GNERO MYCOBACTERIUM

Grisel Rodrguez Cuns "Il bacili noe ancora tutta la tuberculosi". G. Bacelli, 1882

El gnero Mycobacterium est integrado por bacilos largos de 3 a 5m de longitud o curvos en forma de maza, inmviles, no esporulados, con abundantes grnulos citoplasmticos, que poseen una resistencia mayor a la tincin por los colorantes comunes, pero una vez teidos son resistentes a la decoloracin con una mezcla de alcohol cido. Desde el punto de vista de los requerimientos atmosfricos algunos son aerobios y otros microaerfilos. En cuanto a la velocidad de crecimiento algunas especies son de crecimiento rpido y otras lento. Se destaca en su estructura una gran riqueza en lpidos (20-60%). El contenido de bases de guanina ms citosina en la molcula de ADN es de 62 a 70 moles %. El gnero comprende 50 especies, entre ellas patgenos primarios, oportunistas y saprofitas. La especie tipo es Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis), la cual vamos a utilizar como modelo al referirnos a las principales caractersticas del gnero. IMPORTANCIA Las Mycobacterias son agentes de enfermedades infecciosas que han acompaado al hombre a lo largo de su historia. Mycobacterium tuberculosis y Mycobacterium leprae son los agentes etiolgicos ms frecuentes de las dos enfermedades ms conocidas de este gnero. Poco tiempo despus que Roberto Koch en 1882 descubriera M. tuberculosis, fueron identificadas otras Mycobacterias, constituyendo el grupo de las "Mycobacterias atpicas". El hallazgo de estas ltimas estuvo vinculado por aos a colonizacin transitoria o contaminacin de la muestra clnica, pero es a partir de 1950 que se les ha asignado un rol en determinadas patologas; por ejemplo, actualmente M. avium complex y enfermedad pulmonar y diseminada en pacientes con SIDA. Desde un punto de vista histrico evolutivo, existen evidencias de tuberculosis (TBC) espinal desde el neoltico, pero es a partir de la Revolucin Industrial donde la enfermedad adquiere carcter endmico, debido a una mayor aglomeracin de la poblacin en las urbes, lo cual facilit su diseminacin.

Desde 1945 con el descubrimiento de las drogas antituberculosas, utilizacin del examen radiolgico de trax e implementacin de programas estrictos de control de diagnstico y tratamiento se logr una disminucin de la incidencia de tuberculosis, lo que hizo pensar a principios de la dcada del 80, en una posible erradicacin de la enfermedad para el ao 2010 (Centers for Disease Control, USA). Pero, a partir de 1985, comienza a emerger la TBC en tasas que no se vean desde haca 20 aos en los pases desarrollados. Los factores postulados para explicar esta reemergencia de la enfermedad son varios: - el compromiso del sistema inmune en los individuos infectados por el HIV, que permite tanto una reactivacin de una antigua infeccin como un aumento de la susceptibilidad a una nueva infeccin; - cambios sociales: aumento del ndice de pobreza, hacinamiento; - falla en los sistemas de control de la Salud Pblica; - emergencia de bacilos tuberculosos multiresistentes a las drogas; - escasa asignacin de recursos para la investigacin de nuevas drogas, nuevos mtodos diagnsticos y vacunas. CLASIFICACION Y NOMENCLATURA En 1950, Timpe y Runyon propusieron una clasificacin til de Mycobacterium en cuatro grupos que se basaba en la velocidad de crecimiento (rpido o lento, segn sea superior o inferior a una semana), produccin de pigmento en presencia o ausencia de luz (fotocromgeno, escotocromgeno y no cromgeno) y caractersticas coloniales. En la tabla 1 se presenta una clasificacin modificada de la original de Runyon que incluye los miembros del gnero Mycobacterium de importancia humana actualmente.

Tabla 1: Clasificacin de Runyon modificada Grupos y subgrupos l. Fotocromgenos de crecimiento lento ll. Escotocromgenos crecimiento lento a b de

Especies de micobacterias M. kansasii (M. licopinogenes) M. asiaticum

Patologa Pulmonar, ganglionar, urogenital, generalizada.

menngea,

osteoarticular,

lll. No cromgenos de crecimiento lento

M. lactis1 M. scrofulceum (M. marianum) m. gordonae (M. aquae) M. flavesceus M. szulgai M. ulceraus M. xenopi M. simiae (M. habana) M. tuberculosis M. bovis (M. bovis BCG) M. africanum M. avium M. intracellulare M. gastri M. nonchromogenicum M. terrea (M. novum) M. triviale M. haemophilum M. shimodei

Ganglionar, pulmonar, osteoarticular

Pulmonar, ganglionar, articular Cutnea Cutnea, urogenital Pulmonar Pulmonar, renal, osteoarticular, menngea, intestinal, ganglionar, cutnea, etc. Cutnea, ganglionar, generalizada. Ganglionar, pulmonar, osteoarticular, generalizada.

Pulmonar

lV. Fotocromgenos crecimiento rpido V. Escotocromgenos crecimiento rpido a b

de de

M. marinum (M. balnei)

Cutnea, articular

Vl. No cromgenos de crecimiento rpido

M. engbaekii2 M. acapulcense3 M. aurum M. gilvum M. duvalii M. neoaurum M. gadium M. phlei M. smegmatis M. vaccae M. parafortuitum M. thermorresistibile M. fortuitum (M. peregrinum) M. chelonei M. chitae

Cutnea, pulmonar, osteoarticular, ocular. Cutnea, pulmonar, osteoarticular menngea.

MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS En la prctica se acostumbra sealar como sinnimos a M. tuberculosis y bacilo tuberculoso, pero conviene recordar que, taxonmicamente, existen dos especies emparentadas genticamente y, a la vez, aunque poco frecuente, agentes de tuberculosis, que son Mycobacterium bovis y Mycobacterium africanum.

MORFOLOGIA, ESTRUCTURA Y COMPOSICIN La morfologa caracterstica suele ser bacilar, ligeramente curvada, siendo la observable en frotis provenientes de cultivo ms regular que la que se observa en frotis de materiales patolgicos. Como todas las clulas procariotas, las Mycobacterias poseen un citoplasma, la membrana celular y un espacio periplsmico que lo separa de una gruesa y compleja pared celular. A continuacin se describirn las particularidades de

estas estructuras en M. tuberculosis, las cuales son tiles para diferenciarlo de otras bacterias y comprender su interaccin. NATURALEZA DE LA ENVOLTURA DE M. TUBERCULOSIS La envoltura bacteriana provee proteccin y soporte a las bacterias y tambin poseen mecanismos que permiten el intercambio de sustancias entre la bacteria y el medio ambiente. Hay una marcada similitud tanto qumica como estructural entre las envolturas de la mayora de las bacterias. M. tuberculosis y otras Mycobacterias son biolgicamente similares a las bacterias Gram+ (aunque frente a la tincin de Gram las Mycobacterias son dbilmente Gram+ o no se tien); pero tienen aspectos distintos. En especial, se debe destacar que, aunque ambos poseen pptidoglican, las molculas unidas o asociadas a este polmero son, en las Mycobacterias, fundamentalmente de naturaleza lipdica en vez de protenas y lipopolisacridos, como en otras bacterias. La envoltura consiste en dos partes principales: la membrana plasmtica y, alrededor de ella, la pared celular. La primera le otorga a la clula proteccin osmtica y transporte de iones y molculas, en tanto que la segunda le brinda soporte mecnico y proteccin. Un importante tema de investigacin ultraestructural relaciona cada componente con su funcin biolgica, pero esto ha sido exitoso slo con los componentes mayores ya que las molculas menores asociadas a la envoltura estn todava pobremente comprendidas. PARED CELULAR - La pared celular est constituida por tres capas. Con tinciones convencionales su apariencia es: - capa interna moderadamente electrn-densa, compuesta por el peptidoglican cuya estructura es similar a la de otras bacterias; - capa media, ms ancha que la anterior y electrn-transparente, compuesta por polisacrido, el arabinogalactano, cuyos extremos distales estn esterificados con cidos grasos de alto peso molecular, los cidos miclicos, de tamao y estructura nica para las Mycobacterias (70-90 tomos de Carbono). - capa externa de grosor variable, electrn-opaca, de la cual no puede conocerse con las tcnicas actuales, su exacta composicin, aunque se le atribuye una estructura glucolpida. En la figura 1 se observa un esquema de la envoltura: Adems de los componentes anteriores existen protenas asociadas a la pared, algunas con funcin enzimtica (necesarias para la construccin y

reconstruccin de los polmeros de la pared durante el proceso de divisin celular y crecimiento), otros recientemente descubiertos con funcin de porina. Estas ltimas, encontradas en bajo nmero, lo que est de acuerdo con la baja permeabilidad de las Mycobacterias a las molculas hidroflicas. MEMBRANA CITOPLASMICA - La membrana plasmtica de las Mycobacterias aparece en cortes ultrafinos como una membrana biolgica trilaminar clsica, es decir, dos capas electrn-densas separadas por una capa transparente. Sin embargo, tiene como caracterstico la presencia de molculas de lipopolisacridos, lipoarabinomananos (LAM), lipomonanos y fosfatidil-inositol-mansidos. FISIOLOGIA Y METABOLISMO El metabolismo de las Mycobacterias es muy variable, encontrndose las Mycobacterias de crecimiento rpido que crecen en menos de tres das en medios simples, as como Mycobacterias que crecen lentamente y necesitan medios ms ricos, hasta M. leprae que an no ha podido ser cultivada en medios sin clulas. Los medios de cultivo pueden ser slidos o lquidos, dependiendo de su uso. Los medios slidos pueden ser en base de agar o en base de huevos (LowensteinJensen), siendo este ltimo el ms usado. Entre 3 a 5 semanas se observa el desarrollo de colonias para las Mycobacterias de crecimiento lento (por Ej.: M. tuberculosis). Desde el punto de vista de los requerimientos atmosfricos M. tuberculosis y la mayora de las micobacterias, son aerobios estrictos, excepto M. bovis que es microaerfilo. El crecimiento es favorecido con una atmsfera de 5-10% de CO2. La temperatura ptima de crecimiento es variable; M. tuberculosis lo hace a 37C con un rango entre 30 y 42C.

RESISTENCIA A LOS AGENTES FISICOS Y QUIMICOS Las Mycobacterias son altamente resistentes a la desecacin y permanecen viables en el esputo desecado de 6 a 8 meses cuando estn protegidas de la luz solar directa. Son, en general, ms resistentes a los agentes desinfectantes que otras formas vegetativas, pero son destruidos por procedimientos de pasteurizacin. FACTORES DE VIRULENCIA Sobrevida en fagocitos Un aspecto caracterstico de M. tuberculosis que contribuye a su virulencia es su habilidad para crecer dentro de monocitos y macrfagos. An no est aclarado exactamente como M. tuberculosis entra en el macrfago. Existen dos posibilidades no totalmente aclaradas: ! mediante el proceso habitual de fagocitosis mediado por la opsonizacin por C3b o C3b. ! la bacteria estimula su propia fagocitosis a travs de invasinas. Por otra parte, se sabe actualmente que un factor de virulencia que podra contribuir a la supervivencia de M. tuberculosis en los macrfagos, es su habilidad para prevenir la acidificacin del fagosoma. Habitualmente la ingestin de una bacteria por fagocitosis es seguida de la acidificacin del fagosoma, mediada por ATPasas de la membrana fagosomal, la que bombea protones hacia el interior de esta estructura, reduciendo el pH en l. Dicha acidificacin no slo inhibe el desarrollo bacteriano sino que, adems, es un paso importante en la fusin lisosoma-fagosoma, y en la activacin de los factores

bactericidas liberados durante la fusin. M. tuberculosis presumiblemente contrarresta la acidificacin produciendo amonaco y de esta manera mantiene las condiciones ptimas para el crecimiento dentro de las vesculas. Otro mecanismo recientemente estudiado contra la destruccin fagoctica es debido a los glucolpidos abundantes de la pared de Mycobacterias, que protegera las bacterias de las formas txicas de O2 producidas en el fagolisosoma. Interferencia con la activacin de los macrfagos Aunque M. tuberculosis puede sobrevivir dentro de los macrfagos no activados, la bacteria es destruida por las mismas clulas activadas. El interfern gamma y, en general, las citoquinas (producidas por las clulas T, especialmente la CD4) son esenciales para la activacin de los macrfagos. M. tuberculosis produce compuestos como el lipoarabinomanano que suprime la activacin de las clulas T. Se ha encontrado una protena secretada por M. tuberculosis, el antgeno 85A, que se une a la fibronectina, la cual puede estimular las clulas T al unirse a sus receptores. De modo que el Ag. 85A puede prevenir la activacin de clulas T mediada por la fibronectina y, de ese modo, impedir la activacin de macrfagos. Destruccin tisular Muchos patgenos bacterianos causan dao en los tejidos del husped por desencadenar una respuesta inflamatoria local o sistmica. Esta hiptesis es una posible explicacin del dao pulmonar causado por M. tuberculosis y hay gran inters en detectar qu antgenos son los responsables del desencadenamiento de esta respuesta destructiva del hospedero. Se sabe

poco acerca de los antgenos ms importantes responsables de esta respuesta, pero los implicados en la actualidad son: ! cidos miclicos de la pared celular (factor cuerda). Son txicos cuando son inyectados a animales y pueden desencadenar una respuesta inflamatoria; ! muramil dipptido, estimula el sistema inmune y dispara la produccin de citoquinas; ! compuestos de la pared no identificados y productos txicos liberados por los lisosomas que estimulan la produccin de factor de necrosis tumoral alfa (NFT). Sera una hiptesis que explicara el dao pulmonar. PATOGENIA Los ncleos goticulares conteniendo muy pocos bacilos, dispersos en el aire, provenientes de un sujeto enfermo con tuberculosis pulmonar abierta, son lo suficientemente pequeos para no quedar atrapados en el aparato mucociliar bronquial y as alcanzar el espacio terminal areo donde comienza la multiplicacin. El foco inicial es casi siempre de localizacin subpleural generalmente ubicado en la zona media de los pulmones donde el mayor flujo areo favorece el establecimiento de los bacilos inhalados. Excepcionalmente se encuentra el foco inicial en otras reas (por Ej.: piel, intestino, orofaringe, genitales). En la mayora de los casos el foco pulmonar inicial es nico aunque en un 25% de los casos pueden ser mltiples. En el pulmn las bacterias son ingeridas por los macrfagos alveolares, los cuales pueden tener un bajo grado de actividad antimicobacteriana como para eliminar pequeas cantidades de bacilos. Sin embargo, la multiplicacin bacteriana no puede ser impedida y, eventualmente, destruye los macrfagos. Hacia el foco son atrados desde el torrente sanguneo linfocitos y monocitos, diferencindose los ltimos en macrfagos que ingieren las bacterias liberadas de las clulas degeneradas y lentamente se desarrolla una o ms reas de neumonitis. Los macrfagos infectados son llevados por va linftica a ganglios linfticos regionales (hiliares, mediastinales y, a veces, supraclaviculares o retroperitoneales), pero en el husped no inmune no son retenidos all y se puede diseminar por va hemtica a diferentes tejidos, hecho condicionado por el tipo de flujo sanguneo. Preferentemente se ubicarn en: ganglios linfticos, riones, epfisis de huesos largos, espacio subaracnoideo, pero el sitio ms importante sern las reas apicales pulmonares. Antes del desarrollo de hipersensibilidad el desarrollo

bacteriano no est inhibido tanto en el foco inicial como en los metastsicos, dando lugar a sitios de probable evolucin a enfermedad progresiva en los pices pulmonares o en focos extrapulmonares prontamente o despus de largos perodos de latencia. Los bacilos tuberculosos que continan multiplicndose lesionan los rganos donde estn localizados, provocando licuefaccin de los tejidos, donde crecen extracelularmente, llegando a ser millones. En estas condiciones es fcil que, dado el gran nmero de bacilos, aparezcan mutantes resistentes a los agentes antituberculosos. La hipersensibilidad retardada aumenta el riesgo de licuefacin, provocndola los monocitos atrados por las linfoquinas secretadas por los linfocitos sensibilizados, que al transformarse en macrfagos con sus enzimas proteasas, nucleasas y, quizs, lipasas, conducen a la licuefaccin. La licuefaccin produce extensa destruccin en los tejidos y proporciona vas para la diseminacin de los bacilos de un rgano como el pulmn a otras localizaciones. El material de licuefaccin, con gran cantidad de bacilos, puede, por drenaje o por golpes de tos, extenderse por va bronquial a otras zonas del mismo pulmn o al contralateral. Si la enfermedad no se desarrolla en el pulmn o en otro lugar en los 2 aos siguientes a la implantacin inicial el riesgo de enfermedad posterior ser escaso. Un 5% aproximadamente de los infectados desarrolla la enfermedad durante el primer ao y otro 5% lo har ms tarde como resultado de reactivaciones de los bacilos persistentes dentro de viejos focos de infeccin. Estas reactivaciones tardas se producen habitualmente en las zonas altas del pulmn, pero puede ocurrir en cualquier parte del cuerpo. CLNICA Tuberculosis primaria. Primoinfeccin tuberculosa En cualquier rea donde el bacilo se localice provocar una reaccin inflamatoria que constituye el chancro de inoculacin, habitualmente pulmonar y mucho menos frecuentemente digestivo, cutneo o mucoso. Alrededor del bacilo se agrupan una serie de clulas mononucleadas linfocitos y macrfagos con algunas clulas gigantes (clulas de Langhans). El centro de este folculo o granuloma suele necrosarse y luego se calcifica. En la mayora de los casos se produce la destruccin de las Mycobacterias y la nica evidencia de infeccin es un test cutneo de hipersensibilidad a la tuberculina positivo y otras veces los bacilos pueden persistir en forma latente. En una minora de casos los antgenos en el complejo primario (foco pulmonar inicial ms ganglio linftico regional) alcanzaran una

concentracin suficiente que el desarrollo de hipersensibilidad resultara en una necrosis y calcificacin visible radiolgicamente. Junto con el desarrollo de hipersensiilidad pueden asociarse manifestaciones alrgicas como eritema nodoso o queratoconjuntivitis flictenular. La mayora de estos casos quedan en esta primoinfeccin que da lugar a la alergia tuberculnica y a la inmunidad tuberculosa que provoca un estado defensivo en el organismo hacia nuevas infecciones o a la diseminacin de la infeccin en curso. Esta inmunidad fallar bajo alguna circunstancia que produzca inmunodepresin, provocando una enfermedad tuberculosa meses o aos despus de la infeccin por el mismo bacilo: reinfeccin endgena o por reinfeccin exgena (adquisicin de un nuevo bacilo del exterior). Enfermedad tuberculosa Se manifiesta por un gran polimorfismo con variadas localizaciones, ya sean pulmonares o extrapulmonares (menos frecuentes). La tuberculosis pulmonar puede ser aguda, neumnica o bronconeumnica. Puede provocar una diseminacin hematgena con afectacin miliar o menngea, as como tambin complicaciones bronquiales debido a adenopatas mediastinales que pueden ocasionar atelectasias por comprimir el rbol bronquial. EPDEMIOLOGA M. tuberculosis infecta a 1.7 billones de personas en el mundo (1/3 de la poblacin mundial) y causa 3 millones de muertes por ao. Los dos factores esenciales para su rpida diseminacin son el hacinamiento que favorece la transmisin area y la poblacin con baja resistencia natural. La distribucin etaria de la enfermedad refleja el grado de transmisin en una poblacin dada. Es por esta razn que la enfermedad en la vejez es generalmente debida a reactivacin de una infeccin adquirida en el pasado, mientras que en los nios pequeos indica transmisin activa en la comunidad. Adems, actualmente la tuberculosis est siendo ms frecuentemente diagnosticada en adultos jvenes y la principal razn es la infeccin HIV en estos pacientes. La incidencia de tuberculosis activa en esta poblacin es mucho mayor que en la poblacin general y debido a esta observacin es que se incluye desde 1993 a la tuberculosis pulmonar o extrapulmonar en la definicin de caso de SIDA. Segn los criterios de los CDC (Centers for Disease Control, USA), todo paciente HIV+ con menos de 200 clulas CD4 y un cuadro de tuberculosis diagnosticado equivale a un estadio SIDA.

Cadena epidemiolgica Reservorio ! hombre, representado por el enfermo bacilfero. ! animal, 1-3% de todas las tuberculosis. Se reconoce sobre todo transmisin por bovinos (leche no pasteurizada). Mecanismo de transmisin ! va respiratoria: sin lugar a dudas la ms frecuente, llevndose a cabo por gotitas de Pflgge o ncleos goticulares de Wells; ! va digestiva: generalmente a travs de la leche contaminada; ! va cutnea-mucosa: excepcional. Poblacin sana susceptible Cualquier persona sana puede ser susceptible de enfermar de tuberculosis dependiendo de su estado inmunitario, de factores socioeconmicos y de factores individuales como edad (extremos de la vida), sexo y receptividad gentica. Riesgo de infeccin El determinante de riesgo ms importante es el contacto directo con el paciente y la infecciosidad de este. Los casos con microscopa + son altamente infecciosos en tanto que aquellos con cultivo positivo solamente son mucho menos infecciosos. El grado de positividad del esputo y los patrones de tos son tambin importantes. Antes de la aparicin del SIDA se estableca que la presencia de cavidad era necesaria para la contagiosidad, sin embargo, los pacientes con SIDA y tuberculosis pulmonar pueden ser altamente contagiosos en ausencia de cavitacin (RX de trax normal). Influencia de la antibioticoterapia en la transmisin de la infeccin Los pacientes recibiendo quimioterapia rpidamente se tornan no infecciosos, en tanto su tos y la concentracin de microorganismos disminuyen. Se acepta que esto ocurre despus de dos semanas de iniciado el tratamiento. Por lo tanto, este es el mtodo ms efectivo para el control de la tuberculosis. Tuberculosis y SIDA Los pacientes HIV +, como ya se ha citado, tienen un mayor riesgo de padecer tuberculosis, siendo susceptibles a la reactivacin de una infeccin antigua como as tambin a una rpida propagacin de una infeccin recientemente adquirida. La poblacin ms frecuentemente afectada la constituyen los adictos a drogas, poblacin sin vivienda y escasos recursos econmicos y son estos mismos factores los que dificultan el cumplimiento de los

tratamientos, favoreciendo el surgimiento de cepas multirresistentes. Desde el punto de vista clnico la presentacin depende del grado de inmunodepresin. ASPECTOS INMUNOLGICOS La tuberculosis es el prototipo de infeccin de la cual la respuesta inmune de tipo celular es esencial para su control. Si bien se ha comprobado una produccin abundante de anticuerpos durante la infeccin, no se ha demostrado su papel en la defensa del husped. Este casi no tiene una respuesta inmunolgica en las primeras semanas en las que los bacilos se multiplican libremente en el espacio alveolar, adentro de los macrfagos. El efecto bacteriosttico de estos macrfagos alveolares sobre los bacilos parece ser variable y muy dbil. La multiplicacin irrestringida de Mycobacterias prosigue por semanas en el foco inicial y matastsicos (linfohematgenos), hasta el desarrollo de la inmunidad celular e hipersensibilidad. La hipersensibilidad es muy florida en comparacin a otras infecciones intracelulares debido a la potente actividad adyuvante de los lpidos de la pared micobacteriana. Cuando la poblacin de linfocitos activados alcanza un cierto nmero, la hipersensibilidad retardada se torna manifiesta (3-9 semanas). Simultneamente aparece la inmunidad celular. Es motivo de controversia si la inmunidad celular que connota resistencia a la infeccin y la hipersensibilidad retardada que describe una reactividad celular alterada (formacin de granuloma, necrosis tisular) son punto final de una misma secuencia de eventos inmunolgicos y qumicos, o son fenmenos paralelos y estrechamente asociados que dependen de diferentes antgenos y poblaciones linfocitarias, o ambos. Sin embargo, en un sentido clnico ellos parecen ser inseparables. Los aspectos patolgicos de la tuberculosis son el resultado del grado de hipersensibilidad y la concentracin local de antgenos. Cuando la concentracin de antgenos es baja y la hipersensibilidad alta los elementos celulares y capilares forman un granuloma que puede ser proliferativo, exudativo o caseoso. Cuando la situacin es a la inversa, la reaccin tisular puede ser poco especfica, con escasos polimorfonucleares y clulas mononucleares, condicin llamada tuberculosis no reactiva. El espectro inmunolgico desde la hipersensibilidad florida hasta la baja o no especfica es similar al visto en pacientes HIV + en el transcurso de la disminucin del conteo de CD4.

TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS Antes que existieran drogas efectivas, la mitad de los pacientes con tuberculosis pulmonar moran en 2 aos, y slo 25% se curaban. Con el advenimiento de la quimioterapia los tratamientos con largos perodos de reposo en cama, aislamiento prolongado y colapsoterapia, se tornaron innecesarios. M. tuberculosis es inhibido in vitro a concentraciones alcanzables en suero humano en dosis teraputicas por una serie de antimicrobianos que son conocidos como agentes antituberculosos y han sido clasificados tradicionalmente en los siguientes grupos: 1. Antituberculosos mayores: Isoniacida, Rifampicina. 2. Antituberculosos secundarios: Pirazinamida, Estreptomicina, Etambutol. 3. Antituberculosos menores: PAS. Los mecanismos de accin de los agentes antituberculosos no estn an totalmente aclarados. Isoniacida probablemente acta inhibiendo la sntesis de cidos nucleicos y Etambutol interferira con el metabolismo glucdico. En el cuadro n 2 se resume la actividad segn los diferentes antimicrobianos.
Frmaco Isoniacida (INH) Rifampicina (RFP) Pirazinamida (PZA) Estreptomicina (SM ) Etambutol (EB) PAS Actividad Bactericida sobre bacilos intra y extracelulares Bactericida sobre bacilos intra y extracelulares. Activa an sobre bacterias en reposo. Bactericida a pHcido (intracelular). Muy activa al principio del tratamiento. Bactericida sobre bacilos extracelulares. Bacteriosttico intra y extracelular. Bacteriosttico extracelular.

Tionamidas (ETAy PTA) Bactericidas intra y extracelulares. Cicloserina Bacteriosttico intra y extracelular.

Cuadro 2 A esos grupos consolidados se aaden hoy otras posibilidades como nuevas quinolonas y macrlidos. Resistencia de M. tuberculosis a los agentes antimicrobianos La aparicin de resistencia constituye el principal problema del tratamiento. Podemos clasificar las cepas en sensibles y cepas resistentes que se desarrollaran en presencia de antimicrobianos por seleccin de mutantes resistentes y que aparecen en forma espontnea con diferente frecuencia para los frmacos antituberculosos, como se esquematiza en el siguiente cuadro. Es de importancia resear los conceptos de:

! resistencia primaria, aquella que muestran las cepas de enfermos que nunca recibieron tratamiento; ! resistencia secundaria, la que es consecutiva generalmente a un tratamiento incorrecto. El nico mecanismo demostrado hasta el presente capaz de originar resistencia en M. tuberculosis es el resultado de mutacin espontnea a nivel cromosmico. En el cuadro n 3 se resumen los principales factores que favorecen la aparicin de mutantes resistentes en M. tuberculosis.
Biolgicos Poblacin bacilar Factores locales que inducen la seleccin de m utantes resistentes Insuficiente concentracin de antim icrobianos Clnicos M onoterapia Dosificacin inadecuada Duracin insuficiente del tratam iento Interferencias Sociolgicos Falta de cumplim del tratam iento iento Infecciones exgenas con bacilos resistentes Infeccin de contactos

Cuadro 3

Del anlisis de estos factores surge la necesidad de una teraputica combinada ya que esta permite la destruccin de bacilos resistentes a una droga a travs de los otros. El problema emergente actualmente en algunas poblaciones es la multirresistencia y, aunque en bajo porcentaje, ya est descripto en nuestro pas como en otras partes del mundo, siendo la poblacin ms afectada la de los pacientes HIV positivos. El tratamiento debe ser prolongado debido a que M. tuberculosis es una bacteria de crecimiento lento. Existen diferentes esquemas a nivel mundial (oscilan entre 4-12 meses) dependiendo de la edad del paciente, la localizacin de la enfermedad y el estado inmunitario. En nuestro pas estas pautas estn regidas por la Comisin Honoraria para la Lucha Antituberculosa, que las entrega a los mdicos peridicamente en su sede. PROFILAXIS a. Inmunoprofilaxis BCG es una vacuna con microorganismos vivos atenuados en forma irreversible, derivada de una cepa de M. bovis (Bacilo de Calmette y Guerin, en honor a sus creadores). Esta cepa entra en los macrfagos y se replica brevemente antes de ser destruida, y debera desencadenar el mismo tipo de respuesta inmune que M. tuberculosis, asumiendo que los antgenos ms

importantes estn expresados. Ya han sido administrados billones de dosis a nivel mundial teniendo escasos efectos colaterales (chancro de inoculacin, adenopata localizada), que la hacen una de las vacunas ms seguras conocidas. Una contraindicacin es el paciente inmunodeprimido (SIDA). La vacunacin en nios produce una disminucin del 60-80% de la incidencia de tuberculosis en una poblacin dada. Su uso es recomendable en reas de alta prevalencia de infeccin tuberculosa. En tanto que la BCG no previene la infeccin, ella generalmente previene contra la progresin a enfermedad clnica y su efectividad en prevenir la enfermedad generalizada en nios es sorprendente (7-8 veces menos que en poblacin no vacunada). El efecto de la vacunacin con BCG en la hipersensibilidad a la tuberculina depende de la edad de vacunacin y el intervalo al realizar el test cutneo, disminuyendo el porcentaje de test positivo cuando menor haya sido la edad en que se administr la ltima dosis. En un estudio hecho en la ciudad de Montreal, se encontr y 7.9% de test positivo a la edad de 25 aos cuando la vacuna se administr antes del ao, en tanto el porcentaje ascendi al 25.9% cuando la administracin fue luego de los 5 aos de edad. Existen intensas investigaciones para desarrollar vacunas ms efectivas que BCG para proteger contra tuberculosis, aunque, por otra parte, debido al bajo costo de BCG, la seguridad de la misma y que estimula una respuesta mediada por clulas, as como humoral, se estudia la posibilidad de usar a BCG como vehculo para una vacuna multivalente. Esto sera posible al saber que es factible introducir en M. bovis BCG, DBA clonado que codifica antgenos protectores contra una variedad de bacterias y virus. b. Quimioprofilaxis Actualmente se recomienda la profilaxis con Isoniacida en los casos que a continuacin detallamos: ! Personas muy expuestas al caso ndice: convivientes y contactos. ! Convertores recientes a la reaccin de la tuberculina (primoinfectados). ! Casos tuberculn positivos con radiologa sugestiva de tuberculosis inactiva ! Casos de hiperergia a la reaccin de la tuberculina ! Perodo prealrgico de vacunacin BCG ! Para evitar recadas en tuberculosos tratados. ! Casos tuberculn positivos con factores de riesgo (SIDA o infeccin por VIH, inmunodepresin, cirrosis, gastrectoma, desnutricin, alcoholismo, diabetes, insuficiencia renal crnica, trasplante, leucemia, enfermedad de Hodgkin, corticoterapia, uso

de drogas intravenosas, inmunodepresores, embarazo).

tratamiento

con

MYCOBACTERIAS ATIPICAS Todas las Mycobacterias no comprendidas dentro del complejo tuberculoso ni M. leprae han recibido muy distintos nombres. Desde 1969 se las engloba bajo el trmino de Mycobacterias atpicas". CARACTERES MICROBIOLGICOS Son similares a los estudiados para M. tuberculosis, diferencindose algunos en cuanto a la produccin de pigmento frente a la luz, velocidad de crecimiento y diferentes resultados frente a las pruebas bioqumicas de identificacin. ROL COMO PATGENO Para que una Mycobacteria atpica sea considerada como agente etiolgico de una infeccin por Mycobacterias, esta debe ser hallada, identificada y debe descartarse la presencia de Mycobacterias del complejo tuberculoso y M. leprae. De lo contrario sern estos ltimos los responsables del proceso, siendo las Mycobacterias atpicas simples acompaantes.
Localizacin Bronco pulmonar Agente etiolgico M. kansasii M. xenopi M. szulgai M. avium complex M. scrofulaceum M. avium complex M. ulcerans M. marinum M. avium complex M. scrofulaceum M. avium complex M. kansasii Cuadro clnico Igual a tuberculosis

EPIDEMIOLOGA Si bien en tuberculosis la cadena epidemiolgica (reservorio, transmisin, husped susceptible) est determinada, en las micobacteriosis esto no sucede as, ya que los reservorios son diferentes y variados. Reservorio - El hombre enfermo es un reservorio de estas Mycobacterias, pero en general desempea un papel poco importante en la transmisin de la infeccin. El reservorio principal y la fuente de infeccin est en el medio ambiente contaminado (los alimentos, el suelo, el agua). Mecanismo de transmisin - La transmisin puede hacerse va rea o cutnea. El contagio interhumano no es decisivo como en tuberculosis o lepra. Husped susceptible - Existen 3 grupos de riesgo: 1. pacientes con irritacin o lesin previa a nivel pulmonar, para micobacteriosis pulmonar; 2. empleados de piscinas y acuarios para las afecciones cutneas; 3. pacientes inmunodeprimidos, especialmente con SIDA, que se han convertido en el grupo de riesgo ms importante. TRATAMIENTO Por la importancia referida anteriormente en el paciente con SIDA, destacamos el tratamiento de M. avium complex. Se utiliza la terapia combinada igual que para M. tuberculosis, pero se destaca la multirresistencia a los antituberculosos de primera lnea, por ello las pautas son muy variables. En las adenitis supuradas, ndulos pulmonares e infiltrados localizados, se plantea la reseccin quirrgica. MYCOBACTERIUM LEPRAE La enfermedad de Hansen o lepra ha sido ms que ninguna a lo largo de la historia una de las de mayor impacto psicosocial. Aislados, marcados, sealados, rehuidos por la sociedad, los pacientes han sentido su enfermedad como un verdadero estigma. Desde 1940 con el advenimiento de antibiticoterapia adecuada, un diagnstico precoz y un equipo multidisciplinario en el tratamiento, han hecho que estos conceptos tiendan a desaparecer. CARACTERES MICROBIOLGICOS M. leprae es un bacilo cido alcohol resistente de 18m de longitud y 0.3-0.5m de ancho y no puede ser distinguido microscpicamente de otras Mycobacterias. No desarrolla en los medios libres de clulas ni en cultivos celulares, pero s se ha logrado su crecimiento en la almohadilla plantar del ratn y en el armadillo de nueve bandas encontrado en USA. Crecen mejor a temperaturas menores a 38C.

Ganglionar

Adenitis supura profunda y linfticos generalizados Ulceras tropicales. Pequeas lesiones trpidas Huesos largos planos Sepsis

Cutnea

Osteoarticular Generalizada

Cuadro 4. LOCALIZACIN ANATOMO-CLNICA En el cuadro 4 se esquematiza la relacin entre la localizacin, agente etiolgico y cuadro clnico. Mycobacterias atpicas en el paciente con SIDA En el paciente con SIDA las Mycobacterias atpicas constituyen una causa de infeccin frecuente. No suelen encontrase ni cavernas ni granulomas como en tuberculosis y se presentan habitualmente como formas diseminadas. Mycobacterium avium complex es responsable del 80% de las infecciones generalizadas en estos pacientes.

Su tiempo de duplicacin es de 12 das en la almohadilla plantar del ratn. M. leprae posee una gruesa cpsula externa por fuera de la pared celular, rica en glucolpido fenlico (PGL1) el cual ha sido implicado en la supervivencia intracelular y en la limitacin a la entrada de los antibiticos. El PGL1 y el lipoarabinomanano de la pared celular han sido responsabilizados de la falta de respuesta de los linfocitos y macrfagos en la anergia de la forma lepromatosa. Constituyen estos dos componentes, los factores de virulencia ms importantes. PATOGENIA Los bacilos de lepra se diseminan a partir de los enfermos con lepra lepromatosa por va nasal. Una descarga nasal contiene aproximadamente 100 millones de bacilos por ml, y pueden permanecer viables varios das en las secreciones desecadas. A partir de stos se contaminara la piel de los contactos ntimos, estimndose un perodo de incubacin de 2-7 aos. Se ha comprobado que lepra es bastante contagiosa, pudiendo producir muchas infecciones, si bien se sabe que la frecuencia de enfermedad en los contactos es muy bajo. Ms del 95% no seran susceptibles a la infeccin por M. leprae. Los que enferman lo haran por un defecto de su inmunidad celular que hace que sus clulas macrofgicas ingieran los bacilos pero no los destruyan. Se distinguen tres formas clnicas de lepra: Lepra lepromatosa: en ella el paciente tiene ndulos cutneos simtricos, placas y la dermis engrosada. Como el bacilo crece a temperaturas bajas, las reas fras del cuerpo como nariz, lbulo de la oreja, son reas propensas. Puede ocurrir prdida de las cejas, especialmente las porciones laterales. El aparato respiratorio, particularmente la mucosa nasal, est infiltrada por estos microorganismos, produciendo una congestin nasal crnica y epistaxis. En la era preantibitica y, ocasionalmente en la actualidad, la progresin de este proceso puede llevar a la destruccin del tabique nasal, siendo responsable de las deformidades a este nivel. La neuropata, cuando est presente en la forma lepromatosa, es simtrica y generalizada. La reaccin de la lepromina es negativa. Lepra tuberculoide: es el otro polo de la enfermedad. Los pacientes con esta forma de lepra slo tienen escasas manchas hipopigmentadas, anestsicas, con bordes elevados y eritematosos. Se encuentra afectacin de troncos nerviosos perifricos, asimtrica. A diferencia de la forma lepromatosa, no existen sntomas y signos respiratorios. La reaccin de la

lepromina es positiva. Lepra borderline: la mayora de los pacientes tiene una forma intermedia, entre lepromatosa y tuberculoide, compartiendo formas clnicas de una y otra. La leprominoreaccin es positiva. EPIDEMIOLOGA La enfermedad predomina en Asia, Africa, Amrica Latina y pases del Pacfico. Hay 10 millones de casos en el mundo. El reservorio aceptado es el hombre y las fuentes de infeccin radican en la localizacin de la enfermedad en ste, sobre todo la forma lepromatosa no tratada. El mecanismo de transmisin es a travs de la piel, aparato respiratorio y aparato digestivo, siendo esta ltima localizacin de escaso inters. El contacto ntimo y prolongado hara que los sujetos predispuestos pasen de la infeccin al inicio de la enfermedad. Sufre lepra quien tiene un trastorno de su inmunidad celular que le impide destruir los bacilos. TRATAMIENTO El tratamiento de lepra, como el de otras Mycobacterias, es largo, y, a menudo, esto ocasiona fallas en el cumplimiento del mismo. Dos problemas se originan: 1. emergencia de cepas resistentes a las drogas, en particular, Dapsona; 2. persistencia de bacilos sensibles a los antibiticos que quedan en estado latente luego del tratamiento adecuado. Las drogas que se utilizan en el tratamiento son: Dapsona, antibitico que acta en la sntesis de folatos, Rifampicina, Clofazimine, Etionamida, Streptomicina. Se encuentra en estudio la utilizacin de nuevos macrlidos y quinolonas. Inmunoterapia: se encuentra en investigacin debido a las dificultades del tratamiento con antimicrobianos. Es as que se ensaya con Interfern gamma o interleukinas. La frase del comienzo de G. Bacelli no es una simple frase. La tuberculosis no es slo el bacilo, resta mucho por conocer del binomio husped-parsito y este concepto se puede extender a todas las enfermedades ocasionadas por el gnero Mycobacterium. Los prximos aos plantean el desafo.

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