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Objetivos
• Profundizar el conocimiento en relación al proceso de regulación de la conducta
alimentaria
• Conocer las sustancias que provocan el incremento y la disminución de la ingesta
• Comprender los distintos mecanismos, factores y señales que intervienen en el proceso de
regulación a corto y largo plazo de la conducta alimentaria
• Describir la composición del sistema catabólico a largo plazo
• Analizar los diversos neuropéptidos orexígenos
Contenidos
Introducción ................................................................................................... 2
Hambre y saciedad ........................................................................................... 2
Regulación a corto plazo del hambre .............................................................................. 4
Regulación a largo plazo del hambre ............................................................................... 6
Señales Orexígenas .................................................................................................. 6
Señales Catabólicas .................................................................................................. 7
Neuropéptidos orexígenos............................................................................................ 8
Conclusiones ................................................................................................... 8
Integración metabólica. ..................................................................................... 9
Bibliografía ................................................................................................... 12
7° Curso de Capacitación de Posgrado a Distancia Síndrome Metabólico y Riesgo Vascular
Agosto 2012-Agosto 2013 - Regulación de la Conducta Alimentaria
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Introducción
La obesidad es un problema grave y creciente de salud pública en el mundo. Mientras que la
pérdida de peso se asocia con importantes beneficios en la prevención de la morbimortalidad
relacionada con la obesidad, el éxito del mantenimiento de peso luego de adelgazar, se debe
principalmente a los mecanismos biológicos que favorecen claramente a la recuperación del peso.
El peso no sólo se asocia con el gasto energético y los cambios en el metabolismo de los sustratos,
sino también en el consumo de energía. El aumento del hambre y la saciedad reducida son
objetivos claros en el camino del descenso del peso. Los cambios en el apetito pueden ser
mediados por el cambio de señales, tales como péptidos gastrointestinales relacionados con la
leptina y la comida, promoviendo el consumo de energía. Además, los cambios significativos en la
respuesta neuronal a las señales relacionadas con la alimentación destacan la importancia de las
interacciones entre la regulación homeostática y no homeostática de la ingesta de energía.
En resumen, reducir el peso está asociado con una desregulación del balance energético, lo que
resulta en la recuperación posterior del peso, y por lo tanto es uno de los principales obstáculos del
tratamiento de la obesidad y de la reducción de sus comorbilidades. Analizaremos a continuación,
las adaptaciones en la regulación central y periférica de la ingesta de energía.
Hambre y saciedad
La conducta alimentaria consta de una serie de mecanismos, estrategias y acciones a partir de las
cuáles se cumple el objetivo de obtener nutrientes para mantener el equilibrio energético e
incorporar los elementos necesarios para que el organismo se desarrolle adecuadamente.
El pensamiento actual sobre el papel del cerebro en la alimentación es a menudo origen del
concepto de homeostasis inicialmente propuesto por Claude Bernard. Este mecanismo de
homeostasis es manejado en dos tipos de señales:
• Tónicas
• Episódicas
Las señales tónicas son aquellas que aumentan desde los depósitos tisulares, especialmente del
tejido adiposo, y reflejan lo que a menudo se llama señalización a largo plazo. Los señales químicas
incluyen la leptina, la insulina, ciertas citoquinas y posiblemente la amilina y la adiponectina. Este
sistema de señales refleja el estado metabólico del tejido adiposo y se argumenta que se comporta
como una unidad en la alimentación de la homeostasis energética.
Las señales episódicas surgen en gran medida del tracto gastrointestinal y son generalmente
periódicas por el acto de comer. Estas señales muestran un ritmo sincronizado con la ingesta y los
componentes químicos incluyen la Colecistoquinina (CCK), el Péptido Simil Glucagon 1 (GLP1), la
Oxintomodulina, la Ghrelina, el Péptido YY (PYY) y posiblemente otros péptidos hormonales
liberados por células en y alrededor del tracto gastrointestinal.
La integración de las señales tónicas y episódicas refleja el reconocimiento del cerebro como un
estado dinámico entre los depósitos de energía y el flujo de nutrientes derivados de la ingesta, y la
vía de detección de las señales episódicas. La integración es una instancia en el conjunto de vías
neurales que se extienden desde el núcleo solitario y el área postrema en la parte posterior del
cerebro, hacia el núcleo hipotalámico en el encéfalo basal (Figura 1).
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Figura 1
Sistema de control del apetito
EPISÓDICOS TÓNICOS
CART
+
SISTEMA
NERVIOSO
CENTRAL
PROVENIENTE
DEL
-‐ FEEDBACK
DESDE
EL
CONSUMO METABOLISMO
BASAL
INGESTA
DE OXIDACIÓN
DE
DEPÓSITOS
COMIDA NUTRIENTES
EN
GRASOS
HÍGADO
MODIFICADO
DE
BLUNDELL
(2008)
REGULATORY
PEPTIDES,
32-‐38
Los biomarcadores tónicos se relacionan estrechamente con los rasgos alimentarios mientras que
las señales episódicas lo son a estados motivacionales. La leptina y la adiponectina son
considerados como influencias tónicas y la Ghrelina y el GLP1 como señales episódicas.
Figura 2
Péptidos centrales y control de ingesta
Leptina
-‐ Ingesta
de
comida
+
SNS
Modificado
de
J.E.
Blundell Regulatory Peptides 149
(2008)
32-‐3 8
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Tabla 1
Neuronas orexígenas y anorexígenas
Neuronas Orexígenas Neuronas Anorexígenas
Proopiomelanocortina (POMC)
Neuropéptico Y (NPY)
Hormona liberadora de Corticotrofina (CRH)
Proteína relacionada con Agouti (AgRP)
Hormona liberadora de Tirotrofina (TRH)
Orexina (Orex)
Colecistoquinina (CCK)
Hormona Melanocortina (MSH)
Transcriptor relacionado con cocaína y anfetamina
Galanina (Gal)
(CART)
Ghrelina (GHR)
Neuronas sensibles a Glucosa (NGS)
1. Los factores sensoriales como los receptores visuales, olfatorios y gustativos, son grandes
inductores para iniciar la ingesta. Si además agregamos la masticación, permitiría
comenzar con las primeras señales de saciedad desde los centros periféricos
En humanos obesos los niveles de Ghrelina están disminuidos lo cual puede representar
una adaptación fisiológica al balance energético positivo, excepto en la Obesidad del
Síndrome de Prader Willi en la cual sus niveles se encuentran aumentados como en los
pacientes anoréxicos. Actúa como señal de corto y largo plazo. Luego de la ingesta la
concentración de Ghrelina cae; la alimentación de alto contenido graso no produce caída de
la Ghrelina post prandial lo que sugiere en parte, la falta de saciedad que producen las grasas
cuando son incorporadas.
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a nivel central ejerce un efecto anorexígeno recíproco con la serotonina. Se secreta por el
simple chupeteo, por eso se calman los lactantes con el chupete.
El Péptido similar al Glucagon 1(GLP1) se sintetiza como un precursor que se expresa en las
células L del íleon, en el estómago y en el sistema nervioso central, además del páncreas. En
éste último se originan el Glucagon y otros péptidos, y en el resto de los órganos, se originan
la Oxintomodulina, el GLP1 y GLP2.
La Amilina es co -secretada con la Insulina y administrada por vía periférica induce saciedad,
tal vez por un mecanismo central.
Señales Orexígenas
En ellas intervienen:
• Neuropéptido Y
• Proteína relacionada con los Agouties
• Galanina
• Orexinas A y B
• Hormona Concentrada de Melanina
• Ghrelina (ya descripta)
Neuropéptido Y (NPY).
Sus funciones son:
aumentar el apetito
aumentar la expresión de enzimas lipogénicas en el tejido adiposo blanco
disminuir el gasto energético
disminuir la actividad del sistema nervioso simpático
Su concentración aumenta en:
ayuno
pérdida de peso
restricción alimentaria
ejercicio excesivo
diabetes descompensada
stress
hiperosmolaridad
feocromocitoma
exceso de glococorticoides, testosterona y antiserotoninérgicos
enfermedad por pánico
inanición
Galanina.
Se sintetiza en el intestino delgado y se distribuye en el hipotálamo. Estimula el apetito cuando se
consume una dieta rica en grasas. Estimula la liberación de NPY.
Orexinas A y B.
Son péptidos que se expresan en neuronas del hipotálamo lateral, intestino y páncreas. Aumentan
en situaciones de ayuno y de hipoglucemia. Estimulan también la secreción de Glucagon y
disminuyen la secreción de insulina dependiente de glucosa.
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Señales Catabólicas
Están constituidas por:
• Leptina
• Insulina
• Péptido YY 3-36
• Polipéptido Pancreático
• Oxintomodulina
Leptina.
Su secreción alcanza un ritmo máximo durante la noche y mínimo durante la mañana; es estimulada
por:
Estrógenos
Infecciones agudas
Citoquinas pro inflamatorias
Factor de necrosis tumoral
Interleukina 6
Existen señales periféricas que llevan información sobre el estado de la grasa corporal, a áreas
del cerebro que controlan la homeostasis energética.
Las mujeres tienen mayor concentración de leptina, probablemente por la mayor proporción de
grasa corporal y el tipo de hormonas. Una vez secretada, atraviesa la barrera hematoencefálica,
llega al Núcleo arcuato y, tras interaccionar con receptores específicos, inhibe la síntesis y
liberación del NPY. Además puede actuar sobre neuronas que expresan Proopiomelanocortina y
Trascripto Regulado por Cocaína y Anfetamina de marcado efecto anorexígeno.
La leptina se considera el principal regulador a largo plazo de la conducta alimentaria y del peso
corporal y es reflejo del balance energético. La leptina suprime la producción de hormonas
tiroideas, estimula el sistema nervioso simpático y regula procesos relacionados con el metabolismo
lipídico e hidrocarbonado.
Insulina.
Es una pieza clave en la regulación de la homeostasis glucostática y energética.
A nivel central, la insulina que llega por el torrente circulatorio estimula las neuronas del Núcleo
Arcuato y el Núcleo Paraventricular disminuyendo el apetito y la ganancia de peso. También
estimula la actividad de las señales de saciedad, en especial CCK y Hormona Liberadora de
Corticotrofina por lo que constituye una excelente señal a largo plazo en la regulación del apetito y
control de la homeostasis energética.
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Polipéptido Pancreático (PP).
Es una hormona producida por el páncreas endógeno, exógeno, colon y recto. Se produce en
respuesta a la ingesta, en proporción a las calorías ingeridas, ya que tiene fuerte efecto inhibidor
del apetito. Bloom S descubrió que en los individuos con anorexia nerviosa el PP se encuentra
aumentado, en tanto que en los pacientes obesos, los receptores de PP se encuentran suprimidos.
Oxintomodulina.
Tiene efecto saciógeno. Es liberada a la circulación después de la ingesta. En contraste con GLP es
menos potente como incretina, pero la pérdida de peso inducida por ella es mayor.
Neuropéptidos orexígenos
Sistema Proopiomelanocortina (POMC).
Es procesado como ACTH, α MSH (hormona estimuladora de melanocitos) y endorfinas (α y β).
Ejercen su acción a través de la unión con los receptores de melanocortina con los siguientes
efectos:
• MCR1: pigmentación
• MCR2: producción de glucocorticoides
• MCR3: aumento del gasto energético
• MCR4: disminución de la ingesta
• MCR5: secreción de glándulas sebáceas
Conclusiones
Las señales nutricionales, nerviosas, endocrinas y metabólicas producidas por los distintos órganos y
sistemas que regulan la homeostasis energética, se liberan en respuesta a la situación nutricional y
metabólica en que se encuentra el organismo. La integración de este conglomerado de estímulos
contribuye al mantenimiento estable del peso y a la composición corporal a través de la regulación
del balance energético (ingesta y gasto), en el que interactúa el tracto gastrointestinal y el
sistema nervioso central mediante señales nerviosas específicas.
De todos modos queda mucho por aclarar siempre teniendo en cuenta la variabilidad genética, la
complejidad del organismo y los distintos estímulos que actúan.
Actividades
1. Dentro de la Regulación a Corto plazo (señale la incorrecta)
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c. Otras señales periféricas son la Colecistoquinina, la Exendina 4, Amilina, Péptido similar al
Glucagon 1 y Péptido liberador de Gastrina
d. Los receptores α2 de la noradrelanalina promueve la conservación de energía, estimulando la
ingesta de Hidratos de Carbono cuando los depósitos de glucógeno están bajos.
3. ¿Cómo explicaría que un hombre y una mujer de la misma edad con el mismo índice de masa
corporal tengan diferente nivel de leptina en sangre? ¿A cuáles elementos podríamos atribuirlo?
a. La mujer tiene una mayor producción de leptina por unidad de masa grasa
b. La presencia de estrógenos
c. La mayor proporción de grasa subcutánea
d. Todas son correctas
Integración metabólica.
La dieta debe satisfacer las demandas energéticas.
El hábito de comer excesivas cantidades de alimento en pocas comidas diariamente, nos conduce a
procesos adaptativos que determinan cambios en los patrones metabólicos, así como en los
combustibles utilizados. El comportamiento de los combustibles energéticos posibilita evaluar el
estado metabólico del paciente en las distintas etapas del estado prandial y postprandial. La
homeostasis nutricional (que comienza con la ingesta, la digestión y absorción de nutrientes en el
tubo digestivo) tiene un rol fundamental dentro del balance energético, ya que en estos
mecanismos se implica la regulación del apetito y conducta nutricional a nivel del hipotálamo.
Las interacciones metabólicas comprenden la interconexión de todos los órganos que usan y
generan combustibles y convergen para mantener un equilibrio dinámico adecuado a las distintas
situaciones que enfrenta el organismo. Esto incluye el adecuado abastecimiento y distribución de la
energía y la excreción de los distintos metabolitos celulares.
Hay un equilibrio entre los procesos degradativos o de combustión (catabolismo) y los de biosíntesis
(anabolismo). Las perturbaciones químico-energéticas son la base de las enfermedades del
metabolismo. Éstas alteran la morfología y estructura de nuestro cuerpo.
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ingeridos, se digieren por medio de enzimas hidrolíticas; así transforman a los nutrientes, hidratos
de carbono, proteínas y grasas, en elementos más simples capaces de ser distribuidos por la sangre.
Con excepción de los lípidos, la mayoría de los productos de la digestión deben pasar a través del
hígado, antes de ingresar al torrente sanguíneo. El hígado es el primer órgano comprometido en el
nivel sanguíneo de glucosa, aminoácidos y lípidos.
Figura 3
Interacciones metabólicas entre los principales órganos que metabolizan combustibles
GLUCÓLISIS
GLUCÓLISIS
β
OXIDACIÓN PROTEÓLISIS CEREBRO
Glucógeno
H βOXIDACION
I CORAZON
G
Triacilgliceroles
CIRCULACIÓN
A
Β OXIDACIÓN
D βOXIDACION
TEJIDO
O ADIPOSO
SÍNT.
AC.
GRASOS Triacilgliceroles
INTESTINO
La glucosa 6 fosfato es metabolizada también por la vía de la pentosa fosfato para proveer de
nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) necesaria para la síntesis de ácidos grasos.
Los tejidos glucosa dependientes, es decir, aquéllos que presentan especialización tisular para la
glucosa, son el cerebro, células intestinales, médula renal, eritrocito, linfocitos y demás glóbulos
blancos.
Los aminoácidos no tienen compuestos para su almacenamiento. Los aminoácidos libres son
utilizados para la síntesis de proteínas, muy activa en hígado no sólo por el recambio rápido de
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proteínas propias del hígado, sino también porque en él se produce la mayor parte de las proteínas
plasmáticas. Los aminoácidos de la dieta en exceso son rápidamente catabolizados en su mayoría a
hidratos de carbonos y grasas, de esta manera sirven también como combustibles energéticos para
procesos oxidativos. Estas se convierten en Acetil Co A o en intermediarios del ciclo del ácido
cítrico.
Los aminoácidos de cadena no ramificada son metabolizados por el hígado donde la cadena
carbonada se utiliza para la gluconeogénesis. Los aminoácidos de cadena ramificada (la leucina,
la isoleucina y la valina) son utilizados por el músculo para la producción de energía. Los grupos
amino transferidos en transaminaciones y liberados como amoníaco NH3 ingresan en el ciclo de
formación de urea; las mitocondrias del hígado son el único sitio que posee las enzimas necesarias
para transformarlo en un producto fácilmente excretable.
Los lípidos llegan al hígado por la circulación general, salvo el glicerol y los ácidos grasos de cadena
menor de 10 carbonos. Los ácidos grasos de cadena corta se unen a la albúmina y son transportados
al hígado por circulación portal. Los triacilgliceroles, así como mono o diglicéridos, resultantes de
la digestión de grasas neutras en el intestino, son incorporados por los quilomicrones. Los
remanentes de quilomicrones (en conjunto con fosfolípidos y proteínas), luego de ser expuestos a la
lipoproteinlipasa, arriban al hígado para degradarse y convertirse en triacilgliceroles los cuales se
incorporan con apoproteína B a las VLDL y enviadas a la circulación general.
El Acetil Co A generado por degradación de ácidos grasos y glucosa es utilizado para la síntesis de
colesterol. El colesterol tiene un papel preponderante en la síntesis de ácidos biliares indispensable
para la digestión y absorción de la grasa por el intestino.
El organismo está expuesto a una cantidad de productos incorporados como los contaminantes de
los alimentos, pesticidas, conservantes y colorantes adicionales. Algunos de ellos son
biotransformados en el hígado en el retículo endoplásmico de los hepatocitos. El etanol también es
un compuesto extraño y es metabolizado en el hígado por el sistema microsomal; por esta razón
25gr diarios no producen grandes desequilibrios por ser convertido en productos inocuos.
En el tejido adiposo la glucosa se oxida a Acetil Co A la que da origen a los ácidos grasos mediante
el complejo multienzimático por un mecanismo dependiente de la insulina. El triacilglicerol es el
lípido de almacenamiento principal en el tejido adiposo. Luego de su hidrólisis por la lipasa sensible
(inhibida por la insulina) es eliminado a la circulación como ácidos grasos libres y glicerol.
En la obesidad los carbonos de la glucosa van a desviarse a Acetil CoA y se almacenarán como
Triglicéridos. Las dietas ricas en grasas aumentarán los quilomicrones, las VLDL y sus productos
de degradación.
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Actividades
4. Con respecto a los nutrientes (señale la incorrecta)
5. Señale la incorrecta:
1. b
2. d
3. d
4. a
5. c
Bibliografía
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saciety. Endocrinology 2006;147:3-8
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