacio para el 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) metabolito derivado de la glucolisis anaerobia que favorece la liberacin de oxgeno. El grupo hemo, sintetizado por los eritroblastos, es una porfirina que posee un tomo de hierro en estado reducido, de las seis valencias de
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coordinacin que posee, una se une a la globina y otra se fija reversiblemente al oxgeno. La unin del oxgeno al grupo hemo slo es posible cuando el hierro se halla en forma reducida (Fe++), y cuando se oxida (Fe+++), la hemoglobina se transforma en matehemoglobina que no puede fijar el oxgeno, careciendo, por lo tanto, de funcin respiratoria. La naturaleza de las cadenas globnicas determina diferentes tipos de hemoglobinas, siendo la llamada hemoglobina A (HbA) la predominante en el individuo adulto normal. La HbA constituye aproximadamente el 98% de la totalidad del contenido hemoglobnico eritrocitario y est formada por dos cadenas y dos cadenas (22) que al unirse entre s adoptan una configuracin espacial globular, necesaria para el desarrollo de la funcin respiratoria. El 2% restante est constituido por hemoglobina A2 (HbA2) formada por dos cadenas y dos cadenas (22) y hemoglobina fetal (HbF) formada por dos cadenas y dos cadenas (22). Durante el desarrollo embrionario y fetal existen cuatro hemoglobinas principales: Hb Gower-1; Hb Gower-2; Hb Portland y Hb F (figura 1). Despus del 2 mes de gestacin las dos hemoglobinas Gower desaparecen en condiciones normales. La Hb Portland puede prolongar su presencia hasta el nacimiento aunque en cantidades minsculas. No as la Hb F, que representa alrededor del 80% del contenido hemoglobnico de los hemates del recin nacido, correspondiendo el resto a Hb A. El declive en la sntesis de Hb F es rpido en condiciones normales, de tal forma que a los seis meses de vida slo se detecta un 5% de esta hemoglobina en el nio. Sin embargo, existen fluctuaciones importantes segn los grupos tnicos. En lo que se refiere a la Hb A, su sntesis comienza en edades tempranas de la vida fetal (segundo mes) y su progresin es rpida una vez que se ha producido el parto. La Hb A2, comienza a sintetizarse en el tercer trimestre del embarazo y est presente en cantidades apenas perceptibles en el momento del nacimiento. Se puede concluir que hacia la 40 semana de vida extrauterina, el nio presenta ya los porcentajes hemoglobnicos propios del adulto. La cadena consta de 141 aminocidos y las cadenas , , , y constan de 146 aminocidos. Los genes estn localizados en el cromosoma 16, y los , , y en el cromosoma 11 HEMOGLOBINOPATAS Las hemoglobinopatas son alteraciones cualitativas o cuantitativas de la globina, secundarias a mutaciones genticas, cuya consecuencia puede ser una modificacin estructural (hemoglobinopatas estructurales) o una disminucin de la sntesis de una cadena globnica estructuralmente normal (talasemias).
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Hemoglobinopatas estructurales Son el resultado de mutaciones al nivel de alguno de los genes que codifican la sntesis de una determinada cadena globnica: , , , , y . Se consideran hemoglobinopatas solo aquellas mutaciones que afectan regiones esenciales de la molcula y que, por tanto, poseen expresividad clnica. En general, las mutaciones de aminocidos situadas en la superficie de la molcula solo producen modificaciones de la carga elctrica, mientras que los aminocidos internos ocasionan, casi siempre, una importante alteracin estructural y funcional de la hemoglobina y su repercusin clnica suele ser mayor: anemia hemoltica (hemoglobinas inestables), poliglobulia (hemoglobinas con alteracin de su afinidad por el oxgeno) o cianosis (hemoglobinas M). Clasificacin Clnica Variantes por mutacin superficial. Sndromes Drepanocticos: a) Rasgo drepanoctico (AS) b) Anemia drepanoctica (SS) c) Dobles estados heterocigotos (SC)(SD), (S--talasemia) Variantes de Hb inestable (anemia hemoltica congnita con cuerpos de Heinz). Variantes de Hb con elevada afinidad por el oxgeno (eritrocitosis familiar). Hemoglobinas M (cianosis familiar). Los sndromes drepanocticos slo dan clnica en el estado homocigoto o doble estado heterocigoto. Por el contrario, las variantes inestables, las de alta afinidad por el oxgeno, y las hemoglobinas M solo se encuentran en estado heterocigoto. Sndromes drepanocticos Hemoglobina S La Hb S tiene una alta prevalencia en Africa Tropical, en donde se observan heterocigotos en el 20 y hasta el 40% de la poblacin. La Hb S se puede encontrar en tres formas diferentes como ya hemos visto antes. La Hb S se produce por la sustitucin del cido glutmico por la valina. Al descender la PO2 la sustitucin de dicho aminocido origina que la molcula de la hemoglobina cristalice, deformando los hemates, volvindolos falciformes y rgidos, e impidiendo su trnsito por los capilares pequeos. El proceso origina un crculo vicioso: los eritrocitos falciformes incrementan el estancamiento, desciende mas la PO2 y se acenta la falciformacin. Si esto se mantiene mucho tiempo, se lesiona la membrana celular, permitiendo el paso de calcio al interior de la clula, lo que determina rigidez de la membrana. En estas condiciones los hemates son eliminados de la circulacin por el SMF.
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Hemoglobina AS o forma heterocigota (rasgo drepanoctico) Los portadores de este trastorno son asintomticos. Ocasionalmente sufren hematurias e infartos esplnicos cuando se exponen a situaciones de hipoxia prolongada (anestesia general y procesos neumnicos). La morfologa eritrocitaria es normal y no se observan drepanocitos en el frotis de sangre. Hay varias pruebas de laboratorio para poner en evidencia la presencia de Hb S: El test de falciformacin: se basa en la desoxigenacin de la sangre in vitro cuando se pone en contacto con un agente reductor (figura 2). Prueba de solubilidad: consiste en la observacin de que la hemoglobina S en estado reducido, es muy insoluble en tampn fosfato concentrado. Electroforesis de Hb: Se ver una banda de desplazamiento lento con relacin a la Hb A. En los verdaderos heterocigotos la proporcin de Hb S oscila entre un 35 y un 45% del total. Hemoglobina S homocigota (SS) o anemia drepanoctica Se caracteriza por una anemia hemoltica grave, que aparece a los pocos meses de nacer cuando la Hb S reemplaza a la Hb fetal, que predomina al nacer y durante los primeros meses de vida. En los nios es frecuente encontrar una esplenomegalia, que desaparece a medida que se producen infartos esplnicos producindose una verdadera atrofia esplnica. A la exploracin fsica se aprecia un tinte ictrico conjuntival. La anemia es hemoltica crnica. Los valores de Hb oscilan entre 6 y 8 gr/dl y se acompaa de una intensa reticulocitosis. En el frotis de sangre se observan drepanocitos, que son claves en el diagnstico. Este se confirma con la electroforesis de Hb en medio alcalino y en agar citrato a pH cido. La hemoglobina fetal en los homocigotos se encuentra elevada en proporcin variable y parece actuar como mecanismo protector impidiendo la falciformacin. En la anemia drepanoctica son frecuentes dos tipos de complicaciones: Crisis vasculares oclusivas o crisis de dolor: por acumulacin de drepanocitos que determina stasis arterial e infartos. Las crisis vasculares se inician bruscamente, con intenso dolor y fiebre. En los nios los lugares ms frecuentes son los huesos de las manos y los pies. Son frecuentes los procesos osteomielticos por Salmonella. En los adultos predominan los infartos pulmonares. Puede presentarse priapismo. Crisis aplsicas: por interrupcin brusca de la produccin de eritrocitos, secundario, generalmente, a infecciones por parvovirus y deficiencias de cido flico. El tratamiento especifico no existe. Algunas precauciones y medidas generales contribuyen a reducir el nmero de crisis, por ejemplo, evitar los cambios de temperatura, la deshidratacin y las infecciones a las cuales son muy susceptibles, por la hipoesplenia que determinan los infartos repetidos del bazo.
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Hemoglobinas inestables La mutacin en este tipo de hemoglobinopata consiste en la sustitucin de un aminocido situado en el interior de la cadena globnica por otro. Carecen de expresividad electrofortica. Manifestaciones clnicas: Se trasmiten con carcter autosmico dominante y cursan con un cuadro de anemia hemoltica, generalmente crnica y de intensidad variable. El grado de hemlisis depende del tipo de mutacin y su efecto puede verse agudizado por factores diversos tales como la ingesta de ciertos medicamentos oxidantes o infecciones Diagnstico: Puede realizarse mediante las siguientes pruebas: a) Demostracin de cuerpos de Heinz espontneos: al incubar los hemates con azul de cresil brillante o violeta de metilo. b) Prueba de la termoestabilidad hemoglobnica: consiste en incubar a 50 una solucin de Hb tamponada durante 2 horas c) Electroforesis de hemoglobinas: al no acompaarse de alteraciones en la carga elctrica, estas hemoglobinopatas, por lo general, no tienen expresividad electrofortica. Tratamiento: Debe evitarse en lo posible el contacto con medicamentos oxidantes. En casos de anemia hemoltica intensa se puede ensayar la esplenectoma, que consigue una mejora del cuadro clnico en el 50% de los casos. Hemoglobinopatas con alteracin de la afinidad por el oxgeno Se producen por mutaciones situadas a nivel de las reas de contacto entre las subunidades a y b de la molcula de Hb o de la zona de unin del 2,3 DPG a la cadena b. De acuerdo con la naturaleza de la mutacin pueden observarse aumentos o disminuciones de la afinidad de la hemoglobina por el oxgeno, siendo las primeros mucho ms frecuentes que las segundos. Se heredan con carcter autosmico dominante, siendo la forma homocigota, al igual que otras hemoglobinopatas estructurales, incompatibles con la vida. Clnica: Las hemoglobinopatas con aumento de la afinidad por el oxgeno cursan clnicamente con poliglobulia de intensidad variable, mientras que las de baja afinidad por el oxgeno son asintomticas, cursando a veces con cianosis ligera por desaturacin de la Hb a nivel de sangre venosa. Diagnstico: Ante un paciente con poliglobulia debe procurarse descartar, en primer lugar, todas las restantes causas productoras de la misma. La confirmacin diagnstica viene dada por el estudio electrofortico y el anlisis de su afinidad por el oxgeno por el estudio de la P50. Tratamiento: El carcter benigno de estas hemoglobinopatas, hace que no sea necesario ningn tipo de tratamiento.

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Hemoglobinas M Estas hemoglobinas se caracterizan por la presencia del hierro del hemo en estado frrico (Fe+++) en vez de estar en estado ferroso (Fe++). Son mutaciones que se caracterizan casi siempre por una sustitucin del aminocido histidina, situado en la cavidad del hemo, por la tirosina. La tirosina al poseer una carga negativa y al estar unida al hierro estabiliza su forma oxidada e impide la unin reversible al oxgeno. Debido a ello, la cadena afecta por la mutacin pierde su capacidad funcional y la hemoglobina se comporta como metahemoglobina, de ah el nombre de hemoglobinas M. La mutacin puede afectar a la cadena a o b. Manifestaciones clnicas: Se heredan con carcter autosmico dominante y debido a ello las personas heterocigotas son portadoras de cianosis sin ningn otro trastorno. La cianosis es irreversible y no cede con la administracin de sustancias reductoras (cido ascrbico o azul de metileno). A menudo hay poliglobulia. El diagnstico diferencial se establecer con otras causas de metahemoglobinemia congnita como el dficit de NADH-diaforasa. Diagnstico: La confirmacin diagnstica exige la confirmacin espectroscpica de la existencia de metahemoglobina, cuyas caractersticas son distintas de la metahemoglobina A normal. Tratamiento: Carece Talasemias Bajo el nombre de talasemia se incluyen un grupo muy heterogneo de alteraciones congnitas cuya caracterstica comn es un defecto en la sntesis de una o varias cadenas de globina normales. La disminucin de la sntesis de cadenas alfa se denomina alfatalasemia, la de cadenas beta, betatalasemia, la de cadenas delta y beta simultneamente, delta/betatalasemia, y as sucesivamente. La herencia de la talasemia muestra un patrn autosmico dominante y su frecuencia dentro del conjunto de la poblacin mundial es muy elevada, presentando una distribucin que se correlaciona con las zonas donde existe o ha existido paludismo endmico. Ello obedece al efecto protector que frente al parsito ejerce la hemoglobinopata, lo que significa una presin gentica positiva de sta sobre la poblacin afectada. En algunos pases de la cuenca mediterrnea, pero especialmente en ciertas zonas de Asia y Africa, la talasemia continua siendo un grave problema de salud publica que obliga a implantar programas de prevencin y diagnstico prenatal. En Espaa, los estudios epidemiolgicos ms recientes han evidenciado una elevada incidencia de los sndromes talasmicos con distribucin geogrfica irregular y marcada heterogeneidad genotpica. Fisiopatologa: La disminucin en la sntesis de un tipo de cadena globnica rompe el equilibrio normal entre las cadenas alfa y beta y conduce a la acumulacin intracelular de una de ellas. As, en la alfatalasemia se produce un exceso de cadenas beta y en la betatalasemia un exceso de cadenas alfa. En ambos casos, se forman pre270

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cipitados intracelulares que son la causa de la destruccin precoz de los eritroblastos antes de alcanzar la maduracin completa (eritropoyesis ineficaz). As mismo, los eritrocitos que superan el trastorno madurativo, suelen presentar tambin abundantes precipitados de cadenas globnicas en exceso que invariablemente disminuyen su supervivencia en la circulacin (hemlisis). Aspectos moleculares: Desde el punto de vista molecular, las talasemias obedecen a mutaciones de genes de la globina que, de alguna forma, alteran el mecanismo de sntesis. En la alfatalasemia, tales mutaciones consisten en delecciones de parte o todo un gen, y en otras, como en la betatalasemia, a sustituciones de un nucletido en los intrones (IVS), en la vecindad de stos, en los exones, que alteran la transcripcin o la maduracin del RNAm y dificultan o impiden la traduccin. Entre los mtodos que ms han contribuido al conocimiento del mecanismo molecular de los sndromes talasmicos, destacan el anlisis del DNA mediante endonucleasas de restriccin e hibridacin con sondas marcadas radiactivamente (Sou-thernblot) y la tcnica de la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). - Talasemia La betatalasemia obedece a una disminucin en la sntesis de cadenas beta de globina. La intensidad del dficit depende del grado de alteracin gentica y puede variar desde una sntesis deficiente o parcial (+- tal) hasta una ausencia total de sntesis (+- tal). La diferente expresividad clnica de la betatalasemia resulta de la combinacin de ambas posibilidades o de cada una de ellas con el gen normal. Basndose en ello, la talasemia se clasifica clnicamente en 3 grandes grupos: a) talasemia mayor o enfermedad de Cooley que corresponde a las formas de mayor expresividad clnica (sndrome hemoltico crnico muy intenso con anemia grave y esplenomegalia); b) talasemia menor o rasgo talasmico que corresponde a formas de expresividad clnica poco manifiesta o incluso ausente (talasemia mnima), c) talasemia intermedia que corresponde a formas de expresividad clnica de diferente intensidad, aunque siempre caracterizadas por un sndrome hemoltico moderado o intenso con anemia y esplenomegalia. Mecanismo molecular: El mecanismo molecular de la betatalasemia es heterogneo, aunque en prcticamente todos los casos obedece a cambios de una nica base nitrogenada (mutacin puntiforme) que alteran la transcripcin o el procesamiento (maduracin) del RNAm, disminuyendo (+-) o impidiendo (+-) su traduccin. Manifestaciones clnicas: Debido al elevado polimorfismo gentico y a la existencia de diversos mecanismos fisiopatolgicos en el desarrollo de la anemia, la expresividad clnica de la betatalasemia puede variar, desde una situacin prcticamente asintomtica (talasemia minor), hasta la anemia intensa con fallecimiento del paciente antes de alcanzarla edad adulta (talasemia mayor) con formas intermedias de expresividad clnica muy variable (talasemia intermedia).
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- Talasemia menor Es la forma ms frecuente de talasemia en nuestro medio y se caracteriza por una seudopoliglobulia microctica con anemia muy discreta o inexistente. Rara vez se aprecia esplenomegalia. Debido a ello, el diagnstico suele ser casi siempre casual y facilitado por el empleo de autoanalizadores hematolgicos que determinan sistemtica-mente el valor del VCM. La presencia de hipocroma hace que este trastorno gentico sea fcilmente tomado por una ferropenia con el consiguiente peligro de someter al enfermo, si no se realiza el diagnstico diferencial, a una prolongada, intil y, sobre todo, nociva sobrecarga de hierro. El procedimiento ms asequible para el diagnstico de betatalasemia menor es la prctica de una electroforesis de hemoglobinas, donde en sus formas ms frecuentes (heterocigotos +/ y +/) se observa un aumento caracterstico de la fraccin HbA2 (3,8-7%) con HbF normal (< 2%). En prcticamente todos los casos, el diagnstico de betatalasemia menor se basa en la dosificacin de la Hb A2 (aumento) y Hb F, y en un estudio familiar. - Talasemia mayor Se caracteriza por una expresividad clnica variable, pero generalmente intensa. Su forma ms grave es la anemia de Cooley. Esta se inicia a partir de los 6 meses del nacimiento y se caracteriza por una intensa anemia, esplenomegalia, a veces gigante, y hepatomegalia. La exploracin fsica, muestra adems de las visceromegalias, alteraciones seas, que se aprecian sobre todo en crneo, que originen deformaciones de su configuracin, en especial en cara, configurando unos rasgos faciales caractersticos. El estudio radiolgico muestra la imagen del llamado crneo en cepillo. A veces se observa intenso retraso del desarrollo, hecho que se puede evitar si se instaura precozmente, en estos pacientes un rgimen hipertrasfusional que procure mantener los niveles de hemoglobina por encima de 10 gr/dl. El cuadro clnico se suele agravar por las complicaciones debidas a la hemocromatosis (diabetes mellitus, miocardiopata) secundaria a la mayor absorcin intestinal de hierro y efecto del rgimen transfusional. Estas complicaciones son precisamente las que constituyen la causa de muerte en estos pacientes, casi siempre antes de los 25 aos. Diagnstico: El perfil hematolgico nos muestra una anemia, por lo general, intensa, microctica e hipocroma. Examen morfolgico de la sangre: intensa anisopoiquilocitosis, con hipocroma acusada y abundante punteado basfilo. Es frecuente observar elementos inmaduros de la serie roja. Los reticulocitos ligeramente aumentados, aunque nunca tanto como correspondera al grado de anemia y eritroblastosis medular. Ello es un reflejo de la intensa eritropoyesis ineficaz que invariablemente acompaa a esta enfermedad.
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El examen de mdula sea: hiperplasia eritroblstica de predominio ortocromtico. La electroforesis de Hb evidencia un aumento de la Hb fetal que oscila entre el 60 y el 98% Estudio familiar: comprobando la existencia de betatalasemia minor en los padres. Tratamiento: Es esencialmente paliativo y consiste en la prctica de transfusiones cuya periodicidad depende de la necesidad de mantener el nivel de hemoglobina. Las transfusiones deben acompaarse de la administracin de quelantes del hierro y eventualmente de la prctica de una esplenectoma (ver mas adelante).

- Talasemia intermedia En la betatalasemia intermedia el cuadro clnico es siempre manifiesto y se caracteriza por una anemia de intensidad moderada, hemlisis crnica y esplenomegalia, cuya gravedad no alcanza nunca la de la enfermedad de Cooley. En general, estos pacientes no suelen requerir transfusiones ni es habitual observar en ellos los rasgos propios de un dficit crnico de hemoglobina (retraso del desarrollo pondoestatural y gonadal). Ocasionalmente, no obstante, pueden desarrollar cardiomegalia, osteoporosis, fracturas espontneas y artritis, y dado que existe prcticamente siempre sobrecarga de hierro, es muy aconsejable la administracin de DFO. - Talasemia La alfatalasemia, o disminucin congnita de la sntesis de cadenas alfa, es otra de las formas de talasemia frecuentes en nuestro medio, quiz aunque algo menos que la betatalasemia. La alfatalasemia se caracteriza por la sntesis de un exceso de cadenas gamma durante el perodo fetal y de cadenas beta despus del nacimiento. Durante el perodo fetal, las cadenas gamma () en exceso forman homotetrmeros (hemoglobina Bart) que despus del nacimiento desaparecen y son sustituidos por homotetrmeros o hemoglobina H (HbH). Tanto la HbH como la hemoglobina Bart (Hb Bart) pueden evidenciarse electroforticamente. Al igual que la betatalasemia, la alfatalasemia puede presentarse en diferentes formas clnicas que son expresin de un diferente genotipo. Mecanismo molecular: A diferencia de lo que sucede en la betatalasemia, en la alfatalasemia predominan las delecciones de material gentico sobre los cambios de una sola base nitrogenada. En cualquier caso, la expresividad clnica depender de las caractersticas de la mutacin o del numero de genes afectados por la delecin Las formas moleculares ms frecuentes de +-talasemia son la delecin de 3,7 3,7 kb ( -talasemia) y la de 4,2 kb (4,2-talasemia), aunque se han descrito tambin otras delecciones cortas de 3,5 y 5,3 kb. La delecin de 3,7 kb es especialmente frecuente en el rea mediterrnea y en la poblacin americana de raza negra, mientras que la delecin de 4,2 kb es ms propia del sudeste asitico.
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Manifestaciones clnicas: A diferencia de la -talasemia, la -talasemia se manifiesta, an incluso, antes de nacer, ya que las cadenas forman parte de todas las hemoglobinas tanto fetales como adultas. La expresividad clnica de la -talasemia depende de la naturaleza de la delecin. En la prctica, las -talasemias se clasifican en 3 grandes grupos: +-talasemia o tipo 2 (-/,-/-); 0-talasemia o tipo 1 (/ , /), y hemoglobinopata H (-/) (figura 3). 1) +-talasemia o alfatalasemia tipo 2 obedece a la delecin de un nico gen alfa. En su forma heterocigota constituye una forma de talasemia mnima, ya que por su carcter asintomtico pasa prcticamente siempre desapercibida. El estudio de la sntesis de cadenas globnicas es normal, al igual que el patrn electrofortico de hemoglobinas, y el nico criterio diagnstico es una tendencia muy ligera a la disminucin del VCM. En realidad este tipo de portadores asintomticos de +-talasemia solo se detectan al realizar el estudio familiar de pacientes con formas homocigotas cuya expresividad clnica es superponible a la betatalasemia menor (ligera anemia microctica o seudopoliglobulia microctica). En cualquiera de los casos, la confirmacin diagnstica exige no slo la realizacin de la sntesis in vitro de cadenas de globina (alfa/beta <1), sino tambin un anlisis del DNA mediante la tcnica de Southern para demostrar la delecin del gen alfa. 2) 0- talasemia o alfatalasemia tipo I obedece a la delecin de 2 genes alfa y, en su forma heterocigota, presenta una expresividad clnica superponible a la de betatalasemia menor. A diferencia de sta, no obstante, el patrn electrofortico muestra una HbA2 normal o incluso disminuida (1,5-2,5 %) y nunca se observa aumento de HbF. El estudio de la sntesis de cadenas de globina muestra prcticamente siempre una disminucin del cociente alfa/beta (<1), y ocasionalmente, puede aparecer precipitados intraeritrocitarios de HbH cuando los eritrocitos se incuban en presencia de azul de cresilo brillante. Su forma homocigota corresponde a la hidropesa fetal o 0-talasemia con Hb Barts. Esta forma de alfatalasemia por delecin de todos los genes de alfaglobina es incompatible con la vida y se observa de forma casi exclusiva en pases del sudeste asitico (China, Cambodia, Tailandia y Filipinas), siendo rara en el Mediterrneo. En general, constituye una causa de aborto hacia las 30 semanas del embarazo o de muerte fetal poco despus del nacimiento por anasarca fetoplacentaria (hidropesa fetal). Hemoglobinopata H presenta una expresividad clnica superponible a la betatalasemia intermedia con signos de hemlisis crnica y esplenomegalia.
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Su presencia se ha observado tambin asociada a retraso mental o de forma adquirida en el curso de mielodisplasias y leucemias. El diagnostico puede establecerse mediante diferentes pruebas que ponen de manifiesto la hemoglobinopata H: a) incubacin de la sangre con azul de cresilo brillante y observacin de precipitados intraeritrocitarios (cuerpos de Heinz) mediante el microscopio ptico o electrnico; b) electroforesis de hemoglobinas que muestra una fraccin de HbH (5-40% del total) y cantidades variables de Hb Bart. El nivel de HbA2 se halla casi siempre disminuido (1,5-2%) y nunca se observa aumento de la HbF. As mismo, existe una acusada disminucin del cociente alfa/beta de globina, y el estudio familiar muestra la presencia de un gen alfatalasemico en ambos padres. El anlisis del DNA permite identificar las caractersticas moleculares de la delecin. Tratamiento de las hemoglobinopatas Dos son las hemoglobinopatas que requieren un tratamiento regular: la talasemia mayor y la drepanocitosis. El tratamiento es esencialmente paliativo y consiste en la prctica de transfusiones peridicas, acompaadas de la administracin de quelantes del hierro y a veces de esplenectoma. Hoy en da el nico tratamiento curativo es el TMO alognico, y est en fase experimenta la manipulacin gentica. Teraputica transfusional 1.- Rgimen clsico o de transfusin a demanda, y por el cual solo se transfunde cuando la hemoglobina desciende por debajo de un determinado nivel (<7080 g/l). 2.- Rgimen de hipertransfusion, consistente en la practica de tantas transfusiones como sean necesarias para evitar que la hemoglobina descienda por debajo de 100 g/l. Esta cifra es importante, ya que la reduccin de eritropoyesis que comporta supone una drstica disminucin de la absorcin de hierro intestinal. Una variante de la hipertransfusin es la llamada supertransfusion, por la cual el hematocrito debe mantenerse siempre por encima del 35% (Hb > 120 g/l). Un programa de supertransfusin o hipertransfusin requiere, en general, la transfusin de 2-3 concentrados de hemates cada 2-4 semanas. Sus ventajas e inconvenientes con respecto al clsico son: Ventajas: *mejor desarrollo seo; *menor esplenomegalia; *mejor calidad de vida Inconvenientes: *mayor sobrecarga de hierro (hemocromatosis) Prevencin de la hemocromatosis: Como contrapartida, el intenso rgimen transfusional supone siempre un mayor aporte de hierro al organismo y, por tanto, el peligro de una hemocromatosis que, por la gravedad de sus complicaciones, puede ocasionar el fallecimiento del paciente casi siempre antes de los 25 aos de edad. Por
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ello, cualquier rgimen transfusional se acompaa de la administracin de quelantes del hierro. Entre ellos, el menos txico es el mesilato de deferroxiamina (Desferal, DFO) y el procedimiento ms empleado para su administracin es la perfusin subcutnea lenta (durante toda la noche y mediante un sistema de bomba peristltica) a dosis de 50-60 mg/kg. Esplenectoma: Las indicaciones de la esplenectoma en la talasemia vienen dadas por: - compresin sobre rganos vecinos hiperesplenismo aumento de los requerimientos transfusionales. Trasplante de medula sea: Los resultados alcanzados hasta ahora sealan una mortalidad del 10-20%, con una supervivencia media superior a 5 aos del 7590%. En la indicacin de TMO habr que valorar las posibilidades de larga supervivencia con tratamiento quelante y transfusional, y el riesgo importante inmediato de mortalidad que comporta el TMO. Este es menos eficaz cuando existe valorable hepatomegalia y fibrosis portal y ofrece precisamente sus mejores resultados en los casos que mejor responden al tratamiento quelante y transfusional. Manipulacin gentica: se halla an en fase experimental. En la actualidad est realizndose un gran esfuerzo en dos sentidos: activar la sntesis de cadenas gamma (aumento de sntesis de HbF capaz de suplir el dficit de HbA) e insercin en las clulas hematopoyticas del gen beta normal. La activacin de los genes gamma se ha logrado con poco xito prctico mediante administracin del agente hipometilante 5azacitidina y esta intentndose de nuevo con hidroxiurea, (que al actuar directamente sobre la BFU-E podra ejercer un efecto ms prolongado). La insercin de genes constituye por el momento uno de los objetivos ms preciados, ya que las primeras experiencias realizadas en animales demuestran que los genes de globina vehiculizados por un retrovirus pueden ser transferidos (transfeccin) a clulas hematopoyticas humanas. BIBLIOGRAFA 1. Nathan DG and Orkin SH. Hematology of Infancy and Childhood, 5th edition. W.B. Saunders. 1998. 2. Oski FA and Naiman JL. Hematologic problems in the newborn. Third edition. W.B. Saunders. 1982. 3. Malcorra JJ. Hemoglobinopatas estructurales en la isla de Gran Canaria. Tesis Doctoral. Universidad de Las Palmas. 1994 4. Sans-Sabrafen. Hematologa Clnica. 3 edicin. Doyma Libros. 994.
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