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Parkinsonismo y trastornos relacionados 62 (2019) 62–67

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Asimetría de transposición alterada en la ordenación en serie en la enfermedad de Parkinson

temprana☆

Shaoyang Maa,b, Yingshuang ZhangC, Na LiuC, Weizhong XiaoC, Shuaiqi Lid, Guanyu Zhanga,b, Xiaolin
Zhoud,mi, Thomas F. MunteF,∗∗, Zhengyegramo,∗
aInstituto de Psicología, Academia China de Ciencias, Beijing, China
bDepartamento de Psicología, Universidad de la Academia China de Ciencias, Beijing, China
CDepartamento de Neurología, Tercer Hospital de la Universidad de Pekín, Pekín, China
dCentro de Ciencias Cerebrales y Cognitivas, Facultad de Ciencias Psicológicas y Cognitivas, Universidad de Pekín, Pekín, China
miPKU-IDG/Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro, Universidad de Pekín, Pekín, China
FDepartamento de Neurología, Universidad de Lübeck, Lübeck, Alemania
gramoInstituto de Neurociencia, Laboratorio Clave de Neurobiología de Primates, Centro CAS para la Excelencia en Ciencia del Cerebro y Tecnología de Inteligencia, Institutos de Ciencias
Biológicas de Shanghái, Academia de Ciencias de China, Shanghái, China

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO ABSTRACTO

Palabras clave: Introducción:La capacidad de organizar pensamientos y acciones en un orden serial apropiado se ve afectada en la enfermedad de Parkinson (EP). De
enfermedad de Parkinson todos modos, eso es tío r cómo se representa y manipula el orden serial y cómo se representan las primeras
receptor D2/3 o la manipulación se altera en el etapas de la EP. Nuestro objetivo fue analizar el patrón de errores de desempeño en n
pedidos en serie
ordenamiento en serieversusserio recuerdo yopacientes con EP no dementes con síntomas clínicos leves y adultos sanos para
Anticipación
identificar los principios subyacentes de la ordenación en serie.
Rellenar
Métodos:Los pacientes con EP (N= 57) y los controles sanos (N= 40) completaron las pruebas adaptativas de ordenación de dígitos y
extensión de dígitos. Nos enfocamos en elementos recordados en posiciones incorrectas (transposición) y analizamos la tendencia a
recordar elementos transpuestos demasiado pronto (anticipación)versusdemasiado tarde (aplazamiento). También analizamos la
tendencia a recordar el ítem desplazado por el error (fill-in)versusel artículo que sigue al error en el pedido de salida de destino (relleno)
después de los errores de anticipación.
Resultados:Los pacientes con EP no solo cometieron más errores de transposición, sino que también mostraron distintos patrones de
error. Los pacientes hicieron más anticipaciones pero no postergaciones, y más rellenos pero no en rellenos que los controles sanos en la
prueba de ordenamiento (asimetría de transposición). El porcentaje de anticipación de los pacientes individuales se correlacionó
negativamente con su exposición diaria a los agonistas de los receptores D2/3. El patrón de error de los pacientes en la prueba directa
fue normal.
Conclusión:El aumento de las anticipaciones en PD sugiere un aumento de la variabilidad específica hacia delante en la
representación del orden serial. Su aumento en los rellenos sugiere un déficit en el mecanismo de encadenamiento
involucrado en la manipulación del orden serial.

1. Introducción
La capacidad de organizar pensamientos y acciones en un orden serial apropiado se
ve afectada incluso en las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson (EP). Los
pacientes con EP medicados y sin tratamiento previo con síntomas clínicos leves a
menudo no logran comprender la relación temporal de los eventos expresados fuera
del orden cronológico.1–3]. Son menos eficientes en la planificación de movimientos
secuenciales para resolver problemas complejos [4,5]. Nuestro trabajo anterior sugiere
que los problemas de lenguaje y planificación pueden resultar de un déficit en la manipulación
del orden serial en la memoria de trabajo [6]. En este estudio, nuestro objetivo fue identificar los
principios subyacentes de la ordenación en serie (versus recuerdo en serie) mediante el análisis
del patrón de error del desempeño de los pacientes.
Los análisis anteriores del rendimiento del recuerdo en serie sugieren que cuando se
confunde la posición de un elemento, los adultos sanos tienden a recordar el elemento
demasiado pronto (anticipación, por ejemplo, recordar el elemento).yo+1 en posicióni,verFigura 1
) en lugar de demasiado tarde (aplazamiento, por ejemplo, recordar el elementoi-1 en posicióni).

☆
SM y YZ contribuyeron igualmente al trabajo.
∗Autor correspondiente. Instituto de Neurociencia, Academia de Ciencias de China, Yueyang Road 320, Shanghái, 200031, China.
∗∗Autor correspondiente. Departamento de Neurología, Universidad de Lübeck, Ratzeburger Allee 160, Lübeck, 23538, Alemania.
Correos electrónicos:Thomas.muente@neuro.uni-luebeck.de (TF Munte),yez@ion.ac.cn (Z. Vosotros).

https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2019.01.028
Recibido el 11 de octubre de 2018; Recibido en forma revisada el 29 de enero de 2019; Aceptado el 29 de enero de 2019
1353-8020/ © 2019 Los autores. Publicado por Elsevier Ltd. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND
(http://creativecommons.org/licenses/BY-NC-ND/4.0/).
S.Ma et al.
Figura 1.Tipos de errores y ejemplos. Para cada ejemplo, la fila superior es el orden de
salida de destino y la fila inferior es la respuesta de error de ejemplo.
La asimetría de transposición es independiente de la dirección del recuerdo (p. ej., hacia
adelante o hacia atrás) y de las modalidades de respuesta (p. ej., hablada o escrita) [7],
pero es consistente con el patrón de errores de habla comunes [8]. Otra característica de
la asimetría es que después del error de anticipación, los adultos sanos tienden a
recordar el ítem que fue desplazado por el error. (fill-in, por ejemplo, recordando el
artículoidespués del artículoyo+1) en lugar del elemento que sigue al error en el orden de
salida de destino (relleno, por ejemplo, recuperación del elementoi
+ 2 después del artículoyo+1). Esta característica es compartida entre especies. La
proporción de errores de relleno a errores de relleno en el recuerdo serial varía entre 2:1
y 4:1 en humanos.9,10] y macacos rhesus [11].
La asimetría de transposición es particularmente informativa para comprender cómo
se representa y manipula el orden en serie en la memoria de trabajo. La preponderancia
de los errores de anticipación sugiere que es más probable que los elementos
almacenados se desplacen hacia adelante que hacia atrás desde su posición original. La
preponderancia de los errores de relleno puede explicarse por un mecanismo de
gradiente de primacía complementado por la supresión de la respuesta.12]. Se propone
que el orden en serie se codifique en términos de un gradiente de primacía de niveles de
activación. La activación del primer ítem es más fuerte y la activación de los ítems
posteriores declina monótonamente hacia el último ítem. La recuperación en serie se
logra a través de procesos iterativos. En cada iteración, el elemento más activo se
selecciona para su recuperación y luego se suprime, de modo que el segundo elemento
más fuerte se convierte en el elemento más activo en la siguiente iteración. Si artículoyo+
1 se recupera demasiado pronto, elementoiserá un competidor más fuerte de itemyo+2
en la siguiente posición de recuperación.
Diferentes patrones de error reflejan diferentes principios subyacentes. Aquí
analizamos el patrón de error de pacientes no dementes con EP leve en la tarea de
ordenación de dígitos adaptativos (DOT-A)versusprueba directa de extensión de
dígitos para examinar cómo se alteran los principios de ordenamiento en serie y
recuperación en serie en la EP temprana. Primero, distinguimos entre
transposición y errores de ítem. Ocurría un error de transposición cuando se
recuperaba un elemento en una posición incorrecta, mientras que ocurría un error
de elemento cuando se recuperaba incorrectamente un elemento. Esperábamos
un aumento en la transposición pero no en los errores de elementos en el DOT-A.
En segundo lugar, para los errores de transposición, examinamos si los errores de
anticipación superan los errores de aplazamiento en el DOT-A y cómo cambia esta
asimetría en la PD temprana. Para los errores de anticipación, examinamos si los
errores de relleno superan los errores de relleno en el DOT-A y cómo cambia esta
asimetría en la PD temprana. En tercer lugar, investigamos el efecto de los
agonistas de los receptores de dopamina D2/3 sobre los errores de ejecución.13].
En particular, esperábamos una relación entre el porcentaje de errores de
anticipación o de relleno de los pacientes individuales y su exposición diaria a los
agonistas de los receptores D2/3.
63
Parkinsonismo y trastornos relacionados 62 (2019) 62–67
2. Métodos
Este estudio fue aprobado por el comité ético del Tercer Hospital de la
Universidad de Pekín de acuerdo con la Declaración de Helsinki. Cada
participante firmó un consentimiento informado por escrito antes de
participar en este estudio.
2.1. Pacientes y valoración clínica
Examinamos a 132 pacientes con EP idiopática (criterios de diagnóstico clínico del
banco de cerebros de la Sociedad de Enfermedad de Parkinson del Reino Unido) en el
Departamento de Neurología del Tercer Hospital de la Universidad de Pekín. Los criterios
de inclusión fueron 1) diagnosticados con EP idiopática por hasta cinco años; 2) Hoehn-
Yahr 1-3; 3) edad de 50 a 80 años; 4) educación≥9 años. Los criterios de exclusión fueron
1) antecedentes de epilepsia, accidente cerebrovascular o lesión cerebral; 2) posible
demencia (Evaluación Cognitiva de Montreal, MoCA< 21/30) o tomar inhibidores de la
acetilcolinesterasa (p. ej., rivastigmina) o antagonistas glutamatérgicos (p. ej.,
memantina); 3) posible depresión actual (Beck Depression Inventory II, BDI-II > 7) o
tomando antidepresivos (p. ej., escitalopram). Cincuenta y siete pacientes con EP se
incluyeron en el análisis.
Todos los pacientes fueron evaluados con sus medicamentos antiparkinsonianos
habituales, incluidos levodopa, pramipexol, piribedil, selegilina, amantadina y
entacapona. Además de la dosis real de levodopa y la dosis equivalente de levodopa
total, calculamos la dosis equivalente de levodopa para los agonistas de los receptores
D2/3 para facilitar el análisis del efecto del fármaco [14].
La gravedad de los síntomas motores se evaluó con la Escala Unificada de
Calificación de la Enfermedad de Parkinson (UPDRS) III (subescala motora). Tenga
en cuenta que no utilizamos la revisión UPDRS de la Sociedad de Trastornos del
Movimiento porque no se había validado en China continental cuando se aprobó
este estudio. La cognición global se evaluó con el MoCA. Después de la evaluación
de Nivel I para el diagnóstico de deterioro cognitivo leve (DCL) en la EP [15,
dieciséis], distribuimos a los pacientes en un grupo de DP (N= 30, MoCA≥26/30) y
un grupo PD-DCL (N= 27, 21≤moca≤25). Llevamos a cabo cuatro pruebas
neuropsicológicas en los dominios de la memoria de trabajo y el lenguaje, incluida
la ordenación adaptativa de dígitos, la extensión de dígitos hacia adelante, la
extensión de dígitos hacia atrás y las pruebas de fluidez animal. Otras funciones
no motoras se evaluaron con el Cuestionario de síntomas no motores, el
Cuestionario de detección de trastornos del comportamiento del sueño REM, la
Escala de sueño de Epworth y el Índice de gravedad del insomnio.
2.2. Sujetos de control sanos
Reclutamos a 40 adultos mayores sanos que no tenían antecedentes de
trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos. Completaron la misma
evaluación de cognición y otras funciones no motoras que los pacientes.
2.3. Pruebas de memoria de trabajo y tipos de error
Todos los participantes completaron el DOT-A auditivo [17] y prueba de avance de
rango de dígitos. En el DOT-A, se presentaron de tres a ocho dígitos aleatorios en cada
prueba y se pidió a los participantes que recordaran los dígitos inmediatamente en orden
ascendente. Esta prueba se asemejaba a la prueba directa de extensión de dígitos en
que: (a) era adaptativa con respecto a la longitud de cada extensión y la interrupción
después de una falla en ambas pruebas de una extensión particular; (b) se presentó a
una velocidad de un dígito por segundo.
Las respuestas de los participantes se definieron en relación con el orden de salida
objetivo. Aplicamos los estrictos criterios de puntuación [18] de modo que un elemento
se contaba como correcto solo si se recordaba en su posición correcta y el análisis de los
tipos de error se restringía al error inicial en cada intento. Los errores de ejecución se
clasificaron binariamente como errores de transposición o de elementos (Figura 1).
Ocurría un error de transposición cuando se recuperaba un elemento en una posición
incorrecta, mientras que ocurría un error de elemento cuando se recuperaba
incorrectamente un elemento. Los errores de transposición se dividieron en errores de
anticipación y de aplazamiento. Se produjo un error de anticipación cuando un elemento
se recordó demasiado pronto, mientras que se produjo un error de aplazamiento cuando
un elemento se recordó demasiado tarde. Para los errores de anticipación, analizamos el
S.Ma et al. Parkinsonismo y trastornos relacionados 62 (2019) 62–67

posición posterior al error, es decir, si el error fue seguido por un elemento que 3. Resultados
precedió al error (relleno) o un elemento que siguió al error en el orden de salida
de destino (relleno). Los errores de los ítems se dividieron en errores de repetición 3.1. Resultados de las pruebas

y no repetición. Un error de repetición fue el recuerdo incorrecto de un elemento

ya recordado en una posición anterior. Un aumento en los errores de repetición
refleja déficits de supresión de respuesta.
Dos investigadores (SM y ZY) codificaron los tipos de error de forma
independiente. Si un error se ajustaba a varios tipos o los investigadores no
estaban de acuerdo con su tipo, el error se contaba como ambiguo y se excluía de
análisis posteriores. La proporción de errores ambiguos fue inferior al 0,7% en
cualquier grupo y prueba.
tabla 1muestra características demográficas y clínicas y medidas
neuropsicológicas de los pacientes y controles sanos. El ANOVA de una vía reveló
un efecto de grupo en el DOT-A y la prueba directa. De acuerdo con nuestro
estudio anterior [6], los pacientes con EP con cognición global normal puntuaron
más bajo que los controles sanos en el DOT-A (comparación por pares,pag <0.001)
pero no en la prueba directa. Los pacientes con DCL-PD obtuvieron puntajes más
bajos que los controles sanos en ambas pruebas (DOT-A:pag <0,001; adelante:p =
0,001).

2.4. análisis estadístico

3.2. Tipos de errores

La inferencia estadística se realizó utilizando pruebas de significación de

Habiendo confirmado nuestro hallazgo anterior, examinamos el efecto de
hipótesis nula y comparación del modelo bayesiano con JASP. Para cada tipo de
grupo en cada tipo de error, usando ANOVA de medidas repetidas con Prueba y
error, el parámetro clave fue el número de errores dividido por el número de
Grupo como factores y Edad como covariable.Figura 2A presenta el porcentaje de
respuestas en la prueba correspondiente. Primero examinamos cómo la
errores de transposición y de ítems en cada grupo. Para los errores de
transposición o los errores de los elementos diferían entre los grupos utilizando
transposición, el ANOVA reveló una interacción significativa entre la prueba y el
ANOVA de medidas repetidas. El ANOVA tenía una prueba de factor dentro del
grupo (F(2,93) = 7,48,p =0.001, η2= 0.14) además del efecto principal de Grupo (F(
sujeto (DOT-A, adelante), un grupo de factores entre sujetos (PD, PD-MCI, control
2,93) = 4,61,p =0.012, η2= 0,09). post-hoct- Las pruebas mostraron que tanto los
sano) y una covariable Edad. La interacción entre Test y Group fue seguida por dos
pacientes con PD como con PD-DCL cometieron más errores de transposición que
muestras.t-pruebas (dos colas, umbral corregido de Bonferronipag <0,025).
los controles sanos en el DOT-A (PD:t(68) = 2,44, p =0,017; PD-MCI:t(65) = 5,47,pag
<0.001) pero no en la prueba directa. No hubo efecto de grupo para errores de
Para los errores de transposición, luego examinamos cómo los errores de
ítem o efecto de edad (pags > 0,22). Estos resultados fueron confirmados por la
anticipación o aplazamiento y los errores de relleno o de relleno diferían entre los
comparación del modelo bayesiano (Tabla 2).
grupos. Para los errores de los ítems, examinamos cómo los errores de repetición
Figura 2B presenta el porcentaje de errores de anticipación y postergación.
diferían entre los grupos. Los análisis se realizaron utilizando ANOVA similares con
Tanto los pacientes como los controles sanos tendían a recordar los elementos
Prueba y Grupo como factores y Edad como covariable.
transpuestos demasiado pronto en lugar de hacerlo demasiado tarde. Para los
Finalmente, examinamos el efecto de los agonistas de los receptores D2/3
errores de anticipación, hubo una interacción significativa entre Prueba y Grupo (
correlacionando la dosis equivalente de levodopa para los agonistas de los
F(2,93) = 4,95, p =0.009, η2= 0.10) además del efecto principal de Grupo (F (2,93) =
receptores D2/3 con el porcentaje de anticipación y errores de relleno en cada
5,17,p =0.007, η2= 0,10). Tanto los pacientes con PD como con PD-DCL cometieron
prueba (umbral corregido de Bonferroni).pag <0,013). Se controló la dosis
más errores de anticipación que los controles sanos en el DOT-A (PD: t(68) = 2,77,p
equivalente de levodopa para otros fármacos dopaminérgicos y la edad.
=0,007; PD-MCI:t(65) = 4,30,pag <0.001) pero no en la prueba directa. No hubo
efecto de grupo para los errores de aplazamiento ni efecto de la edad (pags >
0,21).
Figura 2C presenta el porcentaje de relleno y errores de relleno. Tanto los pacientes
como los controles sanos tendían a recordar el elemento que fue desplazado

tabla 1
Características demográficas y clínicas, y medidas neuropsicológicas (medias, desviaciones estándar y diferencias de grupo).

Características/Medidas DP (N=30) EP-DCL (N= 27) Controles sanos (N=40) Diferencias de grupo (pagvalores)

Macho femenino 16:14 16:11 20:20 0.76

Años de edad) 67,6 (7,0) 71,9 (8,0) 66,5 (5,8) 0.12
Educación (años) 14,6 (2,7) 14,2 (3,8) 14,4 (2,0) 0.54
Síntomas motores
Duración de la enfermedad 1.9 (1.8) 2.3 (1.8) – 0.98
(años) Escala de Hoehn y Yahr 2,0 (0,6) 2,1 (0,5) – 0.49
UPDRS III: Motora 12,1 (4,6) 10,8 (3,0) – 0.41
Cognición
moca 27,4 (1,2) 24,1 (1,0) 28,2 (1,4) < 0,001*
Ordenación adaptativa de dígitos 5.4 (2.2) 3.8 (1.7) 7.4 (2.2) < 0,001*
Expansión de dígitos hacia adelante 7.5 (1.2) 7.0 (1.2) 8.1 (1.0) 0.001*
Intervalo de dígitos hacia atrás 4.5 (1.1) 4.1 (1.0) 5.8 (1.8) 0.001*
fluidez animal 19,3 (5,1) 15,1 (3,2) 21,2 (5,8) 0.003
Otras funciones no motoras Cuestionario de
síntomas no motores Inventario de 9.5 (4.6) 10,8 (4,7) – 0.57
depresión de Beck II 2.2 (2.2) 3.4 (2.0) 1.9 (1.9) 0.16
Cuestionario de detección de trastornos de la conducta del sueño REM 4.7 (2.6) 5.4 (3.5) 1.9 (1.4) 0.001*
Escala de sueño de Epworth 5.6 (4.5) 3.7 (3.7) 3.8 (2.6) 0.13
Índice de gravedad del insomnio Dosis diaria 4.1 (3.9) 4.3 (6.5) 3.0 (2.6) 0,64
equivalente de levodopa (LEDD) totales (mg)
272,1 (159,9) 312,2 (181,5) – 0,62
Levodopa (mg) 146,7 (146,2) 223,2 (152,9) – 0.16
Agonistas de los receptores D2/3 (mg) 50,4 (45,1) 44,9 (44,9) – 0.11

DCL, deterioro cognitivo leve; diferencias de grupo,pagvalores de ANOVA de una vía o ANOVA de una vía de Kruskal-Wallis, según corresponda; asteriscos (*), diferencias significativas
con umbral enpag <0,0025 (corrección de Bonferroni); UPDRS, Escala Unificada de Valoración de la Enfermedad de Parkinson; MoCA, Evaluación Cognitiva de Montreal.

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S.Ma et al. Parkinsonismo y trastornos relacionados 62 (2019) 62–67

por el error en la prueba de avance. La relación relleno:relleno fue de

aproximadamente 2:1. Por el contrario, tendían a recordar un elemento que
seguía al error en el orden de salida objetivo en el DOT-A. Para los errores de
relleno, hubo una interacción significativa entre Prueba y Grupo (F(2,93) = 4,70, p =
0.011, η2= 0,09). Tanto los pacientes con PD como con PD-MCI cometieron más
errores de relleno que los controles sanos en el DOT-A (PD:t(68) = 3,06,p =0,005,
PD-MCI:t(65) = 4,54,pag <0.001) pero no en la prueba directa. No hubo efecto de
grupo para errores de relleno o efecto de edad (pags > 0,21).
Dentro de los errores de los ítems, los errores de repetición fueron raros en cualquiera de
los grupos y no difirieron significativamente entre los grupos (HC: 2,2 %; PD: 2,0 %; PD-MCI: 3,2
%).

3.3. Efecto de los agonistas de los receptores D2/3

Figura 2D ilustra el efecto de los agonistas de los receptores D2/3 sobre los
errores de anticipación. La dosis equivalente de levodopa para los agonistas de los
receptores D2/3 se correlacionó negativamente con el porcentaje de errores de
anticipación en el DOT-A (r = −0,56,pag <0.001) pero no en la prueba directa (pag =
0,59). Los pacientes que tomaron una dosis mayor de agonistas de los receptores
D2/3 tendieron a cometer menos errores de anticipación durante la ordenación en
serie. Sin embargo, no se obtuvo correlación para los errores de relleno (pags >
0,10).

4. Discusión

En este estudio, analizamos el rendimiento de la ordenación en serie y el recuerdo

Figura 2.Porcentajes medios y errores estándar de (A) transposición y errores de
elementos, (B) errores de anticipación y aplazamiento, y (C) errores de relleno y relleno
en serie en pacientes no dementes con EP leve y adultos sanos. El análisis de patrones de
error permite la inferencia de principios subyacentes que no se pueden inferir de los
puntajes de las pruebas. Los pacientes con EP con cognición global normal cometieron
más errores de transposición que los adultos sanos en el DOT-A, lo que confirma que la
capacidad de reorganizar las representaciones de la memoria de trabajo se ve afectada
en la EP temprana. Tanto los pacientes con EP como los adultos sanos tendían a recordar
los errores transpuestos antes que sus posiciones correctas en el DOT-A y la prueba
directa. Esta tendencia se acentuó en los pacientes con EP, lo que llevó a un aumento
desproporcionado de los errores de anticipación durante la ordenación en serie. Además,
los errores de anticipación de los pacientes con EP se correlacionaron negativamente con
su exposición diaria a los agonistas de los receptores D2/3. Después de los errores de
anticipación, tanto los pacientes con EP como los adultos sanos tendían a recordar el
elemento que fue reemplazado por el error en la prueba directa, lo que es consistente
con estudios anteriores sobre el desempeño de la memoria en serie en primates. En el
DOT-A, por el contrario, los pacientes con EP y los adultos sanos tendían a recordar el

para la prueba de ordenación de dígitos adaptable (DOT-A) y la prueba de extensión de
dígitos en PD pacientes con cognición global normal (DP) o con deterioro cognitivo leve
(DP-DCL) y en controles sanos (HC). Los valores medios se ajustaron por edad. Los
asteriscos (*) indican diferencias significativas entre pacientes y controles (pag <0,05). (D)
El porcentaje de errores de anticipación se correlacionó negativamente con la dosis
equivalente de levodopa para los agonistas de los receptores D2/3 en el DOT-A pero no
en la prueba directa.
elemento que siguió al error en el pedido de salida objetivo, lo que sugiere que están
involucrados distintos principios para el pedido en serie.versusrecuperación de avance
en serie. Más importante aún, esta tendencia se redujo en PD debido a un aumento
desproporcionado de errores de relleno durante los pedidos en serie.
La mayoría de los modelos computacionales existentes para el recuerdo en
serie enfatizan la codificación y recuperación de secuencias originales.12,19–21] y
no dan cuenta adecuadamente de la manipulación flexible del orden en serie. La
asimetría de transposición alterada es informativa no solo para identificar los
principios preferidos de ordenación en serie, sino también para comprender el

Tabla 2
Comparación del modelo bayesiano.

Modelos Factores de Bayes (BF10)

Transposición Artículo Anticipación Aplazamiento Rellenar relleno

Prueba 3.34 193.54 0.25 45.69 9.95 ×103 6,10 × 105

Grupo 1.77 0.21 3.58 0.13 0,65 0.23
Prueba + Grupo 6.22 43.91 0,92 6.01 8.11 ×103 1,78 × 105
Prueba + Grupo + Prueba × Grupo 1,97 × 103 22.90 27.33 1.50 1,37 × 105 2,44 × 104
Edad 0.29 0.39 0.41 0.22 0.25 0.25
Prueba + Edad 1.00 79.91 0.11 10.53 2,68 × 103 1,65 × 105
Grupo + Edad 0.38 0.06 0.90 0.03 0.13 0.05
Prueba + Grupo + Edad 1.34 13.73 0.24 1.57 1.71 ×103 3,72 × 104
Prueba + Grupo + Edad + Prueba × Grupo 399.36 7.62 6.88 0.41 2,87 × 104 4,96 × 103

sesenta y cinco
S.Ma et al.
cambios iniciales de pedidos en serie a principios de PD. Nuestro hallazgo de que los errores de
anticipación superaron los errores de aplazamiento en ambas pruebas sugiere que es más
probable que los elementos almacenados se desplacen hacia adelante que hacia atrás,
independientemente de los objetivos de comportamiento. El aumento de los errores de
anticipación de la EP durante la ordenación en serie sugiere que la variabilidad en el recuerdo de
las posiciones aumenta y, por lo tanto, la precisión de las representaciones de la memoria de
trabajo para las posiciones ordinales disminuye en la EP temprana.
Nuestro hallazgo de que los errores de relleno superaron los errores de
relleno en una proporción de 2:1 en la prueba directa en los pacientes apoyó la
hipótesis de que el recuerdo serial está intacto en la EP temprana. Sin embargo,
esta asimetría de transposición se invirtió en el DOT-A tanto en pacientes con EP
como en adultos sanos, lo que no se informó en estudios previos. La asimetría
inversa va en contra del principio de un gradiente de primacía que predice más
errores de relleno que errores de relleno. En su lugar, es necesario un mecanismo
de encadenamiento para adaptarse a la preponderancia de errores de relleno
durante los pedidos en serie. Una posibilidad es que el pedido en serie se realice
en dos etapas [22]. En la primera etapa, todos los elementos se activan
simultáneamente y se forman asociaciones contiguas entre los elementos en
función del conocimiento ordinal o una regla arbitraria recién aprendida. En la
segunda etapa, el mecanismo recupera elementos secuenciales, utilizando las
asociaciones entre elementos como claves de recuperación. En este caso, un error
de anticipación posteriormente indicará el elemento que sigue al error en el orden
de salida de destino con más fuerza que cualquier otro elemento. El mecanismo
de encadenamiento puede emplearse específicamente para pedidos en serie,
mientras que el mecanismo de gradiente puede ser el predeterminado. En la EP
temprana, el mecanismo de encadenamiento puede verse parcialmente afectado y
el mecanismo de gradiente sesga el sistema hacia errores de relleno. Vale la pena
señalar que los errores de relleno aumentaron pero no superaron los errores de
relleno durante la ordenación en serie en los pacientes,
Los mecanismos neuroquímicos de la ordenación en serie aún no están claros. La
dopamina juega un papel importante en la memoria de trabajo visuoespacial, con los
receptores D1 involucrados en el mantenimiento de las representaciones y los receptores
D2 en la actualización flexible de la información relevante para la tarea.23,24]. Sin
embargo, la evidencia de un papel modulador similar de la dopamina en la memoria de
trabajo temporal es insuficiente y contradictoria. Por ejemplo, Cooper et al. mejora el
rendimiento de pedidos en serie mediante la estimulación de los receptores D2 [25],
mientras que Dodds et al. aumentó el rendimiento al bloquear los receptores D2 [13]. Un
hallazgo novedoso de este estudio es el efecto beneficioso de los agonistas de los
receptores D2/3 sobre los errores de anticipación. Los pacientes con EP que tomaron una
dosis equivalente de levodopa mayor de pramipexol y/o piribedil tendieron a cometer
menos errores de anticipación durante la ordenación en serie. Presumimos que la
estimulación de los receptores D2/3 puede reducir la probabilidad de deriva hacia
adelante y aumentar la fidelidad de las representaciones de la memoria de trabajo para
las posiciones ordinales. Esta hipótesis es consistente con un estudio de Fallon et al. [26]
que mostró que el agonista del receptor D2 puede reducir la variabilidad en el recuerdo
de orientaciones y aumentar la precisión de las orientaciones recordadas, pero debe
probarse en futuras investigaciones de intervención farmacológica.
Por último, pero no menos importante, observamos que los errores de repetición
eran igualmente raros en pacientes con EP y adultos sanos. Este hallazgo sugiere que la
supresión de elementos recordados se conservó en la EP temprana. El déficit de PD en la
ordenación en serie no puede atribuirse a la desinhibición de la respuesta.
Este estudio tiene limitaciones. Nos enfocamos en el ordenamiento en serie en la
memoria de trabajo en PD, pero el problema del ordenamiento en serie también existe
en otros dominios cognitivos [27,28] y en otras enfermedades neurológicas [29,30]. Sin
embargo, pocos estudios de pacientes incluyeron un análisis sistemático de los errores
de pedido en serie. No está claro si la asimetría de transposición alterada que
observamos puede generalizarse al aprendizaje de secuencias o si es específica para la
EP. Creemos que una aplicación más amplia del análisis de patrones de error revelará los
mecanismos únicos y comunes que subyacen al problema del ordenamiento en serie en
los dominios cognitivos y los trastornos neurológicos.
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5. Conclusión
La ordenación en serie está alterada en la EP temprana. Los pacientes con EP no solo
cometieron más errores de transposición que los adultos sanos, sino que también mostraron
distintos patrones de error. Los pacientes con EP tenían más probabilidades de recordar
elementos transpuestos demasiado pronto (errores de anticipación), lo que sugiere un aumento
en la variabilidad en el recuerdo de posiciones ordinales (es decir, mayor probabilidad de deriva
hacia adelante) y una reducción en la precisión de las representaciones de la memoria de trabajo
para el orden en serie. Los agonistas de los receptores de dopamina D2/3 pueden reducir los
errores de anticipación mediante la modulación de la probabilidad de deriva hacia adelante.
Después de los errores de anticipación, los pacientes con EP mostraron una mayor tendencia a
recordar el elemento que fue desplazado por el error (errores de relleno), lo que sugiere un
déficit en el mecanismo de encadenamiento involucrado en la ordenación en serie.
6. Roles de los autores
Shaoyang Ma adquirió y analizó los datos y revisó el artículo.
Yingshuang Zhang adquirió los datos y revisó el artículo. Na
Liu adquirió los datos y revisó el artículo.
Weizhong Xiao adquirió los datos y revisó el artículo.
Shuaqi Li adquirió los datos y revisó el artículo.
Guanyu Zhang adquirió y analizó los datos y revisó el artículo.
Xiaolin Zhou adquirió los datos y revisó el artículo. Thomas F. Münte
conceptualizó y diseñó el estudio y revisó el artículo.
Zheng Ye conceptualizó y diseñó el estudio, adquirió y analizó los
datos y redactó el artículo.
Todos los autores aprobaron la versión final.
Fuentes de financiamiento
Este trabajo fue financiado por la Fundación Nacional de Ciencias
Naturales de China (31771216 a ZY); el Programa Mil Jóvenes Talentos
(a ZY); la Fundación Alexander von Humboldt (a ZY); y la Fundación de
Investigación Alemana (SFB TR134 C1 a TFM).
Divulgación de información financiera
Los autores no declararon ningún conflicto de interés.
Expresiones de gratitud
Nos gustaría agradecer al Prof. Trevor W. Robbins y tres revisores
anónimos por sus comentarios sobre las versiones anteriores del
manuscrito, y a Yuehong Pei, Minghong Su y Chen Tian por su ayuda en
la adquisición de datos.
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