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Etiología

Alberto Fernández Lommen

Infección por Virus de Inmunodeficiencia Felina
CLINICA VETERINARIA AYAVET Avda. Infante Don Luis, 7 – Local 1. 28660 BOADILLA DEL MONTE (MADRID) ayavet@ayavet.com. Alicia Fernández de Cózar

Alberto Barneto Carmona

El Virus de la Inmunodeficiencia Felina (FIV) fue aislado en California (EEUU) en el año 1987. Es capaz de provocar en el gato afectado un cuadro similar al Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida Humano (SIDA), razón por la que comenzó a estudiarse con mucho interés como modelo animal de dicha enfermedad. Se trata de un LENTIVIRUS de la Familia Retroviridae, como el del Maedi-Visna Ovino y el de la Anemia Infecciosa Equina ( Fig. 1) Cada partícula vírica tiene un núcleo con doble cadena de ARN rodeado de proteínas de cubierta. Posee la enzima TRANSCRIPTASA INVERSA, capaz de crear una copia de ADN a partir del ARN vírico, la cual se integra en forma de PROVIRUS en el genoma de

la célula infectada y puede replicarse junto a ella. El genoma vírico se organiza de la siguiente manera: dos regiones LTR (regiones de Repetición Terminal Larga) rodean varias zonas de lectura de genes, siendo las más importantes las que representan a los genes gag, pol y env, encargados de codificar las principales proteinas estructurales y enzimáticas del FIV. Los genes env codifican proteínas de envoltura que tienen su importancia a la hora de diferenciar los subtipos virales. Se han descubierto cuatro subtipos virales que infectan de manera natural a gatos de diferentes áreas geográficas: Subtipo A en California y Europa; Subtipo B en Centro y Este de EEUU; Subtipo C en Canadá; y Subtipo D en Japón. En un mismo gato infectado puede haber diferentes subtipos, lo que indica falta de protección cruzada frente a los mismos. SE TRATA DE UN VIRUS CON ALTA CAPACIDAD DE MUTACIÓN DENTRO DEL MISMO INDIVIDUO INFECTADO, ya que la expresión de las proteinas de envoltura del virus dentro del mismo individuo están sujetas a una fuerte variación dependiente de la respuesta inmune del gato. Es decir, un mismo subtipo viral puede crear diferentes proteinas de envoltura si infecta a diferentes gatos. La prevalencia de la infección por FIV varía según el área geográfica estudiada: En EEUU, según las zonas, oscila entre el 4 y el 24%. En Italia y Japón, países donde hay una importante población de ga-

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Fig 1: Estructura de retrovirus.

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Patogenia

tos vagabundos, la cifra sube hasta el 25-30%. En Madrid, según datos de un estudio realizado en 2000 sobre la población sana que acude al Veterinario, se encontró un 9,4% de gatos positivos a FIV. Aunque experimentalmente se han descrito todas las vías parenterales como posible entrada del virus, la infección natural se produce casi siempre por mordedura de un gato infectado a otro sano. Los hábitos territoriales, sobre todo en machos enteros vagabundos o que viven en semilibertad, hace que éstos tengan hasta 3 veces más probabilidades de contraer la infección que las hembras. La prevalencia aumenta con la edad, siendo la media de los gatos afectados de 5 años y medio. El FIV no sólo afecta a gatos domésticos. Se ha detectado infección viral en felinos salvajes (leon, guepardo, puma...), aunque no se ha demostrado que en ellos produzca enfermedad. En el medio ambiente, el virus es inactivado fácilmente por los desinfectantes habituales e incluso el agua caliente. La transmisión indirecta por fomites no se ha demostrado. FIGURA 2: Gato FIV positivo que además padecía un tromboembolismo braquial como consecuencia de una cardiomiopatía hipertrófica • 2ª FASE (FASE ASINTOMÁTICA): El virus se encuentra tanto en células sanguíneas mononucleares (linfocitos, monocitos y macrófagos) como en órganos no linfoides (pulmones, intestino, riñones, SNC). En este periodo aparece una respuesta inmune efectiva por parte del hospedador, caracterizándose por la ausencia de signos clínicos. El gato hace una vida normal durante un periodo largo, desde varios meses hasta 8 años. No es un periodo de latencia viral verdadero, ya que la producción de virus en células y tejidos infectados continúa, y aún es posible encontrar virus en glándulas salivares, linfocitos, suero, plasma, LCR, semen y tejidos linfoides. Desde el punto de vista diagnóstico, es posible la detección tanto de Ac como de Antígeno circulantes.

La mayor parte de la patogenia se conoce a través de infecciones inducidas de manera experimental en gatos libres de patógenos específicos (LPE). De esta forma se han descrito hasta SEIS FASES TEÓRICAS EN LA INFECCIÓN POR FIV(ver Tabla 1). • 1ª FASE (FASE AGUDA): El virus penetra por inoculación, replicándose en los tejidos linfoides regionales durante 4 semanas. A continuación pasa a glándulas salivares y a la sangre, donde infecta a los Linfocitos T. Es este un periodo en el que puede haber algunos signos inespecíficos de enfermedad como fiebre, linfoadenopatía, enfermedades respiratorias... La duración de esta primera fase es de hasta 4 meses post-infección y, desde el punto de vista diagnóstico, se caracteriza por una aparición tardía de Anticuerpos (Ac) frente al virus: no antes de los tres meses post-infección. Este dato es muy importante para evitar falsos negativos en los test de detección de Ac frente al FIV.

• 3ª FASE (FASE DE LINFADENOPATÍA GENERALIZADA PROGRESIVA): Es esta una fase que

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se solapa con la anterior en algunos gatos. Lo que sucede es que, a medida que el virus se replica, desaparecen paulatinamente las poblaciones de linfocitos T colaboradores (CD4+) a la vez que proliferan los linfocitos B. Desde el punto de vista clínico se manifiesta en algunos gatos en forma de linfadenopatía progresiva, lo cual hace sospechar la presencia del FIV. • 4ª FASE (FASE DE SIDA): A medida que avanza la replicación vírica, se produce un fenómeno clave en el desarrollo de la enfermedad. Las poblaciones de linfocitos T CD4+ disminuyen hasta niveles inapreciables, mientras que otra de las poblaciones de estas células, los linfocitos T citotóxicos (CD8+), se activan y aumentan en número. Si se hace una relación entre las poblaciones de CD4+ y CD8+ en un gato no infectado, ésta se encuentra por encima de 1 (mayor cantidad de los primeros que de los segundos). Sin embargo, en la mayoría de los gatos infectados por FIV durante más de 18 meses, esta relación se invierte, haciéndose menor de 1 al bajar la población de CD4+ mientras se eleva la de CD8+. La consecuencia última de esta inversión es la inmunosupresión y exposición de todo el organismo a una gran cantidad de virus circulante. Los gatos en fase de SIDA tienen una esperanza de vida media de un año.

• 5ª FASE (FASE DE ENFERMEDADES DIVERSAS ASOCIADAS): Esta fase se solapa con la anterior y se caracteriza porque los gatos pueden padecer cualquiera de las enfermedades que describiremos en el capítulo de los signos clínicos. La producción de anticuerpos frente a las proteínas de cobertura comienza a las tres semanas post-infección y se mantiene alta durante toda la enfermedad, con aumento de todas las inmunoglobulinas, en especial de las IgG. Esto se traduce en la aparición de gran cantidad de inmunocomplejos circulantes, que causan enfermedad (glomerulonefritis, uveitis, enfermedades de la piel, gingivoestomatitis...). Otra agresión del FIV al sistema inmune es la activación de los oncogenes y la inactivación de los factores supresores tumorales. El virus produce lesiones muy específicas en el SNC, que no se relacionan con las de otros órganos. Parece ser que el mecanismo de daño neuronal es debido a alteraciones en los astrocitos, los cuales regulan el nivel de glutamato extracelular, un neurotransmisor excitatorio. Un exceso de glutamato, como consecuencia del daño a los astrocitos, se traduce en toxicidad y muerte neuronal progresiva. • 6ª FASE (FASE TERMINAL): Sea cual sea la enfermedad padecida por el animal infectado por FIV, llegará un momento en el que la cantidad de virus en sangre es máxima y hay agotamiento del sistema defensivo, lo cual es incompatible con la vida. Desde el punto de vista diagnóstico es importante resaltar que algunos gatos llegan a esta fase con un agotamiento real de la capacidad de crear Ac frente al virus, por lo que los test comerciales pueden proporcionar un falso negativo (ver Tabla1).

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CD4/CD8 Las siglas CD4+ y CD8+ designan dos subpoblaciones de linfocitos T que se diferencian por sus proteínas de cubierta celular, las cuales actúan como receptores antigénicos. Estas proteínas tienen una denominación común CD (Cluster de Diferenciación). Los receptores tipo CD4+ están asociados a la respuesta inmunitaria (Linfocitos T colaboradores ó helper), mientras que los tipo CD8+ están asociados a los linfocitos T citotóxicas ó killer.

Fig 3: partículas víricas saliendo de célula infectada

Infección por Virus de Inmunodeficiencia Felina 6-Fase terminal Caquexia

FASE

1-Aguda 4-SIDA

Signos Clínicos

2-Asintomático

3-Linfadenopatía 5-Enfermedades asociadas

TABLA 1: RESUMEN DE LAS FASES DE LA INFECCIÓN POR FIV Y MEDIOS DE DIAGNÓSTICO RECOMENDADOSTABLA 3: RESUMEN DE LAS FASES DE LA ENFERMEDAD POR FIV Y MEDIOS DE DIAGNÓSTICO RECOMENDADOS Signos clínicos No existen Inespecíficos o no se observan Aumento ganglionar , inespecificos Infecciones crónicas no oportunistas(Gingivitis, dermatopatias, oftalmologicas…)y oprtunistas (haemobartonella, calicivirus, toxoplasma..) Duración Hasta 12 semanas Meses-Años 2-4 meses Meses - años Máximo 1 año Diagnóstico ELISA PCR ELISA PCR ELISA PCR ELISA PCR ELISA PCR Comentarios Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo Positivo Falsos neg Positivo

Falsos negativos (repetir en 3 meses)

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Hay factores que influyen en la velocidad del curso de la enfermedad en cada gato: la edad del animal (gatos muy jóvenes tienen cursos más rápidos); la vía de inoculación (se ha observado que los gatos que padecen la infección natural padecen más frecuentemente cuadros de SIDA frente a los gatos con inoculación experimental, los cuales son más propensos a padecer tumores); la cepa viral; el estado inmune del gato...

Son muchos los cuadros clínicos asociados a la infección por FIV. La infección por el virus en sí provoca en el animal una linfadenopatía inespecífica en las fases aguda y asintomática y, a veces, fiebre y anorexia transitorias. La lista de enfermedades descritas en gatos FIV positivos es extensísima. Para hacer más fácil la comprensión, podemos hablar de enfermedades asociadas a FIV frecuentes y esporádicas.

Infecciones Oportunistas Como se ha dicho en la patogenia, el FIV va eliminando paulatinamente la capacidad de respuesta inmune del gato frente a ciertas agresiones. Sin embargo no está clara la mayor incidencia de infecciones oportunistas en gatos FIV positivo. Podría decirse que estos animales son capaces de luchar frente a las infecciones, pero lo hacen de manera errónea. Es por ello que las últimas tendencias recomiendan tratar a estos animales de manera más agresiva y prolongada cuando padecen infecciones oportunistas. Se ha descrito una larga lista de patógenos que aprovechan el status inmunodeprimido del gato: Virus : FeLV, Calicivirus, Virus PIF, Virus sincitial felino... Protozoos: Toxoplasma, Criptosporidium... Hongos: Criptococos, dermatofitos... Parasitos: Demodex, Sarcoptes... Bacterias que van a producir estomatitis, abscesos, enteritis.. Neoplasias: Aunque no estamos frente a un oncovirus en el sentido estricto, hay cinco veces más probabilidades de que un gato positivo a FIV padezca linfoma o leucemia. El FIV, más que inducir di-

Enfermedades frecuentemente asociadas al FIV
Casi todos los gatos FIV positivo y enfermos lo están por uno de estos cuatro síndromes:

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Gingivoestomatitis en gato positivo FIV.Figura 4a: Faucitis en un gato FIV positivo; Figura 4b: Síndrome GE en un gato FIV positivo. rectamente la aparición de tumores, inhibe los factores supresores tumorales y activa los oncogenes. Es por ello que no suele encontrarse genoma vírico cuando se realizan test de PCR sobre tejido tumoral de gatos positivos. En contraste con el Virus de la Leucemia Felina (FeLV) que provoca sobre todo tumores de células T, el tumor más frecuente en gatos afectados por FIV es el LINFOMA DE CELULAS B. Las variedades más habituales encontradas son los linfomas en cabeza y cuello, el linfoma renal y el alimentario, con los síntomas correspondientes a cada localización. Hay que hacer siempre biopsia en estos casos para evitar confundir un linfoma multicéntrico con una linfadenopatía generalizada progresiva que es tan frecuente en estos pacientes. Otros tumores descritos en asociación al FIV son los carcinomas mamarios, de células escamosas, fibrosarcomas y mastocitomas. Gingivoestomatitis(GE) Es quizás el cuadro más frecuentemente asociado a este virus. Curiosamente, este síndrome no se ha descrito en gatos LPE (Libres de Patógenos Específicos). Sólo se produce en individuos que, además de ser portadores de FIV, están expuestos a otros patógenos, llamados COFACTORES, de los cuales los más conocidos son FeLV, Calicivirus, Herpesvirus Felino tipo 1 y la flora bacteriana saprofita de la mucosa oral. Desgraciadamente se desconoce la causa real de este síndrome, aunque se ha postulado la teoría de una respuesta inmune exagerada y errónea frente a una agresión crónica por parte de determinados antígenos. Se ha comprobado que los gatos que padecen GE tienen los linfocitos circulantes activados, con mayor expresión de citoquinas inflamatorias. Desde el punto de vista clínico, lo que se produce es una inflamación proliferativa de tipo linfoplasmocitaria que empieza en las encías y en las fauces para posteriormente ir avanzando hacia delante afectando a toda la boca y la base de la lengua en los casos más graves. Este cuadro puede aparecer en cualquiera de las fases de desarrollo de la enfermedad. Los síntomas son sangrado de encías, halitosis, dolor e incapacidad para masticar. Al gato le cuesta cada vez más comer, hasta que se queda

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literalmente mirando la comida, y su estado general se deteriora rápidamente. Una vez diagnosticado mediante biopsia, el tratamiento más efectivo en los cuadros graves es la extracción sistemática de los molares y premolares, poniendo especial atención en la eliminación de todas las raíces. En pocos días el gato recupera el apetito y el proceso inflamatorio desaparece. Síndromes Neurológicos Son capaces de provocar lesiones inflamatorias del tejido nervioso en aproximadamente el 30% de los gatos infectados. Estas lesiones afectan al núcleo caudado, al mesencéfalo y a la porción rostral del tronco cerebral. En la anatomía patológica se ven infiltrados mononucleares alrededor de vasos y en meninges, así como nódulos gliales. Se manifiestan por cuadros de sutiles a severos: cambios de comportamiento (agresividad ó temor), trastornos del sueño, patrones de conducta compulsiva, ataxia, incapacidad para dar peque-

ños saltos, anisocoria... Se han descrito casos de reversión de los trastornos neurológicos por una posible adaptación del encéfalo felino y consecuente resolución de lesiones transitorias. Estos casos son más frecuentes cuando la afectación neurológica aparece en la fase aguda de la infección. Las alteraciones del SNC en gatos positivos a FIV son las que mejor responden a tratamiento con Zidovudina (AZT).

Enfermedades asociadas a FIV que aparecen esporadicamente
Al tratarse de un virus que afecta a células linfoides, casi en cualquier lugar del organismo del gato pueden darse cuadros patológicos. Los más frecuentemente descritos son: Nefropatía Asociada a FIV Padecen cuadros sostenidos de proteinuria y azotemia por glomerulonefritis que evolucionan lentamente hasta insuficiencia renal.

Fig.5. Autoaglutinación en frotis sanguíneo de un gato positivo a FIV.

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Enfermedad Ocular La más frecuente es la uveitis anterior (inducida directamente por el FIV ó por sobreinfección por Toxoplasma), aunque también se han descrito infiltraciones leucocitarias puntiformes del vítreo (pars planitis), degeneración retiniana focal y hemorragias retinianas. Infecciones de Piel Siempre son secundarias a patógenos oportunistas. El tipo de gato que padece la enfermedad muy frecuentemente sufre heridas por mordedura, las cuales cicatrizan lentamente a pesar del tratamiento agresivo. También tienen mayor predisposición a padecer demodicosis, sarna notoédrica y dermatofitosis. Enfermedades Hematológicas Han sido descritas citopenias asociadas a gatos infectados, aunque también son características las enfermedades mieloproliferativas. Otro hallazgo muy frecuente en gatos FIV positivos es la aparición del fenómeno de la Autoaglutinación de los hematíes. Esto se puede observar macroscópicamente en un frotis sanguíneo como un punteado rojizo que no se elimina mediante la prueba del suero salino. Al mirar al microscopio
-Pérdida ponderal / Caquexia -Fiebre crónica -Glomerulonefritis (ENF RENAL) -Síndrome panleucopénico / Diarrea (ENF GI -Gingivitis-Estomatitis -Enfermedad mieloproliferativa / Eritroleucemia -Linfosarcoma / Leucemias linfoideas (TUMORES)

el frotis teñido se observan las típicas “pilas de monedas” (FIGURA 5). La explicación que se ha dado a este fenómeno es la fuerte concentración de Ac circulantes en la sangre del gato con inmunodeficiencia, los cuales crean inmunocomplejos con los glóbulos rojos y los aglutinan Coinfección con FeLV La población afectada con FIV se solapa muchas veces con la que tiene predisposición a padecer infección por FeLV (gatos que viven en colonias sin control sanitario). Aunque el FIV es clásicamente un virus que provoca enfermedad de desarrollo lento, la coinfección con FeLV acelera ostensiblemente el cuadro clínico y su gravedad. Son frecuentes la anorexia, pérdida de peso, diarrea, fiebre, deshidratación, depresión y enfermedad neurológica. La infección dual tiene por esto un pronóstico mucho peor que la infección de cualquiera de los virus por separado (ver Tabla2).
+++ +++ +++ +++ ++ ++ ++ + + +++ +++ ++ ++ ++ + + + +

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-Uveitis anterior/Pars planitis/glaucoma (ENF OCULARES)

-Cambios de conducta/demencia/neuropatías periféricas (ALT.COMPORTAMIENTO/NEUROLÓGICAS)

TABLA 2: COMPARATIVA DE ENFERMEDADES ASOCIADAS A LAS INFECCIONES POR LOS VIRUS DE LEUCEMIA E INMUNODEFICIENCIA FELINAS

Diagnóstico

Fernández A., Fernández A. y Barneto A.

Muchas son las pruebas de diagnóstico que se han utilizado para detectar la presencia de infección en el animal sospechoso. De manera rutinaria, el test

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más habitual por lo fácil y fiable del resultado es el ELISA en sangre para detección de Anticuerpos. Se puede realizar en suero, plasma ó sangre completa y hay kits comerciales en el mercado que nos permiten realizar la prueba en la misma clínica. ¿Por qué se usa la detección indirecta de Ac en sangre en lugar de la de virus? Porque la infección por FIV es muy lenta y en su fase asintomática (la más larga) la cantidad de partículas virales libres circulantes es mínima y son difíciles de detectar por métodos rutinarios. Además, por la propia naturaleza de los retrovirus es casi imposible que el gato elimine la enfermedad, lo cual confiere mucha sensibilidad al test de Ac circulantes. Eso se traduce en que prácticamente todo gato positivo a Ac desarrollará la enfermedad. El resultado de un primer test ELISA positivo debe confirmarse con otra técnica más específica. En los países sajones se utilizan como prueba de confirmación el Western Blot, que también detecta Ac circulantes. Unos pocos laboratorios utilizan para el mismo caso la Inmunofluorescencia indirecta. Desgraciadamente en España no son pruebas que se realicen rutinariamente.

Desde la aparición de la técnica de la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR), ha surgido una pequeña revolución en el diagnóstico de las enfermedades infecciosas. Utilizada en manos expertas es capaz de detectar mínimas cantidades de ARN –ADN viral en la muestra. Actualmente es la prueba más fiable en nuestro país, TANTO PARA CONFIRMAR LOS RESULTADOS POSITIVOS COMO PARA DETECTAR FALSOS NEGATIVOS. La única salvedad es que debemos esperar un mínimo de 3 semanas desde que el virus haya penetrado en el organismo del gato para que éste pueda ser encontrado en sangre circulante.

PCR La falta de pruebas de diagnóstico altamente fiables en inmunología hizo que hace unos años se desarrollara la técnica de la PCR. Mediante ella somos capaces de detectar mínimas cantidades de ARN ó ADN del agente infeccioso que buscamos. La muestra a analizar se “rompe” molecularmente hasta conseguir fragmentos de ADN/ARN. Después se añaden los detectores ó primers, que son secuencias complementarias de Ac. Nucleicos conocidas del agente infeccioso a localizar. Si el agente está en la muestra, la reacción se producirá y mediante un proceso de amplificación se conseguirá visualizar en forma de bandas, lo cual nos dará el diagnóstico positivo.

El test rutinario de ELISA debe ser interpretado:

Fig.6: ELISA comercial positivo para FIV

Fig 4: PCR positivo para FIV.

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Causas de falsos negativos en el test de elisa para FIV Causas de falsos positivos en el test de elisa para FIV

Fernández A., Fernández A. y Barneto A.

Periodo de incubación Desde que entra el virus en el organismo, se replica y el hospedador comienza a producir Ac detectables en sangre, pasa un periodo no menor de 3 meses. Es por ello que en gatos con un test negativo y sospechosos de haber contraído el virus, la recomendación es repetir la prueba a los tres meses, en especial si hay signos compatibles con la enfermedad. Errores del clínico La recomendación sería repetir el diagnóstico en un laboratorio de referencia, a ser posible mediante otra técnica. Enfermedad muy avanzada Hay individuos que en la fase terminal de la enfermedad no producen Ac frente al FIV. Respuesta celular adecuada Como ocurre con algunas poblaciones de personas frente al VIH, se han descubierto casos de gatos que poseen una capacidad de respuesta inmune celular muy fuerte frente a la infección y, por lo tanto, no manifiestan Ac aun teniendo el virus.

Ac calostrales pueden durar 4 meses o más, por lo que habrá que retestar cuando el gatito tenga 8 meses de edad para estar seguros de la fiabilidad del resultado. Otra posibilidad para no esperar tanto tiempo sería detectar la presencia de virus mediante PCR. Inmunidad cruzada Se han descrito casos de gatos afectados por otras enfermedades infecciosas (FeLV, PIF, Toxoplasma) que han dado pruebas positivas de Ac sin padecer el FIV. Todos estos casos son indicativos de la dificultad del diagnóstico de una enfermedad de la que aún se desconocen muchos aspectos. Para complicar más el tema se descubrió en un estudio la presencia de gatos con infección subyacente por FIV pero que daban pruebas negativas tanto en los test de ELISA rutinarios como en la PCR. La infección fue detectada porque a esos animales se les indujo la eliminación de la población de Linfocitos T CD8+ previa a una prueba de cultivo celular. Esto demostraría el papel tan importante que juegan esta población de linfocitos en la inhibición de la replicación del virus. Como conclusión principal podemos extraer que el test de ELISA para Ac frente al FIV es una buena prueba de rutina pero CUANDO DÉ POSITIVO, SIEMPRE DEBEREMOS CONFIRMARLO MEDIANTE OTRA PRUEBA EN NUESTRO LABORATORIO DE REFERENCIA (En nuestro caso preferimos la PCR). Tenemos que confirmar también en cualquier gato negativo con cuadro clínico sospechoso, así como en los gatitos positivos menores de 8 meses. Una vez que hayamos hecho el diagnóstico serológico y tengamos un gato infectado por FIV nos podemos plantear la siguiente pregunta: ¿En qué fase de la enfermedad se encuentra? O dicho de otra forma ¿qué pronóstico le digo a mi cliente que va a tener su mascota? Desgraciadamente no tenemos hoy en día un estándar que nos asegure en qué momento se va a desarrollar un SIDA. Sabemos que la aparición de citopenias y la subi-

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Teoría del valor predictivo positivo Se produce este fenómeno en el diagnóstico de enfermedades de baja incidencia y consiste en la existencia de un porcentaje de error intrínseco que no puede evitarse. Dicho error se ha cifrado en el caso del FIV entre un 2 y un 30% de los casos. Es por ello que se recomienda siempre confirmar un diagnóstico positivo de FIV mediante otro método. Presencia de Ac Maternales Quizás el caso más típico de falso positivo. El gatito que toma el calostro de una madre portadora de FIV ingiere Ac frente al virus que podrán ser detectados por un test rutinario de ELISA. Estos

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- Trombocitopenia

-Hipergammaglobulinemia

TABLA 3: COMPARATIVA DE ALTERACIONES HEMATOLÓGICAS ASOCIADAS A INFECCIONES POR VIRUS DE LEUCEMIA E INMUNODEFICIENCIA FELINAS Alteraciones hematológicas -Linfopenia / Neutropenia -Anemia hemolítica / anemia aplásica

da de globulinas en sangre pueden darse durante toda la fase asintomática, por lo que no tienen valor pronóstico. Ultimamente se realizan cada vez más las citometrías de flujo para valorar poblaciones leucocitarias. Gracias a ello podemos conocer el índice de Linfocitos T CD4+/CD8+ en cada enfermo. Un gato normal mantiene esta relación por encima de uno, mientras que el gato infectado por FIV invierte dicho ratio (ver en “Patogenia”). Sin embargo, esta relación puede estar alterada durante mucho tiempo sin que haya variación en la salud del animal, por lo que no está claro aún su valor pronóstico. Con la aparición de los últimos métodos de PCR se están cuantificando los niveles de ARN viral en sangre periférica. Así, se ha intentado caracterizar cada fase de la enfermedad: al principio los niveles son altos (fase aguda), para disminuir posteriormente y estabilizarse en la fase asintomática, aumentando de nuevo en la fase terminal, por lo que, unido a los datos clínicos, podría ser una prueba de gran valor para conocer el pronóstico de cada gato enfermo.

1-Tratamiento con antirretrovirales
Tratan de eliminar ó al menos enlentecer el desarrollo del propio virus. Los dos únicos fármacos utilizados en gatos son del grupo de los inhibidores de la Transcriptasa Inversa: • ZIDOVUDINA (AZT) Retrovir® Lab. Glaxo-Welcome; Dosis 5-15 mg/kg VO ó SC/ 12 horas. Puede utilizarse durante largos periodos de tiempo si no tiene efectos secundarios. Las principales mejorías constatadas son que disminuye la carga vírica en el animal, mejorando el estado inmunitario. La mayoría de los gatos tiene aumento del ratio CD4+/CD8+ a lo largo del tratamiento. En los cuadros de tipo neurológico es en los que se ha observado un mejor efecto. Desafortunadamente se han descrito en gatos efectos secundarios como anorexia, diarrea, pérdida de peso y anemia no regenerativa. Por ello se recomienda monitorizar el hemograma del animal en tratamiento y, si el hematocrito baja hasta el 20%, se suspende el tratamiento durante 2 semanas, en el curso de loas cuales la anemia suele recuperarse. Se recomiendan ciclos de 21 días con descansos de 10-15 días o bien la administración contínua durante 6 meses si las condiciones del gato lo permiten. Quizás el gran problema del AZT en España es lo difícil que es acceder a él. Se trata de un medicamente de uso estrictamente hospitalario y, en condiciones normales, no es posible conseguirlo. PMEA (9-(2-fosfonilmetoxietil) adenina; Dosis 6.25 mg/kg/ 24 horas en dos inyecciones SC durante 7 semanas. Se trata de otro inhibidor de la transcriptasa inversa. Se ha utilizado en investigación con buenos resultados . Por desgracia los efectos secundarios son muy frecuentes y graves, por lo que no se utiliza de manera rutinaria. Además se trata de una molécula que no está comercializada en España.

Tratamiento

+++

FIV + + +

FeLV +++ +++ + ++

No se ha encontrado hasta el momento ningún tratamiento efectivo contra el FIV. Son varias las estrategias que se han adoptado, especialmente basándose en los conocimientos adquiridos a partir del tratamiento de enfermos VIH. De más a menos específicos podemos dividir los tratamientos en tres tipos:

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Vacunación

Fernández A., Fernández A. y Barneto A.

2-Tratamiento con inmunomoduladores
Son medicamentos que de una manera u otra modulan la respuesta del organismo frente a una infección viral. Se han utilizado varios en medicina veterinaria frente a los retrovirus, pero los más habituales son: • INTERFERON a HUMANO: Se puede utilizar a dosis altas ó bajas. A dosis altas por vía parenteral (100 UI/Kg y día) parece ser efectivo como preventivo para la infección por FIV en gatos. Por esta vía tiene el inconveniente de que a los pocos meses los gatos presentan Ac neutralizantes frente a la molécula de interferón y debe dejar de utilizarse. A dosis bajas por vía oral (60 UI/ gato y día) estimula el apetito, mejora los signos clínicos y la supervivencia. Actualmente se trabaja en protocolos de combinación de Interferón a con AZT los cuales han demostrado mayor eficacia para evitar la reactivación de virus latente en las células de la médula ósea.

todo ello se consigue una disminución significativa de la carga antigénica circulante y se frena la evolución de la enfermedad. Los efectos secundarios observados son mínimos (algo de pirexia local post-inyección, astenia y leve citopenia que remiten a los pocos días). En gingivoestomatitis las inyecciones intralesionales de 1 millón UI de Interferón Ω han demostrado la disminución de las lesiones por lo que podría ser útil en el tratamiento crónico de este síndrome..

PROPIONEBACTERIUM ACNES: Estimula la inmunidad mediante la activación no específica de macrófagos y la subsecuente producción de Interleukina-1 e Interferón γ.

ACEMANANO- Derivado del aloe vera, su mecanismo de acción es similar al del Propionebacterium acnes.

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INTERFERÓN Es una citocina sintetizada en diferentes células del organismo (macrófagos, fibroblastos y linfocitos T). Las citocinas son proteínas que regulan la respuesta inmune y se segregan como respuesta a una infección vírica, estímulo antigénico o mitosis de células tumorales. Dentro de las diversas acciones de las citocinas los interferones se encargan de inhibir la multiplicación viral mediante interferencia en la síntesis de las cadenas de ARN y de proteinas virales INTERFERÓN Ω FELINO: Comenzó a plantearse como alternativa al Interferón a humano para evitar la reacción inmune y la inactivación que se provocaba en éste a lo largo del tratamiento. A dosis de 1 millón de UI/kg y día por vía subcutánea disminuye la liberación de partículas víricas por parte de las células infectadas y evita la infección subsiguiente de nuevas células. Por

La manera más racional de conseguir la protección duradera frente a un retrovirus es la vacunación. Aunque se han realizado inmumerables ensayos, las únicas vacunas frente al FIV que han demostrado su utilidad son las de virus entero inactivado y sólo ante una infección homóloga (del mismo subtipo vírico). Si hay una reinfección por un subtipo diferente al vacunal no hay protección. Otro problema adicional, y no bien comprendido aún, es la fuerte capacidad de mutación del virus dentro del gato infectado debido a que: • Los lentivirus se ocultan en el sistema inmunitario del huésped en forma latente en las células blanco • Los lentivirus muestran considerable variación de cepas • Las respuestas inmunitarias del huésped a la infección natural por FIV aun no se comprenden

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• En algunos casos se ha observado la paradoja de que la inmunización estimula la replicación del virus y provoca que se manifieste la enfermedad clínicamente.

Profilaxis

• En colonias de gatos estables donde se detecta un positivo deberemos separarlo y testar a los demás para valorar el estatus de cada uno frente al virus. • Los gatos con inflamación oral severa o en los últimos estadíos de la enfermedad eliminan gran cantidad de virus, por lo que son potencialmente más peligrosos para los negativos que los portadores sin síntomas. Cuando tengamos un animal enfermo por FIV tendremos una serie de medidas de profilaxis individual: • Lo alimentaremos exclusivamente con alimentos comerciales de alta calidad. Con ello no sólo le aportaremos una mejor nutrición, sino que también evitaremos el contagio de agentes oportunistas que podrían vehicularse por alimentos no controlados sanitariamente. • Deben ser desparasitados externa e internamente con periodicidad. • Su déficit inmunitario nos impide vacunarlos con virus atenuado por el riesgo de contraer la enfermedad. • Todas las medicaciones que reciban estarán bajo supervisión veterinaria para evitar efectos secundarios (ej: Griseofulvina usada frente a dermatofitosis puede provocar severa neutropenia en gatos que padecen FIV)

En EEUU el laboratorio Fort Dodge, en colaboración con la Universidad de Florida, elaboró la que hasta ahora es la única vacuna aprobada para uso comercial (Fel-O-Vax‚). Se compone de dos cepas de FIV inactivadas procedentes de gatos LTNP (gatos con infección asintomática durante largo tiempo). Se ha visto que este tipo de gatos crean gran cantidad de Ac neutralizantes contra el virus y son más seguras que las vacunas creadas a partir de virus vivo atenuado. Esta vacuna parece ser que protege en un 84% frente a infecciones de la misma cepa. Sólo puede utilizarse en gatos que den negativo al test de ELISA en sangre. Una vez que se aplica, ese gato siempre dará positivo al test de ELISA para Ac, por lo que es fundamental llevar un registro estricto de los gatos vacunados. Este hecho, desde el punto de vista epidemiológico, es un inconveniente importante. A pesar de los problemas, no cabe duda de que se trata de un importante avance que abrirá nuevas puertas en el campo de la prevención de esta enfermedad. La vacuna frente a FIV NO ESTA COMERCIALIZADA EN ESPAÑA.

La mejor manera hoy por hoy de evitar la infección es mantener a los gatos protegidos de los factores de riesgo: • Deben ser castrados, mantenerlos en el interior y no exponerlos a contactos con gatos no controlados frente al FIV. • En gatos mordidos por individuos sospechosos, se debe realizar una cuarentena de al menos 3 meses antes de realizar el test de ELISA. Así evitaremos falsos negativos. Si queremos hacer PCR para detectar el virus, el periodo que esperaremos será no menor de 3 semanas desde que ingresa el virus.

Bibliografía

1. Avery PR; Feline Inmunodeficiency Virus, En Lappin Philadelphia, Hanley & Belfus, 2001; pgs 391-397 2. Sellon RK; Infección por el Virus

MR: Feline Internal Medicine Secrets, 1ª Ed. de

Inmunodeficiencia Felina, En Green CE: Enfermedades Infecciosas en Perros y Gatos, 2ª Ed. México DF, Mc Graw-Hill Interamericana, 2000; pgs 92-105

3. Diehl LJ, Mathiason-Dubard CK, O´Neil LL, et al. 1996.

Plasma viral RNA load predicts disease progression in accelerated feline inmunodeficiency virus infection. J. Virol. 70:2503-2507

Julio-Agosto 2004 la

15

artículo científico
Fernández A., Fernández A. y Barneto A.

4. Dow SW, Hoover EA; Infección del sistema nervioso central por el Virus de la Inmunodeficiencia Felina, En August JR: Consultas en Medicina Interna Felina 3, Buenos aires, Intermedica, 1999; pgs 395-397 5. Bell FW; Recomendaciones para los gatos FIV/FeLV positivos con cáncer, En 1999; pgs 560-566 6. Zenger E; Nuevas metodologías de estudios diagnósticos para los agentes infecciosos, En August JR: Consultas en Medicina Interna Felina 3, Buenos aires, Intermedica, 1999; pgs 36-42 7. Thoday KL; Diagnóstico y tratamiento de la alopecia simétrica, En August JR: Consultas en Medicina Interna Felina 3, Buenos aires, Intermedica, 1999; pgs 226-240 8. Barr MC, Phillips TR; FIV y enfermedad relacionada con el FIV, En Ettinger SJ – Feldman EC, Tratado de Medicina Interna Veterinaria, 5ª Ed. Buenos Aires, Intermédica, 2002; pgs 480-486 9. Levy JK; CVT Update: feline Inmunodeficiency Virus, En Bonagura JD, Kirk’s Current Veterinary Therapy XIII – Small Animal Practice, Philadelphia, WB Saunders Co, 2000; pgs 284-288 10. Arjona A, Escolar E, Soto I, Barquero N, Martín D y Gómez-Lucía E, Seroepidemiological Survey of Infection by Feline Leukemia Virus and Inmunodeficiency Virus in Madrid and Correlation with Some Clinical Aspects; J of Cl. Microbiology, Sept. 2000, p. 3448-3449 August JR: Consultas en Medicina Interna Felina 3, Buenos aires, Intermedica,

11. Sherding RG; Virus de la Inmunodeficiencia felina, En Birchard SJ y Sherding RG: Manual clínico de procedimientos en pequeñas especies; 2ª ed. Madrid, Editorial McGraw-Hill Interamericana, 2002; pgs 101-102 12. Tizar IR; Inmunología Veterinaria; 5ª edición Atizapán de Zaragoza(Mejico) año 2000, Editorial McGraw-Hill Interamericana 13. Hartmann, FIV Infection: an overview; 1998, The Veterinary Journal 155: 123-137 14. Bendinelli M et al. FIV: an interesting model for AIDS studies and an important cat pathogen; 1995, Clin Microbiol Rev 8: 87-112 15. Zeidner NS et al. Zidovudine in combination with a IFN and IL-2 as prophylactic therapy for FeLV-induced inmunodeficiency sindrome; 1990b Acquir Immune Defic Syndr 3(8): 787-796 16. Ueda Y et al. Pharmacokinetic properties of recombinant feline interferon and its stimulatory effect on 2-5 AS activity in the cat; 1993 J. Vet. Med. Sci 55(1): 1-6 17. Elyar JS, Tellier MC, Soos JM and Yamamoto JK; Perspectives on FIV vaccine development; 1997, Vaccine 15: 1437-1444 18. Yamamoto JK et al. Epidemiology and clinical aspects of FIV in cats from the continental US and Canada and possible mode of transmission; 1989 JAVMA 194: 213 19. Nelson RW y Couto CG: Medicina Interna de Pequeños Animales, 2ª Ed; Avellaneda, Ed. Intermédica, 2000; pgs: 1379-1382.

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Julio-Agosto 2004