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BIOQUIMICA VETERINARIA II UNIDAD II: METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS NUCLEOTIDOS Los nucletidos son molculas orgnicas formadas por la unin covalente de un monosacrido de cinco carbonos (pentosa), una base nitrogenada y un grupo fosfato. El nuclesido es la parte del nucletido formado nicamente por la base nitrogenada y la pentosa. Son los monmeros de los cidos nucleicos (ADN y ARN) en los cuales forman cadenas lineales de miles o millones de nucletidos, pero tambin realizan funciones importantes como molculas libres (por ejemplo, el ATP).
Bases nitrogenadas: derivan de los compuestos heterocclicos aromticos purina y pirimidina. o Bases nitrogenadas purnicas: son la adenina (A) y la guanina (G). Ambas forman parte del ADN y del ARN. o Bases nitrogenadas pirimidnicas: son la timina (T), la citosina (C) y el uracilo (U). La timina y la citosina intervienen en la formacin del ADN. En el ARN aparecen la citosina y el uracilo. o Bases nitrogenadas isoaloxacnicas:laflavina (F). No forma parte del ADN o del ARN, pero s de algunos compuestos importantes como el FAD Pentosa: el azcar de cinco tomos de carbono; puede ser ribosa (ARN) o desoxirribosa (ADN). La diferencia entre ambos es que el ARN si posee un grupo OH en el segundo carbono.
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cido fosfrico: de frmula H3PO4. Cada nucletido puede contener uno (nucletidos-monofosfato, como el AMP), dos (nucletidos-difosfato, como el ADP) o tres (nucletidos-trifosfato, como el ATP) grupos fosfato.
Transferencia de energa Los nucletidos, por razn de que sus grupos de fosfato le confieren un enlace de alta energa, son fuentes preferidas en las clulas para la transferencia de energa. Los nucletidos se encuentran en un estado estable cuando poseen un solo grupo fosfato. Cada grupo de fosfato adicional que posea un nucletido se encuentra en un estado ms inestable y el enlace del fsforo y fosfato tiende, cuando se rompe por hidrlisis, a liberar la energa que lo une al nucletido. Las clulas poseen enzimas cuya funcin es precisamente hidrolizar nucletidos para extraer el potencial energtico almacenado en sus enlaces. Por tal razn un nucletido de trifosfato es la fuente ms utilizada de energa en la clula. De ellos, el ATP (un nucletido de adenina con tres grupos de fosfato ricos en energa), es el eje central en las reacciones celulares para la transferencia de la energa demandada. El UTP (uracilo + tres fosfatos) y GTP (guanina y tres fosfatos) tambin complacen las demandas de energa de la clula en reacciones con azcares y cambios de estructuras proteicas, respectivamente. Nomenclatura La posicin de los tomos en un nucletido se especifican en relacin a los tomos de carbono en el azcar de ribosa o desoxirribosa. y La purina o pirimidina est localizado en el carbono 1 del azcar. y El grupo fosfato est en el carbono 5. y El grupo hidroxilo se encuentra enlazado al carbono 3 del azcar. Puede ser liberado en forma de agua producto de la formacin del enlace fosfodiester. y Puede existir un grupo hidroxilo adicional enlazado al carbono 2, si la pentosa es una r.
Metabolismo Nucletido:
Los requerimientos metablicos para los nucletidos y sus bases relacionadas pueden lograrse tanto por la ingesta diettica o por la sntesis de novo a partir de precursores de bajo peso molecular. De hecho, la capacidad recuperar los nucletidos de fuentes internas del cuerpo disminuye cualquier requisito alimenticio por los nucletidos, as las bases de purina y de pirimidina no son requeridas en la dieta. Las vas de recuperacin son una fuente importante de nucletidos para la sntesis de ADN, ARN y cofactores enzimticos. La hidrlisis extracelular de cidos nucleicos injeridos ocurre a travs de las acciones coordinadas de endonucleasas, de fosfodiesterasas y de nuclesidofosforilasas. Las endonucleasas degradan el ADN y el ARN en los sitios internos dando lugar a la produccin de oligonucletidos. Los oligonucletidos son posteriormente digeridos por las fosfodiesterasas que actan desde sus extremos hacia el interior de estos, liberando nuclesidos libres. Las bases son hidrolizadas desde los nuclesidos por la accin de las fosforilasas que producen ribosa-1-fosfato y bases libres. Si los nuclesidos y/o las bases no son reutilizadas las bases de purina se degradan tambin a cido rico y las pirimidinas a -aminoisobutirato, NH3 y CO2.
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Tanto las vas de sntesis de salvataje, como las vas de sntesis de novo de purina y de pirimidina conducen a la produccin de nuclesido-5'-fosfato a travs de la utilizacin de un azcar intermediario activado y de una clase de enzimas llamadas fosforibosiltransferasas. El azcar activado que se utiliza es el 5-fosforibosil-1-pirofosfato, PRPP. El PRPP es generado por la accin de la PRPP sintetasa y requiere de energa en forma de ATP como se muestra
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Enzima nombres: 1.aspartatotranscarbamoylase, ATCase 2.carbamoilaspartatodeshidratasis 3.dihidroorotato deshidrogenasa 4.orotatophosphoribosyltransferase 5. orotidine-5'-fosfato carboxilasa
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utiliza el amonaco. El dominio CPS-II es activado por el ATP e inhibido por UDP, UTP, dUTP, y CTP. El papel de la glicina en la regulacin de la ATCasa es actuar como inhibidor competitivo del sitio de enlace de la glutamina. Como en la regulacin de la sntesis de purina, los niveles de ATP tambin regulan la biosntesis de pirimidina en el nivel de formacin de la PRPP. Un incremento en el nivel de PRPP da lugar a una activacin de la sntesis de pirimidina. Hay tambin regulacin de OMP decarboxilasa: esta enzima es inhibida competitivamente por el UMP y, a un menor grado, por el CMP. Finalmente, la CTP sintasa es inhibida por el CTP y activada por el GTP.
deoxicitidina + ATP <>dCMP + ADP La deoxiadenosina y la deoxiguanosina son tambin substratos para la deoxicitidinacinasa, aunque el Km para estos substratos es mucho mayor que para la deoxicitidina.
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La principal funcin de las pirimidina nucletido cinasas es mantener un balance celular entre el nivel de los nuclesidos de pirimidinas y los pirimidinanucleosidomonofosfatos. Sin embargo, debido a que las concentraciones promedio en las clulas y el plasma de los nuclesidos de pirimidina, as como tambin, de la ribosa-1-fosfato, son bajas, el salvamento de las pirimidinas por estas cinasas es relativamente ineficiente.
AciduriaOrtica, tipo II Orticoaciduria debido a la deficiencia de OTC (moderada, sin componente hematolgico) Aciduria -aminoisobutirica
El incremento de la carbamoil fosfato mitocondrial sale y aumenta la biosntesis de pirimidina; encefalopata heptica
transaminasa, afecta la funcin del ciclo de la urea durante la benigno, frecuente en Orientales deaminacin de -amino cidos a -cetocidos el tratamiento con allopurinol y 6azauridina causan aciduriaortica sin componente hematolgico; sus subproductos catablicos inhiben la OMP decarboxilasa
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Enzima nombres: 1) glutamina phosphoribosylpyrophosphateamidotransferase 2) glycinamideribotidesintasa 3) glycinamideribotidetransformylase 4) formylglycinamidesintasa 5) aminoimidazoleribotidesintasa 6) aminoimidazoleribotidecarboxilasa 7) succinylaminoimidazolecarboxamideribotidesintasa 8) adenylosuccinateliasa 9) aminoimidazolecarboxamidaribotidetransformylase 10) IMP cyclohydrolase
El IMP representa un punto de ramificacin para la biosntesis de purina, porque puede ser convertido en AMP o GMP a travs de dos distintas vas de reaccin. La va que conduce a AMP requiere energa en forma de GTP; aquella que lleva a GMP requiere energa en forma de ATP. La utilizacin de GTP en la va a la sntesis de AMP permite que la clula controle las proporciones de
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AMP y de GMP para que sean aproximadamente equivalentes. La acumulacin del exceso de GTP llevar a una sntesis acelerada de AMP a partir del IMP, a expensas de la sntesis de GMP. Inversamente, puesto que la conversin de IMP a GMP requiere de ATP, la acumulacin del exceso de ATP conduce a la sntesis acelerada de GMP sobre la sntesis de AMP.
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Adicionalmente, la biosntesis de purina es regulada en las vas de ramificacin de IMP a AMP y a GMP. La acumulacin del exceso de ATP conduce a la sntesis acelerada de GMP, y el exceso de GTP conduce a la sntesis acelerada de AMP.
La sntesis de los nucletidos desde las bases de purina y de los nuclesidos de purina ocurre en una serie de pasos conocidos como vas de salvamento. Las bases libres de purina, adenina, guanina, e hipoxantina, pueden ser reconvertidas a sus correspondientes nucletidos mediante fosforibosilacin. Dos enzimas transferasas importantes estn
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implicadas en el salvamento de las purinas: adenosinfosforibosiltransferasa (APRT), que cataliza la siguiente reaccin: adenina + PRPP <> AMP + PPi y, la hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa (HGPRT), que cataliza las siguientes reacciones: hipoxantina + PRPP <> IMP + PPi guanina + PRPP <> GMP + PPi Una crtica importante de la enzima purina salvamento en clulas de rpida divisin es la adenosina deaminasa (ADA), que cataliza la deamination de adenosina a inosina. La deficiencia de ADA en los resultados en el llamado trastorno grave inmunodeficiencia combinada, SCID
Catabolismo de purinas nucletidos
Las purina nucletido fosforilasas pueden tambin contribuir al salvamento de las bases a travs de una reversin de las vas del catabolismo. Sin embargo, esta va es menos significativa que las catalizadas por las fosforibosiltransferasas. La sntesis de AMP a partir de IMP y el salvamento de IMP va el catabolismo de AMP tienen el efecto neto de desaminar al aspartato a fumarato. Este proceso ha sido llamado ciclo del nucletido de purina (vase el diagrama abajo). Este ciclo es muy importante en las clulas musculares. El incremento en la actividad muscular crea una demanda para un incremento en el Ciclo del TCA, para generar ms NADH para la produccin de ATP. Sin embargo, el msculo carece de la mayora de las enzimas de las principales reacciones anapletricas. El msculo reabastece los intermediarios del ciclo del TCA en la forma de fumarato generado por el ciclo del nucletido de purina.
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El ciclo del nucletido de purina tiene una importante funcin en el ejercicio muscular. La generacin de fumarato provee al msculo esqueltico una fuente de substrato anapletrico para el Ciclo del TCA. Para continuar la operacin del ciclo durante el ejercicio, la protena muscular debe ser utilizada para suplir el amino nitrgeno para la generacin de aspartato. La generacin de aspartato ocurre mediante las reacciones estndares de transaminacin que convierte los aminocidos con -cetoglutarato para formar glutamato y glutamato con oxaloacetato para formar aspartato. La mioadenilatodeaminasa es la isoenzima msculo especfica de AMP deaminasa, y las deficiencias en mioadenilatodeaminasa conducen a fatiga post-ejercicio, calambres y mialgias.
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La SCID es ms frecuentemente causada (90%) por una deficiencia en la enzima adenosindeaminasa (ADA). sta es la enzima responsable de convertir la adenosina a la inosina en el catabolismo de las purinas. Esta deficiencia conduce selectivamente a una destruccin de los linfocitos B y T, las clulas que sientan las bases de las respuestas inmunes. En ausencia de ADA, la deoxiadenosina es fosforilada para producir niveles de dATP que son 50 veces ms altos que lo normal. Los niveles son especialmente altos en los linfocitos, que tienen cantidades abundantes de enzimas de salvamento, incluyendo nucleosidocinasas. Las altas concentraciones de dATP inhiben la ribonucletidoreductasa (vase abajo), de tal modo que evita que otros dNTPs sean producidos. El efecto neto es de inhibir la sntesis de DNA. Puesto que los linfocitos pueden ser capaces de proliferarse dramticamente en respuesta al reto antignico, la inhabilidad para sintetizar DNA deteriora seriamente las respuestas inmunes, y la enfermedad es generalmente fatal en la infancia a menos que se tomen especiales medidas protectoras. Una inmunodeficiencia menos severa resulta cuando hay una carencia de purina nucletido fosforilasa (PNP), otra enzima degradante de purina. Una de las muchas enfermedades de almacenamiento de glicgeno la enfermedad de von Gierke tambin conduce a la produccin excesiva de cido rico. Este desorden resulta de una deficiencia en la actividad de la glucosa 6-fosfatasa. El incremento en la disponibilidad de glucosa-6-fosfato aumenta el rango del fluido a travs de la va de la pentosa fosfato, produciendo una elevacin en el nivel de ribosa-5-fosfato y por lo tanto de PRPP. Los incrementos en PRPP entonces resultan en exceso de la biosntesis de purina.
Gota
Ausencia de la enzima Ausencia de la enzima Ausencia de la enzima Ausencia de la enzima Ausencia de la enzima 2,8-dihidroxiadenina, litiasis renal hypouricemiaxantina litiasis renal y