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74 CANNABINOIDES
Jeff M. Lapoint

HISTORIA Y EPIDEMIOLOGIA servicios de urgencias en Alemania. Como resultado de los esfuerzos del gobierno

El cannabis se ha utilizado durante más de 4.000 años. La documentación más alemán y THC Pharma, se aisló JWH-018 como el ingrediente psicoactivo presente en

antigua del uso terapéutico de la marihuana es del siglo IV aC en China.172 estas primeras mezclas de incienso. El descubrimiento condujo a una acción

El consumo de cannabis se extendió desde China hasta la India y el norte de África, llegando legislativa y la posterior prohibición del incienso de hierbas que contenía JWH-018 en

a Europa alrededor del año 500 d.C.138En la Norteamérica colonial, el cannabis se cultivaba Alemania, pero casi tan pronto como la prohibición entró en vigor, los fabricantes lo

como fuente de fibra. Al igual que la cocaína y la morfina, el cannabis fue el foco de los sustituyeron por un SC—JWH-073 diferente. Desde entonces, muchos países de

esfuerzos de investigación en el siglo XIX. Aunque los componentes químicos activos del Europa occidental han legislado un mayor control de las SC.

primero se aislaron durante este tiempo, el del cannabis siguió siendo esquivo.97Esto se La incidencia de exposición a SC en los Estados Unidos aumentó y, en noviembre

debió a que los compuestos activos de la adormidera y la hoja de coca son alcaloides y se de 2010, la Administración para el Control de Drogas (DEA, por sus siglas en inglés)

podían extraer con los medios tecnológicos de la época, mientras que los métodos para inició el proceso de inclusión temporal de SC seleccionados como drogas de la Lista I.

aislar los terpenos activos del cannabis no estuvieron disponibles para los investigadores En marzo de 2011, la DEA incluyó varias SC no clásicas en la Lista I, pero, como

hasta varias décadas después. sucedió en Alemania, los fabricantes de mezclas de incienso de hierbas en los Estados

El primer fitocannabinoide puro que se aisló fue el cannabinol, en 1898. La Unidos cambiaron a otras SC no catalogadas. Los SC de segunda y tercera

síntesis de sus isómeros estructurales produjo el primer cannabinoide sintético generación, como AM-2201, XLR-11 y los derivados del indazol, han surgido desde

(SC) años después: Δ9-tetrahidrocannabinol (THC). Anteriormente se demostró entonces y complican aún más los esfuerzos clínicos, regulatorios y de salud pública.

que el cannabinol carecía de efectos psicoactivos, pero este nuevo compuesto Los toxicólogos se enfrentan a una nueva era en el campo de los cannabinoides: la

demostró efectos similares al cannabis en un modelo de ataxia en perros. Δ investigación continúa avanzando en la comprensión del sistema cannabinoide, cada año

puro9-El THC se aisló posteriormente del extracto de hachís en 1964, y la surgen innumerables SC nuevos y discretos, e incluso la marihuana familiar se encuentra

estructura se aclaró en 1967.98 con mayor potencia y proporciones cambiantes de fitocannabinoides que pueden afectar a

El cannabis se usó en los Estados Unidos como sustancia de abuso desde la década de los pacientes. de maneras imprevistas.

1850 hasta la década de 1930, cuando la Oficina Federal de Narcóticos de EE. UU. comenzó a
presentar la marihuana como una sustancia poderosa y adictiva. A pesar de esto, la
USOS MÉDICOS
El cannabis se ha utilizado con fines medicinales durante miles de años para tratar una
marihuana se incluyó en la Farmacopea de EE. UU. desde 1850 hasta 1942. En 1970, la Ley de
variedad aparentemente interminable de afecciones. Sin embargo, la medicina moderna
Sustancias Controladas clasificó la marihuana como una droga de la Lista I.
está respaldada por un sistema basado en evidencia en lugar de la medicina basada en
En todas las poblaciones, el consumo de cannabis por parte de los hombres
creencias del pasado. Por lo tanto, los medicamentos potenciales deben demostrarse a
supera al de las mujeres. Actualmente, la marihuana es el xenobiótico ilícito más
través de una investigación rigurosa que no solo sean seguros sino efectivos en el
utilizado en los Estados Unidos; sin embargo, es legal para uso recreativo en un
tratamiento de una enfermedad específica. Aunque las preparaciones de marihuana fumada
número cada vez mayor de estados, incluidos, en el momento de escribir este
y THC generalmente no han demostrado ser extremadamente peligrosas, la eficacia es
artículo, Colorado, Washington, California, Oregón y Alaska. En 2015 en los Estados
cuestionable. Se deben considerar varias cuestiones al examinar el conjunto de pruebas
Unidos, el 8,2% (22 millones de personas) de 12 años o más consumieron marihuana
tanto a favor como en contra del uso médico de los cannabinoides. La marihuana no es la
en el mes anterior a la encuesta; esta prevalencia se incrementa del 6% en años
misma entidad que, ni es intercambiable con, Δ9-THC. Aunque este último es el principal
anteriores. La prevalencia de usuarios del último mes de 12 a 17 años fue del 7%
componente psicoactivo de la marihuana, los múltiples cannabinoides adicionales presentes
(aumentó del 6,8% en 2006). Se estimó que el número de usuarios primerizos era de
en la marihuana son biológicamente activos y deben tenerse en cuenta. En segundo lugar,
2,1 millones, con un 63,3% menores de 18 años.128
las fallas significativas en el diseño del estudio limitan las conclusiones que se pueden
El interés en las SC como terapias potenciales aumentó después del progreso de finales de la
extraer de los estudios existentes. Finalmente, la comprensión general deficiente de la
década de 1960, y se crearon varias SC de estructura similar al THC. Estos compuestos semisintéticos
fisiología de los cannabinoides puede dificultar el diseño de estudios futuros. Los usos
se basaban en la estructura del anillo de dibenzopirano del THC y tenían distintas afinidades de unión
propuestos para el cannabis medicinal y la evidencia disponible que respalda ese uso se
a los receptores de cannabinoides en relación con el THC. La búsqueda de un analgésico no opioide
revisan a continuación.
provocó esfuerzos de investigación y desarrollo por parte de las compañías farmacéuticas, sobre
todo Pfizer, desde la década de 1960 hasta la de 1980.67A pesar de sus esfuerzos, no salió ningún
Dolor
medicamento al mercado; los nuevos analgésicos conservaron los efectos secundarios psicoactivos
Dolor agudo
no deseados. Durante este período, se desarrolló una amplia comprensión de las relaciones
Los estudios que examinaron la eficacia del cannabis en el contexto del dolor agudo
estructura-actividad de los cannabinoides.66
inducido no mostraron mejoras. Estos estudios estuvieron limitados por la falta de un
Los compuestos sintéticos posteriores se desarrollaron como herramientas de
control positivo y examinaron solo los extremos del dolor inducido.30La marihuana fumada
investigación de cannabinoides y fueron importantes en el descubrimiento de los receptores
no logró atenuar el dolor térmico en los voluntarios, y un análogo de THC oral no tuvo efecto
de cannabinoides centrales y periféricos
1
(CB y CB)2en la década de 1980.34Muchos de estos
sobre el dolor posquirúrgico.73
no conservaron la similitud estructural con el THC, pero siguieron siendo agonistas potentes
y eficaces en CB y 1CB.66En la década de 1990, se descubrieron los cannabinoides endógenos y Dolor crónico
2
posteriormente se sintetizaron.84Estos ácidos grasos libres se hidrolizan rápidamente in vivo, Cuando se usan para el tratamiento del dolor crónico y neuropático, los cannabinoides han tenido

un hecho que anteriormente limitaba el potencial para el desarrollo farmacéutico. Desde algunos resultados favorables, aunque las fallas de diseño limitan severamente la calidad de la

entonces, los investigadores han sintetizado versiones estables de endocannabinoides ( evidencia médica.118Los ensayos iniciales de la terapia combinada con cannabinoides y opioides son

Figura 74-1). alentadores, y el principio puede tener un mérito mecánico basado en el conocimiento de que los

En 2004, las mezclas de incienso de hierbas mezcladas con SC estuvieron disponibles a receptores de opioides y cannabinoides pueden formar heterodímeros.131pero la falta de controles

través de Internet y tiendas de tabaco en Europa Occidental.88El uso popular y la publicidad adecuados y la presencia de factores de confusión limitan la aplicabilidad clínica de los cannabinoides

subsiguiente aumentaron, dando como resultado que varios usuarios presentaran a como analgésicos en este momento.

1111
1112 PARTE C•LA BASE CLÍNICA DE LA TOXICOLOGÍA MÉDICA

Endocannabinoides cannabinoides
O OH
O
OH O OH
norte

H OH norte
OH
H
O OH
O
CH3 OH CH3 CH3
CH3
anandamida 2-araquidonoilglicerol 2-araquidonil glicerilo norte-Araquidonoil dopamina
(2AG) éter

Cannabinoides sintéticos clásicos Cannabinoides sintéticos no clásicos

OH CH3 CH3 OH
OH
H CH3 OH
OH OH
OH O
H
O
H HC H CH3
3
O CH3 HO CH3 CH3
O CH3
CH3 HC
3
CH3 H3C CH3 OH CH3CH3

HU-210 Dronabinol Nabilon CP-47.497 CP-55.940

Cannabinoides sintéticos de aminoalquilindol

O O
O O O O
norte

CH3
norte norte norte

norte CH3 norte O

norte

O CH3 CH3 O

GANAR-55,212 JWH-018 JWH-073 JWH-250 JWH-200

CH3
O O H3C
O
norte
CH3 O O
O O
CH3

norte
HC
3 norte
norte
norte

norte

CH3
F CH3
F
AM-2201 BB-22 XLR-11 UR-144 RCS-4

CH3
CH3
Fitocannabinoides
CH3 CH3 O O
OH
H3C H3C
HC
3
HO CH3 CH3 O CH3 CH3 O CH3

Cannabigerol cannabidiol tetrahidrocannabinol

Antagonistas de cannabinoides Inhibidor de la amida hidrolasa de ácidos grasos

CH3
CI CH3 O
O
NUEVA HAMPSHIRE
2
O CH3
norte
norte
norte
CH3 H CH3
H
norte norte H
norte
O norte
norte

CI CI
O
CI
CH3
Rimonabant SR-144,528 URB-597

Cannabinoides sintéticos de indol e indazol

CH3 CH3 CH3
CH3
O O O
CH3 CH3 HC
3

O 2
NUEVA HAMPSHIRE O 2
NUEVA HAMPSHIRE O NH2
NUEVA HAMPSHIRE NUEVA HAMPSHIRE NUEVA HAMPSHIRE

norte norte norte

norte norte norte

F F
CH3
AB-FUBINACA AB-PINACA 5F-ADB-PINACA

FIGURA 74-1.Clases estructurales de cannabinoides.


Náuseas y vómitos
Los ensayos de cannabinoides para el tratamiento de las náuseas y los vómitos inducidos por la
quimioterapia demuestran superioridad sobre el placebo, pero en comparación con los antagonistas
de la serotonina y la dopamina, esta diferencia no es estadísticamente significativa.17,38,90,100,169El
dronabinol actualmente está aprobado por la FDA para esta indicación.
Glaucoma
Los ensayos que investigan la eficacia de los cannabinoides para el tratamiento del
glaucoma demuestran la inferioridad de las terapias tradicionales de acción más
prolongada, que tienen efectos más significativos sobre la presión intraocular (PIO) y efectos
de mayor duración. Un ensayo pequeño no encontró diferencias entre el efecto de los
cannabinoides y el placebo sobre la PIO.162
Resumen de uso médico
En 2003, el Instituto de Medicina emprendió una revisión exhaustiva de la evidencia
que respalda el uso médico de la marihuana. Llegó a la conclusión de que, en algunas
circunstancias, los cannabinoides son prometedores para su uso terapéutico, pero la
calidad de los estudios actuales requería más investigación específicamente para el
tratamiento del dolor crónico. Además, fumar marihuana proporciona un mecanismo
de administración rudimentario e impredecible, y se necesitan métodos de
administración más seguros y precisos.167
De manera similar, un metanálisis realizado en 2015 compuesto por ensayos clínicos
aleatorizados (ECA) mostró solo evidencia moderada para respaldar la eficacia de los cannabinoides
en el tratamiento del dolor crónico y la espasticidad relacionados con la esclerosis múltiple.169Una
revisión Cochrane de 23 ECA encontró que los cannabinoides farmacéuticos se usan en el
tratamiento de muchas afecciones clínicas, pero actualmente solo están aprobados por la FDA para el
control de las náuseas y los vómitos relacionados con la quimioterapia que son resistentes a los
antieméticos convencionales, para las náuseas y los vómitos posoperatorios repentinos y para la
estimulación del apetito en pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pacientes
con síndrome de anorexia-caquexia.59
Las reclamaciones de beneficio en las otras condiciones médicas no están claramente
respaldadas por evidencia.6,170
FARMACOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA
El términocannabinoidese refiere a compuestos que se unen a los receptores de
cannabinoides independientemente de si se derivan de plantas (fitocannabinoides), procesos
sintéticos (CS) o fuentes endógenas (endocannabinoides). En un momento, el término puede
haber sido utilizado para delinear una similitud estructural con Δ9-THC, pero esta convención
de nomenclatura se abandonó en gran medida durante los últimos 30 años de investigación
de cannabinoides a medida que se descubrieron y sintetizaron nuevos compuestos. La
diversidad estructural de los ligandos de los receptores de cannabinoides y la ausencia de un
verdadero farmacóforo hacen que la nomenclatura basada únicamente en la estructura sea
engorrosa e inconsistente. Es preferible entonces utilizar el términocannabinoidepara
denotar la unión del receptor y subclasificar los cannabinoides en función del origen y la
estructura (Figura 74-1). lostérminos cannabinoide, cannabinométrico,yagonista de los
receptores de cannabinoides son intercambiables.
Canabises un término colectivo que se refiere a las sustancias bioactivas de la
planta de cannabis. losCanabisgénero (especiesativayindica) produce más de 60
sustancias químicas (grupo C21) llamadas cannabinoides. Los principales
cannabinoides son el cannabinol, el cannabidiol (CBD) y el tetrahidrocannabinol. El
principal cannabinoide psicoactivo es el THC, también conocido como Δ9
-tetrahidrocannabinol.Marijuanaes el nombre común de una mezcla de hojas secas y
flores de lac sativaplanta. El hachís y el aceite de hachís son la resina prensada y el
aceite extraído de la resina prensada, respectivamente. La concentración de THC varía
desde el 1% en la marihuana de baja potencia hasta el 50% en el aceite de hachís. Δ9
-El tetrahidrocannabinol extraído de la marihuana usando butano (aceite de hachís
butano o BHO) se acerca a concentraciones de THC del 100%. El THC puro y varios SC
farmacéuticos están disponibles con receta con los nombres genéricos de dronabinol
y nabilona, respectivamente. Nabiximol es el nombre genérico de un aerosol para la
mucosa oral que contiene THC y cannabidiol, que está aprobado para uso médico en
Canadá, el Reino Unido y partes de Europa. SC no regulados originalmente diseñados
como productos químicos de investigación han surgido como drogas de diseño de
abuso en los últimos años.
CAPITULO 74•CANNABINOIDES 1113
Los receptores cannabinoides son neuromoduladores ligados a la proteína G que
inhiben la adenil ciclasa de forma estereoespecífica y dependiente de la dosis.
Aunque históricamente se describe que el sistema receptor de cannabinoides tiene
un receptor CB central
1
y un receptor CB periférico,
2
la evidencia disponible apunta a la
presencia de receptores CB en el sistema nervioso central (SNC).
2
147Los dos receptores
de cannabinoides identificados actualmente están etiquetados como
1
CB y CB
2
y se
distinguen en gran medida por su distribución anatómica y mecanismos de
mensajería celular.Figura 74-2).
Los receptores CB y los efectos psicógenos del cannabis
1
Los receptores CB están compuestos estructuralmente por siete unidades de proteínas
1
transmembrana acopladas a proteínas G sensibles a la tos ferina (disminución de la adenil ciclasa).
Exhiben variación genética a través de variantes de empalme y se encuentran como heterodímeros
con una multitud de otros tipos de receptores.67
El agonismo aislado de los 2receptores CB fue el objetivo de nuevos candidatos
farmacéuticos como agentes antiinflamatorios con un éxito mínimo ya que
persistieron los efectos psicoactivos
1
del agonismo CB.
Los receptores
1
CB son los receptores acoplados a proteína G más numerosos en
el cerebro de los mamíferos, lo que explica los múltiples y variados efectos de los
cannabinoides en el comportamiento, el aprendizaje y el estado de ánimo, además de
sugerir la enorme complejidad del sistema endocannabinoide.58La mayor
concentración de receptores
1
CB se encuentra en áreas del cerebro asociadas con el
movimiento y funciones superiores de cognición y emociones. Una falta relativa de
receptores
1
CB en el tronco encefálico también explica la falta de coma y depresión
respiratoria que ocurre conCanabisusar.
Mecanismo de Señalización Celular
Los receptores de cannabinoides tanto en el SNC como en la periferia existen
en el término presináptico de varias neuronas. Despolarización en la porción
postsináptica de la neurona y posterior aumento del Ca intracelular2+
conduce a la síntesis bajo demanda y la liberación de endocannabioides.117Estos mensajeros
basados en ácidos grasos libres se difunden en la sinapsis y se unen al receptor
cannabinoide presináptico. La unión del ligando provoca un cambio conformacional en las
subunidades de la proteína G y la inhibición de la adenil ciclasa, lo que da como resultado
una disminución de las concentraciones intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico
(cAMP), una disminución de la actividad del calcio dependiente de voltaje.2+canales y, en
última instancia, disminución de la liberación de neurotransmisores (Figura 74-2). Los
cannabinoides exógenos actúan de manera similar a los cannabinoides endógenos al unirse
al receptor, excepto que la afinidad de unión variará entre los ligandos exógenos y los
cannabinoides endógenos, que se metabolizan rápidamente por las amida hidrolasas de
ácidos grasos.84Curiosamente, algunos proveedores de productos químicos en línea ofrecen
a la venta inhibidores de amida hidrolasa de ácidos grasos, junto con varios SC, lo que quizás
brinde una idea de los productos futuros más estrechamente relacionados con los
endocannabinoides que llegarán al mercado.
Ambos receptores inhiben la adenil ciclasa y estimulan la K+
conductancia del canal.121Los receptores CB se localizan presináptica o
1
postsinápticamente, y su activación puede inhibir o potenciar la liberación
de acetilcolina, l-glutamato, ácido γ-aminobutírico, noradrenalina,
dopamina y 5-hidroxitriptamina.71,77,140
Los mecanismos neurofarmacológicos por los que los cannabinoides producen sus
efectos psicoactivos no están del todo aclarados.60,71,121Sin embargo, se cree que la actividad
de los receptores CB es responsable de los efectos clínicos de los cannabinoides,12,40,71,153
1
incluyendo la regulación de la cognición, la memoria, las actividades motoras, la nocicepción,
las náuseas y los vómitos. La administración crónica de un agonista cannabinoide reduce la
densidad del receptor CB en varias regiones del cerebro de la rata.13
1
FARMACOCINÉTICA Y TOXICOCINÉTICA
Absorción
Se revisó extensamente la farmacocinética de los fitocannabinoides.50
La tasa y el grado de absorción de los cannabinoides dependen de la vía
de administración y del tipo de producto de cannabis.
La inhalación de humo que contiene THC provoca la aparición de efectos psicoactivos en
cuestión de minutos, por lo general alcanzando la concentración sérica máxima antes
1114 PARTE C•LOS BASES CLÍNICOS

célula presináptica

--- - + + ++
--- -- ++ ++ +
Hiperpolarización
-- +2
GABA k+ k+

acampar MAPK California2+ California2+

2-
CB1R
2
adenilato –
ciclasa
1 O OH
O OH
CH3
O OH
O OH
CH3

OH
OH
3

O
facilitado 3

O
CH

difusión
GABAA
O OH
OH
Inhibitorio O OH
O
O OH
CH
señalización 3
CH3
(2-AG)
MAGL
1
FAAH
lipasa DAG

acampar

California2+ California2+

célula postsináptica

FIGURA 74-2.Los endocannabinoides actúan como mensajeros celulares alostéricos. - En respuesta a la liberación presináptica de ácido γ-aminobutírico (GABA) y la unión postsináptica que da como
resultado un aumento del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), los endocannabinoides se sintetizan a pedido y se unen a los receptores cannabinoides presinápticos. - La activación de estos
receptores de proteína G da como resultado una disminución de la adenilato ciclasa presináptica, una disminución del AMPc, una disminución del flujo de entrada de iones de calcio y un aumento del
flujo de salida de potasio. Los resultados netos son la hiperpolarización de la célula presináptica y la disminución de la liberación de neurotransmisores. - Después de unirse, los endocannabinoides se
difunden de regreso al área postsináptica, donde se degradan por la monoacilglicerol lipasa (MAGL) y la amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH). CB R = tipo de cannabinoide

1 1
receptor; lipasa DAG = diacilglicerol lipasa; MAPK = proteína quinasa activada por mitógeno. 2-AG=2-araquidonoilglicerol.
(Adaptado con permiso de Seely KA, Prather PL, James LP, et al. Drogas basadas en marihuana: ¿terapéuticas innovadoras o drogas de diseño para el abuso? Mol Interv. 2011
Feb;11(1):36-51.)

terminando el cigarrillo. Del 10 % al 35 % del THC disponible se absorbe al fumar, y el suero
alcanza su punto máximo. Las concentraciones séricas máximas dependen de la dosis. Un
cigarrillo de marihuana que contiene 1,75 % de THC produce una concentración sérica
máxima de THC de aproximadamente 85 ng/mL.63
La ingestión de cannabis da como resultado un inicio impredecible de efectos psicoactivos en 1 a
3 horas. Solo del 5% al 20% del THC disponible llega a la circulación sistémica después de la
ingestión. Las concentraciones séricas máximas de THC generalmente ocurren de 2 a 4 horas
después de la ingestión, pero se describen demoras de hasta 6 horas.86El dronabinol tiene una
biodisponibilidad oral de aproximadamente el 10% con una alta variabilidad interindividual.47,111La
nabilona tiene una biodisponibilidad oral estimada en más del 90 % y alcanza concentraciones séricas
máximas 2 horas después de la ingestión.137
Distribución
Δ9-El tetrahidrocannabinol tiene un volumen de distribución en estado estacionario de
aproximadamente 2,5 a 3,5 L/kg.47Los cannabinoides son liposolubles y se acumulan en el
tejido graso en un patrón bifásico. Inicialmente, el THC se distribuye a tejidos muy
vascularizados como el hígado, los riñones, el corazón y los músculos. Después de fumar o
de la administración intravenosa (IV), la vida media de distribución es inferior a 10 minutos.64
Después de la fase de distribución inicial, el THC se acumula más lentamente en los tejidos
menos vascularizados y en la grasa corporal. Administración repetida de Δ8-THC (un isómero
de Δ9-THC) a ratas durante 2 semanas resultó en un aumento constante de las
concentraciones de Δ8-THC en la grasa corporal y el hígado, pero no en el tejido cerebral.
Después de la administración de Δ8-THC se detuvo,
 CAPITULO 74•CANNABINOIDES 1115

los cannabinoides se liberan lentamente de las reservas de grasa durante la renovación del orina, y sólo del 25% al 35% se excreta en las heces.165Se espera que la inhalación
tejido adiposo.116 produzca resultados similares a la administración IV.50,63En 5 días, el cuerpo excreta
Δ9-El tetrahidrocannabinol atraviesa la placenta y pasa a la leche materna. Las del 80% al 90% de una dosis de THC.55,68
concentraciones en el suero fetal son del 10% al 30% de las concentraciones maternas. El Los cannabinoides se midieron en la orina después de fumar un cigarrillo de
consumo diario de cannabis por parte de una madre lactante dio lugar a concentraciones de marihuana que contenía 27 mg de THC (Figura 74-3).94Después de fumar THC, las
THC en la leche materna ocho veces superiores a las concentraciones séricas maternas concentraciones en orina alcanzaron su punto máximo a las 2 horas (media, 21,5 ng/
concomitantes; Los metabolitos de THC no se acumulan en la leche materna.123 mL; rango, 3,2–53,3 ng/mL) y fueron indetectables (<1,5 ng/mL) en cinco de los ocho
participantes a las 6 horas. Las concentraciones en orina de 11-OH-THC alcanzaron su
Metabolismo
punto máximo a las 3 horas (77,3 ± 29,7 ng/mL). El principal metabolito urinario es el
Δ9- El tetrahidrocannabinol se metaboliza casi por completo por hidroxilación y conjugado glucurónido de THC-COOH.170La concentración urinaria de THC-COOH
oxidación microsomal hepática (principalmente CYP2C9 y CYP3A4).50El alcanza su punto máximo a las 4 horas (179,4 ± 146,9 ng/mL),95y tiene una vida media
metabolito primario (11-hidroxi-Δ9-THC o 11-OH-THC) es activo y de excreción urinaria promedio de 2 a 3 días (rango, 0.9 a 9.8 días).50Tanto el 11-OH-
posteriormente se oxida al 11-nor-Δ inactivo9-metabolito del ácido carboxílico THC como el THC-COOH permanecieron detectables en la orina de los ocho
del THC (THC-COOH) y muchos otros metabolitos inactivos.1,4,127 participantes durante las 8 horas del estudio.94
En seis voluntarios, las concentraciones séricas máximas de THC ocurrieron a los
Después de suspender el uso, los metabolitos a menudo se detectan en la orina de los
8 minutos (rango, 6–10 minutos) después de comenzar a fumar, el pico de 11-OH-THC
usuarios crónicos durante varias semanas.39,74Factores como la edad, el peso y la frecuencia
a los 13 minutos (rango, 9–23 minutos) y el pico de THC-COOH en 120 minutos (rango,
de uso explicaron solo parcialmente el largo período de excreción.39Los metabolitos
48–240 minutos) (Figura 74-3).63Aproximadamente 1 hora después de comenzar a
urinarios primarios de las SC no clásicas se resumen enFigura 74-4.
fumar un cigarrillo de marihuana, la proporción de THC a 11-OH-THC es de 3:1 y la
proporción de THC a THC-COOH es de 1:2; aproximadamente a las 2 horas, las
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
proporciones son 2,5:1 y 1:8, respectivamente; ya las 3 horas, las relaciones son 2:1 y
Los efectos clínicos del uso de THC, incluido el tiempo de inicio y la duración del
1:16, respectivamente.63La ingestión de cannabis da como resultado concentraciones
efecto, varían con la dosis, la vía de administración (el inicio de la ingestión es más
y cursos de tiempo mucho más variables de THC y metabolitos (Figura 74-3). No
lento que la inhalación), la experiencia del usuario, la vulnerabilidad del usuario a los
obstante, de 2 a 3 horas después de la ingestión, las proporciones son similares a las
efectos psicoactivos, y el entorno en el que se utiliza el THC. El uso concomitante de
de fumar: THC a 11-OH-THC es 2:1, y THC a THC-COOH varía de 1:7 a 1:14.165Δ9- El
depresores del SNC como el etanol o estimulantes como la cocaína altera los efectos
tetrahidrocannabinol es detectable en suero de 1,5 a 4,5 horas después de la
psicológicos y fisiológicos de la marihuana. La concentración sérica terapéutica de
ingestión de dronabinol.46
THC para el tratamiento de las náuseas y los vómitos es superior a 10 ng/ml.23
De los muchos SC de aminoalquilindol (AAI) aislados en las mezclas de incienso
"Spice", los análisis metabólicos humanos solo se publican para JWH-018, JWH-073 y
AM 2201.14,15A diferencia del THC, estos cannabinoides se metabolizan en gran medida
Efectos psicologicos
a través de la hidroxilación y la oxidación por parte de CYP2C9 y CYP1A2 (con
El consumo de marihuana produce efectos psicológicos variables.40La variación, que ocurre
contribuciones menores de CYP2D6) a metabolitos activos que retienen afinidad por y
tanto entre los usuarios como dentro de ellos, es probablemente el resultado de la tolerancia
en la mayoría son agonistas de los receptores
1
CB2y CB.27,28Estos metabolitos se
a la droga, la fase de los efectos clínicos, la variedad de cannabis, el entorno físico y social, o
someten a la conjugación con ácido glucurónico en el metabolismo de fase II.
las expectativas o la capacidad cognitiva del usuario. El efecto autoinformado más
comúnmente es la relajación. Otros efectos comúnmente informados son alteraciones de la
Excreción
percepción (aumento de la conciencia sensorial, ralentización del tiempo), una sensación de
Las semividas de eliminación informadas del THC y sus principales metabolitos varían
bienestar (incluidos mareos o risa) y aumento del apetito.49
considerablemente. Después de dosis IV de THC, la vida media de eliminación promedio
oscila entre 1,6 y 57 horas.50Se espera que las vidas medias de eliminación sean similares
después de la inhalación.50,63La vida media de eliminación del 11-OH-THC es de 12 a 36 horas,
Efectos fisiológicos
El consumo de cannabis se asocia con efectos fisiológicos sobre el flujo sanguíneo cerebral,
y la del THC-COOH oscila entre 1 y 6 días.79,165
el corazón, los pulmones y los ojos. En un estudio de tomografía por emisión de positrones
Δ9-El tetrahidrocannabinol y sus metabolitos se excretan en la orina y las heces.
doble ciego controlado,95El THC intravenoso aumentó el flujo sanguíneo cerebral,
En las 72 horas posteriores a la ingestión, aproximadamente el 15 % de una dosis de
particularmente en la corteza frontal, la ínsula, la circunvolución del cíngulo y las regiones
THC se excreta en la orina y aproximadamente el 50 % se excreta en las heces.1,21,168
subcorticales. Estos aumentos en el flujo sanguíneo cerebral ocurrieron de 30 a 60 minutos
Después de la administración IV, aproximadamente el 15 % de una dosis de THC se excreta en el
después del uso y aún estaban elevados a los 120 minutos.96Se producen cambios similares
en el flujo sanguíneo al fumar marihuana.120
Los efectos cardiovasculares agudos comunes del consumo de cannabis incluyen
aumentos en la frecuencia cardíaca y disminuciones en la resistencia vascular.75,148El cannabis
produce aumentos dependientes de la dosis en la frecuencia cardíaca dentro de los 15
THC (exposición única de fumar) minutos posteriores al consumo de un cigarrillo de marihuana (desde una media inicial de 66
latidos/min hasta una media de 89 latidos/min) que alcanzan un máximo (media, 92 latidos/
Concentración (ng/mL)

min) de 10 a 15 minutos después de las concentraciones séricas máximas de THC. Estos

THC-COOH (crónico)
cambios duran de 2 a 3 horas.8Se producen aumentos de la presión arterial con el consumo
de cannabis. En un estudio de seis participantes, se produjo un aumento de la presión
THC-COOH (exposición oral única)
arterial de una media inicial de 119/74 mm Hg a una media de 129/81 mm Hg, pero no fue
estadísticamente significativo.8En un estudio doble ciego controlado de hombres
THC-COOH (solo
exposición al tabaco) investigados por angina de pecho, fumar un cigarrillo de marihuana resultó en cambios

THC (exposición oral única)

estadísticamente significativos en la presión arterial desde una media inicial de 123/79 mm
Hg hasta una media máxima de 132/84 mm Hg.129Por el contrario, en un estudio, el uso
0 1 2 3 4 5 6 repetido de THC resultó en una disminución significativa de la frecuencia cardíaca (de una
Tiempo (h) desde uso media de 68 latidos/min a un mínimo de 62 latidos/min) y una disminución de la presión
arterial (de una media de 116/62 mm Hg a un mínimo de 108/53 mm Hg).10
FIGURA 74-3.Curso de tiempo relativo estimado de Δ9tetrahidrocannabinol
(THC) y su principal metabolito en la orina según la vía de exposición. THC- La disminución del tono vascular provoca hipotensión postural acompañada de
COOH = Δ9Ácido carboxílico THC. mareos y síncope.
1116 PARTE C•JU

FIGURA 74-4.Metabolismo de JWH-018 y AM-2201. El cannabinoide sintético de aminoalquilindol JWH-018 y su análogo omega fluorado AM-2201 se oxidan por CYP2C9 y CYP1A9 a
metabolitos primarios que conservan la afinidad y la capacidad de unirse a los receptores de cannabinoides. Un metabolito primario JWH-018 actúa como un antagonista en el receptor
cannabinoide tipo 1 (CB). Los metabolitos secundarios se forman por
1
conjugación. Estos metabolitos pueden retener la capacidad de unirse a los receptores de cannabinoides, pero en
este momento no está claro cuáles lo hacen y en qué capacidad (agonista, antagonista o agonista inverso).(Adaptado con permiso de Chimalakonda KC, Seely KA, Bratton SM, et al.
Metabolismo oxidativo mediado por citocromo P450 de cannabinoides sintéticos abusados encontrados en K2/Spice: identificación de nuevos ligandos de receptores de cannabinoides.
Eliminación de metab de drogas. 2012 noviembre; 40 (11): 2174-2184.)

La inhalación o ingestión de THC produce una disminución a corto plazo relacionada con la dosis aumento en la conductancia de las vías respiratorias a los 30 minutos, que alcanza su punto máximo

en la resistencia de las vías respiratorias y un aumento en la conductancia de las vías respiratorias a las 3 horas y dura de 4 a 6 horas.157,158,161El mecanismo de este efecto no está claro.
tanto en individuos normales como en individuos con asma.156Fumar marihuana da como resultado Los principales efectos oculares del cannabis son la inyección conjuntival y una disminución
un aumento inmediato en la conductancia de las vías respiratorias, que alcanza su punto máximo a transitoria de la PIO. Los cannabinoides, aplicados tópicamente en el ojo de un conejo, provocaron

los 15 minutos y dura 60 minutos. La ingestión de cannabis produce un importante hiperemia de los vasos sanguíneos conjuntivales durante 2 horas después

solicitud.103Independientemente de la vía de administración, el cannabis provoca una caída de la PIO
en el 60% de los consumidores48actuando sobre los receptores CB del cuerpo ciliar.126La reducción
1
media de la PIO es del 25% y dura de 3 a 4 horas.
Los efectos fisiológicos de los SC nuevos aún no se han estudiado en ningún entorno
controlado.
TOXICIDAD AGUDA
Además de los efectos fisiológicos y psicológicos descritos, la toxicidad aguda incluye
disminución de la coordinación, la fuerza muscular y la firmeza de las manos.
También se presentan letargo, sedación, hipotensión postural, incapacidad para
concentrarse, disminución de la actividad psicomotora, dificultad para hablar y
tiempo de reacción lento.115,168
En los niños pequeños, la ingestión aguda de cannabis puede tener
consecuencias.93La ingestión de cantidades estimadas de 250 a 1000 mg de
hachís produjo obnubilación en 30 a 75 minutos. Se encontró taquicardia (>150
latidos/min) en un tercio de los niños. Los hallazgos informados con menos
frecuencia incluyen apnea, cianosis, bradicardia, hipotonía y opistótono.
El perfil de toxicidad aguda de los SC no clásicos contrasta fuertemente con los efectos
relativamente leves de los productos de fitocannabinoides fumados o ingeridos. Dada la
similitud general en la unión del receptor, tanto los usuarios como los médicos inicialmente
esperaban que los efectos fueran en gran medida idénticos a los de la marihuana y el hachís.
Las diferencias significativas son probablemente el resultado de que los cannabinoides AAI
que se encuentran en las "mezclas de incienso" son más potentes y eficaces en los
receptores de cannabinoides, además de tener metabolitos activos. Además, estos
productos no están regulados y se debe considerar la presencia de xenobióticos adicionales,
como catinonas, metilxantinas y agonistas β-adrenérgicos de acción prolongada, como el
clembuterol.
Los informes publicados recientemente sobre la supuesta toxicidad SC son difíciles de
interpretar porque muchos carecen de confirmación de laboratorio de la exposición.
Además, en los casos que involucren mezclas de "especias", los efectos adversos pueden
resultar de la materia vegetal o los adulterantes. Finalmente, la concentración de SC varía
según el paquete de incienso, incluso de la misma marca y lote, lo que dificulta, si no
imposibilita, la estimación de la dosis.
Agitación142y se reportan convulsiones.85,141En un informe con confirmación de
laboratorio, un paciente experimentó múltiples convulsiones dentro de los 30 minutos
posteriores a la ingestión de JWH-018 en forma de polvo.85La muestra se confirmó como
JWH-018 puro.
Se ha producido psicosis (nueva aparición, exacerbación aguda de trastornos
psiquiátricos existentes y mayor riesgo de recaída de psicosis) y ansiedad después de
una dosis única.57,69,124
La taquicardia fue un hallazgo común detallado en una serie y se informan
taquiarritmias que requieren cardioversión.85Se observaron dolor torácico y aumento
de las concentraciones de troponina en tres pacientes que afirmaron haber fumado
especias varios días antes de presentarse en el hospital, pero no se realizó una
confirmación de laboratorio de la exposición SC.104
Se informaron infiltrados pulmonares difusos y disnea que requirieron intubación
y ventilación mecánica en un consumidor habitual de especias. La confirmación de
laboratorio reveló tres SC originales (AM-2201, JWH-122 y JWH-210).2
Los relatos de lesión renal aguda se describen en una serie de casos de 16 participantes
previamente sanos. Todos los pacientes informaron haber fumado mezclas de incienso de
especias antes de la presentación. Los pacientes tenían dolor en el costado, náuseas y
vómitos con concentraciones elevadas de creatinina sérica. Se logró confirmación de
laboratorio en ocho de los pacientes y se aisló una SC no reportada previamente (XLR-11).
Varios de los pacientes requirieron hemodiálisis, pero todos finalmente se recuperaron.1
Se notificó isquemia cerebral en un paciente que usaba un producto que se confirmó que
contenía XLR-11. El paciente se presentó después de fumar SC con debilidad en el lado derecho y
luego se le realizó una tomografía computarizada del cerebro que confirmó un accidente
cerebrovascular insular izquierdo. Las pruebas forenses del producto revelaron XLR-11, pero ni el
padre ni los metabolitos pudieron identificarse en la orina del paciente, lo que sugiere un
metabolismo rápido.155
Los SC derivados de indazol de cuarta generación probablemente fueron responsables
de varios brotes recientes de somnolencia y bradicardia en presuntos usuarios.
CAPITULO 74•CANNABINOIDES 1117
Esto contrasta con las generaciones anteriores de usuarios de SC que presentaban síntomas
similares a los simpaticomiméticos. Los pacientes que usan SC no clásicos responden a la
atención de apoyo.106
REACCIONES ADVERSAS
Uso agudo
Los consumidores de cannabis ocasionalmente experimentan desconfianza, disforia,
miedo, reacciones de pánico o psicosis transitorias. Las reacciones adversas
comúnmente notificadas a la dosis prescrita de dronabinol o nabilona incluyen
hipotensión postural, mareos, sedación, xerostomía, molestias abdominales, náuseas
y vómitos. Se informa pancreatitis aguda (concentración de amilasa sérica de hasta
3200 UI/mL) después de un período de consumo intenso de cannabis, pero la relación
causal no está clara.47
Se informa taquicardia ventricular potencialmente mortal.132En seis personas con
muertes cardiovasculares agudas, las concentraciones de THC en sangre total post
mortem oscilaron entre 2 y 22 ng/ml (media, 7,2 ng/ml; mediana, 5 ng/ml).5Aunque la
asociación temporal es clara, la causalidad es menos clara porque tres de las seis
personas tenían una patología cardíaca preexistente importante. El riesgo de infarto
de miocardio aumenta cinco veces con respecto a la línea de base en los 60 minutos
posteriores al consumo de marihuana, pero luego disminuye rápidamente a los
niveles de riesgo de la línea de base.105La fibrilación auricular con palpitaciones,
náuseas y mareos se asoció temporalmente con fumar marihuana en cuatro
pacientes.41,83,151
Uso Crónico
El uso prolongado de cannabis se asocia con una serie de efectos adversos.
Sistema inmunitario
Los cannabinoides afectan la resistencia del huésped a la infección al modular la respuesta
inmunitaria secundaria (macrófagos, linfocitos T y B, fase aguda y citocinas inmunitarias). Sin
embargo, no se documentó un riesgo para la salud mediado por el sistema inmunológico
por el consumo de cannabis.81
Sistema respiratorio
El consumo crónico de marihuana fumada se asocia con hallazgos clínicos
compatibles con enfermedad pulmonar obstructiva.161Fumar marihuana
envía más partículas al tracto respiratorio inferior que fumar tabaco,171
y el humo de la marihuana contiene carcinógenos similares al humo del tabaco. Los
informes de casos y un estudio de casos y controles en un hospital sugieren que los cánceres
de las vías respiratorias (boca, laringe, senos nasales, pulmón) están asociados con el
consumo diario o casi diario de marihuana, aunque la exposición al humo del tabaco y al
etanol pueden ser factores de confusión.22,156,159Por el contrario, una revisión sistemática y un
estudio de cohortes con 8 años de seguimiento no demostraron ninguna asociación entre el
consumo de marihuana y los cánceres relacionados con el tabaquismo.53,99y un estudio de
casos y controles basado en la población encontró que el consumo de marihuana no estaba
asociado con un mayor riesgo de desarrollar carcinoma oral de células escamosas.136
Sistema cardiovascular
El consumo de marihuana es un riesgo para las personas con enfermedad de las arterias coronarias.
Un estudio prospectivo exploratorio del consumo de marihuana autoinformado entre pacientes
ingresados por infarto de miocardio encontró que los pacientes que consumían marihuana tenían
un riesgo significativamente mayor de mortalidad cardiovascular y no cardiovascular en comparación
con los no usuarios.105,111
Sistema reproductivo
La fertilidad reducida en usuarias crónicas es el resultado de oligospermia, menstruación
anormal y disminución de la ovulación.18El cannabis es probablemente la droga ilícita de
abuso más común durante la edad reproductiva. No se reconocen patrones definitivos de
malformaciones.dieciséisSe informan reducciones estadísticamente significativas en el peso al
nacer (media, 79 g menos que las no usuarias) y la longitud (media, 0,5 cm menos que las no
usuarias) en mujeres que tuvieron análisis de orina positivos para cannabis durante el
embarazo.163Los resultados de otros tres estudios son difíciles de interpretar porque el
consumo de marihuana durante el embarazo no estaba bien documentado.54,173Estudios
epidemiológicos basados en el autoinforme del consumo de cannabis
1118 PARTE C•LA BASE CLÍNICA DE LA TOXICOLOGÍA MÉDICA
no apoyan una asociación entre el uso de cannabis durante el embarazo y la
teratogénesis.82,89,173
Se estudió el efecto del uso materno de cannabis durante el embarazo en el
desarrollo neuroconductual de la descendencia. No se informaron efectos
perjudiciales en niños nacidos de mujeres que fumaban marihuana diariamente (más
de 21 cigarrillos por semana) en las zonas rurales de Jamaica.36Se informaron
temblores y un aumento de los sobresaltos en bebés menores de 1 semana de edad
cuyas madres consumieron cannabis durante el embarazo.43Estos hallazgos, que
persistieron más de 3 días, no se asociaron con otros signos de síndrome de
abstinencia. No hubo anomalías en los hijos de padres que usaban más de cinco
cigarrillos de marihuana por semana en Ottawa, Canadá, a los 12, 24 y 36 meses de
edad, pero se reportan puntajes más bajos en los dominios verbal y de memoria a los
48 meses de edad.42,44,55Los resultados de los estudios que evalúan el efecto de la
exposición intrauterina al cannabis en el desarrollo neuroconductual posnatal son
equívocos debido a preocupaciones metodológicas con respecto a la evaluación de la
exposición y el control de las covariables.33incluido el consumo continuado de
cannabis por parte de los padres durante los períodos posnatal y de la primera
infancia. El papel de la exposición pasiva al cannabis en el desarrollo posnatal y en la
primera infancia de los problemas neuroconductuales sigue sin estudiarse.
Sistema endocrino
En animales de experimentación, la exposición al cannabis se asocia con la supresión de los
esteroides gonadales, la hormona del crecimiento, la prolactina y la hormona tiroidea.
Además, el cannabis altera la actividad del eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal.18En
estudios en humanos, los resultados son inconsistentes, no se demuestran los efectos a
largo plazo y las consecuencias clínicas no están definidas.18
Efectos neuroconductuales
Existe la preocupación de que el consumo crónico de cannabis provoque déficits en la cognición y el
aprendizaje que duren mucho después de que se haya detenido el consumo de cannabis. Se
administraron pruebas neuropsicológicas a 27 adolescentes: 10 abusadores de cannabis, 8
abusadores de cannabis poco frecuentes y 9 que no consumían sustancias psicoactivas, mostraron
diferencias significativas que se mantuvieron durante la duración del estudio (6 semanas de
abstinencia) entre el grupo de cannabis y los otros grupos en una prueba de retención visual y una
prueba de memoria.145En un estudio de tres fumadores de marihuana experimentados, las tareas
aritméticas y de memoria se vieron afectadas hasta 24 horas después de fumar.56Los adultos que
consumían cannabis más de siete veces por semana tenían deficiencias en las habilidades
matemáticas, la expresión verbal y los procesos de recuperación de la memoria; las personas que
consumían cannabis de una a seis veces por semana no mostraron deficiencias.11Después de 1 día de
abstinencia, 65 grandes consumidores de marihuana (mediana, consumo en 29 de los últimos 30
días) mostraron un mayor deterioro en las pruebas neuropsicológicas de atención y funciones
ejecutivas que los consumidores ligeros de marihuana (mediana, consumo en 1 día de los últimos 30
días).125Los autores no estaban seguros de si esta diferencia se debía al THC residual en el cerebro, un
efecto de abstinencia de la droga o un efecto neurotóxico directo del cannabis.
Hay poca evidencia de que los efectos cognitivos adversos persistan después de suspender el
uso de cannabis.72o que el consumo de cannabis cause daños psicosociales al usuario.92Los pacientes
que usan cannabinoides a edades más tempranas, aquellos que usan cannabinoides potentes como
SC y aquellos que tienen trastornos psiquiátricos subyacentes tienen más probabilidades de exhibir
características psicóticas después de la exposición a cannabinoides.9,130
Se atribuye un “síndrome amotivacional” al consumo de cannabis. El síndrome es un
complejo mal definido de características tales como apatía, bajo rendimiento y falta de
energía.26,144La asociación del síndrome con el consumo de cannabis se basa principalmente
en observaciones anecdóticas no controladas.60Los estudios de campo antropológicos, las
evaluaciones de estudiantes universitarios estadounidenses y los experimentos de
laboratorio controlados no han logrado identificar una relación causal entre el consumo de
cannabis y el síndrome amotivacional.60Un estudio que evaluó el papel de la depresión en el
síndrome amotivacional encontró puntuaciones significativamente más bajas en las escalas
de "necesidad de logro" en usuarios intensivos (mediana, uso diario durante 6 años) con
síntomas depresivos en comparación con usuarios intensivos sin síntomas depresivos y
usuarios ocasionales (mediana, uso diario durante 6 años). varias veces al mes durante 4,5
años) con o sin síntomas depresivos.113Estos datos sugieren que los síntomas atribuidos a un
síndrome amotivacional son causados por la depresión, no por el cannabis.
Otro estudio encontró que el comportamiento que podría interpretarse como desmotivación estaba
inversamente relacionado con el tamaño percibido de la recompensa.26
Abuso, dependencia y abstinencia
losManual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 5ª edición, define el
abuso de marihuana como casos repetidos de uso en condiciones peligrosas;
deterioro repetido y clínicamente significativo en el funcionamiento social,
ocupacional o educativo; o problemas legales relacionados con el consumo de
marihuana. La cantidad, frecuencia y duración del consumo de cannabis necesario
para desarrollar dependencia no están bien establecidas.25,154Gran parte del apoyo a la
dependencia del cannabis se basa en la existencia de un síndrome de abstinencia. En
animales a los que se administró cannabis repetidamente, la administración de un
1
antagonista del receptor CB produjo signos de abstinencia.87,152En humanos, los
usuarios crónicos experimentan efectos desagradables cuando se abstienen de
consumir cannabis.19El tiempo de inicio de los síntomas de abstinencia no está bien
caracterizado.18Los efectos informados de manera más confiable son irritabilidad,
inquietud y nerviosismo, así como trastornos del apetito y del sueño.152Otras
manifestaciones agudas de abstinencia informadas incluyen temblor, diaforesis,
fiebre y náuseas. Estos síntomas y signos se revierten con la administración oral de
THC.9,51La duración de las manifestaciones de abstinencia, sin tratamiento, no está
claramente establecida.20,152Hay informes de un síndrome de abstinencia observado
después del uso intenso y prolongado de SC no clásico.32, 91,114,139
Síndrome de hiperémesis cannabinoide
El consumo intenso y crónico de marihuana se asocia con un síndrome clínico (CHS)
compuesto por molestias abdominales, náuseas e hiperémesis. Los síntomas suelen ser
refractarios a los opioides y los antieméticos.166Los pacientes suelen tener múltiples visitas al
departamento de emergencias y están sujetos a una serie de modalidades diagnósticas y
terapéuticas que van desde tomografías computarizadas y endoscopia hasta
colecistectomía. El sello distintivo del síndrome es el alivio casi inmediato de los síntomas al
bañarse o ducharse con agua caliente, y una característica diagnóstica importante es el baño
compulsivo. La fisiopatología de este síndrome no está clara. En modelos animales, la
administración excesiva de cannabinoides da como resultado una regulación a la baja de los
receptores CB. Los cannabinoides endógenos, como la anandamida, demuestran una mayor
1
afinidad de unión por otros receptores de proteína G, como el miembro 1 de la subfamilia V
del canal de cationes de potencial receptor transitorio (TPRV1).
El alivio con agua caliente puede indicar disfunción de la percepción del dolor,
liberación excesiva de sustancia P y participación de TRPV1; estos factores pueden
ayudar a dilucidar el mecanismo de este síndrome y proporcionar nuevas
modalidades de tratamiento.133Esta hipótesis está respaldada por informes de
tratamiento exitoso del CHS con capsaicina tópica. En última instancia, la resolución
de este síndrome depende del cese del consumo de marihuana.3,24,35,45,149,150,166
También existen informes de tratamientos exitosos de SHC con benzodiazepinas,
antagonistas de la dopamina e inhibidores de la sustancia P. No se ha demostrado que los
opioides sean efectivos y no están indicados. Al momento del alta, se debe informar a los
pacientes que es probable que el síndrome regrese si el individuo continúa usando
cannabinoides exógenos, y que la resolución completa de los síntomas debe ocurrir en 10 a
14 días.
CANNABIS Y CONDUCCIÓN
Las alteraciones perceptivas provocadas por el cannabis sugieren que su uso reciente podría estar
asociado a accidentes automovilísticos. Los estudios experimentales y epidemiológicos han
proporcionado pruebas limitadas con respecto a los efectos del consumo de cannabis en la
capacidad de conducción. Los estudios analíticos publicados sobre la relación entre el cannabis y el
comportamiento al volante y los accidentes automovilísticos se revisaron en otra parte.7En estudios
experimentales de conducción, el cannabis afecta la capacidad de conducción, pero los conductores
que consumen cannabis reconocen su discapacidad y la compensan conduciendo a velocidades más
lentas y aumentando la distancia de seguimiento. Sin embargo, el tiempo de reacción más lento
causado por el cannabis da como resultado un comportamiento de respuesta de emergencia
deficiente.
Los estudios epidemiológicos que evalúan la asociación entre el consumo de cannabis y
los accidentes de tráfico no aportan pruebas de que el cannabis por sí solo aumente la

riesgo de causar accidentes mortales o lesiones graves.7,119Independientemente, el consumo de cannabis
reduce los tiempos de reacción y da como resultado un deterioro significativo de la conducción.52Un estudio
que comparó los registros de conducción anteriores de los sujetos que ingresaron a un centro de tratamiento
de drogas con los participantes de control encontró que un historial autoinformado de consumo de cannabis
se asoció con un aumento estadísticamente significativo en el riesgo relativo ajustado para todos los accidentes
(riesgo relativo, 1,49; intervalo de confianza del 95 %). {IC}, 1,17–1,89) y para choques “culpables” (riesgo
relativo, 1,68; IC del 95 %, 1,21–2,34).29
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO
Los cannabinoides se pueden detectar en plasma u orina. Los inmunoensayos están
disponibles de forma rutinaria; la cromatografía de gases-espectrometría de masas (GC-MS)
es el ensayo más específico y se considera el método de referencia.
La técnica de inmunoensayo multiplicado por enzimas (EMIT) es una
prueba de orina cualitativa que a menudo se usa con fines de detección.
La técnica de inmunoensayo multiplicado por enzimas identifica los
metabolitos del THC. En estas pruebas, las concentraciones de todos los
metabolitos presentes son aditivas. Para el ensayo de cannabinoides EMIT
II, la concentración límite para distinguir las muestras positivas de las
negativas es de 20 ng/mL. Un resultado positivo de la prueba significa que
la concentración total de todos los metabolitos analizados presentes en la
orina es de al menos 20 ng/mL. Un resultado positivo de la prueba de
orina para cannabis solo indica la presencia de cannabinoides y no
identifica qué metabolitos están presentes o en qué concentraciones. Los
resultados cualitativos de las pruebas de orina no indican ni miden la
toxicidad o el grado de exposición.
Las variables que afectan la duración de la detección de metabolitos urinarios incluyen la
dosis, la duración del uso, el uso agudo versus crónico, la vía de exposición y la sensibilidad
del método. Además, los factores que afectan los valores cuantitativos de THC y metabolitos
en la orina incluyen el volumen, la concentración y el pH de la orina. Usando GC/MS, los
metabolitos generalmente se detectan en la orina hasta 7 días después del uso de un solo
cigarrillo de marihuana.64,65
El tiempo que transcurre entre dejar de consumir cannabis y obtener un resultado negativo en la
prueba de orina EMIT (<20 ng/mL) depende de la extensión del consumo. La liberación de THC del
tejido adiposo es importante en la interpretación de las pruebas de detección de drogas porque
muchos usuarios crónicos liberan cannabinoides en cantidades suficientes para dar resultados
positivos en las pruebas de orina durante varias semanas. Además, el ejercicio vigoroso estimula la
liberación de cannabinoides de los depósitos de grasa. En los consumidores ocasionales que se
someten a pruebas diarias bajo abstinencia observada, el tiempo medio hasta el primer resultado
negativo de la prueba de orina es de 8,5 días (rango, 3 a 18 días) y el tiempo medio hasta la última
orina positiva es de 18,2 días (rango, 7 a 34 días). días).39En usuarios intensivos (media, 9 años de uso
al menos una vez al día) sometidos a pruebas en las mismas condiciones, el tiempo medio hasta el
primer resultado negativo de la prueba de orina (ensayo EMIT inferior a 20 ng/mL) fue de 19,1 días
(rango, 3 –46 días), y el tiempo medio hasta la última muestra de orina positiva fue de 31,5 días
(rango, 4-77 días).39
Los análisis de laboratorio estándar identifican el THC y sus metabolitos, pero no pueden
identificar la fuente del THC (p. ej., marihuana, hachís, dronabinol). Los inmunoensayos para
THC no identificarán la nabilona porque no es THC; sin embargo, la nabilona se puede
identificar específicamente mediante cromatografía líquida de alta resolución y
espectrometría de masas en tándem.146
Los inmunoensayos dan resultados falsos negativos y falsos positivos (Cuadro 74-1).
Para ayudar a identificar la manipulación de evidencia, los inmunoensayos de orina
negativos deben ir acompañados de un examen de la claridad de la orina y la medición de la
gravedad específica, el pH, la temperatura y la creatinina de la orina.146,163(Cap. 7).
Los inmunoensayos para THC no detectarán las SC no clásicas ni sus metabolitos.
Los inmunoensayos de orina comerciales están disponibles, pero deben dirigirse a SC
específicos no clásicos. La espectrometría de masas en tándem con cromatografía
líquida de alta resolución o la espectrometría de masas con cromatografía de gases
son actualmente el estándar de oro para la confirmación de laboratorio de SC, pero
su utilidad clínica es una confirmación retrospectiva limitada. La multitud de SC no
clásicas conocidas y la velocidad a la que se introducen nuevas SC ilícitas en el
mercado ilegal presentan desafíos adicionales.
mercado.49,70,76,78,107,108,135,160,164
CAPITULO 74•CANNABINOIDES 1119
CUADRO 74-1 Xenobióticos o condiciones reportadas para producir resultados de
prueba de detección inexactos para tetrahidrocannabinol
Falso negativoa Falso positivo
Blanqueador (NaOCl) Dronabinol
Ácido cítrico Efavirenz
Aditivos detergentes Ácido etacrínico
Dettol Aceite de semilla de cáñamo
Dilución Fármacos anti-inflamatorios no esteroideos
glutaraldehído prometazina
Jugo de limon Riboflavina
niacina
Nitrito de potasio (KNO)
2
Sal de mesa (NaCl)
tetrahidrozolina
Vinagre (ácido acético)
Agua
a Los xenobióticos que “posiblemente” producen resultados falsos negativos en las pruebas de orina generalmente se agregan a una muestra de orina,
no se ingieren.
Inhalación Pasiva
Los estudios de exposición pasiva al humo de marihuana y la excreción urinaria de
cannabinoides han utilizado espacios cerrados con no fumadores presentes durante y
después del tabaquismo activo de otros.31,86,110,119,122En una habitación sin ventilación (12.225,8
L de aire), cinco voluntarios adultos fueron expuestos a la corriente lateral de humo de 4 o
16 cigarrillos de marihuana (THC, 25 mg/cigarrillo) fumados simultáneamente durante 1
hora en cada uno de los 6 días consecutivos.33Después de haber estado expuestos a cuatro
cigarrillos de marihuana, cuatro de los voluntarios tuvieron al menos un resultado positivo
en orina mediante el ensayo EMIT (límite, 20 ng/mL) en algún momento no especificado
durante los seis días del estudio; la exposición a 16 cigarrillos de marihuana resultó en
ensayos EMIT positivos solo después del segundo día de exposición.
En un automóvil (1.650 L de aire), tres voluntarios adultos fueron expuestos al humo de
12 cigarrillos de marihuana fumados por dos personas durante 30 minutos.110
Los análisis de la técnica de inmunoensayo multiplicado por enzimas de las muestras de orina de un
inhalador pasivo fueron positivos en el tiempo 0 a 4 horas y en los días 2 y 3; un segundo inhalador
pasivo tuvo un resultado positivo en la prueba de orina entre 4 y 24 horas después de la exposición.
Tres voluntarios adultos en una habitación sin ventilación (21 600 L de aire)
fueron expuestos a la corriente lateral de humo de cuatro cigarrillos de marihuana
(THC, 27 mg/cigarrillo) fumados simultáneamente durante 1 hora.112Las
concentraciones de cannabinoides en muestras de orina tomadas de 20 a 24 horas
después de la exposición fueron inferiores a 6 ng/mL cuando se analizaron mediante
la metodología de radioinmunoensayo (RIA). Otro estudio utilizó una habitación sin
ventilación (volumen total de 27.950 L) que contenía tres escritorios y un archivador.86
Durante 10 a 34 minutos, cada uno de los seis voluntarios fumó un cigarrillo de
marihuana (THC, 17,1 mg/cigarrillo) y salió de la habitación. Cuatro hombres no
fumadores estuvieron en la sala de estudio durante 3 horas desde que empezaron a
fumar. La puerta se abrió y cerró 18 veces durante el estudio. La concentración
máxima de cannabinoides en orina (medida por RIA) en los no fumadores fue de 6,8
ng/mL a las 6 horas después de comenzar a fumar.
Otro estudio utilizó una habitación cerrada (15 500 L de aire) en la que cada uno de los
cuatro participantes fumaba dos cigarrillos de marihuana que contenían 2,5 % de THC en
una ocasión y 2,8 % de THC en una segunda ocasión.122En cada ocasión, dos participantes no
fumadores permanecieron en la habitación durante 1 hora desde que comenzaron a fumar.
Ninguna de las muestras de orina de los no fumadores (0-24 horas) de cualquier período de
exposición dio positivo en un ensayo EMIT con un límite de 20 ng/mL. Un experimento
idéntico en un coche cerrado (∼3500 L de aire) dio como resultado que 1 de 23 muestras de
orina resultara positiva a las 6 horas.
Por lo tanto, es poco probable que la inhalación pasiva de humo de marihuana produzca resultados
positivos en las pruebas de orina, a menos que la exposición sea sustancial.
1120 PARTE C•LA BASE CLÍNICA DE LA TOXICOLOGÍA MÉDICA
Saliva
Las muestras de saliva se utilizan para establecer la presencia de cannabinoides y el
momento del consumo de cannabis. Los cannabinoides (THC, THC-COOH, 11-OH-THC) en la
saliva se derivan del humo de la marihuana o el hachís o de un metabolismo preliminar en la
boca.143Las concentraciones de THC en saliva por encima de 10 ng/mL son consistentes con
el uso reciente y se correlacionan con la toxicidad subjetiva y los cambios en la frecuencia
cardíaca.101
Pelo
El análisis de muestras de cabello no es útil para identificar el THC o sus metabolitos. Solo se
encuentran pequeñas cantidades de sustancias que no contienen nitrógeno, como los
cannabinoides, en los pigmentos del cabello.37,80,102
Sudor
La transpiración deposita metabolitos de fármacos en la piel, y estos se renuevan
incluso después de lavar la piel. Se informa que el umbral de detección es de 10 ng/
mL, pero se requiere confirmación forense por medios alternativos.80
Estimación del tiempo de exposición
Una concentración sérica medible de THC es coherente con la exposición y la
toxicidad recientes, pero existe una escasa correlación entre las concentraciones
séricas de THC y los efectos clínicos reales.61La proporción de THC a THC-COOH se usa
para estimar el tiempo de fumar marihuana. Concentraciones similares de cada uno
indican el uso de cannabis dentro de los 20 a 40 minutos e implican toxicidad. En
usuarios ingenuos, una concentración de THC-COOH mayor que THC indica que el
uso probablemente ocurrió hace más de 30 minutos. Las altas concentraciones de
fondo de THC-COOH en usuarios habituales hacen que las estimaciones del tiempo
de exposición no sean fiables en esta población.
Las concentraciones séricas de THC y THC-COOH se utilizaron en una ecuación logarítmica para
predecir el tiempo transcurrido desde que se fumó un cigarrillo de marihuana.94
La relación brindó resultados aceptables hasta 3 horas después de fumar (el tiempo
de exposición previsto promedió 27 minutos más que el tiempo de exposición real),
pero más de 3 horas después de fumar, el tiempo de exposición previsto se
sobreestimó en 3 horas. Se notifican sobreestimaciones medias del tiempo de
exposición previsto de 2,5 a 4,2 horas para fumar y de 1,6 horas para la ingestión
cuando se toman muestras de suero más de 4 horas después de la exposición.63
El uso crónico o la administración oral de cannabis aumenta la concentración de 11-OH-
THC en relación con las concentraciones de THC o THC-COOH. En estos casos, resulta
problemático estimar el tiempo de exposición en función de las concentraciones relativas.62
En cuatro participantes, la ingestión de cannabis produjo concentraciones de metabolitos
séricos totales inferiores a 20 veces la concentración sérica de THC durante 3 horas después
de la ingestión, lo que sugiere que una proporción de esta magnitud es coherente con el
consumo oral reciente.86
ADMINISTRACIÓN
No se recomienda la descontaminación gastrointestinal (GI) para pacientes que
ingieren productos de cannabis, nabilona, dronabinol o SC no clásicos porque la
toxicidad clínica rara vez es grave y responde a la atención de apoyo. Además, un
paciente con un estado mental significativamente alterado, como somnolencia,
agitación o ansiedad, tiene riesgos asociados con la descontaminación
gastrointestinal que superan los beneficios potenciales de la intervención.
Recomendamos que la agitación, las convulsiones de ansiedad o los episodios
psicóticos transitorios se traten con tranquilidad y benzodiazepinas (midazolam 1-2
mg por vía intramuscular o diazepam 5-10 mg por vía intravenosa) según sea
necesario. No debe esperarse que el tratamiento de los pacientes expuestos a SC sea
similar al del THC o a los cannabinoides a base de THC recetados. La atención
sintomática y de apoyo suele ser necesaria.
Debe iniciarse una evaluación de laboratorio en busca de signos de alteraciones
electrolíticas y toxicidad directa del sistema nervioso central, cardiovascular, renal y
musculoesquelético. Se debe administrar reanimación adecuada con líquidos cristaloides
para la rabdomiólisis y la lesión renal aguda.
No se recomiendan los antipsicóticos en este momento durante ninguna fase del delirio
agitado indiferenciado. Si las características psicóticas persisten después de la resolución de
las características simpaticomiméticas, un espacio tranquilo con observación cercana
está indicado, y los medicamentos antipsicóticos son razonables si se prolonga la resolución.
Los pacientes deben ser observados hasta que estén asintomáticos.
Si están disponibles, las muestras del fármaco además de la sangre y la orina del paciente,
aunque no sean clínicamente útiles, pueden ayudar en la identificación del SC de diseñador
desconocido y en la comprensión de los efectos clínicos.
No existen antídotos específicos para la toxicidad por cannabis o SC. Los coingestantes,
como la cocaína, el etanol, las anfetaminas de diseño, las metilxantinas y los agonistas
adrenérgicos β de acción prolongada, deben identificarse y sus efectos deben anticiparse y
tratarse según se indica.
RESUMEN
- Los fitocannabinoides se utilizaron durante siglos tanto como sustancias medicinales
como intoxicantes.
- A pesar de la historia humana colectiva con los cannabinoides, solo estamos
comenzando a comprender el sistema endocannabinoide y las consecuencias
de las alteraciones en ese sistema.
- El uso médico del THC y la marihuana fumada existe desde hace mucho tiempo, y
aunque el perfil de seguridad de estos xenobióticos está establecido, la evidencia de la
eficacia de la marihuana medicinal en toda la gama de enfermedades prescritas
actualmente es escasa. Aún así, el sistema cannabinoide proporciona un objetivo
atractivo para el tratamiento del dolor crónico y la modulación del apetito, pero se
necesitan investigaciones más rigurosas y diseñadas adecuadamente.
- El perfil de toxicidad de los cannabinoides tradicionales y los SC de diseño utilizados como
drogas de abuso y productos químicos de investigación es tan diferente como sus estructuras
químicas. Tanto los médicos como los usuarios y los responsables de las políticas de salud
pública harían bien en separar estos grupos de cannabinoides tanto en el pensamiento como
en la práctica.
Reconocimiento
Michael A. McGuigan, MD, contribuyó a este capítulo en ediciones anteriores.
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