Vazquez, Gustavo. Neurociencias: bases y fundamentos / Gustavo Vézquer; Alejandra Vieiter y Marcos Koncurat.~ 1a ed. = Buenos Aires: Polemos, 2005, 176 p; 23 x 15 em. ISBN 987.9165-58-5 | 1, Psiguiatria. 1. Vieitez, Alejandra. Il. Koncurat, Marcos. 1M. Titulo cop 616.89 1 Edicién en castellano, Polemas, Buenos Aires, 2005 Las ilustraciones e imagenes fueron realizadas por Jorge D'Andrea Tstracién de rapa: “Head? escultura de Sandra Lubano Disefio, comporicién y armado: Mabel Peneste “Arte de cubierta: Sergio Luciani © de todas las ediciones en cascllano [Editorial Polemos S.A, ‘Moreno 1785, 5* piso, 1093 - Buenos Aires, Argentina “Hecho el depSsivo que marca la ley 11.723, ISBN 987-9165-58-6 Prohibida su reproduccién total 0 parcial Derechos reervador Serteemind de imprimis en el mes de marzo de 2005 en Cosmos Offset SRL. ‘Coronel Gare 442, Avellaneda, Pela. de Buenos Ares, Argentina \ Inpreso en Argentina Neurociencias Bases y Fundamentos Gustavo Héctor Vazquez Alejandra Vieitez Marcos Koneurat POLEMOSCapitulo VIII Desarrollo cerebral y comportamiento: Desarrollo neuroanatémico, neurogénesis, migracién, conectividad. Desarrollo neuroquimico. Neuroplasticidad 8.1 Introduccion central humano va desde una microsc6pica banda celular a un peso de aproximadamente 350 gr. al nacer; para la edad de cinco afios el SNC tia alcanzado el 90% de su peso adulto (1300 gr.) y la densidad de sinapsis ya ha alcanzado su pico y comienza a declinar. Concomitantemente, nuevos pro- gresos en el rendimiento del SNC son alcanzados paulatina- mente con el desarrollo cerebral, involuctando todas las reas de a personalidad. El extraordinario crecimiento del SNC involucta diferentes rocesos celulares ain no totalmente comprendidos al presen- te, sin embargo se sabe que est4 muy lejos de ser un crecimien- to solo debido al aumento de su masa por reproduccién celular, Por el contrarlo, miiltiples procesos son Ievados a cabo para el crecimiento y desarrollo de estos érganos estructural y funcio- nalmente tan complejos. Entre estos procesos se hallan los de diferenciaci6n celular, migraci6n, la creacion sinaptica, la sinte- sis de mielina y hasta la muerte de ciertos grupos celulares y de ciertas sinapsis, Fallas en estos procesos han sido ampliamente relacionadas en la literatura con la manifestaciOn de ciertos cuadros psicol6- ‘sicos y psiquiétricos, tal es el caso de ciertas esquizofrenias y la falla en la migracién celular postulada para ciertas regiones del l6bulo temporal. Z E nel curso de la gestaci6n, el tamafio del sistema nervioso 48.2 Desarrollo neuroanatémico de las estructuras cerebrales Todas las estructuras que constituyen el SNC adulto provie- nen de un tubo Meno de Iiquido que se forma en estadios em- brionarios muy tempranos. El tubo en realidad daré origen al sistema ventricular, por lo que podremos entender de donde proviene cada parte del SNC si estudiamos la manera en que es- te tubo neural primitivo crece y se diferencia, A través del proceso embriolégico de gastrulacién, se forman, en el embrién humano, tres l4minas (embrién laminar 0 plano) cada una de las cuales dard origen a diferentes estructuras. El sistema nervioso es uno de los productos de la lamina ec- todérmica, cuyo desarrollo comienza en las primeras semanas de vida Intrauterina. A partir de la tercera semana, el cerebro consiste en una delgada lémina de células llamada plato neural que forma parte del ectodermo, Los bordes de dicho plato neu- ral empiezan a aproximarse entre s{ hasta su cierre completo, dando lugar a la formacién del tubo neural ya mencionado, To- do el SNC se formar a partir de las células que constituyen las paredes del tubo neural. Parte del tejido neural ectodérmico queda por fuera de las paredes del tubo neural, en contacto con el tejido mesodérmico dard lugar al sistema nervioso periférico. EI tubo neural va diferencténdose a medida que va crecien- do, dando lugar a la aparicién de las denominadas vesiculas primarias: prosencéfalo, mesencéfalo y rombencéfalo (de la ms rostral a la mas caudal, o en otros términos, de adelante para atrés). 1) A su vez, a partir del prosencéfalo se generan cuatro vesi- culas laterales 0 secundarias: dos son las vesiculas épticas (darn origen a los ojos) y las otras dos son las llamadas vesiculas telen- cefélicas (que daran origen a los dos hemisferios cerebrales) cu- yo interior leno de liquido formar los ventriculos laterales adultos. El tejido central que queda en el medio de estas vesicu- las secundarias es denominado diencéfalo. Este Giltimo dara ori- gen a su vez al télamo y el hipotélamo adultos. 2) A diferencia del prosencéfalo, el mesencéfalo sufre muy pocos cambios durante et desarrollo cerebral, Esta estructura da- 14 origen el tronco cerebral, entre cuyas diversas funciones se encuentran la conduccién de informacion desde le médula a la corteza y viceversa, sirve de estaci6n de relevo de Ia informacién sensorial (visual y auditiva) que hard escala previa en el télamo antes de llegar a su destino final en Ia corteza cerebral sensorial. “a En el centro del mesencéfalo encontramos un canal estrecho lle- no de liquido denominado acueducto cerebral, que tune al ter- cer ventriculo (parte integrante del prosencéfalo) con el cuarto ventriculo (en el rombencéfalo), 3) Por tltimo, el rombencéfalo dard origen a dos estructuras fundamentales: el cerebelo y la médula espinal. A este nivel ana- témico se produce el entrecruzamiento de los axones neuronales, de tal manera que Ia informaci6n sensorial que proviene del lado derecho del cuerpo seré “interpretada” por el hemisferio cerebral izquierdo (y viceversa), mientras que la informacién motora del hhemisferio derecho viajaré hacia (es decir, inervard) la parte iz- quierda del cuerpo (y viceversa). Este entrecruzamiento axonal de un lado hacia el otro es conocido como decusacién piramidal. La estructura cilindrica llena de Ifquido que queda en el medio (el tu- bo neural) dard origen al llamado cuarto ventriculo. 8.3 Desarrollo neuroanatémico a nivel celular En el curso del desarrollo del tejido nervioso tienen lugar cua- tro procesos a nivel microscépico: neurogénesis 0 nacimiento celular, migracién, formacién de la conectividad (Incluyendo la formacién de sinapss, muerte celular y regesién axonal) y mie- El patron con que cada uno de estos procesos tiene lugar en términos de duracién, y aparici6n en selacién al nacimiento, es propio de cada especie. 8.3.1 Neurogénesis: A partir de las paredes del plato neural primero, y del tubo neural del prosencéfalo después, se genera la aparicion de los neuroblastos (células cuya reproduccién da origen a nuevas fu- turas neuronas), y es el momento en que comienza el desarrollo neural, con el nacimlento y diferenciacién celular ordenado y progresivo ertas caracteristicas de la neurogénesis halladas en los roe- dores parecen relevantes para todos los mamiferos a, Existe un patrén ordenado de desarrollo. b. En las estructuras laminares como la corteza cerebral exis: te un patron de crecimiento caracteristico de adentro hacia fue- 1a por el cual las neuronas nacidas més tarde migran més allé de | |a G.H. Vézques; A. Viitz; M, Koncurat Jas nacidas mas tempranamente, para alcanzar una localizacién ‘mas periférica, . En una regi6n dada, las neuronas més grandes se producen antes que las més pequefias. Es interesante saber que, aunque la neurogénesis es un proce- so predominantemente prenatal, continta Iuego del nacimien- to en ciertas regiones cerebrales. 8.3.2 Migracion Es el mecanismo por el cual neuronas nacidas en la zona ven- tricular alcanzan su posici6n final en la corteza o en estructuras subcorticales, Se sabe que existen por lo menos dos fases en la migracién neuronal, una primera, la cual se realizarfa sin gufa, y luego una més compleja, guiada por células de la glia, llamada glia radial. Estas células gliales mas tarde se diferencian en astrocitos. Cabe agregar que ciertas moléculas, conocidas como moléculas de ad- hhesién neuronal estarian implicadas en estos procesos. Por otro lado, el mecanismo de guia para la inigracion celu- lar estaria involucrado en la formacién de la disposicién colum- nar de la corteza cerebral. 8.3.3 Conectividad Se trata del proceso por el cual los axones alcanzan sus célu- las blanco (donde actuarén o célula postsin4ptica) y como se forma el patr6n maduro de sinapsis, El crecimiento axonal es un evento sorprendentemente tem- prano, comenzando atin antes de que la neurona termine su mi- graci6n. "se sabe que el cerebro produce muchos axones que luego son eliminiados, pero la raz6n por la que esto se produce no esté cla- 1a, sin embargo, esto contribuye a la conformacién final del ce- ebro. EI'proceso de sobreproduccién seguido de eliminacién ocurre tanto para los axones como para neuronas. En algunas regiones del cerebro de la rata, la muerte neuronal alcanza aproximada- mente el 50% de las neuronas antes del nacimiento. La remodelacién neuronal implica una reducci6n gradual del tejido nervioso por “muerte celular natural” y cambios en la capa- idad sinéptica (es decir, el ntimero de sinapsis que recibe cada cé- Desarrollo cerebral y comportamiento 6 lula) que ocurre hasta la adolescencia y que dependerfa de la ac- ci6n de sustancias quimicas llamadas factores neurotr6ficos. Estas suistancias, como el factor de crecimiento nervioso (NGF) 0 el fac tor neurotx6tico derivado del cerebro (BDNF), son fabricadas y li- beradas por los tejidos blanco a los cudles las neuronas proyectan y constituyen elementos fundamentales no s6lo para la diferencia- ‘Gién y desarrollo del SNC en estado embrionario sino también son indispensables para el funcionamiento y supervivencia neuronal enel cerebro adulto. Incluso hoy sabemos que tienen una funcion neurotransmisora, que incluye la presencia en nuestras neuronas de receptores especificos para estas moléculas. 8.3.4 Mielinizacton El aumento de peso, mencionado anteriormente, durante el crecimiento del SNC parece deberse en su mayor parte al au- mento en la formacién de mielina por los oligodendrocitos (cé- lulas gliales encargadas de la elaboracién de esta substancia). El proceso de mielinizaci6n se desarrolla de manera mas notoria en el hombre, hasta la primera década de la vida, sin embargo, estructuras filogenéticamente més nuevas no se hallan comple- tamente miclinizadas hasta la segunda década, El desarrollo normal del sistema nervioso requiere de una se- rie de eventos genéticamente determinados en su aparicién, cu- ya expresiGn correcta depende de la presencia de los estimulos ambientales apropiados. El grado en que esta programacién ge- nética puede ser influenciada por los eventos ambientales varia en gran medida de acuerdo a los tipos celulares, las regiones ce- rebrales 0 los periodos de tiempo involucrados. La deprivacién de luz produce un mal desarrollo de la corteza visual, a pesar de que la informacién genética para su desarrollo normal no esta afectada. La deprivacién de la estimulacién téctil matemna pro- duce en las ratas recién nacidas que importantes enzimas meta- bolicas no se activen, a pesar que su material genético se en- cuenta intacto. 8.4 Desarrollo neuroquimico Durante el desarrollo del SNC los receptores y neurotransmi- sores presentados por las células flucttian en muchos casos. A e ta capacidad de una célula de modificar un fenotipo neuroq64 mico por otro se denomina plasticidad fenotipica y es propia del comienzo del desarrollo, Neurotransmisores Las neuronas monoaminérgicas aparecen temprano en el de- sarrollo del SNC. La noradrenalina ha sido implicada en el desa- rzollo cortical no solo por su temprana presencia en la corteza, sino por evidencia experimental que la ha ligado al desarrollo de la plasticidad sindptica en Ia corteza visual. ‘Como la noradrenalina, la serotonina también ha sido ligada al desarrollo de la arquitectura cortical. A diferencia de las anteriores, los aminodcidos aparecen més tardiamente en el desarrollo del SNC, alcanzando su maximo luego del nacimiento; de manera similar, la aparicién de acetil- colina es también tardia, Receptores y Efectores Dados los grandes cambios morfolégicos implicados en el de- sarrollo del SNC, no es sorprendente que el desarrollo de los re- ceptores presente una gran variacién con respecto a su distribu- cién en el adulto. Bl acoplamiento de los receptores al segundo mensajero tam- bién presenta variaciones con respecto a los observados en la edad adulta. Aparecen asi patrones de acoplamiento que més tarde estardn ausentes (los receptores se hallan acoplados a un segundo mensajero diferente al observaco en la edad adulta), 8.5 Especificidad y plasticidad neuronal dependiente de Ia actividad La organizacin estructural y Ja expresién funcional exhibi- das por las neuronas dependen dé la interaccién continua entre las influenctas internas de la célula (de origen genético) y las in- Aluenclas externas de su medio ambiente. La especificidad neu- ronal estaré determinada genéticamente, e implica que por la forma y las conextones de las neuronas podemos deducir sus funciones. Las varlaciones de estos patrones predecibles prede- terminados son expresin de la plasticidad neuronal, es decir la capacidad para cambiar o transformarse. Durante la diferenciacién celular, la neurona inmadura utili- za un gran niimero de informaci6n genética que contiene las instrucciones para expresar su especificidad: migrar a un lugar del sistema nervioso especifico, asumir las caracteristicas tipicas de esa neurona determinada, y tener el potencial para desarro- Har las caracteristicas bioquimicas y funcionales de dicha neuro- na. El sistema nervioso exhibe una plasticidad tal que permite modificar su morfologia y capacidad de respuesta de acuerdo a Jos estimulos ambientales internos 0 externos que reciba. El he- ‘cho que los humanos y otros organismos sean capaces de apren- der y memorizar en grados variables indica que el sistema ner- vioso es modificable. La plasticidad es fundamental en el desarrollo debido a que posibilita al organismo a alterar sus conductas en respuesta a los factores ambientales predominates. Existe mucha evidencia que demuestra que los patrones de conectividad neuronal en la corteza cerebral no son estéticos sino que son mantenidos y ajustados de manera dinémica por el continuo influjo de las ex- periencias. 8.6 Plasticidad dependiente de la actividad Muchos de los procesos de desarrollo neuroanatémicos y neuroquimicos descriptos pueden ser modificados por Ia activi- dad durante el desarrollo del SNC. Se ha observado que en las cortezas visual y auditiva, asf como en las representaciones vi- suales y auditivas de estructuras anatémicas subcorticales, su- fren modificaciones acordes a la estimulacién recibida durante lerto periodo, al que se conoce como periodo sensible o critico en el cual, Ja deprivacion efectuada experimentalmente en algu- nos animales produce alteracién en el desarrollo normal de es. tas estructuras. Se ha postulado que la actividad neuronal produce, de algu- na manera, un refuerzo sobre circultos especificos. 8.7 Mecanismos elementales de Ja plasticidad sinéptica La neuroplasticidad, es decir la posibilidad de que s¢ produz- can cambios en la estructura anatémica de nuestro sistema ner- vioso adulto, se apoya fundamentalmente en la capacidad de66 G. H, Vazquez; A. Vieitez; M, Kencurat modificacién en la conectividad sinaptica, La consolidacién o la Gesapariclon de una sinapsis esta dada, como vimos, por la com. Dinacion de factores genéticos y estimulos ambientales, Sin em. argo a nivel neuroquimico, todas las sinapsis modificables Guentan con el glutamato como st neurotransmisor principal Como ya hemos visto en otro capitulo, el glutamato es un new. rotransmisor excitatorio que actiia sobre receptores lonotiépi- Cos, mds precisamente, sobre dos tipos de receptores diferentes: tos receptores AMPA y NMDA, que se co-localizan en un gran ndmero de sinapsis. El receptor tipo AMPA esti asociado a un canal de sodio, mientras que el receptor tipo NMDA lo esta a uno de calcio. Bote iltimo canal posee en su entrada un ion de magnesio que bloquea la misma durante el potencial de reposo. Cuande la ‘membrana se despolariza, el magnesio de desprende y permi. te la entrada de calcio al citoplasma. Es decir, que para que el anal de calcio asociado al receptor NMDA se abra deben pa- sar dos cosas al mismo tiempo: que cuando el glutamato se una al receptor, la membrana postsinaptica esté despolarizada, For lo tanto, la entrada de calcio a la célula se producita cuan, do exista una activacion simulténea de las neuronas pre y postsinapticas. EL ingteso de calcio generaré, por activacién de segundos ensajeros, la aparicion de nuevas proteinas intracelulares que Contribuirén ala consolidacién y efectividad sindpticas. Este ti- po de modificacién singptica es conocida con el nombre de po. tenclacion a largo plazo (LTP) y sera estudiada en detalle mas adelante cuando expliquemos ios mecanismos sinapticos de la memoria. El proceso inverso, la depresin a largo plazo (LTD), implica una disminuci6n de la efectividad y posterior desapari, cién de la sinapsis, producida por la baja entrada de calcio al cl. {eplasma como resultado de una pobre activacién del receptor NMDA. Las hip6tesis actuales sostienen que el mantenimicnto de Jas conexiones formadas durante el desarrollo dependerian desu capacidad de generar una respuesta mediada por los recep. tores NMDA por encima de determinado nivel, que sino llega. 1a 4 set alcanzado conduciria a la desconexién neuronal, Desarrollo cerebral y comportamiento o 8.8 Influencias genéticas y del ambiente en el desarrollo cerebral De todas las malformaciones y defectos genéticos de los seres humanos, desde minimas variaciones hasta anormalidades leta- les, casi la mitad involucran al sistema nervioso. A pesar que el SNC se desarrolla de manera integrada, sus diferentes partes ma- duran a distintas velocidades. Durante este crecimiento, cada es- tructura atraviesa uno 0 més perfodos criticos, durante los cua- les es sensible a varias influencias externas o internas. Estos pe- siodos criticos en general son aquellos en los que se produce una répida diferenciacién bioquimica. Se llaman malformaciones congénitas a las alteraciones del desarrollo que producen una anormalidad anatémica que se presenta en el nacimiento. Estas alteraciones generalmente son causadas por factores genéticos (anormalidades cromosomicas 0 mutaciones genéticas) y factores ambientales. 8.8.1 Factores genéticos Muchos casos de retardos mentales congénitos son el re- sultado de alteraciones cromosémicas. Por ejemplo, el Si drome de Down (mogolismo) es producto de una condicién genética que consiste en la presencia de tres cromosomas (lo, normal es que se agrupen de a pares) N° 21. . Otra enfermedad de origen genético es la fenilcetonuria, que se caracteriza clinicamente por un importante retardo mental asociado con irritabilidad. Esta enfermedad es producida por un error hereditario en el metabolismo del aminoicido fenila- lanina, Bl defecto bisico consiste en el déficit de la enzima que transforma la fenilalanina en tirosina en el higado, por lo que la fenilalanina se acumula en cantidades t6xicas, 8.8.2 Factores nutricionales La malnutrici6n durante la vida fetal y la nifiez tienen un efecto fundamental sobre el desarrollo del SNC. Algunas fa- lencias nutricionales durante Ia maduraci6n temprana pue- den provocar dafios permanentes. Este periodo critico abarca desde el segundo trimestre del embarazo hasta la mayor par- tedel primer afio de vida. Durante este periodo la mayorfa de Jas neuronas y la macroglia se desarrollan y su proliferacionpuede disminuir bajo una malnutricién proteica severa, Lue- 80 del nacimiento y de persistir este déficit, la formacin de ccélulas gliales se interrumpe y la mielinizacién es ineficiente. Esta condicién se conoce con el nombre de marasmo. Clini. camente se manifiesta como cuadros de letargia, apatia, in tabilidad y disminucién de ta capacidad intelectual. Si el dé ficit proteico persiste en nifios de uno a dos afios de edad apa- rece el kuashiorkor. En esta enfermedad se observa una dismni- nucién en la diferenciacién y la conectividad de las neuro- nas. A diferencia de los cerebros de los fetos y de los nifios pe- quefios, los cerebros de los adolescentes y adultos son mas re- sistentes a la malnutricién. 8.8.3 Factores hormonales El retardo mental asociado con el cretinismo se debe a la deficiencia de hormona tiroidea durante periodos criticos en las iiltimas etapas del desarrollo uterino (alrededor del 7° mes). La corteza cerebral de estos individuos esta pobremen- te desarrollada, existe una reduccién en el niimero y tamafio de 10s cuerpos neuronales, asf como también se presenta po- co desarrollo de sus axones y dendritas 8.9 Envejecimiento cerebral normal EL ndimero de neuronas cerebrales tiende a disminuir con la edad; las consecuencias no son necesariamente evidentes ya que Jas neuronas supervivientes restantes pueden compensar la pe- quefia disminucién en el néimero total. Bl peso del cerebro disminuye a lo largo de los afios, perdien- do hasta un 10% entre los 20 y los 90 afios. Esto seria debido a una pérdida y atrofia de las neuronas y la glia y a una disminu- ion de los espacios extracelulares. La pérdida neuronal varia de una regiOn a otra, en la corteza cerebral es mayor al resto, espe- cialmente en el l6bulo frontal y en la corteza visual primaria Las neuronas en s{ también envejecen, variando su tamaito (aumentando 0 disminuyéndolo) y acumulando determinados pigmentos intracelulares, En la tercera edad, la disminucién del peso cerebral total, el aumento del tamafio ventricular y la cal- ificacién de las meninges son signos del envejecimiento cere- bral normal. ca 8.10 Neurogénesis en el cerebro adulto Hasta hace unos pocos aflos primé el concepto clasico de que en el tejido nervioso del cerebro adulto no existia la posi- bilidad de encontrar células en divisién o mitosis. Sin embar- 80, y a partir del descubrimiento simulténeo en varios labora- torios independientes, se ha generado una revision critica de este postulado. En la regién Ifmbica conocida como zona ven- tricular del hipocampo se mantienen en estadios celulares pri- mitivos (células madre o “stem cells”) un grupo de neuroblas- tos que conservan la capacidad de division celular ain en el cerebro adulto y que darén origen a nuevas células neurales (principalmente astrocitos) que en una segunda etapa empie- zan a migrar hacia Jas regiones corticales. Esta fue la primera zona cerebral donde se pudo detectar este fendmeno conocido como neurogénesis del cerebro adulto, sin embargo no es el “nico lugar del encéfalo con estas propiedades: también se ha podido observar este fenémeno en regiones corticales parleta- les y prefrontales. Los efectos neuroprotectores de algunos psi- cofarmacos modernos se producen no s6lo por su acci6n inhi- bitorla sobre los factores apoptéticos o de muerte celular pro- gramada, sino también por estimulacién directa de la neuro- genesis cerebral, debatléndose en la actualidad la posibilidad hipotética de que esta cualidad serfa la piedra angular para al- canzar los efectos terapéuticos basicos de estos medicamentos (por ejemplo, las propiedades antidepresivas se ponen de ma- nifiesto s6lo si logra estimular la neurogenesis).