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|Capítulo 11

Hemorragia alveolar difusa

martina bonifazi1,2, Stefan Stanel3y George A. Margaritopoulos3

DAH se refiere a un síndrome clínico resultante de la lesión de los capilares alveolares,

arteriolas y vénulas que conduce a la acumulación de glóbulos rojos en los espacios aéreos
distales. La DAH es una afección potencialmente mortal asociada con hemoptisis, anemia,
infiltración pulmonar difusa e insuficiencia respiratoria aguda. Las causas de la DAH pueden
dividirse ampliamente según el patrón histológico subyacente en capilaritis pulmonar,
hemorragia blanda o DAD; o según el mecanismo subyacente como inmune o no inmune. Se
puede sospechar DAH en función de la presentación clínica y las características de imagen, o
se puede diagnosticar con alta confianza cuando las muestras secuenciales de BAL muestran
un aumento en el recuento de glóbulos rojos y cuando se dispone de muestras de biopsia
(pulmonar o renal). La identificación de la causa subyacente conduce a la introducción
temprana del tratamiento y,

Citar como:Bonifazi M, Stanel S, Margaritopoulos GA. Hemorragia alveolar difusa.En:Wuyts WA, Cottin V, Spagnolo
P,et al.,eds. Manifestaciones Pulmonares de Enfermedades Sistémicas (Monografía ERS). Sheffield, Sociedad
Respiratoria Europea, 2019; págs. 173–187 [https://doi.org/10.1183/2312508X.10014719].

@ERSpublicaciones
La DAH puede poner en peligro la vida. Por lo general, una combinación de características clínicas y de
imagen con fluido hemorrágico progresivo en muestras secuenciales de LBA proporciona un
diagnóstico de alta confianza. La introducción temprana del tratamiento se asocia con una mejor
supervivencia.http://bit.ly/2lDj2R7

T El síndrome clínico de DAH puede complicar muchas condiciones clínicas y puede poner en
peligro la vida, por lo que requiere un diagnóstico y tratamiento rápidos. La DAH se
caracteriza por una acumulación de glóbulos rojos en los espacios aéreos distales debido a la
lesión de los capilares alveolares, las arteriolas y las vénulas. Las causas de DAH pueden dividirse
ampliamente según el patrón histológico subyacente en: 1) capilaritis pulmonar, 2) hemorragia
blanda o 3) DAD; o según la patología de base como inmune o no inmune (tablas 1 y 2) [1]. La
capilaritis pulmonar es el patrón histológico más frecuente en la HAD. Se caracteriza por la
infiltración de los tabiques alveolares por neutrófilos, que producen mediadores que provocan
necrosis y pérdida de la integridad de los capilares con la consiguiente fuga de glóbulos rojos
hacia el intersticio y los espacios alveolares [2]. En la hemorragia blanda, no hay evidencia de
inflamación o necrosis de las estructuras alveolares. DAD también puede resultar en DAH y se
caracteriza por edema alveolar y formación de membrana hialina [3].

1Departamento de Ciencias Biomédicas y Salud Pública, Università Politecnica delle Marche Ancona, Ancona, Italia.2Unidad de Enfermedades Respiratorias, Ospedali
Riuniti, Ancona, Italia.3Unidad ILD, Manchester University Hospital NHS FT, Wythenshawe Hospital, Manchester, Reino Unido.

Correspondencia: George A. Margaritopoulos, Unidad ILD, Manchester University Hospital NHS FT, Wythenshawe Hospital, Southmoor Road,
Wythenshawe, Manchester M23 9LT, Reino Unido. Correo electrónico: georgios.margaritopoulos@mft.nhs.uk

Copyright ©ERS 2019. ISBN impreso: 978-1-84984-111-5. ISBN en línea: 978-1-84984-112-2. ISSN impreso: 2312-508X. ISSN en línea: 2312-5098.

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Tabla 1. Causas de DAH según el patrón histológico subyacente

Capilaritis pulmonar Pulmonar blando PAPÁ

hemorragia

Granulomatoso asociado a ANCA IPH Médula ósea

vasculitis ABMAD trasplante
poliangeítis microscópica LES Inhalación de cocaína crack
Capilaritis pulmonar aislada (ANCA Trastornos de la coagulación Tratamiento con fármacos citotóxicos
positivo y negativo) anhídrido trimelítico LES
LES Exposición a isocianato Radioterapia
CTD penicilamina SDRA
Anticuerpo antifosfolípido primario amiodarona
síndrome Nitrofurantoína
ABMAD estenosis mitral
Síndrome de Henoch-Púrpura de bacteriano subagudo
Schönlein Behçet endocarditis
nefropatía por IgA autoinmune poliglandular
Glomerulonefritis idiopática síndrome
(pauciinmune o relacionado con Mieloma múltiple
complejos inmunes)
Rechazo agudo de trasplante de pulmón
Trasplante autólogo de médula ósea Inducido
por fármacos
Miastenia gravis
Crioglobulinemia

ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos; ABMAD: enfermedad por anticuerpos antimembrana

basal glomerular; HPI: hemosiderosis pulmonar idiopática; SDRA: síndrome de dificultad respiratoria
aguda. Reproducido y modificado de [1] con permiso.

Epidemiología

En el pasado, se ha pasado por alto la DAH asociada con causas no inmunitarias. Estudios recientes han
demostrado que la DAH no inmune es más frecuente que la forma inmune [4, 5]. Entre las causas
inmunológicas, la vasculitis de pequeño vaso (poliangeítis microscópica, granulomatosis con
poliangeítis), el LES y la enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal glomerular (ABMAD) son las
causas más frecuentes. La insuficiencia cardíaca congestiva debida a disfunción sistólica del ventrículo
izquierdo es la causa más común de HAD no inmune [4].

Causas

Las causas de DAH se muestran en las tablas 1 y 2. En este capítulo, no nos centraremos en las
entidades (p.ejvasculitis de vasos pequeños y CTD) que se informan en otras partes de este
Monografía [6–12].

ABMAD

ABMAD es una vasculitis de vasos pequeños rara y potencialmente mortal que afecta a los capilares
glomerulares y pulmonares a través del depósito en la membrana basal de complejos inmunitarios
antígeno-anticuerpo. Suele presentarse como una glomerulonefritis rápidamente progresiva con o sin
hemorragia pulmonar. La afectación pulmonar sola rara vez se informa [13].

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Tabla 2. Causas de DAH relacionadas con el sistema inmunitario y no inmunitario

Causas relacionadas con el sistema inmunitario Causas no relacionadas con el sistema inmunitario

Vasculitis de pequeños vasos Insuficiencia cardíaca congestiva

Poliangeítis microscópica Disfunción sistólica del ventrículo izquierdo
Granulomatosis con poliangeítis Disfunción diastólica del ventrículo izquierdo
Granulomatosis eosinofílica con Cardiopatía valvular
poliangitis Infección
ABMAD estafilococo aureus
CTD leptospirosis
LES barotrauma
REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES Trastorno de la coagulación
CTD mixto Trombocitopenia
Tratamiento anticoagulante y/o antiagregante
Cáncer
DAH inducida por tóxicos
HAD inducida por fármacos
idiopático

ABMAD: enfermedad por anticuerpos anti-membrana basal glomerular.

Los datos sobre estimaciones específicas por edad y sexo sugieren una distribución bimodal, con un
pico de incidencia en fumadores más jóvenes (20–30 años) con predilección por los hombres y que
presentan síndrome renopulmonar, y un segundo pico en no fumadores mayores (60–30 años). 70
años) con predominio femenino y afectación renal únicamente [13-15].

Aunque la patogenia de ABMAD ha sido bien definida a nivel molecular, aún no se ha identificado un
factor desencadenante claro. Existe una fuerte asociación con ciertos polimorfismos HLA y, en
particular, con los alelos DRB1: DRB1*1501 es un alelo de mayor susceptibilidad, mientras que la
presencia de DRB1*01 confiere un efecto protector negativo dominante [14–17]. Entre los
desencadenantes ambientales, se ha reconocido históricamente una distribución estacional, lo que
posiblemente refleja una variación en la aparición de infecciones, como el virus de la influenza A. Más
recientemente, en un gran estudio epidemiológico, CANNEYet al. [17] informó un agrupamiento
temporal significativo (diciembre-marzo) y una variación geográfica en la incidencia nacional de ABMAD
en toda la República de Irlanda. Las lesiones pulmonares repetidas debido a la inhalación de irritantes,
como el humo del cigarrillo o los hidrocarburos, podrían aumentar la permeabilidad de los capilares
pulmonares, lo que aumenta la probabilidad de HAD. Por lo tanto, es probable que una interacción
entre la susceptibilidad genética y la exposición ambiental aumente el riesgo de desarrollo de la
enfermedad y sea responsable de las diferentes presentaciones clínicas.

En ABMAD, los autoanticuerpos circulantes se dirigen contra los neoepítopos dentro del dominio no
colágeno 1 (NC1) de la cadena α3 del colágeno IV en la membrana basal, que interactúa con el
promotor de triple hélice α3α4α5(IV) [13]. Las condiciones desnaturalizantes pueden alterar la
estructura del colágeno tipo IV, lo que lleva a cambios conformacionales y una respuesta autoinmune
posterior [14]. Estos autoanticuerpos pueden identificarse mediante un inmunoensayo en suero en la
gran mayoría de los casos o verse como depósitos de IgG policlonales lineales clásicos en la tinción de
inmunofluorescencia de las muestras de biopsia. METROCADOOet al. [18] informó la identificación de
nuevos anticuerpos, a saber, anticuerpos de peroxidasa, en una proporción significativa de sujetos con
síndromes pulmonares y renales y, lo que es más importante, en casi la mitad de los pacientes con
ABMAD. Se cree que la exposición del epítopo críptico es el resultado de

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interrupción de los enlaces cruzados de sulfilimina en el dominio NC1 que se forman por la producción
de ácido hipobromoso dependiente de peroxidasa. Por lo tanto, se supone que la peroxidasa, implicada
en la formación de enlaces de sulfilimina, contribuye a la patogénesis de la enfermedad al hacer que los
epítopos en los dominios NC1 de las cadenas α3 y α5 sean susceptibles a la detección inmune o unión
de anticuerpos ABMAD patógenos [18].

La presencia de un cuadro clínico compatible es crucial para un diagnóstico definitivo. El inicio de los signos y
síntomas clínicos puede ser insidioso o rápidamente progresivo en cuestión de días. Las manifestaciones
clínicas y la gravedad de la afectación de órganos también pueden ser muy heterogéneas. Aproximadamente
dos tercios de los pacientes tienen enfermedad pulmonar y renal clínicamente aparente, un tercio tiene
enfermedad renal aislada y en <10% de los casos la enfermedad se limita a los pulmones [13-15]. La afectación
renal típicamente se manifiesta como una glomerulonefritis rápidamente progresiva, que con frecuencia
resulta en insuficiencia renal aguda que no se distingue de otras formas de disfunción orgánica debido a la
ausencia de características específicas. La afectación pulmonar es más probable en fumadores varones
jóvenes. La hemoptisis es el síntoma de presentación típico y varía desde una hemorragia potencialmente
mortal con insuficiencia respiratoria hasta una hemorragia subclínica detectable sólo después de una
evaluación cuidadosa. Otros síntomas pulmonares pueden ser tos seca y dolor torácico. La presencia de
manifestaciones extrarrenales/pulmonares debe sugerir una vasculitis asociada a anticuerpos anticitoplasma
de neutrófilos (ANCA) concurrente (AAV), que ocurre en hasta el 40% de los pacientes (los llamados pacientes
"doble positivos") y se cree que actúa como un desencadenar una respuesta inflamatoria local dentro del
riñón. Las características clínicas de este peculiar subgrupo se han investigado en una serie de estudios. El
más reciente y más grande reclutó a 37 pacientes doblemente positivos y comparó sus resultados con
pacientes ABMAD y AAV con un solo resultado positivo [19]. Los pacientes con doble positivo fueron más
similares a los pacientes con AAV con un solo positivo en distribución de edad, duración de los pródromos,
probabilidad de manifestaciones extrarrenales y tasas de recaída, mientras que la gravedad de la afectación
renal y el aumento de la frecuencia de hemorragia pulmonar en la presentación fueron comparables a los de
los pacientes con un solo resultado. Pacientes ABMAD [19]. Sin embargo, el pronóstico no fue
significativamente diferente entre los subgrupos [19].

El diagnóstico y manejo de ABMAD requiere una coordinación cuidadosa de varias

especialidades, como cuidados pulmonares/críticos, nefrología y reumatología. Por lo tanto, se
recomienda encarecidamente un enfoque multidisciplinario coordinado en centros
especializados para optimizar los resultados a corto y largo plazo.

Leptospirosis y otras infecciones

La leptospirosis es una zoonosis y una importante carga para la salud mundial, caracterizada por
manifestaciones multiorgánicas proteicas y causada por espiroquetas de la especieLeptospira
interrogante, que incluye más de 200 serovares. Ocurre principalmente en regiones tropicales y
subtropicales, y se ha observado una incidencia creciente en áreas templadas tanto en países en
desarrollo como desarrollados. Los humanos están infectadosa través decontacto de las membranas
mucosas o piel erosionada con agua, suelo y otras materias contaminadas por la espiroqueta, que se
excreta en la orina de los animales portadores de la enfermedad, especialmente ratas, ratones y perros
[20, 21]. Teniendo en cuenta el amplio espectro de fuentes potenciales de contaminación, varias
poblaciones están en riesgo debido a exposiciones profesionales (p.ejganaderos o horticultores,
trabajadores de mataderos, militares y trabajadores de saneamiento urbano), así como al aumento
generalizado de los deportes náuticos recreativos y otras actividades emergentes, como las carreras de
barro [22]. Además, los cambios climáticos globales que provocan fuertes lluvias que provocan
inundaciones aumentan el riesgo de infecciones tanto en humanos como en animales.

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Las manifestaciones clínicas son muy variables tanto a nivel interorgánico como intraorgánico, y van
desde un cuadro sutil con un curso autolimitado hasta una enfermedad grave que amenaza la vida con
una tasa de mortalidad significativa. La probabilidad de progresión a la forma más grave parece ser el
resultado de la virulencia bacteriana, la dosis de inóculo y la respuesta inmunitaria del huésped. En
particular, la respuesta inmunitaria humoral se investigó recientemente y se identificaron distintos
perfiles de anticuerpos en pacientes con diferentes resultados clínicos [23]. En la forma grave, las
respuestas generales de IgM no cambiaron y las respuestas de IgG aumentaron con el tiempo,
mientras que las respuestas de IgM e IgG permanecieron estables en los grupos de pacientes leves. lo
que permitió a los autores plantear la hipótesis de que los pacientes con leptospirosis leve podrían
tener un antecedente de IgG preexistente que los protegiera de una evolución clínica grave [23]. La
forma más suave (“leptospirosis anictérica”), que ocurre en la gran mayoría de los casos (90%), incluye
fiebre, dolor de cabeza, mialgia, sufusión conjuntival, náuseas y vómitos. El subtipo más grave (“
leptospirosis ictérica” o enfermedad de Weil) se asocia comúnmente con ictericia y falla multiorgánica
con complicaciones hemorrágicas importantes. La afectación pulmonar en la leptospirosis se manifiesta
principalmente como neumonitis hemorrágica y puede variar desde un deterioro limitado (20-70% de
los casos) hasta una lesión aguda potencialmente mortal que conduce al síndrome de dificultad
respiratoria y la muerte. En las últimas dos décadas, el impacto del síndrome de hemorragia pulmonar
por leptospirosis se ha reconocido cada vez más como la principal causa de muerte en estos pacientes.
Los principales mecanismos patogénicos implican una vasculitis mediada por toxinas y/o una respuesta
inmunitaria exagerada del huésped. Un estudio elegante, centrado en la fisiopatología de la lesión
pulmonar de cinco autopsias de sujetos con manifestaciones pulmonares extensas, documentó un
daño vascular prominente a nivel de la microcirculación, así como alteraciones de múltiples
componentes de la membrana alvéolo-capilar. El aumento de la permeabilidad endotelial parecía
ocurrir en ausencia de inflamación y/o coagulación intravascular diseminada, lo que sugiere un daño
primario no inflamatorio [24].

Estas características patológicas se traducen macroscópicamente en diferentes patrones en la TCAR, que

incluyen opacidades en vidrio deslustrado y nódulos en el espacio aéreo (75 %), nódulos en vidrio deslustrado
(56 %), consolidaciones (43 %), un patrón de empedrado loco (19 %). y engrosamiento del tabique
interlobulillar (19%), dependiendo de la distribución de células inflamatorias, edema y sangre. Las anomalías
son en su mayoría difusas y bilaterales, pero en algunos casos se ha observado un predominio en el pulmón
derecho [25].

El diagnóstico de leptospirosis se basa en el cuadro clínico, antecedentes de exposición y pruebas

serológicas positivas, en particular la prueba de aglutinación microscópica, considerada el método
diagnóstico estándar de oro. Sin embargo, la prueba de aglutinación microscópica presenta una
sensibilidad variable, que oscila entre el 30% y el 76%, ya que diferentes factores pueden influir en el
resultado (p.ejsitio de la muestra, curso temporal de la enfermedad), lo que dificulta establecer el
diagnóstico en las etapas iniciales. En este contexto, una anamnesis cuidadosa enfocada a obtener
información sobre viajes y actividades acuáticas recreativas en áreas endémicas es crucial para
aumentar la sospecha clínica e iniciar antibióticos empíricos lo antes posible.

Otras posibles causas de DAH incluyen la infección por el virus de la influenza A (H1N1), el virus
del dengue, el citomegalovirus, el adenovirus,estafilococo aureus,ymicoplasma, legionelay
Strongyloidesspp., así como aspergilosis invasiva y malaria [26]. En particular, cada vez se
reportan más casos de HAD por el virus de la influenza A (H1N1), y los factores de riesgo para su
aparición incluyen la edad avanzada junto con la presencia de comorbilidades significativas [27].

Las complicaciones hemorrágicas debidas a una infección grave por micoplasma son extremadamente
raras, pero se han descrito en la literatura; la patogénesis incluye lesión citotóxica local y una

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respuesta inmunológica exagerada mal entendida, similar a los fenómenos

autoinmunes [28].

Hemosiderosis pulmonar idiopática

La hemosiderosis pulmonar idiopática (HPI) es una condición rara con una incidencia reportada de
entre 0,24 y 1,23 por millón de niños por año [29, 30]. Es típicamente una enfermedad de jóvenes, ya
que el 80% de los casos ocurren en la primera década de la vida, describiéndose el 20% restante en
pacientes menores de 30 años. Se ha observado un predominio masculino en la HPI de inicio en la edad
adulta, mientras que no hay predominio de sexo en la HPI de inicio en la infancia [29].

La patogenia de la HPI sigue sin estar clara, pero se han propuesto algunas hipótesis [29]. Una
agrupación familiar de casos planteó la posibilidad de una predisposición genética. Se han
observado condiciones autoinmunes específicas después de la remisión de la HPI, incluido el
síndrome de Sjögren [31]. Aproximadamente una cuarta parte de los pacientes desarrollan
posteriormente una enfermedad autoinmune específica, lo que sugiere que pueden estar
involucrados mecanismos autoinmunes [29]. Cada vez hay más pruebas de una correlación entre
la HPI y la enfermedad celíaca, también conocida como síndrome de Lane-Hamilton [32, 33]. Se
observó una mejoría clínica de los síntomas respiratorios en algunos pacientes que siguieron una
dieta sin gluten [34-37]. De manera similar, una dieta sin leche condujo a una mejoría clínica en
los casos en los que estaban presentes IgE y precipitinas a la leche de vaca [38]. Estas
observaciones apoyaron una hipótesis alérgica. Por último,

La enfermedad se caracteriza típicamente por la tríada de anemia por deficiencia de hierro, hemoptisis
recurrente e infiltrados pulmonares difusos en las imágenes de tórax [40-43]. Varios informes de casos
sugieren que la HPI puede presentarse como un caso inusual de anemia por deficiencia de hierro en
ausencia de síntomas respiratorios típicos [44-47]. La ausencia de hemoptisis no descarta el diagnóstico
[38, 48]. En una gran serie de HPI, se observó un retraso significativo de 2,3 años desde el inicio de los
síntomas hasta el diagnóstico final [32]. Los autores creían que el retraso se debió a la presentación
clínica variable y la falta de conciencia.

El curso clínico de la enfermedad puede ser variable. Algunos pacientes presentan episodios
recurrentes de HAD aguda con tos, hemoptisis y disnea, mientras que otros tienen un curso progresivo
con deterioro del crecimiento, pérdida de peso, anemia ferropénica e insuficiencia respiratoria crónica.
Es posible una forma fulminante, con anemia e hipoxemia que empeoran rápidamente [34, 42]. La
fibrosis pulmonar caracterizada por la presencia de panal de abeja en la TC de tórax se puede observar
con una enfermedad de larga duración [30, 49].

El diagnóstico requiere la exclusión de otras causas inmunitarias y no inmunitarias de DAH.

Insuficiencia cardíaca congestiva

En una gran serie reciente de 112 pacientes, la insuficiencia cardíaca congestiva fue la causa no inmunitaria
más frecuente de HAD. La disfunción sistólica del corazón izquierdo se relacionó con mayor frecuencia con la
HAD, seguida de la disfunción diastólica del corazón izquierdo y la enfermedad cardíaca valvular
(principalmente estenosis mitral) [4]. Se cree que el mecanismo patogénico consiste en una presión
hidrostática elevada en los capilares pulmonares y/o venas bronquiales en la superficie de la mucosa
bronquial, con ruptura consecutiva en los espacios alveolares y/o la luz de las vías respiratorias.

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Drogas y sustancias toxicas

La penicilamina, utilizada para el tratamiento de la AR, se ha asociado con el desarrollo de DAH en

combinación con afectación renal que conduce a un síndrome pseudo-Goodpasture cuando se
administra en dosis altas durante un período prolongado [50].

La amiodarona, un fármaco antiarrítmico, puede causar HAD si se administra por vía oral o
intravenosa, probablemente a través de una lesión inmunomediada [51]. En este contexto, la
HAD se presenta con ortodesoxia (caída de la saturación de oxígeno en posición vertical) y
hemoptisis franca.

El propiltiouracilo se usa ampliamente para el tratamiento del hipertiroidismo. La vasculitis inducida

por propiltiouracilo es una enfermedad multisistémica asociada a la positividad de ANCA perinuclear.
Se observa que los anticuerpos antimieloperoxidasa (anti-MPO) presentan similitudes con los
anticuerpos antiperoxidasa tiroidea (anti-TPO) [52]. En pacientes tiroideos con anticuerpos anti-TPO
positivos, una reacción cruzada entre anticuerpos anti-MPO y anti-TPO podría desencadenar una
reacción vasculítica responsable del desarrollo de HAD [53]. Los síntomas generalmente se recuperan
después de la interrupción del medicamento, pero algunos pacientes requieren dosis altas de
corticosteroides, inmunosupresores o plasmaféresis.

Los anticoagulantes orales como la heparina, los trombolíticos y los antiagregantes plaquetarios
se han implicado en el desarrollo de la HAD principalmente en pacientes portadores de variantes
alélicas de los genesVKORC1 (que codifica el objetivo del anticoagulante oral vitamina K complejo
epóxido reductasa 1) yCYP2C9 (que codifica el citocromo P450-2C9 implicado en el catabolismo de
la warfarina) [54].

Entre las drogas ilícitas, el abuso y la sobredosis de cocaína tienen una alta morbilidad y mortalidad,
causando daños significativos a los sistemas cardiovascular, nervioso central y respiratorio [55]. Se cree
que las propiedades vasoconstrictoras de la cocaína están asociadas con la isquemia y el daño
endotelial que conduce a la HAD [56]. Inicialmente, se debe proporcionar la interrupción de la cocaína
junto con atención de apoyo. El efecto de los corticosteroides sigue siendo incierto, con resultados
contradictorios con respecto a su eficacia [55, 57].

Diagnóstico

La HAD se presenta con tos de inicio agudo o subagudo, hemoptisis (aunque en un tercio de los
pacientes no se informa hemoptisis a pesar de infiltrados alveolares difusos en las imágenes de
tórax) [5, 58], infiltrados pulmonares radiográficos difusos, anemia y dificultad respiratoria
hipoxémica . Es importante una combinación de resultados clínicos, de laboratorio, de imagen, de
BAL y, cuando estén disponibles, de biopsia para confirmar la presencia de DAH e identificar la
causa subyacente (tabla 3).

La diferenciación entre causas inmunitarias y no inmunitarias tiene implicaciones terapéuticas importantes

porque la introducción temprana de agentes inmunosupresores reduce la mortalidad en la DAH relacionada
con el sistema inmunitario. Sin embargo, si el historial médico es normal o no se conoce en las primeras 24
horas después de la presentación, puede haber un retraso en la administración del tratamiento correcto, ya
que generalmente se tarda más de 48 horas en obtener resultados. En este sentido, se ha propuesto una
puntuación diagnóstica y posteriormente validada [62, 63]. La presencia de dos de las siguientes cuatro
variables se asocia con alta sensibilidad (100%), especificidad (88%) y

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Tabla 3. Evaluación diagnóstica de HAD

Historia clínica y Exposiciones y agentes inhalados, medicamentos y drogas ilícitas

examen Síntomas generales
Características de la vasculitis sistémica
Características de la CTD
Características de la insuficiencia cardíaca congestiva
Descubrimientos de laboratorio Hematocrito bajo o en descenso, prueba de coagulación; inflamatorio
marcadores (PCR); aumento de LDH (no específico pero asociado con
mortalidad hospitalaria [5])
ANCAs, anticuerpos anti-GBM, inmunocomplejos, enfermedad celíaca
anticuerpos (anticuerpos antigliadina, antiendomisio y
antitransglutaminasa), anticuerpos CTD (ANAs, ENA, anti-CCP o
anticuerpos antifosfolípidos, anticoagulante lúpico)
Prueba de orina con tira reactiva y microscopía para proteinuria, hematuria
y cilindros celulares; estimación de la función renal (urea, creatinina)
BNP
Imágenes Radiografía de tórax: puede ser normal o mostrar hallazgos atípicos con
consolidaciones o infiltrados parenquimatosos asimétricos o focales TCAR:
opacidades en vidrio deslustrado, consolidaciones (focales, irregulares, difusas;
figura 1), nódulos y cavidades (RA, GPA), engrosamiento de septos
interlobulillares (CHF); fibrosis intersticial (en el contexto de DAH
recurrente), patrón UIP en vasculitis MPO [59, 60]
Ecocardiograma (CHF)
Broncoscopia con BAL Confirmación macroscópica de hemorragia, exclusión de bronquios
origen de la hemorragia
Líquido hemorrágico progresivo en derivaciones de muestras de LBA secuenciales
a un diagnóstico de alta confianza de DAH (figura 2)
Citología con recuento diferencial de células
Tinción de Perls con porcentaje de macrófagos cargados de hemosiderina
(diagnóstico de HAD si >20 %) [61]
Las tinciones y cultivos de microbiología para descartar infecciones
Función pulmonar pueden no realizarse PFT durante la fase aguda de DAH;
DLCO/KCOse elevan en las primeras 48 a 72 h debido a la gran afinidad del
monóxido de carbono por la hemoglobina
Fisiología restrictiva si ocurre DAH recurrente
Gasometría arterial: hipoxemia y amplio gradiente alvéolo-arterial
Biopsia Confirmación de la causa subyacente
Biopsia pulmonar quirúrgica: principalmente en pacientes jóvenes sin clínica y
evidencia serológica de una enfermedad sistémica
No se recomienda la biopsia transbronquial ya que suele ser
insuficiente Biopsia renal: si hay evidencia de nefritis activa
Otros sitios (nasal, piel): en el contexto clínico adecuado

PCR: proteína C reactiva; LDH: lactato deshidrogenasa; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de

neutrófilos; GBM: membrana basal glomerular; ANA: anticuerpo antinuclear; ENA: antígeno nuclear
extraíble; CCP: péptido citrulinado cíclico; BNP: péptido natriurético cerebral; GPA: granulomatosis con
poliangitis; ICC: insuficiencia cardiaca congestiva; MPO: mieloperoxidasa;kCO: coeficiente de
transferencia del pulmón para monóxido de carbono.

valor predictivo positivo (75%) para el diagnóstico de HAD inmunorelacionada en las primeras 24
h: 1) aparición de los primeros síntomas respiratorios⩾11 días, 2) síntomas constitucionales (es
decirfatiga incapacitante y/o pérdida de peso >5% durante el mes previo a la presentación), 3)
artralgias o artritis, y 4) proteinuria⩾1 g·L−1. Cuando se aplicó la puntuación en otra cohorte, la
sensibilidad fue del 82 % [58]

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a)

b)

C)

Figura 1. a a c) TCAR de un paciente con HAD caracterizada por opacidades difusas parcheadas en vidrio deslustrado y
consolidaciones.

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Figura 2. Líquido hemorrágico progresivo en muestras secuenciales de LBA.

Tratamiento

Nos centraremos únicamente en el tratamiento de las entidades descritas en este capítulo.

Principios generales

La DAH es una afección médica grave con alta morbilidad y mortalidad que requiere un tratamiento rápido y
activo. En la fase aguda, la insuficiencia respiratoria es el principal factor determinante de la supervivencia y,
por lo tanto, el tratamiento debe centrarse en la asistencia respiratoria. La puntuación propuesta por PTARJETA
ICARDet al. [62] podría ayudar a diagnosticar e implantar un tratamiento inmunosupresor, que es un
denominador común en todas las HAD relacionadas con la inmunidad. En casos no inmunes, el tratamiento de
la afección subyacente debe comenzar lo antes posible.

Tratamientos específicos

Todas las entidades clínicas descritas en este capítulo son raras, lo que impide el diseño de
ensayos controlados aleatorios para evaluar la eficacia de los agentes inmunomoduladores y/o
antiinflamatorios.

ABMAD puede ser una afección potencialmente mortal que requiere una terapia rápida y agresiva para evitar
la progresión a insuficiencia orgánica. Todos los pacientes con síntomas pulmonares deben comenzar con una
terapia combinada, independientemente de su estado renal [13-15]. El enfoque de tratamiento estándar
incluyeIVciclofosfamida y corticosteroides administrados a una dosis inicial de 1 mg·kg−1·día−1
y luego se redujo gradualmente durante 6 a 9 meses hasta lograr la remisión completa, en
combinación con plasmaféresis diaria durante los primeros 14 días. El propósito de la combinación es la
eliminación de los anticuerpos anti-membrana basal glomerular circulantes. Los estudios han
demostrado que esta combinación es más eficaz en términos de resultados que la inmunosupresión
sola [15]. Rituximab, un anticuerpo monoclonal que agota CD20+Las células B se han utilizado como
terapia adyuvante o de segunda línea en casos resistentes [64, 65]. Se recomienda dejar de fumar, ya
que fumar aumenta la probabilidad de DAH en pacientes con ABMAD.

La eficacia del tratamiento con antibióticos en la leptospirosis sigue sin estar clara [66]. La
elección del antibiótico (penicilina, doxiciclina o cefalosporina) no tuvo efecto sobre la mortalidad

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y duración de la fiebre, aunque se observó una tendencia hacia una hospitalización más breve [66]. Un
metanálisis de ensayos controlados no mostró diferencias en la mortalidad, los días de fiebre, el
número de pacientes que presentaban oliguria y el número de pacientes que se sometían a diálisis
según las necesidades entre el grupo de penicilina (considerado el antibiótico de primera línea) y el
grupo de control [67] .yolos corticosteroides no mostraron beneficios significativos y, además, se
asociaron con un aumento de las hospitalizaciones por infecciones [68].IVSe descubrió que la
ciclofosfamida era eficaz en un único ensayo no aleatorizado realizado en la India, aunque este ensayo
adolecía de una serie de defectos metodológicos [69]. La evidencia actual sobre la oxigenación por
membrana extracorpórea (OMEC) en la hemorragia pulmonar en la leptospirosis sigue siendo escasa.
Cada vez se reconoce más el papel de ECMO como una terapia que salva vidas para pacientes con
angustia aguda que requieren estrategias de apoyo avanzadas. En un reciente estudio de cohorte
retrospectivo de un solo centro de 172 pacientes con leptospirosis, 39 (23%) presentaron dificultad
respiratoria moderada o grave [70]. Ocho pacientes se sometieron a ECMO para el síndrome de
dificultad respiratoria aguda refractario con resultados exitosos [70].

En términos de prevención, se ha sugerido la quimioprofilaxis para poblaciones de alto riesgo, pero su

papel sigue siendo controvertido.

En la HPI, los corticosteroides sistémicos representan el tratamiento de primera línea más

utilizado para la inducción y se asocian con una disminución de las recaídas de HAD, una
reducción de la progresión de la fibrosis pulmonar y tasas de supervivencia más altas [71]. Para el
mantenimiento de la remisión, o en casos refractarios a los esteroides, se ha informado el uso de
agentes de segunda línea como hidroxicloroquina, azatioprina y ciclofosfamida [33, 72]. Una
formulación de lipoesteroides (palmitato de dexametasona) también se ha utilizado eficazmente
como tratamiento a largo plazo con una reducción moderada de los efectos adversos de los
esteroides [73]. En el síndrome de Lane-Hamilton, se observó una mejoría clínica de los síntomas
respiratorios en algunos pacientes que siguieron una dieta sin gluten [34-37]. De manera similar,
una dieta sin leche condujo a una mejoría clínica en los casos en los que estaban presentes IgE y
precipitinas a la leche de vaca [38].

En la DAH relacionada con CHF, se recomienda el diagnóstico y tratamiento de la afección cardíaca.

En el contexto de la HAD inducida por fármacos, la retirada de la medicación representa la piedra

angular del tratamiento, la mayoría de las veces, en asociación con corticoides. También se ha
informado el uso de agentes de segunda línea y plasmaféresis [76].

En casos severos y refractarios de DAH, el uso de factor VII activado recombinante (rFVIIa) se ha
utilizado con éxito como terapia de rescate. En dos series pequeñas, el uso de rFVIIa controló con
éxito el sangrado [77, 78]. En DAH grave con insuficiencia respiratoria hipoxémica, generalmente
se justifica la ventilación mecánica invasiva. En formas más severas y refractarias, ECMO puede
usarse como terapia transitoria adyuvante. Sin embargo, el uso de anticoagulación durante
ECMO puede ser problemático. En una pequeña serie de cuatro pacientes con HAD grave y
refractaria, se utilizó ECMO sin complicaciones y todos los pacientes sobrevivieron a la
decanulación [79].

Pronóstico

En pacientes hospitalizados, no existen diferencias entre pacientes con HAD inmune y no

inmune en cuanto a ingreso a unidad de cuidados intensivos, ventilación mecánica y

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mortalidad hospitalaria [63]. Por el contrario, la terapia de reemplazo renal y el uso de corticosteroides,
ciclofosfamida y plasmaféresis se requirieron con mayor frecuencia en pacientes con HAD inmune que
en aquellos con HAD no inmune.

Las recaídas no son comunes en ABMAD y se han descrito en sujetos que continúan expuestos a
desencadenantes ambientales y en pacientes doblemente positivos [13-15].

En la HPI, los datos de pronóstico provienen de informes de casos o series pequeñas. El inicio agudo y el
retraso en el diagnóstico y el inicio del tratamiento contribuyen a la alta mortalidad. Los datos más antiguos
sugieren una supervivencia media de 2,5 a 5,1 años desde el inicio de los síntomas [80, 81]. En una serie de 17
niños con HPI tratados con corticosteroides e inmunosupresión, se observó una tasa de supervivencia a los 5
años del 86% [38]. En otra serie de casos pediátricos, sobrevivieron 32 de 34 pacientes tratados con
corticosteroides (mediana de seguimiento de 3,71 años). Las muertes se debieron a DAH masiva y se
observaron recurrencias en un tercio de los niños tras la reducción de prednisolona [43]. En una serie, la tasa
de mortalidad alcanzó el 14% durante la fase aguda de la enfermedad [32].

Conclusión

DAH representa un síndrome que puede complicar muchas condiciones clínicas y puede poner en
peligro la vida, lo que requiere un diagnóstico y tratamiento oportunos. El manejo de estos pacientes
requiere aportes de varias especialidades, incluyendo cuidados respiratorios y críticos, nefrología y
reumatología. Por lo tanto, se recomienda encarecidamente un enfoque multidisciplinario coordinado
en centros especializados para optimizar los resultados a corto y largo plazo.

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