Tabla 3-7 Funciin de los mediadores en las diferentes reacciones. Histamina ___ Fetes. tHistamina y serotonina (C3a,y C5: (iberando aminas vascactvas ‘8 partir de mastocitos, otras clulas) Levootienas C.D, Es TWAT Ca, Ca sin tsular Enzimas isosémicas de los leucositos species reactivas dol oxigeno abundantes en el pulmon y tubo digestivo, Dicha sustancia desempefia numerosas funciones biolégicas, como la transmi- sign de sefiales dolorosas, la regulacién de la presién arterial, laestimulacion de la secrecién hormonal por parte de las célu- las endocrinas y el incremento de la permeabilidad vascular. Cuando Lewis descubrié el papel de la histamina en la inflamacién, se pensé que un solo mediador era suficiente, aunque ahora sabemos que no es cierto. A grandes rasgos, es probable que unos cuantos mediadores sean los mas impor- tantes para las distintas reacciones de inflamacién aguda iff vivo, segdn se resume ena tabla3+7. Lareiteracion dealgunos de estos mediadores y de sus efectos para las distintas reac- ciones asegura que su respuesta protectora se mantiene s6lida y.no se altera fcilmente. Acciones de los principales mediadores de la inflamacién 1» Aminas vasoactivas, fundamentalmente histamina: vasodilata- cién y aumento de la permeabilidad vascular. ‘a Metabolitos del acido araquidénico (prostaglandinas y leucotrie- 10s): hay diversas formas, implicadas en reacciones vasculares, -quimniotaxia de leucocitos y otras reacciones inflamatorias; son antagonizados por las lipoxinas. «= Citocinas: proteinas producidas por numerosos tipos celulares; suelen actuar a corto plazo; median miltiples efectos, sobre ‘todo el reclutamiento y la migracion leucoctticos; los principales €n la inflamacién aguda son el TNF, la IL-1 y las quimiocinas.. 1» Proteinas del complemento: la activacion del sistema del com- pplemento por microbios o anticuerpos da lugar a la generacion ‘de muches productos de degradacién, responsables de la qui- ‘miotaxia leucoctica, la opsonizacion y la fagocitosis de micro- bios y otras particulas, asi como de la destruccicn celular. '® Cininas: producidas por protediisis de precursores; median la reaccion vascular y el dolor. guineos y la acumulacion de leucocitos y liquidos en el teji- do extravascular. No obstante, patrones morfoldgicos espe- ciales se superponen con frecuencia a estos rasgos generales, dependiendo de ta gravedad de la reaccién, de su causa espe- cifica, y del tejido y la localizacién afectados. La importancia del reconocimiento de los patrones macro- y microscépicos radica en el hecho de que, a menudo, ofrecen pistas utiles sobre la causa subyacente. Inflamacién serosa La inflamacién serosa se caracteriza por exudacién de Liquido con bajo contenido de células en los espacios crea- dos por la lesién celular o en las cavidades corporales reves- tidas por el peritoneo, la pleura o el pericardio, Habitual- ‘mente, en la inflamacién serosa, el liquido no esta infectado Por organismos destructivos y no contiene grandes cantida- des de leucocitos (que tienden a generar inflamacién puru- Ienta, descrita mas adelante). En las cavidades corporales, el liquido puede proceder del plasma (por incremento de la permeabilidad vascular) 0 de secreciones de células mesote- liales (por irritacién focal). La acumulacién de liquido en estas cavidades se denomina derrame, si bien los derrames se registran también en trastornos no inflamatorios, como suce- de en el flujo de salida de sangre reducido en la insuficiencia cardiaca, oen la disminucién de las concentraciones de pro- teinas plasmiaticas en algunas afecciones renales y hepaticas. Las ampollas cutaneas que se forman por quemadura o por infeccién virica se deben a acumulacién de liquido seroso en la epidermis danada, o inmediatamente por debajo de ella (fig. 313). Inflamacién fibrinosa ‘Al ser mayor el aumento de la permeabilidad vascular, las ‘moléculas grandes, como el fibrinégeno, salen del torrente circulatorio, formandose fibrina, que se deposita en el espa- cio extracelular. Cuando la extravasacién vascular es impor- tante 0 cuando hay un estimulo procoagulante (p. ej, por célulay cancerusas), se desarrolla un exudado fibrinose. Dicho exudado es caracteristico de la inflamacion en el revestimiento de cavidades corporales como meninges, peri- cardio (fig. 3-144) y pleura. Desde el punto de vista histolé- gico, la fibrina aparece como una red eosinofila de fibras o, en ocasiones, como un codgulo amorio (fig. 3-148). Es posi- ble que los exudados fibrinosos sean disueltos por fibrindli- sis y erradicados por macr6fagos. Si la fibrina no se elimina, con el tiempo estimula el desarrollo hacia el interior de fibro- blastos y vasos sanguineos, yIleva a la consiguiente forma- cion de cicatriz. La conversion del exudado fibrinoso enPatrones morfologicos de la inflamacion aguda Los rasgos morfoldgicos caracteristicos de las reacciones de Figura 3-14 Pericaritisforinosa, A. Depdsitos de frina en el pericarfo, B, Una red rosada de exudado de fibrina () tejido cicatricial (organizacién) en el pericardio produce un engrosamiento fibroso opaco de este y del epicardio en el rea de exudacidn, y, cuando la fibrosis es extensa, obstruc- cidn del espacio pericardico. Inflamacién purulenta (supurativa), absceso La inflamacién purulenta se caracteriza por la producci de pus, un exudado formado por neutrofilos, residuos licua- dos de células necréticas y liquido de edema. La causa mas frecuente de esta inflamacion (también llamada supuratioa) es la infeccién por bacterias que causan necrosis tisular por licuefaccion, como los estafilococos, dlesignados como bacte- rias pidgenas (productoras de pus). Un ejemplo comin de inflamacién supurativa aguda es la apendicitis aguda. Los abscesos son acumulaciones localizadas de tejido inflama- torio purulento, causadas por supuracién alojada en un tej- do, érgano o espacio delimitado. Se producen por disemina- GiGn de bavterias pidgena lo (fig. 3-13), Lusalseesus tienen una regién central, que aparece como una masa de leucocitos necroticos y células tisulares, En tomo a este foco necrético suele haber un area de neutrOfilos preservados y, fuera de ella, se observan dilatacion vascular y proliferacion parenquimatosa y fibroblistica, indicativas de inflamacién Figura 3-13 Infaracién serosa. imagen a bajo aumento del corte transversal cde una ampota cuténea que muestra a epidermis senaradia de la dermis por ‘una acumuacion focal de derrame saroso. subre la superfce del pericartio (P) crénica y reparacién. Con el tiempo, los abscesos pueden que- dar rodeados por una pared y, en iltima instancia, ser reem- plazados por tejido conjuntivo. Uleras Una iilcera es un defecto 0 excavacién local en la superficie de un 6rgano o tejido, inducido por esfacelacién (despren- dimiento) de tejido necrotico inflamado (fig. 3-16). La ulee- in solo se produce cuando la necrosis tisular y la co guiente inflamaci6n estan presentes en una superficie o cerca de ella. Es mas frecuente: 1) en las mucosas de boca, estéma: 0, intestino 0 vias genitourinarias, y 2) en piel y tejido sub- cutaneo de las extremidades inferiores, en personas de edad avanzada con trastornos circulatorios que predisponen a necrosis isquémica extensa Ejemplos caracteristicos son las tilceras pépticas de est6- mago o duodeno, en las que coexisten inflamaciones aguda y ‘cronica. Durante la fase aguda hay una intense infilacion de polimorfonucleares y dilatacién vascular en los bordes de la anomalia, Al hacerse crénica la lesion, los bordes y la base de la dlcera desarrollan proliferacién fibroblastica, cicatrizacion y acumulacion de linfocites, macrofagos y células plasma- ticasy residuos coluiores, y est rodoado de vasos eanguinaos con Rene rr CAPITULO Inflamacién y reparacién Figura 3-16 Morfologia de una ticara. A. Uicera duodenal crénica. B. imagen a bajo aumento de un corte transversal det citer de una Uicera duodenal con ‘exudado infamatorio agudo en la base Evolucion de la inflamacion aguda Aunque, como es previsible, numerosas variables pueden ‘modificar el proceso basico de la inflamacion, por ejemplo, la naturaleza e intensidad de la lesién, la localizacién y los teji- dos afectados, y la respuesta del anfitrién, todos los procesos inflamatorios agudos evolucionan de una de las tres formas siguientes (fig. 3-17) * Resolucion completa. En condiciones ideales, una vez que se ha conseguido eliminar el agente causal, todas las reac- ciones inflamatorias deberian concluir con el restableci- miento del estado normal en la localizacién de la inflama- cidn aguda. Este proceso se denomina resolucién 0 remisién, ¥ es la evolucin habitual cuando la lesion es limitada, de n corta, o cuando hay escasa destruccién de tejido y las eélulas parenquimatosas dafadas pueden regenerar- se. La resolucion conlleva la eliminacion de residuos celu- lares y microbios a cargo de macrofagos, y la reabsorcion del liquido de edema por los vasos linfaticos. Curacion por reposicion de tejido conjuntivo (cicatriza- cién, 0 fibrosis). Esta evolucién se observa tras una des-Cec rr + B) INFLAMACION AGUDA RESOLUCION + Cambios vasculares + Elminacion de estimulos lesivos + Feeclutamiento de neutrofios + Eliminacion de madiadores *Mediadores Ycélulas de inflamacion aguda + Sustitucion de células lesionadas GOr®@ + Funcién normal + Intarto ‘Inlecciones becterianas \@ ee “Se + Toxinas: eco 8 * Traumatismo Progresion Cicatrizacion, - Cicatrizacion + Infecciones viricas + Infecciones cronicas “eo” @ + Lesién persistente FIBROSIS. + Enfermedades + Pérdida de funcion autoinmuntarias . INFLAMACION CRONICA ~ Angiogenia, + nltrago de células mononucleares + Fibrosis (cicar2) Figura 3-17 Desenlaces de la inffamacin aguda: resoluciin, cicatrizacion por firsis 0 infamacién crénica. Se enumeran los componentes de las diversas reacciones y los dstintoe deseniaces funconales.trucci6n sustancial de tejido, cuando la lesiGn inflamatoria afecta a tejidos que no son capaces de regenerarse o cuando hay abundante exudaci6n de fibrina en tejidos o cavidades serosas (pleura, peritoneo), que no es posible eliminar ade- cuadamente. En todas estas situaciones, el tejido conjunti- vo crece en el drea de lesion 0 exudado, convirtiéndose en una masa de tejido fibroso, en un proceso conocido como organizacién. ‘© Progresién de la respuesta a inflamacién crénica (tratada mis adelante). La transicion del proceso agudo al crénico tiene lugar cuando la respuesta inflamatoria aguda no pue- de remitir, por persistencia del agente lesivo 0 por alguna interferencia en la curacion Resumen de la inflamacién aguda Una vez descritos los componentes, mediadores y manifesta- ciones patologicas de las respuestas inflamatorias agudas, es ‘itil resumir las principales caracteristicas de una respuesta esténdar de este tipo. Cuando un anfitrion se enfrenta a un. agente lesivo, como un microorganismo infeccioso o células muertas, los fagocitos presentes en todos los tejidos intentan climinarlo. Al mismo tiempo, los fagocitos y otras células del anfitrion reaccionan a la presencia de la sustancia extrafa 0 andmala liberando citocinas, mensajeros lipidicos y otros mediadores de la inflamacién. Algunos de ellos actian sobre los vasos sanguineos pequefios de areas proximas y favorecen la extravasaci6n del plasma y el reclutamiento de leucocitos circulantes para dirigirlos hacia el sitio en el que se localiza el agente causal. Los leucocitos reclutados son activados por el agente lesivo y por mediadores producidos a nivel local, y Js leucocitos activados intentan eliminar el agresor mediante fagocitosis. Una vez eliminado el agente causal y activados Jos mecanismos antiinflamatorios, el proceso remite y el anfi- trién recupera su estado de salud normal. Si el agente no es eliminado con prontitud, el resultado puede ser una inflama- cin erénica. Las reacciones vasculares y celulares son responsables de los signos y sintomas generados por la respuesta infla- matoria. El aumento del flujo sanguineo dirigido al area lesionada y la mayor permeabilidad vascular provocan la acumulacién de liquido extravascular rico en proteinas plas- miticas, denominada edema. El enrojecimiento (rubor), el calor y la tumefaccién (tumor) de la inflamacién aguda son causa- dos por el mayor flujo sanguineo y el edema. Los leucocitos circulantes, entre los que inicialmente predominan los neu- tr6filos, se fijan al endotelio por medio de moléculas de adhe- sién, atraviesan el endotelio y migran a la localizacién de la lesién, bajo la influencia de agentes quimiotacticos. Los leu- cocitos activados por el agente causal y por los mediadores endégenos pueden liberar metabolitos t6xicos y proteasas al medio extracelular, provocando dafto tisular. Durante la lesion, y en parte como consecuencia de la liberacién de pros- taglandinas, neuropéptidos y citocinas, uno de los sintomas locales es el dolor. Inflamacién crénica La inflamacién cronica es una respuesta de duracién prolon- gada (semanas o meses) en la que la inflamacién, la lesion de los tejidos y los intentos de reparacién coexisten, con combinaciones variables. Puede suceder a la inflamacin aguda, como ya se ha indicado, o presentarse de forma gra- dual, como respuesta progresiva de bajo nivel, sin manifesta- ciones de reaccién aguda previa Causas de inflamacién crénica La inflamaci6n cronica se presenta en los siguientes con- textos: * Infecciones persistentes por microorganismos dificiles de erradicar, como micobacterias o ciertos virus, hongos y pardsitos. Estos organismos a veces provocan una reaccion llamada de hipersensibilidad retardada (v. capitulo 6). La res- puesta inflamatoria en ocasiones adopta un patrén especi- fico denominado reaccién granulomatosa (tratada més ade- ante). En otros casos, la inflamacién aguda no resuelta evoluciona a inflamacién créonica, como suicede en infeccio- nes bacterianas agudas del pulmén que progresan hasta formar un absceso pulmonar cronico. * Enfermedades por hipersensibilidad. La inflamacién cr6- nica desempefia un importante papel en un grupo de enfermedades que son causadas por activacién excesiva e inapropiada del sistema inmunitario. En determinadas condiciones, las reacciones inmunitarias se desarrollan contra los propios tejidos de la persona, causando enferme- dades autoinmunitarias (v. capitulo 6). En estas patologias, los autoantigenos inducen una reaccién inmunitaria auto- perpetuada que da lugara lesion tisular e inflamacion cro- nicas. Entre ellas se cuentan la artritis reumatoide y la esclerosis miiltiple. En otros casos, la inflamacién crénica es consecuencia de respuestas inmunitarias no reguladas contra microbios, como sucede en la enfermedad inflama- toria intestinal. Las respuestas inmunitarias contra sustan- cias ambientales normales generan enfermedades alérgicas, como el asma bronquial (v. capitulo 6). Dado que las reac- ciones autoinmunitarias y alérgicas se desencadenan de manera inapropiada conira antigenos normalmente ino- cuos, las reacciones no tienen propésito util alguno, por lo que solo inducen enfermedades. Estas patologias pueden mostrar patrones morfolégicos mixtos, con inflamacion aguda y cronica, va que se caracterizan por brotes inflama- torios repetidos. En las fases tardias predomina, a veces, la fibrosis. + Exposicién prolongada a agentes potencialmente t6xicos, exégenos 0 endogenos. Un ejemplo de sustancia exégena son las particulas de sflice, material inerte no degradable, que, cuando se inhala durante periodos prolongados, cau- sa una enfermedad inflamatoria llamada silicosis (v. capitu- 10115). La ateroesclerosis (v. capitulo 11) se considera un pro- ceso inflamatorio crénico de la pared arterial inducido, al menos en parte, por produccién excesiva y depésito en los tejidos de colesterol endégeno y otros Iipidos. ‘* Ciertas formas de inflamacién crénica pueden ser impor- tantes en la patogenia de enfermedades que, habitualmen- te, nose consideran trastornos inflamatorios. Entre ellas se cuentan patologias degenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, el sindrome metabolico y la diabetes de tipo 2 asociada al mismo, y ciertos cAnceres en los que las reac- ciones inflamatorias favorecen el desarrollo tumoral. La funcién de la inflamacion en estas alteraciones se trata en los capitulos correspondientes a cada una de ellas. Caracteristicas morfolégicas A diferencia de la inflamacion aguda, manifestada a través de cambios vasculares, edema ¢ infltracién predominantemente neutrOfila, la inflamacion crénica se caracteriza por: * Infiltraci6n por células mononucleares, como macrofagos, linfocitos y células plasmaticas (fig. 3-18).efectoras que eliminan los microorganismos en las respuestas inmunitarias celular y humoral (v. capitulo 6). No obstante, también participan en otras funciones en la inflamacién y la reparacion. A continuacién se analiza la biologia basica de los ‘macrofagos, incluyendo su desarrollo y sus respuestas funcio- rales. Los macréfagos son células tisulares derivadas de células madre hematopoyéticas de médula dsea y de células proge- nitoras del saco vitelino y el higado fetal durante el desarro- Ho inicial (fig. 3-19). Las células circulantes de esta estirpe se conocen como monocites. Normalmente, los macréfagos estén distribuidos de forma difusa en la mayoria de los tejidos con- juntivos. Ademés, se hallan en localizaciones especificas en Grganos como el higado (donde se denominan células de Kupffer), el bazo y los ganglios linfaticos (donde se laman histiocitos sinusales), el sistema nervioso central (células microgliales) y los pulmones (macrOfagos alveolares). En con- junto, estas células configuran el sistema monomuclear fagocitico, también conocielo con el antiguo (e impreciso) nombre de sis tema reticuloendotelial. Los precursores comprometidos de la médula ésea dan lugar a monocitos, que pasan a la sangre, migran a varios tejicios y se diferencian para formar macrofagos. Este proceso ¢ tipico de los macréfagos en sitios de inflamacion y enalgu- 105 tejidos, como los de la piel y tubo digestivo. La semivida de los monocitos sanguineos es de en torno a 1 dia, mientras que los macréfagos pueden sobrevivir meses 0 afos. La mayoria de los macrofagos residentes en los tejides, como los, de la microglia, las células de Kupffer y los macrofagos alveo- lates, esplénicos y de los tejidos conjuntivos, pueden proceder del saco vitelino 0 el higado fetal desde una fase muy tempra- [A Intamacion crénica én ei ulmdn que muasta ls tes reso. histoldgicos caracteristicos: 1) acumulacén de céluss intamstoras crén cas (>: 2) destruccién de parénquima (os alvéolos normals son reemplaza dos por cepacios rovestidos do opitao cubico, puntas de fecha), y 3) cust tucién por teido conjuntvo (Rrosi, fechas). B. En cambio, en la irlermacn ‘aguda Gel pumdn (oronconeumenia aque, los neutotios Henan ls espacos: aveolares y los vases sanguineos estén congestionados, '* Destruccién de los tejidos, inducida por el agente causal persistente o por células inflamatorias. * Intentos de curacién mediante reposicidn del tejido conjun- tivo danado, desarrollada mediante angiogenia (proliferacion de pequefios vasos sanguineos) y, en particular, fibrosis Dado que la angiogenia y la fibrosis son componentes tam- bien de la cicatrizacion de las heridas y la reparaciGn de teji- dos, serén analizadas més adelante en ese contexto. Células y mediadores de la inflamacién crénica La combinacién de infiltracién de leucocitos, lesién tisular y fibrosis que caracteriza a la inflamaci6n cronica es consecuen- ia de activacion local de varios tipos celulares y de la produc- cién de mediadores. Papel de los macréfagos Las células predominantes en la mayoria de las reacciones inflamatorias cr6nicas son los macréfagos. Estos contribu- yen a la reaccion secretando citocinas y factores de creci- miento, que actian sabre diversas células, destruyendo los agentes invasores y tejidos extraftos, y activando otras célu- as, en especial linfocitos T. Los macrofagos son fagocitos especializados que acttian como filtros de particulas, micro- bios y células senescentes. Asimismo, funcionan como células Tha de Ta embriogenta, pol Tejidos, mantenerse durante largos periodos en estado de equilibrio y reponerse, sobre todo por proliferacién de células residentes. Como se ha indi- cado, en las reacciones inflamatorias, los monocitos comien- zan a migrar al tejido extravascular més bien pronto, y en unas 48 h pueden ser el tipo celular predominante. La extra- vasatién Ue monucitus es regulada pur lus mismo factores implicados en la migracion de neutrofilos, es decir, moléculas de adhesion y mediadores quimicos con propiedades quimio- tacticas y activadoras. Hay dos vias principales de activacion de macrofagos, Mamadas cldsica y alternativa (fig. 3-20). Los estimulos que activan los macréfagos a través de estas vias y las funciones de las células activadas son muy distintos. ‘* Laactivacién de macréfagos clisica es inducida por pro- ductos microbianos como las endotoxinas, que se vinculan a los TLR y otros sensores; por sefales derivadas de linfo- citos T, sobre todo la de la citocina IFN-y, en respuestas inmunitarias; 0 por sustancias extranas, como cristales y materia en particulas. Los macrOfagos activados por la via clasica (también llamados M1) producen NO y ERO, y aumentan las enzimas lisosomicas, todas las cuales mejo- ran su capacidad para inducir la muerte de los organismos ingeridos, a la vez que secretan citocinas estimuladoras de la inflamacién. Estos mactéfagos son importantes en la defensa del anfitrion contra microbios y en numerosas reacciones inflamatorias. Como se ha indicado con anterio- ridad en el contexto de la inflamacién aguda y la activacién de leucocitos, las mismas células activadas son capaces de lesionar los tejidos normales. ‘+ La activacion de macr6fagos alternativa es inducicla por citocinas distintas del IFN-y, como la IL-4 y la IL-13, pro- ducidas por linfocitos T y otras células. Estos macréfagos no son microbicidas de manera activa, y las citocinas pue-Médula ésea ‘Célula madre oe _ ‘en saco Viteling, higado fetal B ‘Monocito Macréfagos activados en intlamacién Macrbtagos en piel, tubo digestivo Macrotagos tsulares residentes (élulas de Kuptfer, macrotagos alveolares, microglia, etc.) Macrotago activado Figura 3-19 Maduracién de fagocitos mononucteares. A. En estado de equilbrio, algunos macréfagos tisulares, como los de la microgia y los macrétagos al vveolares, pueden dervar de precursores amibrionars y pobiar ios teidos. E desarolo de macrétagos a part de precursores hematopoysticas y monocitos es, ‘en ocasiones, rs patente cuando los macréfagos tisulares deben aumertarse o reemplazarse, por ejemplo, tras una lesién o durarte la infamacién. B. Mor {elogia de un monocito y un macrétago actvado. den, en realidad, inhibir la via de activacion clasica. Por el contrario, la funcién esencial de los macréfagos activados: de forma alternativa (M2) es la reparacién de los tejidos. Estas eélulas secretan factores de crecimiento que favore- wan Ta angiogenta, activan Tos fbroDlastos y eetinnalan Ta Sintesis de colageno, Es probable que, eh respuesta a ‘Macrotago activado por la via clasica (M1) vacieras y Rongos Ia mayoria de los estimulos lesivos, la primera via de acti- vacién sea la clisica, disefiada para destruir los agentes causales, mientras que la segunda sea la alternativa, encar~ gada de iniciar la reparacion tisular. En cualquier caso, en Ta mayoria de Tas reacciones nflamaloriaa, Ta Secue Precisa a este respecto no esta bien documentada’ S| ime [ssal |e Figura 3-20 Actvacion de macrofagos ekisica y slternativa, Diterentes astimulos acthan los monoctos/macrotages para que se dasarralian en poblacionas funcionaimente dforenciadas. Los macréfages activados por la via clésica son inducidos por productos microbianos y ctocnas. especialmente IFN-. Estos fagoctian y deste los merobne y teas muertos y potencian hss reacconas infamatoras. Lon macrolagas acts aterratvamante son dacdos ce fotras citocinas y son mocrtantes en la reperacien de teidos y a resolUoIGN de la KitamaGsn,Bete Los productos de los macréfagos activados eliminan agentes lesivos, como los microbios, e inician el proceso de reparacién, aunque también son responsables de buena parte de las lesiones tisulares en la inflamaci6n crénica. Diversas funciones de los macréfagos son cruciales para el desarrollo y la persistencia de la inflamacién crénica y las.con- siguientes lesiones de los tejidos. * Los macr6fagos, como el otro tipo de fagocitos, los neutré- filos, ingieren y eliminan microbios y tejidos muertos. © Los macrofagos inician, asimismo, el proceso de repara- cién de tejidos, y participan en la formacién de cicatriz y fibrosis, procesos tratados posteriormente en este capitulo. * Los macréfagos secretan mediadores de la inflamacién, como citocinas (TNE, IL-1, quimiocinas y otros) y eicosa- noides, por lo que son esenciales para el comienzo y pro- pagacién de las reacciones inflamatori * Los macréfagos exponen antigenos a los linfocitos T y responden a sefiales procedentes de los mismos, estable- ciendo un asa de retroalimentaci6n para la defensa contra numerosos microbios, mediante respuestas inmunitarias ‘mediadas por células. Estas interacciones se describen mas adelante en este capitulo, en el andlisis del papel de los linfocitos en la inflamacién crénica, y més detalladamente enel capitulo 6, en el que se aborda la inmunidad mediada por células Su gran arsenal de mediadores hace que los macréfagos sean poderosos aliados en la defensa del cuerpo contra inva- sores no deseados, si bien esa misma dotacién causa una con- siderable destruccién de tejidos cuando los macréfagos se activan de forma inapropiada o en exceso. Estas actividades de este tipo de células son la causa de que la destruccién celu- lar sea uno de los signos identificativos de la inflamaci nica. En determinadas situaciones, cuando el agente irritante es, eliminado, los macréfagos terminan por desaparecer (murien- do 0 pasando a los vasos y ganglios linfaticos). En otras, su naturaleza de la reaccién inflamatoria. Estos linfocitos T amplifican sustancialmente la reaccién inflamatoria inicial inducida por reconocimiento de microbios y células muertas, como parte de la inmunidad innata. Hay tres subgrupos de linfocitos T CD4+ que secretan distintos tipos de citocinas y ‘generan diferentes tipos de inflamacién. * Las células Til producen la citocina IFN-y, que activa los macréfagos por la via clasica. * Las células Ty2 secretan IL-4, IL-5 e IL-13, que reclutan y activan eosinéfilos y son responsables de la via alternativa de activacién de macréfagos. * Las células 1,17 secretan IL-17 y otras citocinas, que indu- cen secrecién de las quimiocinas responsables del recluta- miento de neutrofilos (y monocitos) en la reaccién. Tanto las células Tyr1 como las Tyy17 intervienen en la defen- sa contra numerosos tipos de bacterias y virus y en las enfer- medades autoinmunitarias. Las células T,2 son importantes en la defensa contra los pardsitos helmintos y en la inflama- ion alérgica. Estos subgrupos de linfocitos T y sus funciones se describen detalladamente en el capitulo 6. Los linfocitos y los macréfagos interactéian de manera bidi- reccional, y estas interacciones desempenan un papel impor- tante en la propagacién de la inflamacién crénica (fig. 3 Los macréfagos exponen antigenos a los linfocitos T, expresan, moléculas de membrana (coestimuladoras) y producen cito- cinas (IL-12 y otras), que estimulan las respuestas de los lin- focitos T (¥. capitulo 6). Por su parte, los linfocitos T activados producen citocinas, descritas con anterioridad, que reclutan y activan macrofagos, promoviendo mayores presentacién de antigenos y secrecion de citocinas. EL resultado es un ciclo de reacciones celulares que aportan energia para el manteni- miento de la inflamacion. Los linfocitos B activados y las células plasméticas pro- ductoras de anticuerpos estén a menudo presentes en los focos de inflamacién crénica. Los anticuerpos pueden ser especificos frente a antigenos extrafios o autoantigenos en el ‘acumulacion persiste, por su continuado reclutamiento a par- tirde a circulacion y por proliferacién local en el sitio de infla- Papel de los linfocitos Los microbios y otros antigenos ambientales activan los lin- focitos Ty B, que amplifican y propagan la inflamacién cr6- nica, Aunque la funcién mas destacada de estos linfocitos es lade actuar como mediadores de la actividad adaptativa, que aporta defensa contra los patogenos infecciosos (v. capitu- presentes a veces en la inflamacién créni- ca y, cuando se activan, esta tiende a ser persistente y grave Algunas de las reacciones inflamatorias crénicas més inten- sas, como la inflamacién granulomatosa, descrita mas adelan- te, dependen de la respuesta de los linfocitos, que puede con- formar la poblacién predominante en la inflamacién crénica propia de las enfermedades autoinmunitarias y por hipersen- sibilidad. Los linfocitos T y B estimulados por antigenos (efectores y de memoria) utilizan distintos pares de moléculas de adhe- sion (selectinas, integrinas y sus ligandos) y las quimiocinas para migrar a los sitios de inflamacién. Las citocinas deriva- das de los macréfagos activados, sobre todo TN miocinas, fomentan el reclutamiento de leuc: ciendo las condiciones necesarias para la pe respuesta inflamatoria. En virtud de su capacidad para secretar citocinas, los lin- focitos T CD4+ favorecen la inflamacin e influyen en la Tugar de la inflamacion, o desarrollarse contra componentes tisulares alterados. Sin embargo, la especificidad e incluso la importancia de los anticuerpos en la mayoria de los trastornos {inflamatorios crénicos no estén claras. En algunas reacciones inflamatorias crénicas, los linfocitos, células presentadoras de antigeno y células plasméticas acu- mulados se agregan conjuntamente para formar tejidos linfé- ticos que se asemejan a ganglios linfaticos. Estos son los Ila mados érganos linfoides terciarios. Este tipo de organogenia linfoide se Suele encontrar en la membrana sinovial de pac tes con artritis reumatoide de larga evolucidn y en la glindu- la tiroides de pacientes con tiroiditis de Hashimoto. Se ha propuesto que la formacién local de érganos linfoides pueda erpetuar la reaccién inmunitaria, aunque la significacion real de tales estructuras no se ha concretado. Otras células en la inflamacién crénica Otros ti macién cré 1s celulares pueden resultar importantes en la infla- inducida por determinados estimulos. © Los eosinofilos son abundantes en las reacciones inmuni- tarias mediadas por IgE y en las infecciones parasitarias (fig. 3-22). Su reclutamiento depende de unas moléculas de adhesion similares a las utilizadas por los neutrofilos y de quimiocinas especificas (p. ej, eotaxina) derivadas de leucocitos y células epiteliales. Los eosin6filos presentan {grinulos que contienen la proteina basica principal, una pro- teina altamente catiénica que es t6xica para los pardsitosSn Linlocito T gg L-6, 1L-23) Macréfago f activado Presenta’ Pa) Citocinas (p.o), 11-12, antigenos a } lintocitosT § —F s 4, quimiocinas “SE Reclutamiente Reclutamiento Otros ‘otros 8 eucocitos, deleucocitos, —_mediadores , meoueres ilamacién Inflamacién | inflamatorios, (Retivacién de jnfamatorios } macrétagos clésica Macr6tago Figura 3-21 Interacciones macréfago-Infocito en la infamacién erdnica. Las linfacitas T activados producen citacinas que reclutan macrétagos (TNF, IL-17, ‘quimiccinas)y otras que activan esos maorétagos (IFNy). Po su parte, los mecrdtagos activados estimulan ls foots T presentando antigenos y por medio de ctocinas, como IL-12 pero que también causa lisis de células epiteliales en mami- feros. Tal es la razon por la que los eosindfilos resultan iti- les en el control de infecciones parasitarias, aunque tam- bien contribuyen al desarrollo de lesi6n tisular en reacciones inmunitarias, como las alergias (v. capitulo 6). © Los mastocitos se distribuyen ampliamente en los tejidos conjuntivos y participan en reacciones inflamatorias agu- das y crénicas. En su superficie expresan el receptor (FceRI), que se une a la porcién Fe del anticuerpo IgE. En Jas reacciones de hipersensibilidad inmediata, los anticuer- os IgE ligados a Jos receptores para Fc de las células reco- nocen especificamente un antigeno, y las células se des- granulan y liberan mediadores, como histamina y prostaglandinas (v. capitulo 6). Este tipo de respuesta se produce durante las reacciones alérgicas frente a alimen- tos, venenos de insectos o férmacos, en ocasiones con resul- tadlus valatrifiouy (p lUU crénicas 6seas (osteomielitis), el exudado de neutrofilos puede persistir durante muchos meses. Los neutrofilos son también importantes en las lesiones crdnicas causadas a nivel pulmonar por el consumo de tabaco y otros estimulos irritantes (v. capitulo 15). Esta pauta de inflamacion se designa como aguda sobre crinicn Inflamacién granulomatosa La inflamaci6n granulomatosa es una forma de inflama- cin crdnica caracterizada por camulos de macrofagos acti- vados, a menudo con linfocitos T, y a veces asociada a necrosis central, La formacién de granulomas es un intento por parte de la célula de contener a un agente causal que sea dificil de erradicar. Para ello a menudo se registra una inten- sa activacién de linfocitos T, que conduce a activacién de \acrofagus, potencialmente inductora de k crénica y, como secretan maltiples citocinas, favorecen las reacciones inflamatorias en diferentes situaciones. ‘* Aunque los neutrofilos se consideran caracteristicos de la inflamacion aguda, machas variantes amacian cré- nica, que duran meses, continGan mostrando un abund te namero de neutrofilos, inducides por microbios persis tentes o por mediadores elaborados por los macrofages ctivados y los linfocitos T. En las infecciones bacterianas normates. Los macroragos activ ados Puce abundante citoplasma y comenzar a asemejarse a células epiteliales, por lo que se denominan celulas epttelioides. Algu- nos macrofagos se fusionan, formando células gigantes mul Hinucleadas. Hay dos tipos de granulomas, de diferente patogenia: + Los granulomas de cuerpo extrafto son causados por cuer pos extrafioe relativamente ineries, en ausencia de reaccio- hes inmunitarias mediadas por infocitos T, Estos granulo- mas se suelen formar en torno a materiales como talco (seociado al consumo de drogas por via tntravences) (rcapttuto 9), sutures u otras Aras, lo sufictentemente Stendes como para impedir la fagocitosts por parte de un Inacrofago y que no ectimulan una respuctta inflamatoria aria eapecifica. Las celulas epreliokies y gigantes fe del cuerpo extrafto, Habitus mente, ef material extrato es identificado en ell centro del granulome, en expecial si se observa con luz polarizada, fon Ia que presenta un aspecto refringente « Los granulomas inmunitarioe son causados por diversos ‘capaces de inducir una respucsta inmunitaria per ada por linfocitos T Este tipo de respuesta tun autoantigeno, es dif 16 macrofagos activan los linfocitos T pai cinas, como la IL-2, que, a su vez,perpetuando la respuesta, o el IFN-y, que activa macrofa- gos. No se ha determinado qué citocinas activadoras de macrofagos (IL-4 0 IFN-y) hacen que las eélulas se trans- formen en epitelioides y gigantes multinucleadas. En las preparaciones habituales de herratoxiina y eosina (fig. 3-23), 4os macréagos activados enlos granuomes presentan un citoplasma ‘granuiar rosado con bordes ceblares no diferenciados, y se les lana ‘células epitelioides, por su parecido con las de os epitebos, Los ‘agregados de macrétagos epiteloides aparecen rodeados por una ‘corona de Infoctos, Los granulomas mas antiguos pueden tener un ‘contorno de fibroblestos y tao conjuntivo. Con frecuencia, aunque ‘no siempre, en los granulomas se encuentran eélulas gigantes rmul- tinucteadas, de entre 40 y 50 um de clémetro, lamadas céules g- ‘gantes de Langhens. Estas constan de una gran masa de citoplasma ‘con numoroeos niclooe y dorvan do a fusién do matiplos macréta ‘998 activados. En los granulomas asociados a clertos organismos infeociosos (como Mycobacterum tubercuiosss), una combinacién de 'ipoxa y lesion mediads por radicales libres genera una zona central de necrosis. Macroscpicamente, esta érea presenta un aspecto ‘granular de consistencia similar a a det queso, por lo que se denom- na necrosis caseosa. AI microscopio, ol material necrético aparece ‘como un conjunto de residuos granulares eosinctios amorto y des- estructurado, con pérdida completa de los detalles celiares. En la ‘elermeded de Crohn, la sarcoidosis y las reecciones a cuerpo extra- fo, los granulomas no suelen presentar centro necrdtico, por lo que ‘88 designan como no necrosantes. La resoluoién de ls granulomas va acompariada de fibrosis, a veces extensa. Los granulomas son propios de ciertos estados patologicos especificos, en los que el reconocimiento del patron granulo- matoso es importante, ya que el néimero de trastornos que lo causan (algunos de ellos potencialmente mortales) es limitado (lab ifocites T pers tentes a ciertos microbios (p.¢}, M. fuberculosis, Treponema pal dunt u hongos), las citocinas derivadas de los linfocitos T son responsables de Ia activacién crénica de macrofagos y de la formacion de granulomas. Los granulomas también se pueden desarrollar en determinadas enfermedades inflamatorias inmunomediadas, sobre todo en la de Crohn, que es un tipo de enfermedad inflamatoria intestinal que en EE. UU. es una o granuoma face miltiples cots odes que muestra un area de necrosis ‘poartes de tpo Langhans, céuias ap: ‘Tabla 3-8 Ejempios de enfermedades con inflamacién granulomatose ‘Tuberculosis Mycobacterium ——_Granuloma caseoso (tubércul) focos tuberculosis (de macrofagos inactivados (célias epitetiides),bordeado por lnfobiastos, nfoctas,histoctos, Dcasionaes culas ggantes de Langhans: necrosis central con restos granuares amorfos; bacios acidorresstontes Leora ‘Mycobacterium Bacilos acidoresistentes en leprae ‘macréfagos; granulomas m0 necrosantes Sits Teponema Goma: lesion microsoipica 0 ali aprecablea simple Wsta que englabe pered de hissocts; intitrago céluas lasmaticas; las cuts centrales estin neoricas, sin pérdida de contorna cellar Enfermedad —_Baclos Granuloma redondeado oestrellado or araiazo —ramnegatives que contiene restos granules e gato centrale y neutrlos reconocibles; celuis gigantes Intrecuentes| ‘Surcoidoss ——_Etlagia “Granulomas no neerasantes con esconocida| ‘abundantes mactolagos actwados Enfermedad Reacctin Ocasionales granulomas no 6e Cohn lnmunitaia necrosantes en la pard intestinal, (enfermedad contra bacterias__con densoinirado inflamatorio. intestinal intestales, crénieo inflamatora) —_posblemanie autoartigenas importante causa de inflamacién granulomatosa, y en una enfermedad de etiologia desconocida llamada sarcoidosis. La Jumatosa posible causa cuando se identifican granulomas. En ella, el granuloma se llama tubérculo, Los patrones morfolégicos de las, distintas enfermedades granulomatesas pueden ser lo bastan- te distintos como para que un patélogo experimentado esta- blezca un diagnéstico razonablemente preciso (v. tabla 3-8). Sin embargo, existen ciertas presentaciones atipicas en las que siempre es necesario identificar el agente etioligico especifico, ‘mediante tinciones especiales de organismos (p. ¢).,tinciones acidorresistentes para los bacilos en la tuberculosis), métodos de cultivo (p. ¢.,en las lesiones por tuberculosis o fingicas), técnicas moleculares (p.¢., reaceidn en cadena de la pelimera- sa en la tuberculosis) 0 estudios serol6gicos (p-e}, en la sifilis). Inflamacién crénica ‘= Laintlamacién cronica es una respuesta protongada del antition ante estimulos persistentes. ‘= Es causada por microbios que se resisten a la eliminacién, por respuestas inmunitarias a autoantigenos o antigenos ambientales, y por ciertas sustancias téxicas (p. ej, la slice); es un fendmeno subyacente a numerosas enfermedades de importancia cinica. = Se caracteriza por coexistencia de inflamaci6n. lesién tisular Intento de reparacién mediante cicatrizacién y respuesta inmu- itera,= El infitrado celular consta de macrétagos, linfocites, células plasmaticas y otros leucocitos. += Esmediada por citocinas producidas por macrétagos ylinfocitos. {(cobre todo, linfocitos 7): las interacciones bidireccionales entre ‘estas células tlenden a ampiicar y prolongar la reaccién infla- matoria, ‘= La inflamacién granulomatosa es un patrén de inflamacién eré- nica inducida por activacion de linfocitos T y macréfagos en Efectos sistémicos de la inflamacién ‘Aun estando localizada, la inflamacién se asocia a reacciones sistémicas inducidas por citocinas, que, en conjunto, confor- man [a Hamada respuesta de fase aguda. Cualquiera que haya sufrido un brote grave de una infeccion virica (p.¢},, una gripe) ha experimentado las manifestaciones sistémicas de la inflama- cién aguda. Estos cambios corresponden a las reacciones frente a las citocinas cuya produccidn es estimulada por productos bacterianos, como los LPS, y por otros estimulos inflamatorios. Las citocinas TNF, IL-1 e IL-6 son importantes mediadores de Ia reacciOn de fase aguda; otras citocinas, como los interfero- nes de tipo I, también contribuyen a dicha reaccion. La respuesta de fase aguda consiste en diversas alteracio- nes patologicas: * La fiebre, caracterizada por una elevacién de la tempera tura corporal, en general de 1a 4°C, es una de las manifes- taciones mas destacadas de la respuesta de fase aguda, especialmente cuando la inflamacién se asocia a infeccién, Las sustancias inductoras de fiebre se conocen como pir genos. El aumento de la temperatura corporal es causado por prostaglandins producidas en las células vasculares y perivasculares del hipotalamo. Productos bacterianos, como los LPS (Ilamados pirégenos exégenos), estimulan los Seen co Ieucocitos para que liberen citocinas como la IL-1 y el TNF (los denominados pirdgenos endégenos), que, a su vez, incre= mentan la produccién de las enzimas que convierten el AA en prostaglandinas (ciclooxigenasas). En el hipotdlamo, las prostaglandinas, singularmente la PGE, estimulan la pro- duccidn de neurotransmisores, que reconfiguran el punto de ajuste de la temperatura al alza. Los AINE, incluido el Acido acetilsalictlico, reducen la fiebre, inhibiendo la sinte- is de prostaglandinas. Se ha constatado que la temperatu- ra corporal elevada ayuda a los anfibios a prevenir infec- cciones bacterianas, y se da por sentado que la fiebre es una respuesta de proteccién del anfitrién también en mamife- ros, aunque el mecanismo implicado no se conoce. Una posible hip6tesis es que la fiebre origine proteinas de cho- que térmico que refuerzan las respuestas de los linfocitos a los antigenos microbianos. «Las proteinas de fase aguda son proteinas plasmaticas, sin- tetizadas mayoritariamente en el higado, cuyas concentra- jones en plasma pueden multiplicarse por varios cientos como parte de la respuesta a los estimulos inflamatorios. Tres de las mejor conocidas son la proteina C reactiva (CRP), el fibrinégeno y la proteina amiloide A sérica (SAA). La sin- tesis de estas moléculas en los hepatocitos es estimulada por citocinas, especialmente IL-6 (para la CRP y el fibriné- geno), e IL-1 o TNF (para SAA). Numerosas proteinas de fase aguda, como la CRP y la SAA, se unen a las paredes de las células microbianas, pudiendo actuar como opsoni- nas y fijando el complemento. Asimismo, se fijan a la cro- fal vez ayuda a eliminar los nucleos de las células necréticas. El fibrindgeno se une a los eritrocitos y hace que estos formen pilas, que sedimentan mas ripida- mente por gravedad que los eritrocitos aislados. Esta es la base para medir la velocidad de sedimentacién eritrocitica, una prueba sencilla que evaltia la respuesta inflamatoria a cual- quier estimulo. Las proteinas de fase aguda tienen efectos beneficiosos durante la inflamacién aguda, aunque su pro- duccién prolongada (sobre todo de SAA) en estados de inflamacion cronica causa amiloidosis secundaria (v. capitu- 10 6). Se ha propuesto que las concentraciones séricas eleva- das cle CRP son posibles indicadores de aumento del riesgo de infarto de miocardio en pacientes con enfermedad arte- rial coronaria. También se ha planteado la posibilidad de que la inflamacién asociada a las placas de ateroesclerosis, en las arterias coronarias predisponga a trombosis y al con- siguiente infarto. Otro péptido cuya produccién esta incre- mentada en la respuesta de fase aguda es el péptido regu- lador del hierro hepcidina. Las concentraciones plasmaticas de hepcidina elevadas de forma crénica reducen la dispo- nibilidad de hierro y son responsables de la anemia asocia- da a la inflamacion cronica (v. capitulo 14), La leucocitosis es frecuente en las reacciones inflamatorias, especialmente en las provocadas por una infeccién bacte- riana, El recuento de leucocitos suele ascender hasta 15.000 © 20,000 células/ml, aunque a veces llega a cifras excepcio- nalmente elevadas, de entre 40,000 y 100,000 células/ml. Estas elevaciones extremas se designan como reacciones leu- cemoides, ya que son similares a los recuentos leucociticos ‘que se registran en la leucemia, de la que deben distinguir- se. Inicialmente, la leucocitosis se produce por aceleracién de la liberacion de células a partir de la reserva posmitoti- ca de la médula 6sea (causada por citocinas, como IL-1 y TNF) y, en consécuencia, se asocia a elevacién del nimero de neutrofilos inmaduros en sangre, lo que se conoce como desviacién a la izquierda, La infeccion prolongada tambien da lugar a proliferacién de precursores en la médula ésea, por aumento de la produccidn de factores estimulantes de colo- Pen) nias. Asi pues, la produccién de leucocitos en la médula {6sea aumenta para compensar la pérdida de estas células en la reaccién inflamatoria (v. tambien el andlisis de la leu- cocitosis del capitulo 13). La mayoria de las infeeciones bac- terianas inducen una elevacién del recuento sanguineo de neutr6filos, llamada neutrofilia. Infecciones viricas, como la mononucleosis infecciosa, la parotiditis y la rubéola, condi- jonan un aumento absoluto del nimero de linfocitos (lin- focitosis). En ciertas alergias e infestaciones parasitarias se registra un incremento del nimero absoluto de eosinéfilos, es decir, eosinofilia. Determinadas infecciones (fiebre tifoidea y algunas infecciones viricas, por rickettsias 0 por proto- 200s) se asocian, en cambio, a una disminucién del namero de leucocitos circulantes (leucopenia). Otras manifestaciones de la respuesta de fase aguda son aumento del pulso y la presion arterial; reduccién de la sudoracién, principalmente por redireccionamiento de! flujo del lecho vascular cutaneo a lechos mas profundos, a fin de minimizar la pérdida de calor; escalofrios intensos; temblores por sensacién de frio (busqueda de calor); ano- rexia, somnolencia y malestar general, probablemente por Jos efectos de las citocinas en las células cerebrales. En as infecciones bacterianas graves (sepsis), la gran canti- dad de bacterias y de sus productos en la sangre estimula la produccién de ingentes cantidades de diversas citocinas, sobre todo TNF e IL-1. Lasaltas concentraciones de citocinas en sangre generan varias manifestaciones clinicas general zadas, como coagulacién intravascular diseminada, shockhipotensivo y trastornos metabolicos, como resistencia a la insulina e hiperglucemia. Esta triada clinica, conocida como shock séptico, se analiza con detalle en el capitulo 4. Efectos sistémicos de la inflamacién * Fiebre: las Gitocinas (TNF, IL-1) estimulan la produccién de pros- ‘taglandinas en el hipotalamo. « Praduccién de proteinas de fase aguda: proteina C reactiva y otras, sintesis estimulada por citocinas (IL-6, otras) que acta ‘sobre los hepatocitos. ® Leucocitosis citocinas (factores estimuladores de colonias) cesimulan la produccion de levcocites a partir de precursores de la médula ésea. ® En algunas infecciones graves, shock séptico: descenso de la presién arterial, coaguiacién intravascular diseminada, trastor- ‘nos metabalicos: inducido por concentraciones elevadas de TNF y otras citocinas La inflamacion excesiva es la causa subyacente de nume- rosas enfermedades humanas, descritas a lo largo de esta ‘obra. Por su parte, la inflamacion insuficiente es responsable de una mayor sensibilidad a las infecciones, La principal cau: sa de inflamacién insuficiente es la carencia de leucocitos secundaria a la sustitucién de la médula ésea por leucemias y tumores metastasicos, a la depresion de la médula Osea por tratamientos contra el cancer y al rechazo del injerto. Las ano- alias genéticas hereditarias de la adhesion de leucocitos y la funcién microbicida son infrecuentes, pero aportan una Sus tancial informacién; se tratan en el capitulo 6, en el marco de las inmunodeficiencias. Las carei plemento ya se han mencionado previamente y se describen mas en profundidad en el capitulo 6. A continuacién se analizars el proceso de reparacién, con- sterile en una resvuesta Curative o la destruc 5 en el sistema def com- eo, © ———_ Lesion grave Lesién superficial leve Th fll ec” eos & | | REGENERACION FORMACION DE CICATRIZ [eJefelelels ‘els i o, @® © 0° nssmos de reparacin da teins: regeneracion y formacon de cicatiz. Tras una lesion leve, que dafa ol eptelo, pero no el tghdo subya Cente, laresolucn tiene lugar por regeneracion, mientras que, tras una lesion ‘més crave, con afectacn del teido conjuntvo, la reparacion se produce por formacién de cxcatrz ‘estado normal, mediante el proceso denominado regenent- cién, La regeneracién se produce por proliferacion de las cétulas que han sobrevivido a la lesién y que mantienen la capacidad de proliferar, por ejemplo, en la répida divisién del epitelio de la pie! o el intestino y en ciertos drganos parenquimatosos, comoel higado. En otros casos, as células dre adlultas wontsil 6 Je los tellus Reparacién de tejidos Perspect a general de la reparacién de tejidos El término reparacion, a veces cicatrizacién, hace referencia al restablecimiento de la arquitectura y la funci6n tisulares tras una lesion. Por convencion, el concepto de reparacién se suele asociar a tejidos parenquimatosos y conjuntivos, en tan. to que el de cicatrizacion se relaciona con los epitelios superfi- ciales, si bien esta distincién no tiene base biolgica, por lo que en este texto se utilizaran ambos indistintamente. La capacidad de reparar el dafio causado por las agresiones y la inflamacién es esencial para la supervivencia de un org mo. Asi pues, la respuesta inflamatoria a los microbios y los tejidos lesionados no solo sirve para eliminar estos agentes perjudiciales, sino que también pone en funcionamiento el proceso de reparacidn, La reparacién de tejidos dafiados tiene lugar a través de dos tipos de reacciones: la regeneracién por proliferacion de células residuales (no lesionadas) y Ia maduracién de células madre adultas (0 tisulares), y el depésito de tejido conjuntivo para formar una cicatriz (fig. 3-24) © Regeneracién. Algunos tejidlos son capaces de reemplazar Jos componentes daftados y, esencialmente, de recuperar el dantados. ne ros tienen una capaci limitadaa la hora de restaurar los tejidos y 6rganos daniados, ysoloalgunoscomponentes de la mayoria de los tejidos son capaces de restablecerse a si mismos por completo. * Depésito de tejido conjuntivo (formacion de cicatriz). Si los tejidos lesionados no son capaces de restablecerse por completo, o si las estructuras de soporte del tejido estan gravemente dafiadas, la reparacion se lleva a cabo por apo- sicién de tejido conjuntivo (fibrese), proceso que puede dar lugar a formacién de una cicatriz. Aunque la cicatriz fibro- sa no es normal, ofrece suficiente estabilidiad estructural, de modo que el tejido lesionado suele ser eapaz de fun: nar. El término fibrosis se emplea habitualmente para des- cribir el depésito extenso de colégeno que se registra en pulmones, higado, rinén y otros Grganos, como consecuen- ia de la inflamacién crénica , en el miocardio, tras un necrosis isquémica extensa (infarto). Cuando la fibrosis se desarrolla en un espacio tisular ocupado por exudado inflamatorio, el proceso se denomina organizacién (como en Ja neumonia en organizacién que afecta al pulmén), Después de lesiones de muchos tipos, tanto la regeneracién como la formacion de cicatriz contribuyen en distintos grados ala reparacién final. Los dos procesos conllevan proliferacién de diferentes células y estrechas interacciones entre las células y la matriz extraceluiar (MEC). En primer lugar analizaremos los mecanismos generales de proliferacién y regeneracién celular y, a continuacién, las caracteristicas mas relevantes deToe a sneracién y la curacion mediante formacién de cicatriz, concluyendo con una descripcién de la cicatrizacién de heri- das cutaneas y la fibrosis de érganos parenquimatosos, como ejemplos del proceso de reparacién. Regeneracién de células y tejidos Laregeneracién de células y tejidos lesionados implica pro- liferacién celular, promovida por factores de crecimiento y estrechamente dependiente de la integridad de la matriz extracelular y del desarrollo de células maduras a partir de células made. Antes de describir algunos ejemplos de repa- raci6n por regeneracién, se abordan los principios generales de la proliferacion celular. Proliferacién celular: sefales y mecanismos de control Durante la reparaci6n tisular proliferan distintos tipos de ccélulas. Entre ellos se cuentan los residuos del tejido lesionacio (que intentan recuperar su estructura normal), células endote- liales vasculares (para crear nuevos vasos que aporten los nutrientes necesarios para el proceso de reparacién) y fibroblas- tos (fuentes de tejido fibroso que forma la cicatriz para rellenar Jos defectos que no se puedan corregir por regeneracién). La capacidad de los tejidos para repararse a si mismos viene determinada, en parte, por su capacidad regenerativa intrinseca. Segiin este criterio, los tejidos del cuerpo se divi- den en tres grupos * Tejidos labiles (en continua divisién). Las células de estos tejidos se destruyen y se reponen continuamente, por maduracion a partir de células madre adultas y por proli- feracién de células maduras. Entre las.células ldbiles se cuentan las hematopoy éticas de la médula 6sea y la mayo- ria de los epitelios superficiales, como las de los epitelios escamosos de piel, cavidad oral, vagina y cuello uterino; los epitelios cubicos de los conductos que drenan los orga- nos exocrinos (p. ¢}., ghindulas salivales, pancreas, vias biliares); el epitelio cilindrico de tubo digestivo, ttero v trompas de Falopio, y el epitelio de transicion de las vias urinarias. Estos tejidos se pueden regenerar facilmente des- pués de la lesién, en la medida en la que esté preservada la reserva de células madre. © Tejidos estables. Las células de estos tejidos estan en repo- so (en la fase G, del ciclo celular) y presentan una minima actividad proliferativa en estado normal, Sin embargo, son capaces de dividirse en respuesta a lesion o pérdida de ‘masa tisular. Las células estables conforman el parénquima de la mayoria de los 6rganos s6lidos, como higado, rion y pancreas. También incluyen células endoteliales, fibro- blastos y células de musculo liso. Su proliferacién es parti- cularmente importante en la cicatrizacién de heridas. Con excepcién de los hepaticos, los tejidos estables tienen una capacidad de regeneracién limitada tras una lesién. ‘* Tejidos permanentes. Se considera que las células de estos tejidos estén diferenciadas terminalmente y que no son proliferativas en la vida posnatal. La mayoria de las neu- ronas y de las células de masculo cardiaco pertenecen a esta categoria. En consecuencia, las lesiones de cerebro 0 corazén son irreversibles y originan una cicatriz, puesto que las neuronas y los miocitos cardiacos no se regeneran. En algunas éreas del cerebro adulto se registran replicacion y diferenciacion limitadas de células madre, y exist tas evidencias de que las células del masculo cardiaco pue- den proliferar después de la necrosis miocardica. No obs- tante, cualquiera que sea la capacidad de proliferacién en estos tejidos, resulta insuficiente para la regeneracién de tejidos tras la lesi6n. El miisculo esquelético se suele clasi- ficar como tejido permanente, aunque las células satélite unidas a la vaina del endomisio aportan cierta capacidad de regeneracién del miisculo. En los tejidos permanentes, la reparacién predominante es la formacion de cicatriz. Aunque se cree que la mayoria de los tejidos maduros con- tienen proporciones variables de células de divisién continua- da, células en reposo con capacidad para reincorporarse al ciclo celular y células que no se dividen, en realidad resulta dificil cuantificar sus proporciones en cualquier tejido. Actual- mente se sabe que la proliferacién celular es una de las vias de la regeneracién, y que las células madre contribuyen sus- tancialmente al desarrollo de este proceso. La proliferacion celulares regida por sefales aportadas por factores de crecimiento y procedentes de la matriz. extracelu- lar. Se han descrito numerosos factores de crecimiento, algunos de los cuales actian sobre miiltiples tipos celulares, mientras que otros son selectivos para determinadas células (v. capitu- lo 1, tabla 1-1). Es caracteristico que los factores de crecimiento sean producidos por células préximas al lugar de la lesi6n. Las principales fuentes de dichos factores son los macréfagos acti- vados por la lesi6n tisular, aunque algunos de ellos también son originados por células epiteliales y del estroma. Varios factores de crecimiento se fijan a las proteinas dela MEC y son liberadios ‘en concentraciones elevadas. Toxtos ellos activan vias de se zacién que, en altima instancia, inducen produ nas participantes en la conduccién de las células a lo largo del ciclo celular y otras que liberan bloques en dicho ciclo (puntos de control) (v. capitulo 1). Ademés de responder a los factores de crecimiento, las células utilizan integrinas para unirse a las pro- teinas de la MEG, y las seftales emitidas por dichas integrinas pueden estimular tambien la proliferacion celular, En el proceso de regeneracién, la proliferacion de célu- las residuales se ve complementada por el desarrollo de células maduras formadas a partir de células madre. En el capitulo 1 se presentan los principales tipos de células madre. En los adul- que viven en nichos especializados, y se cree que las lesiones desencadenan sefales en estos nichos que activan las células madre latentes para que proliferen y se diferencien, dando paso a células maduras que repueblan él tejido lesionado. ‘Mecanismos de regeneracién de tejidos La importancia de la re lesionados es variable, seguin los tipos de tejidos y la gravedad de la lesion ‘* Entejidos lébiles, como los epitelios del tubo digestivo y la piel, las células lesionadas son répidamente reemplazadas, gracias a la proliferaci6n de células residuales y diferencia cin de células madre adultas, siempre que la membrana basal subyacente esté intacta. Los factores de crecimiento implicados en estos procesos no estan bien definidos. La pérdida de células sanguineas es corregida por prolifera- cin de células madre hematopoyéticas en la médula ésea y en otros tejidos, en un proceso dirigido por factores de crecimiento denominados factores estimuladores de colo- nias (CSP), originados como respuesta al escaso nimero de células de la sangre. ‘* Laregeneracién tisular puede tener lugar en organos paren- _quimatosos con poblaciones celulares estables, aunque, con excepcién del higado, se trata siempre de un proceso limi- tado, El pancreas, las glandulas suprarrenales, el tiroides y os pulmones tienen cierta capacidad regenerativa. La extir-pacion quirurgica de un rinon genera en el rinon remanen- te una respuesta compensatoria, que consiste tanto en hipertrofia como en hiperplasia de las células de los con ductos proximales. Los mecanismos que subyacen a esta respuesta no se conacen, pero probablemente se asocian a produccién local de factores de crecimiento y a interaccio- nes de las élulas con la MEC. La gran capacidad del higado sara regenerarse lo ha convertido en un valioso modelo de studio de este proceso, seguin se indica mas adelante. El restablecimiento de la estructura tisular normal solo se produce cuando el tejido residual esta estructuralmente intacto, como sucede tras una resecciGn quirargica parcial. En cambio, si todo el tejido esté daftado por infeccion o inflamacion, la regeneracién es incompleta y va acompafiada de cicatrizacién. Por ejemplo, la destruction extensa del higado, con colapso del entramado de fibras de reticulina, como sucede en el absceso hepatico, da lugar a formacién de cicatriz, aunque el resto de las células hepaticas tengan capacidad para regenerarse. Regeneracién hepatica El higado humano tiene una gran capacidad de regeneracién, tal como se aprecia en su crecimiento tras una hepatectomia parcial, efectuada para resecar un tumor o para un trasplante de donante vivo. La imagen mitoldgica de la regeneracion del higado se asocia a la figura de Prometeo, cuyo higado era devo- rado cada dia por un Aguila enviada por Zeus, como castigo por haber robado el secreto de! fuego, si bien se regeneraba durante la noche. La realidad, aunque menos dramatica, es, no obstante, ciertamente sorprendente, La regeneracién del higado tiene lugar por medio de dos ‘mecanismos principales: la proliferaciOn de los hepatocitos remanentes y la repoblaci6n a partir de células progenitoras. El papel predominante de uno u otro depende de la naturale- za de lalesi6n. * Proliferacién de hepatocitos tras una hepatectomia par- cial. En lrusniasios, la reseceion de hosts el 90% del higadlo Se eee ‘se puede corregir mediante proliferacion de los hepatocitos residuales. Este modelo clasico de regeneracién tisular se ha utilizado experimentalmente para estudiar el inicio y el control del proceso. La proliferacién de hepatocitos en el higado en rege- neracién es estimulada por las acciones combinadas de las citocinas y de los factores de crecimiento polipeptidi- cos. El proceso se desarrolla en diferentes etapas (fig. 3-25) En la primera, de sensibilizacién previa, se producen citoci nas, como la IL-6, sobre todo por las células de Kupffer; estas actUan sobre los hepatocitos para hacer que las célu- las parenquimatosas puedan recibir sefales de los factores de crecimiento y responder a ellas. En la segunda, o fuse de los factores de crecimiento, factores como el HGF y el TGF-a, producidos por numerosos tipos de células, actuan sobre Jos hepatocitos sensibilizados a fin de estimular el metabo- lismo celular y la entrada de células en el ciclo celular. Dado que los hepatocitos se hallan en estado latente, pasan varias horas hasta que entran en dicho ciclo, progresando de las fases Go y G; hasta la fase S, de replicacion de ADN, Casi todos los hepatocitos se replican durante la regenera: cion hepatica subsiguiente a una hepatectomia parcial. La oleada de replicacion de los hepatocitos va seguida de la replicacién de las células no parenquimatosas (células de Kupffer, endoteliales y estrelladas). Durante la fase de replicacion de los hepatocitos se activan mas de 70 genes, entre ellos los que codifican los factores de transcripcién, los reguladores del ciclo celular, los reguladores del meta: ‘Sinusoide — EGF, Célula Tera = HGF se Kupttor Espacio — EGFR Mer de Disso Transicion Hepatocitos deG,aG, ‘SENSIBILIZACION J PROLIFERACION Tens CELULAR ‘ Figura3-25 Regeneracién hepsitica por prolteracén de hepatoctos. Tas una hepatectomta parcial el higado se regenera por prolterscion de las céulas superviventes. £1 proceso Se produce en tases, que comprendon la de sen- siblizacion previa, sequida de la orolferacion de factores de crecimiento. En la imagen se muestran las principales soiales implicadas en estos pasos. Una ez restablecida la masa dl higado, la profferacion casa (no 9e muestra). bolismo energético y muchos otros. En la fase final, la ter- minacién, los hepatocitos vuelven al estado de reposo. La naturaleza de las senales de detencion del proceso no se conoce, aunque es probable que en él se vean implicadas las citocinas antiproliferativas de la familia TGF-B. ‘+ _Regeneracién hepatica a partir de células progenitoras, En situaciones en las que la capacidad proliferativa de los hepa- tocitos ests deteriorada, como tras una lesién o inflamacién hepatica cronica, Jas células progenitoras del higado contri- buyen a la repoblacion. En roedores, estas células progeni- toras han recibido el nombre de célulos ovales, por la forma de sus nucleos. Algunas de estas células progenitoras resi- den en nichos especializados llamados conductos de Hering, en los que los canaliculos biliares se conectan con los con- ductus biliares mayores. Las seiiales ue diriger la prolife racion de celulas progenitoras y su diferenciacion en. tocitos maduros son objeto de una activa investigacién. Reparacién por regeneracién ‘= Los tejidos se clasifican como labiles, estables y permanentes, ‘en funcién de la capacidad proliterativa de sus céiulas. '= Los tejidos de divisién continua (lébiles) contienen oélulas ma- ‘dre, que se diferencian para reponer las células perdidas y man- ‘tener la homeostasis de los tejdos. ‘= La proliferacion de células es controlada por el cicio celular y es ‘estimulada por factores de crecimiento @ interacciones de las ‘células con la matriz extracelular. ‘= La regeneracién del higado es un ejemplo cidisico de reparacion Por regeneracién. Es estimulada por citocinas y factores de cre- Cimiento, producides en respuesta a la pérdida de masa hepéti- cay alla inflamacion. En oiferentes stuaciones, la regeneracion Puede producirse por proliferacién de hepatocitos supervivien- tes 0 por repoblacion a partir de células progenitoras. Reparacién por depésito de tejido conjuntivo ‘Cuando 1a reparacion no puede realizarse solo mediante regeneracién, es posible proceder a reponer las células lesio- nadas con tejido conjuntivo, dando lugar a la formacion denn rear) una cicatriz, 0 combinar la regeneraci6n de algunas células residuales y la formacién de cicatriz. Como se ha indicado m puede tener lugar si la lesién tisular es grave o cronica y causa dano en las células paren- quimatosas y los epitelios, asi como en la red de tejido conjun tivo, o si las células que no se dividen resultan lesionadas. A diferencia de la regeneracion, que conlleva restablecimien- to de los componentes del tejido, la formacién de cicatriz es una respuesta que «parchea» el tejido, mis que restaurarlo. El término cicatriz se usa con mayor frecuencia en relaci6n con la cicatrizacién de heridas en la piel, aunque también se emplea para describir la sustitucién de células parenquimatosas en cualquier tejido por colageno, como sucede en el corazon des- pues de un infario de miocardio, anteriormente, la cicatrizac Pasos en la formacién de cicatriz La reparacién mediante depdsito de tejido conjuntivo consis- te en una serie de procesos secuenciales que suceden a la lesion tisular y a la respuesta inflamatoria (fig, 3-26) © Laangiogenia es la formacién de nuevos vasos sanguineos que aportan los nutrientes y el oxigeno necesarios para el proceso de reparacion. Los vasos recién formados son per- meables, debido a las uniones interendoteliales incomple- tas ya que el VEGE, el factor de crecimiento que regula la angiogenia, incrementa la permeabilidad vascular. Ello es, en parte, la causa del edema que puede persistir en las heridas que estan cicatrizando mucho después de que la respuesta inflamatoria aguda haya remitido. * Formacién de tejido de granulacién. La migracién y pro- liferaci6n de fibroblastos y el depésito de tejido conjuntivo Jaxo, junto con los vasos y. los leucocitos entremezclados, forman el tejido de gramulacién, término derivado de su apa- rosada, blanda y granular, como la observada bajo la costra de una herida cutdnea. Su aspecto histolégico se caracteriza por proliferacién de fibroblastos y nuevos capilares, finos y de pared delgada (angiogenia), rie extracclular lax riencia macroscépic: wo con células ‘inflamatorias mezcladas, principalmente macrofagos (fig. 3-274). EI tejido de granulacién invade progresiva- mente el sitio de lesién, y la cantidad del mismo que se forma depende del tamano del defecto de tejido creado por la herida y de la intensidad de la inflamacion. + Remodelacién del tejido conjuntivo. La maduracién y reorganizacién del tejido conjuntivo (remodelacién) gene- Figura 3-27 A. Teido de grenulacion que muestra nun en a inten tre pligen o2 te ie ar Sica: en esta sit 6 vasos sanguneos. edema y nscuares dspe oes NORMAL | intecionotesion LESION Area oe lesion TISULAR + Oe) Le INFLAMACION oo OO © 4 FORMACION a eo DE TEJIDO DE e-—. 4 GRANULACION = - 4 FORMACION eS DE GICATAWZ Figura 3-28 tapas on lareparacién mediante tormaciin de cc: dad de regenera un teido como @ muscular (que ane cap primero induce infamaciin, que elmina las célvas rmatr2 axtracalular para formar la cleat, ra una cicatriz fibrosa estable. La cantidad de tejido conjun- tivo aumenta en el tejido de granulacién, dando lugar, en tltima instancia, a formacién de una cicatriz (fig. 3-2 que puede remodelarse con el tiempo. matric extracelar laxa. con Ocasionales células nvfamatoras. E antes de madura. B. Tincién trerémica ce unaLos macrofagos desempenan un papel esencial en la reparaci6n, eliminando los agentes causales y el tejido muerto, aportando factores de crecimiento para la prolifera- cion de las distintas células y secretando citocinas, que esti- mulan la proliferacién de fibroblastos y la sintesis y dep6- sito de tejido conjuntivo. Los macrofagos implicados en la reparacion son, en su mayoria, del tipo activado alternativa- mente (M2). No esta claro el modo en el que los macrofagos activados de forma clisica, que predominan durante la infla macién e intervienen en la eliminacién de microbios y tejidos muertos, son gradualmente reemplazados por macréfagos activados por la via alternativa, que ponen fina la inflamacion e inducen reparacién. La reparacion comienza en un plazo de 24 h desde la lesion con migracién de fibroblastos e inducci6n de proliferacion de fibroblastos y células endoteliales. Transcurridos entre 3 y 5 dias, el tejido de granulaciGn especializado caracteristico de la cicatrizaci6n se hace aparente. ‘A continuacién se describen los pasos de la formacién del tejido de granulacién y la cicatriz. Angiogenia La angiogenia es el proceso de desarrollo de nuevos vasos sanguineos a partir de los existentes. Es esencial en la cica- trizacién en los sitios de lesién, en el desarrollo de circulacio: nes colaterales en localizaciones de isquemia y en el aumento de tamaio de los tumores, més alld de las limitaciones de su irrigacién original. Se ha investigado mucho para conocer los mecanismos que subyacen a la angiogenia, y se estan desarro- llando tratamientos para incrementar el alcance del proceso (p. ¢j,,con el fin de mejorar el flujo sanguineo del coraz6n afectado por atervesclerosis coronaria) o para inhibirlo (para impedir el crecimiento tumoral 0 el crecimiento vascular patolégico, como en la retinopatia diabstica). Laangiogenia da lugaral brote de nuevos vasos a partir de otros ya existentes y sigue los pasos siguientes (fig. 3-28): 2 Vasuiilatacidn en respuesta al Gaidy nitsicy y aus de Geli ‘ / vet ~Desprondimiento de percito (argiopoyetina) ™ Degradacion de membrana basal (MMP) Formacion del nuevo vaso Figura 3-28 Angogenia, Cr la eparaciin de tedos a angogenia se proche, sobre Todo, mediante BrOKe Ge NUOVOS VASOS. Se IUSLTAN 18 pasos Cel Pr permeabilidad inducido por el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). * Separacién de los pericitos de la superficie abluminal y degradacion de la membrana basal para permitir la forma- cion de brotes vasculares. © Migracién de células endoteliales hacia el érea de la lesion tisular * Proliferacién de células endoteliales inmediatamente por detras del borde anterior («punta») de las células que + Remodelacién en tubos capilaes © Reclutamiento de células periendoteliales (pericitos para capilares pequefos y eélulas de mésculo liso para vasos mayores) afin de formar el vaso maduro. © Supresion de la proliferacion y la migracién endotelial, y depésito de la membrana basal El proceso de angiogenia afecta a varias vias de sefializa- cién, interacciones célula-célula, proteinas de la MEC y enzi- mas tisulares. © Factores de crecimiento. Los factores de crecimiento endote lial vascular (VEGF), sobre todo el VEGF-A (v. capitulo 1), estimulan la migracién y la proliferacion de células endo- teliales, iniciando el proceso de formacién de brotes capi- lares en la angiogenia. Estos factores favorecen la vasodi- Iatacién, estimulando la produccién de NO, y contribuyen a la formacién de la luz vascular. Los factores de crecimien 'Y Sus Sefiaes més dectacadas. Los vasos de nueva formacion se unen | 1 otros (no se muestra) para configura el ruevo lecho vascular ode fibroblastos (FGF), principalmente el FGF-2, estimulan la proliferacién de células endoteliales. Asimismo, favo- recen la migraciGn de macrofagos y fibroblastos al area danada y favorecen la migracion de células epiteliales para cubrir las heridas epidérmicas. Las angiopoyetinas 1 y2 (Ang 1 y Ang 2) son factores de crecimiento que parti- cipan en la angiogenia y en la maduraci6n estructural de los nuevos vases. Los vasos de nueva formacidn necesitan ser estabilizados mediante reclutamiento de pericitos y células de masculo liso y por depésito de tejido conjunti- vo. La Ang 1 interactia con un receptor de tirosina cinasa, llamado Tie2, en las células endoteliales. Los factores de crecimiento PDGF y TGF-B intervienen, asimismo, en el proceso de estabilizacién: el PDGF recluta células de masculo liso y el TGF-B inhibe la proliferacion y migra- (on endoteliales y potencia la produccién de proteinas de MEC * Via de sefalizacién Notch. Por medio de la «intercomuni- cacién» con el VEGF, la via de transmision de seniales Notch regula la formacién de brotes y la ramificacién de nuevos vasos, y asegura que estos tienen el espacio adecuado para inrigar el tejido en fase de cicatrizacion. * Las proteinas de MEC participan en el proceso de forma- cién de brotes de vasos en la angiogenia, por medio deTrae er) interacciones con los receptores de integrinas en las células endoteliales, y aportando la infraestructura para el creci- miento vascular. * Las enzimas presentes en la MEC, en especial las metalo- proteinasas de matriz (MMP), degradan la MEC, a fin de permitir la remodelacién y la extensién de los conductos vasculares. Depésito de tejido conjuntivo La aposicién de tejido conjuntivo se produce en dos fases: 1) migraci6n de fibroblastos al sitio de lesi6n y proliferacion de los mismos en é1, y 2) depésito de proteinas de MEC producidas por estas células. Tales procesos son regidos por Citocinas y factores de crecimiento producidos a nivel local, entre los que se cuentan PDGF, FGF-2 y TGF-B. Las principa- Jes fuentes de estos factores son las células inflamatorias, par- ticularmente los macréfagos activados de forma alternativa (M2), presentes en las localizaciones de lesidn y en el tejido de granulacién. Los sitios de inflamacién son también ricos en mastocitos y, en un medio quimiotactico apropiado, es posible que haya también linfocitos. Cada una de estas células secre- ta citocinas y factores de crecimiento que contribuyen a la proliferacion y activacién de fibroblastos. El factor transformador del crecimiento B (TGF-B) es la citocina mas importante en la sintesis y depésito de protei- nas de tejido conjuntivo. Es producido por la mayoria de las células del tejido de granulacién, incluidos los macréfagos activados por la via alternativa. Las concentraciones de TGF-B en los tejidos no son reguladas principalmente por la trans- cripci6n del gen, sino por la activacion postranscripcional de TGF-6 latente, por la velocidad de secrecién de la molécula activa y por factores dela MEC, en especial las integrinas, que aumentan o disminuyen la actividad del TGF-B. El TGF-B estimula la migracién y proliferacién de fibroblastos, incre- menta la sintesis de colageno y fibronectina, y atenda la degradacién de MEC, por inhibicion de metaloproteinasas. El TGE-B no solo esta implicado en la formacién de cicatriz des- arrollo de fibrosis wués dle una lesion, sino tambien en el desarrollo de fibrosis cl pulmon, el higaclo y los riflones por inflamacion cronica, ‘Asimismo, el TGE-B es una citocina antiinflamatoria, que sir~ ve para limitar y poner fin a las respuestas inflamatorias, inhi- biendo la proliferacion de linfocitos y la actividad de otros Teucocitos, ‘A medida que la cicatrizacion progresa, blastos en proliferacion y de nuevos vasos disminuye. Sin ‘embargo, los fibroblastos adquieren de manera progresiva fenotipo mas sintético, por lo que aumenta el deposit de MEC. La sintesis de colageno es espe te importante: para el desarrollo de resistencia en el lugar de la herida en Sicatrizacion. Como se indica mas adelante, la sintesis de cola geno por parte de los fibroblastos comienza en la fase inicial de la Cicatrizacion (entre los dias 3 y 5) ¥ continga durante Varias semanas, dependiendo del tamafio de la herida. Si embargo, la a colageno no solo depende del aumento d > tambien de la disminucton de la degradacion de colageno (analizada mas adelante). En alti- mo termino, el tejido de granulacion evoluciona hasta formar Una cicatriz compuesta por fibroblastos fusiformes, en buena parte iny tos de tejido ‘otros compon. 278). A medi namero de fibro adquicren rasgos propios de Ia presencia de filamentos de actina, reciben el nombre de miofibroblastos. Estas células contribuyen a la contraccién de la cicatriz.con el tiempo. Remodelacién de! tejido conjuntivo El resultado del proceso de reparacién se ve influido por el ‘equilibrio entre sintesis y degradacién de las proteinas de la MEC. Después de depositarse, el tejido conjuntivo de la cicatriz contintia siendo modificado y remodelado. La degradacion de colgenos y otros componenies dela MECes llevaclaa cabo por tuna familia de metaloproteinasas de matriz (MMP), asi llamadas debido a que dependen de iones metilicos (p. ¢}., cine) para desarrollar su actividad. Las metaloproteinasas de matriz han de diferenciarse de la neutrofilo elastasa, la catepsina G, la plas- mina y otras serina proteinasas, que también degradan la MEC, pero no son metaloenzimas. Las MMP incluyen colagenasas ales, que descomponen el colageno fibrilar (MMP-1, -2 y -3), gelatinasas (MMP-2 y -9), que degradan el colageno amorfo y la fibronectina, y estromelisinas (MMP-3, -10 y -11), que degradan diversos constituyentes de la MEC, como pro- teoglucanos, laminina, fibronectina y colégeno amorfo. Tas MMP son producidas por diversos tipos celulares (fibro- blastos, macrofagos, neutr6filos, células sinoviales y algunas células epiteliales), y su sintesis y secrecién es regulada por factores de crecimiento, citocinas y otros agentes. La actividad de las MMP esta estrechamente controlada. Son generadas ‘como precursores inactivos (cimégenos) que deben ser activa- dos, funcidn de la que se encargan las proteasas (p.¢}., plasmi- na), probablemente presentes solo en sitios de lesion. Ademas, las colagenasas activadas pueden ser répidamente inhibidas por inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP) espe- cificos, producidos por la mayoria de las células mesenquima- tosas. Asi pues, durante la formacién de la cicatriz, las MMP son activacias a fin de remodelar la MEC depositada y, a conti- nuacién, su actividad es interrumpida por los TIMP. Una familia de enzimas relacionadas con los TIMP se deno- mina ADAM (desintegrina y metaloproteinasa). Las ADAM estén ancladas a la membrana plasmatica, y degradan y libe- tracelulares de citocinas Ia fami ia del EG Reparacién por formacion de cicatriz += Los twjidos son reparados mediante sustitucion por telido con- Juntivo y formacion de cleatrz, si ol tejide lesionado no es capaz {do proiiferar 0 si su red estnictural esta danada y no sirve de ‘soporte para la regeneracion, += Los principales componente de la reparacién con tajido conjun- live Son la angiogenia, la migracion y prolleracion de Mbrobiastox, la sintesis de colageno y la remodelacion de tejide conjuntivo. += Lareparacién con tejide conjuntive se inicia con la formacion de tejido de granulacién y concluye con depésito de tejido fibrose. = Mottiples factores de crecimiento estimulan la proliferacion de ‘ipos celulares implicados en la reparacién. = EITGF-p 68 un potente agente fibrogénico: el depésito de MEC ‘depende del equilibrio entre agentes fibrogénicos, metaloprotei- ‘nasas (MMP) que digieren la MEG e inhibidores tisulares de MMP cM. Factores que influyen en la reparacién tisular La repar, clas, que a n de tefielos. menudo red e ve alterada por distintas influen. “en la calidad 0 la idoneidad deproceso reparador. Las variables que modifican la cicatriza- cin pueden ser extrinsecas (p. ej, infeccién) o intrinsecas, y sistémicas 0 locales: «La infeceién es una de las causas clinicamente mas impor- tantes de retraso en la cicatrizaci6n; prolonga la inflama- cidn y puede incrementar el alcance de la lesiGn tisular a nivel local. # Ladiabetes es un trastorno metabélico que afecta a la repa- racién de tejidos por muchas razones (¥. capitulo 24), y es una de las principales causas sistémicas de cicatrizacion andmala de heridas. * El estado nutricional tiene efectos importantes sobre la reparacién. La carencia de proteinas, por ejemplo, y en par- ticular la de vitamina C, inhibe la sintesis de colageno y retrasa la cicatrizacién. * Los glucocorticoides (esteroides) tienen efectos antiinfla- matorios bien documentados y su administracion puede debilitar la cicatriz, por inhibicién de la produccién de TGF-B y disminucién de la fibrosis. No obstante, en algu- 1nos casos, los efectos antiinflamatorios de los glucocorti- coides son positives. Por ejemplo, en las infecciones de cémnea, a veces se prescriben estos farmacos (junto con antibiéticos) para reducir la probabilidad de opacidad por depésito de coldgeno. # Factores mecinicos, como el aumento de la presién a nivel local ola torsiGn, hacen a veces que las heridas separen sus bordes, con la consiguiente dehiscencia. * La cicatrizacién también se ve afectada por mala perfu- si6n, por ateroesclerosis, diabetes u obstruccién del drena- je venoso (p. ¢., en venas varicosas). * El proceso se ve impedido, en ocasiones, por presencia de cuerpos extrafios, como fragmentos de acero, vidrio 0 hueso. # Eltipo y el alcance de la lesi6n afectan a su ulterior repa- racién. El restablecimiento completo tnicamente tiene lugar en tejidos compuestos por células estables y labiles, ¥, aun asi, las lesiones extensas probablemente expe rimenten regeneraci6n tisular incompleta y pérdida de funcién, al menos parcial. La lesién de tejidos compues- tos por células permanentes inevitablemente da lugar a cicatrizacion, con, como mucho, intentos de compensa cién funcional por parte de los restantes elementos via~ bles. Tal es el caso de la cicatrizacién de un infarto de miocardio. * La localizaci6n de la lesién y el cardcter del tejido lesiona- do también son importantes. Por ejemplo, la inflamacién desarrollada en espacios tisulares (p. e),, cavidades pleural, peritoneal, sinovial) produce abundantes exudados. La cin de heridas cutdneas y la fibrosis en érganos parenqui- ‘matosos lesionados. Gicatrizacién de heridas cuténeas Este proceso comprende tanto regeneracién epitelial como formacién de cicatriz de tejido conjuntivo, eilustra, por tanto, los principios generales que son de aplicacién en la cicatriza- cidn de todos los tejidos. En funcién de la naturaleza y el tamafio de la herida, se dice que su cicatrizacién tiene lugar por primera 0 segunda intencién, Cicatrizacién por primera intencién Cuando la lesion afecta solo a la capa epitelial, el principal mecanismo de reparacion es la regeneracién epitelial, tam- bién Hamada unidn primaria o cicatrizacién por primera intencién. Uno de los ejemplos mas simples de este tipo de reparacin de heridas es la cicatrizacién de una incisién qui- rirgica limpia no infectada aproximada mediante suturas quirargicas (fig. 3-29). La incisin causa solamente una solu- cin de continuidad de la membrana basal epitelial y muerte de relativamente pocas eélulas de tejido epitelial y conjuntivo. La reparacién consta de tres procesos interconectados: inf ‘macién, proliferacién de células epiteliales y de otros tipos, y ‘maduracién de la cicatriz de tejido conjuntivo. «Las heridas inducen una répida activacién de las vias de la coagulacién, que determina la formacién de un codgulo ssanguineo en la superficie de la lesiGn (v. capitulo 4). Ade- mis de eritrocitos atrapados, el codgulo contiene fibrina, fibronectina y proteinas del complemento, Dicho coagulo sitve para detener la hemorragia y actéa como soporte para las células que migran, las cuales son atraidas por factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas liberados en la zona. La liberacién de VEGF induce permeabilidad vascular aumentada y edema. Al producirse la deshidrata- in de la superficie externa del codgulo, se forma una cos- tra que cubre la herida. © Enun plazo de 24h se observan neutréfilos en el borde de la incisién, migrando hacia el codgulo de fibrina. Estas células liberan enzimas proteoliticas que comienzan a eli- minar residuos. Las células basales del borde de la epider- mis comienzan a mostrar una mayor actividad mitotica. Transcurridas entre 24 y 48 h las células epiteliales de ambos bordes ya han comenzado a migrar y proliferan a lo largo de Ia dermis, depositando componentes de membrana basal a medida que avanzan. Las células se encuentran en Ja linea media de la superficie de la costra, formando una capa epitelial, delgada pero continua, que cierra la herida.ee BT reparacién se lleva a cabo, en ocasiones, por digestién del exudado, iniciada por las enzimas proteoliticas de los leu- cocitos y la reabsorcion del exudado licuado. Este proceso se denomina resolucidn, 0 remisién, y en él, en ausencia de necrosis celular, la arquitectura tisular normal suele resta- blecerse. No obstante, en acumulaciones grandes, el exu- dado experimenta un proceso de organizacién: el tejido de granulacién crece en el exudado y, finalmente, se forma tuna cicatriz fibrosa, Ejemplos clinicos seleccionados de reparacién de tejidos y fibrosis Hasta el momento hemos analizado los principios y meca- nismos generales de la reparacién mediante regeneracién y formacion de cicatriz, En este epigrafe se describiran dos tipos clinicamente significativos de reparacién: la cicatriza- En tornoal dia 3, los neutrofilos han sido reemplazados en buena parte por macrofagos, y el tejido glandular invade progresivamente el espacio de incisién. Como ya se ha indicado, los macréfagos son componentes celulares esen- ciales para la reparacién de tejidos, ya que eliminan resi- duos, fibrina y otros materiales extraiios, y favorecen la angiogenia y el depésito de MEC. Llegados a este punto, las fibras de colégeno son evidentes en los bordes de la incision. La proliferacion de células epiteliales continéa, formandose una cubierta de grosor similar al normal de la epidermis, © En torno al dia 5 después de la lesion, la neovasculariza- cidn alcanza su maximo, cuando el tejido de granulacion Ilena el espacio de la incision. Estos nuevos vasos son per- meables y permiten el paso de proteinas y liquido plasmé- ticos al espacio extravascular. Por tanto, el nuevo tejido de granulacién es, a menudo, edematoso. La migracién 24 horas a Tejido de granulacién oo) = 27 26: ——— Macrotago 4 Fibroblast Nuevo capilar De 3.7 dias Costra Neutrofiios Coagulo MitosisFigura 3-29 Pasos de la cicatrizacién por prmeraintencion (aquierda)y segunda intencién (derecha). En esta tma se coservan abundarte tejdo de granulacén yy notable contraccion do la hevida de fibroblasts al sitio de lesién es impulsada por quimio- cinas, TNF, PDGF, TGF-B y FGF. Su posterior proliferacion es desencadenada por miiltiples factores de crecimiento, entre ellos PDGF, EGF, TGF-B y FGF, y porlas citocinas IL-1 y TNF. Los macrofagos son las principales fuentes de estos factores, que también son originados por otras células inflamatorias y plaquetas. Los fibroblastos producen pro- teinas de MEC, y las fibrillas de colageno se hacen més abundantes y comienzan a establecer puentes en la inci- sién. La epidermis recupera su grosor normal a medida que la diferenciaci6n de las células superficiales crea una arquitectura epidérmica madura con queratinizacion superficial * Durante la segunda semana, se registra una acumulacién continuada de colageno y proliferacién de fibroblastos. El infiltrado leucocitico, el edema y la vascularizacién aumen- tada se ven sustancialmente reducidos. Comienza el pro- ceso de «blanqueamiento», que se debe a un aumento del deposito de colgeno en la civatriz de la incision y regre- sin de los conductos vasculares. ‘* Hacia el final del primer mes, la cicatriz consta de tejido conjuntivo en buena parte desprovisto de células inflama- torias y cubierto por epidermis basicamente normal. Sin embargo, los anejos dérmicos destruidos en la linea de inci- sin se pierden definitivamente. La resistencia a la traccién de la herida aumenta con el tiempo, segtin se indica mas adelante, Cicatrizaci6n por segunda intencién (Cuando la pérdida de células 0 tejidos es mas extensa, como en heridas grandes, abscesos, dlcera 0 necrosis isquémica (infarto) en 6rganos parenquimatosos, el proceso de repara- cion combina regeneracién y cicatrizacion. En la cicatriza- cién de heridas por segunda intencién, también Hamada wniénFigura 3-30 Cicatizacion do ilearas separaci6n entre 9s bordes de ka as (@), vn deo 6n continua dela spiders y secundaria (fig, 3-30; v. fig. 3-29), la reaccién inflamatoria es nd interna, se deoat triz grande y contraccién de la herida por accién de miofibro- blastos. La cicatrizacion secundaria se distingue de la primaria en varios aspectos: * En heridas que producen pérdida extensa de tejido, el codgulo de fibrina es mayor y en mas exudado y residues necroticos. L intensa, puesto que, al ser mayor la falta de tefido, es nec sario eliminar mas volumen de residues necréticos, exuda- do y fibrina. En consecuencia, en heridas de gran tamafo, es mayor el pote * En estos casos se forman cantidades muy superiores de tejido de granulacién. Las heridas grandes requieren mis tejido de granulacién, a fin de rellenar los espacios vacios y aportar una infraestructura subyacente que sirva de base a la regeneracién del epitelio tisular. En un mayor volumen de tejido de granulacion conlleva una mayor masa de tejido cicatricial * Al principio se forma una matriz provisional que contiene fibrina, plasma, fibronectina y colageno de tipo III; no obs- tante, hacia las 2 semanas, esta es reemplazada por otra matriz, compuesta fundamentalmente por colageno de tipo I. En altima instancia, el entramado original de tejido de granulacién se convierte en una cicatriz avasculai color claro e integrada por fibroblastos fusiformes, colige zona lesionada hay inflamacién es mas ial de lesion secundaria mediada por de staneas, A. Uicera por presion cuténéa, fecustté on pacientes diaba fe reepiteizacion ep le her (O). Por 0 s_Los corte histclgicos ru faite formacion de teico de la dermis (C), ND, University of Washington, Seatto, Wash) ica y abun tba de Z. Argan no denso, fragmentos de tejido eliistico u otros componen- tes de la MEC vy» destiuiely ve aitejus cul +10 incision se n de manera p mis recupera su grosor y arquitectura normales. Hacia el final del primer mes, la cicatriz esta formada por tejido conjuntivo acelular desprovisto de infiltrado inflamatorio, cubierto de epidermis intacta * La contraccién se suele producir en heridas superficiales grandes. Este proceso ayuda a cerrar la herida, disminu- yendo la separacion entre los bordes dérmicos y la super: ficie de la herida, En consecuencia, se trata de una impor tante caracteristica en lacicatrizacién por unién secundaria Los pasos iniciales de la contraccion de la herida compren- den formacién en el borde de la misma de una red de mio fibroblastos, que exhiben muchos de los rasgos ultraestruc- turales y funcionales de las células de misculo liso contractil. En un plazo de 6 semanas, los defectos cutneos grandes pueden reducirse hasta un 5 0 un 10% de su ta fo original, sobre todo debido a la contraccién, Resistencia de la herida Las heridas cuidadosamente suturadas tienen en torno a un 70% de la fuerza de la piel normal, en buena parte por la colo~ cacién de suturas. Cuando estas se retiran, en general des pués de 1 semana, la resistencia de la herida es del orden del 10% de la de la piel no lesionada, aunque aumenta con rapi- dez durante las 4 semanas siguientes. La recuperacién de la resistencia a la traccién, o tension de rotura, es debida al incre- mento de la sintesis de colégeno, superior a su degradacién, durante los 2 primeros meses de cicatrizacion y, posteriormente, se relaciona con las modificaciones estructurales de las fibras de colageno (entrecruzamiento, aumento del tamaito de las fibras) una ver.que cesa la sintesis de coldgeno. En general, la resistencia de la herica alcanza el 70-80% de su nivel nor- mal a los 3 meses, aunque no suele mejorar sustancialmente con posterioridad. Fibrosis de érganos parenquimatosos ito de coligeno es parte de la cicatr ida. El término fibrosis hace referencia al exceso de depo- sito de colageno y ottos componente de la MEC en un tejido. Como ya se ha mencionado, los términos cicatriz y fibrosis se ‘emplean indistintamente, aunque la segunda se asocia masa menudo al depésito anémalo de colageno en drganos internos que se registra en enfermedades cronicas. Los mecanismos basicos de la fibrosis son los mismos que los de la formacién de cicatriz en la piel durante la reparacién tisular. La fibrosis es un proceso patolégico inducido por estimulos lesivos pe: sistentes, como infecciones o reacciones inflamatorias créni- cas, y se suele asociar a pérdida de tejido (fig. 3-31). A menudo causa disfuncién orgénica sustancial incluso insuficiencia de los érganos afectados. ‘Como ya se ha apuntado, la principal citocina implicada en la fibrosis es el TGF-B. Fl mecanismo que conduce a su acti- Epitetio 4e intogridad epitolial Lesion aaa ee repetida 0 grave eT | Lesién ticular, pérdida Linfecitos T yotras células linfoides Citocinas (ej, 1-13) TGF-f MMP Reclutamiento y diferenciacion de robles SS Mofibrobiastos’ Matriz extracelular a FIBROSIS Figura 3-31 Mecanismos de la fibrosis. La lesién tisular persistente causa ieflamacion cxénica y pércida de la arquitectura tsula. Las Cocina produc: {das por macréfagos y otros leucoctos estimuian la migracin y prokferacion dio epcttenton y wiclbvebienion, 9. Gentian da collame ¥ clan petal vacion en la fibrosis no se conoce con precision, aunque la muerte celular por necrosis o apoptosis y la produccién de especies reactivas del oxigeno parecen ser importantes desen- cadenantes de esa activacion, con independencia del tejido. De manera similar, las células que producen colageno bajo estimulaci6n de TGF-8 varian dependiendo de los tejidos. En Ia mayoria de los érganos, como el pulmén y el rinén, los miofibroblastos son la principal fuente de colageno, aunque en la cirrosis hepatica, los mayores productores de colégeno son las células estrelladas, Enire los trastornos fibroticos se cuentan diversas enferme- dades crénicas y debilitantes, como cirrosis hepatica, esclero- sis sistémica (esclerodermia), patologias fibrosantes de pul- mon (fibrosis pulmonar idiopatica, neumoconiosis y fibrosis pulmonar inducida por farmacos o radiacion), nefropatias terminales y pericarditis constrictiva. Estas alteraciones se tratan en los capitulos correspondientes a lo largo del libro. Dadoel ingente deterioro funcional causado por la fibrosis en estas patologias, es notable el interés que suscita el desarrollo de farmacos antifibroticos Anomalias en la reparacién de tejidos Las complicaciones de la reparacién tisular tienen su origen cen anomalias en cualquiera de los componentes basicos del proceso, como formacién de cicatriz defectuosa, exceso de formacion de componentes reparadores o desarrollo de con- tracturas * La formaci6n inadecuada de tejido de granulacién 0 de cicatriz da lugar a dos tipos de complicaciones: dehiscen- cia de la herida y dlceras. La dehiscencia o rotura de una herida, aunque noes frecuente, se registra, sobre todo, tras una cirugia abdominal, y se debe al aumento de la presién abdominal. Los vémitos, la tos o un fleo pueden generar tensiones mecénicas en las heridas abdominales. Las heri- das también se ulceran, como consecuencia de una vascu- vial durarite la cicatrizacién Pur ees plo, la ulceracion es caracteristica en heridas de las ‘extremidades inferiores en personas con enfermedad vas- cular periférica ateroesclerstica (v. capitulo 11). Las heridas que no cicatrizan tambien son propias de areas desprovis- tas de sensibitidad. Fstas tilceras neuropsticas se observan, en ocasiones, en pacientes con neuropatia periférica diabé- tica (v.capitulos 24 y 27) + Laformaci6n excesiva de componentes que participan en el proceso de reparacion da lugar, a veces, a cicatrices hipertréficas y queloides. La acumulaci6n de cantidades excesivas de colageno da lugar, a veces, a una cicatriz ele- vada llamada cicatriz hipertréfica; cuando el tejido cicatricial crece més alla de los limites de la herida original y no se contrae, se denomina queloide (fig, 3-32). La formacién de queloides parece obedecer a predisposici6n individual. En EE, UU,, por razones que se desconocen, es mas comuin en afroamericanos. Generalmente, las cicatrices hipertroficas se desarrollan por lesiones térmicas 0 traumaticas que afec- tan a capas profundas de la dermis, * Lagranulacion exuberante, otra alteracion de la cicatriza- cién, consiste en formaciGn de cantidades excesivas de tefi- do de granulacién, que protruye por encima del nivel de la piel circundante y bloquea la reepitelizacion. El exceso de granulacién ha de ser eliminado mediante cauterizaciGn o escisiGn quirirgica, a fin de permitir el restablecimiento de la continuidad del epitelio. Afortunadamente con escasa. A. Dapdsto excesho de coligeno que forma unk IA, torado de Murphy GF, Herzberg AJ: Atlas of fashington, Seattie, Wash. Figura 3-32 Quel tivo on la dermis. MO, Unversity of tos y de otros elementos del tejido conjuntivo, que, de hecho, en ocasiones recidivan tras la escisiGn. Estas neoplasia, lla- madas desmoides o fibromatosis agresiows, se sittian en el limi te entre los tumores benignos y los malignos (en cualquier aso, son lesiones de grado bajo). ‘* La contraccién del tamafo de una herida es una parte importante del proceso normal de cicatrizacion. El exceso de contraccién da lugar a contractura y deforma la herida y los tejidos circundantes. Las contracturas tienden a desa rrollarse en las palmas de las manos y las plantas de los pies, y en la cara anterior del térax. Se asocian a quemadu- ras graves y pueden afectar al movimiento de las articula- ciones. Cicatrizacion de heridas cutaneas y aspectos patoldgicos de la reparacion «= Las principales fases de la cicatrizacién de heridas cutaneas son la inflamacién, la formacién de tejido de granulacién y la remo- delacién de la MEC. «= Las heridas cuténeas cicatizan por unién primavia (primera in- tencién) 0 unién secundaria (segunda intencién). Esta dltima conlleva maycres grados de extensién de la cicatrizacién y con- traccion de la herida. ‘= Lacicatrizacién de heridas puede verse alterada por numerosos ‘rastornos, particularmente infecciones y diabetes; el tipo, volu- men y localizacién de la lesion son factores importantes que influyen en el proceso de cicatrizacion, 1» El exceso de produccién de MEG es una posible causa de for- ‘macién de queloides en la piel «= La estimulacion persistente de la sintesis de coldgeno en las enfermedades inflamatorias cronicas induce fibrosis del tejido, a menudo con pérdida tisular extensa y deterioro funcional cerva un grueso depdsto lpia, WB Saunders, 1998, p asociacion entre la inflamacién y muchas de las enfermedades det mundo moderno.] Rock KL, Latz E, Ontiveros F, etal: The sterile inflammatory response. ‘Anna Rev Inennunol 28:321 12, 2010, [Excelente comentario sobre cirmo fl sistema inmunitario reconoce a las células necritica lesivoe wo infecci Takeuchi O, Akira: Pattern reco} Cell 140805, 2010. 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