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Revista internacional de ciencia oral www.nature.com/ijos

ARTÍCULO DE REVISIÓN ABIERTO

La red de citoquinas involucrada en la respuesta inmune del huésped a la

periodontitis
Cacerola Weiyi1, QingxuanWang1y Qianming Chen1

La periodontitis es una enfermedad inflamatoria que implica la destrucción de tejidos blandos y duros en la región periodontal. Aunque la disbiosis
de la comunidad microbiana local inicia la inflamación local, la sobreactivación de la respuesta inmunitaria del huésped activa directamente la
actividad osteoclástica y la pérdida de hueso alveolar. Muchos estudios han informado sobre la red de citocinas involucrada en la periodontitis y su
efecto crucial y pleiotrópico sobre el reclutamiento de inmunocitos específicos, el control de patobiontes y la inducción o supresión de la actividad
osteoclástica. Sin embargo, las particularidades en la estimulación de patógenos en la cavidad oral que conducen a la específica y compleja red de
citocinas periodontales están lejos de aclararse. Así, en esta revisión, comenzamos con una hipótesis etiológica actualizada de la enfermedad
periodontal y resumimos las funciones de las citocinas en la respuesta inmunitaria del huésped. Además, también resumimos las últimas medidas
terapéuticas relacionadas con las citoquinas para la enfermedad periodontal.

Revista internacional de ciencia oral (2019) 11:30 ; https://doi.org/10.1038/s41368-019-0064-z

1234567890();,:

INTRODUCCIÓN Los estudios metatranscriptómicos sugirieron que una comunidad

La periodontitis es una enfermedad inflamatoria indicada por la
inflamación del tejido blando periodontal y la pérdida progresiva del
ligamento periodontal y del hueso alveolar.1La inflamación de los tejidos
blandos, a saber, la gingivitis, es muy común en las poblaciones. De
acuerdo con los resultados de la Cuarta Investigación Epidemiológica Oral
Nacional en China, se detectó sangrado al sondaje en más del 85% de los
adultos entre 35 y 64 años de edad.2A través de un proceso largo y lento, la
inflamación descontrolada de la encía puede conducir a la destrucción del
tejido periodontal y su unión a los dientes, lo que se define como
periodontitis.3La pérdida continua de la dentición para el tejido de sostén
resulta en aflojamiento y pérdida de piezas dentales, lo que afecta
gravemente la calidad de vida de los pacientes y provoca una enorme carga
social y económica.4La periodontitis severa afecta a más de 700 millones de
personas (11% de la población mundial), lo que la convierte en una de las
enfermedades inflamatorias crónicas más prevalentes a nivel mundial.4
Además, una cantidad cada vez mayor de evidencia clínica y experimental
indica la posible relación directa entre la periodontitis y varias
enfermedades sistemáticas, como la diabetes, la artritis reumatoide, la
aterosclerosis, la enfermedad de Alzheimer e incluso el cáncer.5–9
La patogenia de la periodontitis es un problema que preocupa a los
investigadores. En el siglo XX, uno o un grupo de microorganismos
específicos10fueron identificados como el patógeno de la periodontitis
por estudios de aislamiento y cultivo. Entre estos microorganismos, un
“complejo rojo” patógeno que consiste enPorphyromonas gingivalis (P.
gingivalis), Treponema denticolayTannerella forsitiafue sugerida como
la teoría más representativa de la patogénesis de la periodontitis a
finales de los años 80 y 90.11,12Sin embargo, con una investigación
inmunológica más profunda, se reveló el importante papel de la
respuesta inmunitaria local del huésped en la patogenia de la
periodontitis.13Además, nuevos datos obtenidos de metagenómica y
microbiana más complicada está involucrada en la patogénesis de la
periodontitis en lugar de una o varias bacterias patógenas específicas.14–18
El inicio y la progresión de la periodontitis están relacionados con múltiples
factores etiológicos y de riesgo, de los cuales los más importantes son la
microbiota local y la respuesta inmunitaria del huésped.19Dentro de la progresión
de la periodontitis, el papel de las citoquinas es extremadamente importante. Las
citoquinas son moduladores clave tanto de la homeostasis como de los procesos
inflamatorios que actúan en la primera ola de respuestas contra patógenos y
estímulos en sitios de barrera y conectan las células tisulares con linfocitos y
poblaciones de células accesorias.20Muchos estudios recientes han encontrado
que los polimorfismos de un solo nucleoide en las citocinas y los genes
codificadores de receptores asociados están relacionados con el riesgo y la
gravedad de la periodontitis.21–24lo que indica que la regulación desordenada de
las citoquinas inicia o acelera la periodontitis. Sobre la base de estudios en
humanos, los estudios en modelos experimentales de periodontitis en animales
también encontraron que la manipulación de la expresión de citoquinas y sus
receptores afecta el fenotipo de pérdida ósea alveolar.25,26La investigación sobre
la red de citoquinas en el tejido periodontal ha sentado las bases para el
desarrollo de terapias dirigidas a las citoquinas para la enfermedad periodontal,
algunas de las cuales han mostrado efectos positivos en ensayos preclínicos.27Sin
embargo, en comparación con los inmunocitos específicos del sitio y la red de
citocinas bien discutidos en otros sitios de barrera, como la piel y los tractos
gastrointestinal y respiratorio, aún queda por saber cómo se entrena y activa el
sistema inmunitario local en el tejido periodontal en condiciones sanas y
patológicas. más explorado.28
Por lo tanto, en esta revisión, nos hemos centrado en una hipótesis
mecanicista actualizada de la patogenia de la enfermedad periodontal y el
papel de las citocinas en la enfermedad periodontal. También hemos
resumido las últimas medidas terapéuticas relacionadas con las citoquinas
para la enfermedad periodontal.

1Laboratorio Estatal Clave de Enfermedades Orales y Centro Nacional de Investigación Clínica para Enfermedades Orales y Academia China de Ciencias Médicas Unidad de Investigación de Carcinogénesis Oral y Manejo,
Hospital de Estomatología de China Occidental, Universidad de Sichuan, Chengdu, China
Correspondencia: Qianming Chen ( qmchen@scu.edu.cn ) Estos autores
contribuyeron igualmente: Weiyi Pan, Qingxuan Wang

Recibido: 10 julio 2019 Aceptado: 29 julio 2019

 Citocinas en la periodontitis
Pan et al.
2
LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA DEL HUÉSPED EN LA PERIODONTITIS
Al igual que con otros sitios de barrera, como los tractos
gastrointestinal y respiratorio, el tejido periodontal está
continuamente expuesto a la microbiota oral y otros estímulos físicos
y químicos generados por la masticación y la respiración.28Existe un
delicado equilibrio entre la respuesta inmune local y la microbiota en
condiciones fisiológicas. La vigilancia inmunológica y la tolerancia de la
microbiota local se logran sin una respuesta inflamatoria severa29
(Higo.1, lado izquierdo). Sin embargo, después de la colonización de
un patógeno "clave", se alteran los constituyentes de la microbiota y
sus recuentos totales, lo que eleva la patogenicidad de toda la
comunidad y altera la homeostasis tisular.30(Higo.1, medio). En estas
condiciones, la respuesta inmunitaria se sobreactiva, lo que conduce a
la infiltración de células inmunitarias, la activación de la actividad
osteoclástica y, finalmente, la destrucción de los tejidos blandos y
duros (fig.1, lado derecho).
La respuesta inmunitaria del huésped patológico contra los microbios
disbióticos locales se puede clasificar aproximadamente en tres etapas (Fig.1,
lado derecho). La primera ola de desafío ocurre directamente entre el
microbioma y las células huésped que incluyen células de tejido periodontal, es
decir, células epiteliales de la mucosa y fibroblastos gingivales y otros
inmunocitos. Además, debido a la estimulación y el daño continuos causados
por el microbioma local y la masticación, las células inmunitarias como los
fagocitos mononucleares (MNP), las células presentadoras de antígenos (APC) y
los subconjuntos de células T específicas (como las células T auxiliares tipo 17, las
células Th17) residen localmente y pueden ser reclutados. Las interacciones entre
el microbioma y todas las células huésped conducen a la primera ola de secreción
de citocinas (1) mediante la activación del receptor de reconocimiento de
patrones y su señalización posterior.
Representantes de estas citocinas son la familia de la
interleucina-1 (IL-1), la familia de la IL-6 y el factor de necrosis
tumoral (TNF). Estas citocinas tienen efectos pleiotrópicos
sobre la promoción de linfocitos y la destrucción de tejidos y
todas se reconocen como citocinas proinflamatorias. Además,
un grupo de citocinas (2) estrechamente relacionadas con la
diferenciación de un subconjunto específico de linfocitos son
secretadas por MNP, APC y linfocitos locales después de la
estimulación del microbioma. Con la participación de
miembros de las familias IL-1 e IL-6, la estimulación de estas
citocinas conduce a la activación de las vías de señalización
correspondientes ya la maduración y diferenciación de
determinadas células. Cada uno de estos subconjuntos de
células secreta un determinado patrón de citocinas, que
podría actuar como mecanismo de retroalimentación positiva
o efector directo (3).
La relación entre la vigilancia inmunitaria y la respuesta inmunitaria del
huésped inducida por microbios orales puede ser diversa y diferente. Si se
equilibran la estimulación local y una respuesta inmunitaria leve del
huésped, dominan la vigilancia inmunológica y una respuesta inmunitaria
adecuada.28Sin embargo, si la patogenicidad de la microbiota local aumenta
debido a la colonización de patógenos clave que sobreactivan la respuesta
inmunitaria del huésped, se inicia la destrucción del tejido. Sin embargo, la
patogénesis y la respuesta inmune a la periodontitis están lejos de ser
claras. Se demostró que el modelo de células Th1 frente a Th2 sugerido en
otro lugar no es adecuado para la periodontitis debido a los resultados
contradictorios de los estudios de esta teoría.31
que ha llevado a los investigadores a explorar un tejido más específico

Destrucción de tejido

La disbiosis de la comunidad microbiota periodontitis

neutrófilo macrófago Célula dendrítica

Linfocito T Linfocito B Osteoclasto citocinas Colonización de

patógeno clave

Vigilancia inmune

Saludables

(1)

(3)

(2)

Figura 1La homeostasis del tejido periodontal, la patogenia de la periodontitis crónica y las funciones de las citocinas involucradas. En un estado saludable, el desafío
local y una respuesta inmunitaria leve del huésped están equilibrados. Tanto la microbiota comensal como la estimulación mecánica provocada por la masticación
participan en el entrenamiento de la inmunidad mucosal local. En este estado, hay un número adecuado de neutrófilos infiltrados en el surco gingival, así como algunas
células inmunitarias residentes en el tejido gingival, incluidas las células Th17 y las células linfoides innatas. Sin embargo, si la patogenicidad inmunitaria de la
microbiota local aumenta por la colonización de patógenos clave, que sobreactivan la respuesta inmunitaria del huésped, se inicia la destrucción del tejido. La
interacción entre la microbiota y todas las células del huésped conduce a la primera ola de secreción de citoquinas (1), que participa principalmente en la amplificación
de la cascada de citoquinas proinflamatorias y el reclutamiento, activación y diferenciación de células inmunitarias específicas. Además, las MNP y las APC secretan un
grupo de citoquinas (2) estrechamente relacionadas con la diferenciación de un subconjunto específico de linfocitos después de la estimulación del microbioma. Cada
uno de estos subconjuntos de células secreta un determinado patrón de citocinas, que podría actuar como factor de retroalimentación positiva o efector directo (3), lo
que eventualmente conduciría a la destrucción del tejido.

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 Citocinas en la periodontitis
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3
Control de bacterias destrucción de tejidos blandos

bacterias
Mejora de la barrera destrucción ósea

Células mieloides Células periodontales linfocito

(MNP, APC) (epitelial, fibroblasto) (Th17, ILC)

IL-1β
TNF-α
IL-6 neutrófilos
CD4+
células T
IL-2
TGF-β

IL-23 osteoclastos
IL-1α Treg
Células B
IL-4
IL-12
anticuerpos
Th17 IL-35
TGF-β
efecto promocional
Th1 Th2 IL-10
efecto supresor
Diferenciación celular
IL-17
IL-4 IL-22 Secreción de citoquinas
IL-12 IL-5 Rojo Pro-inflamación
IFN-γ IL-13 Verde Anti inflamatorio
Negro efecto incierto

Figura 2La red de citocinas en la patogenia de la periodontitis. En esta figura, los efectos de las citoquinas en la respuesta inmune del
huésped se muestran a nivel de interacciones intercelulares. En resumen, las células periodontales y los inmunocitos del huésped
secretan citoquinas proinflamatorias bien establecidas de las familias IL-1, IL-6 y TNF después de la estimulación por patobiontes, lo que
activa y recluta subconjuntos de células inmunitarias específicas y causa daño tisular directo. Luego, las células T y las células B vírgenes
se diferencian en células T maduras o células plasmáticas bajo la acción de citocinas específicas y activan o promueven otras células
efectoras, como los osteoclastos y los neutrófilos, que ejercen efectos proinflamatorios o antiinflamatorios al secretar células. grupos de
citocinas específicas. Entre estos subconjuntos de células, las células Th1 y Treg actúan principalmente como protectores,

modo de la respuesta inmune del huésped periodontal dentro de la
periodontitis. Recientemente se informaron algunos nuevos participantes
en la red de citoquinas e inmunocitos involucrados en la periodontitis.
Generalmente, la clasificación de las citocinas se establece por la
similitud estructural, la homología de genes y el intercambio de receptores.
Para aclarar la clasificación de citoquinas, discutiremos la red de citoquinas
involucrada en la periodontitis siguiendo este método de clasificación de
citoquinas en tres etapas. Primero, analizamos las citocinas
proinflamatorias bien establecidas, incluidos los miembros de la familia
IL-1, la familia IL-6 y la familia TNF y algunos miembros identificados
recientemente y sus funciones. En segundo lugar, las citoquinas están
estrechamente asociadas con ciertos subconjuntos de células, incluidas las
citoquinas relacionadas con las células Th1, las células Th2, las células Th17
y las células Treg (T reguladoras). Estas citocinas y sus células relacionadas
forman una red de respuesta inmunitaria del huésped compleja e integrada
contra las bacterias que se resume en la Fig.2. La función de cada citoquina
se describe en detalle a continuación. Finalmente, se revisan algunas
citocinas antiinflamatorias adicionales y sus funciones en la periodontitis.
CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS IMPLICADAS EN LA
PERIODONTITIS
Primero se revisan las citoquinas proinflamatorias bien establecidas
(miembros de las familias IL-1, IL-6 y TNF). Los receptores
relacionados, las vías de señalización aguas abajo y las funciones de
estas citocinas se resumen en la figura 1.3.
familia IL-1
IL-1, que fue descubierta y nombrada hace 40 años, es parte de una familia
compleja de citoquinas con miembros encontrados por clonación de genes e
identificación molecular; estos miembros de la familia IL-1 incluyen IL-
1α, IL-1β, IL-18, IL-33, IL-36, IL-37 e IL-38. Los miembros de la familia IL-1
están involucrados en las respuestas inmunitarias tanto innatas como
adaptativas y se demostró que están relacionados con la inflamación, la
autoinmunidad, los trastornos cardiovasculares y el cáncer.32La familia IL-1
está compuesta por 11 moléculas y 10 receptores asociados.32La unión
entre ligandos y receptores diméricos recluta la proteína adaptadora factor
de diferenciación mieloide 88 (Myd88) a través de un dominio de
señalización intracelular compartido denominado dominio de resistencia
Toll-IL-1 (TIR). Esta unión activa aún más las proteínas aguas abajo,
incluidas las quinasas asociadas a IL-1R (IRAK) y el factor 6 asociado al
receptor del factor de necrosis tumoral (TRAF6), lo que conduce a la
activación de factores transcripcionales relacionados con la inflamación,
incluido el factor nuclear-κB (NF-κB), proteína activadora-1 (AP-1) y c-Jun
Nterminal quinasa (JNK).33
Entre los miembros de la familia IL-1, IL-1, IL-18 e IL-33 se
consideran impulsores de la diferenciación y polarización de células
mieloides y células linfoides bajo desafío microbiano o ambiental. El
papel de estas citocinas en la patogenia de la periodontitis se ha
estudiado a fondo. Sin embargo, la IL-37 se reconoce como una
citocina antiinflamatoria.34con un efecto regulador negativo contra la
inflamación y se discute en la siguiente sección.
IL-1 e IL-33 se clasifican en la subfamilia IL-1 debido a su similitud
estructural. Una gran cantidad de estudios clínicos y revisiones
sistemáticas han demostrado que los polimorfismos genéticos en
IL-1B, IL-1R (que codifica el receptor asociado a IL-1) yIL-1N (que
codifica el antagonista del receptor IL-1Ra) están relacionados con una
susceptibilidad a la periodontitis,35lo que indica que la IL-1β está
involucrada en la patogenia de la periodontitis. Se demostró que la
IL-1β es inducida por la interacción huésped-microbiota e induce
ampliamente la expansión y activación de las células Th1 y Th2.36
Además, la IL-1, especialmente la IL-1α, impulsa

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4
gp130
familia IL-1
familia IL-6 familia TNF
IL-1, IL-18, IL-33

IL-6R
TNFR
IL-1R
familia

SHP2 PAG JAK DD RIPK1

PAG RIPK1 no ubiquitilado
TIR
MiD88 TRADD caspasas activas

STAT3 TRAF2/5 RIPK1 no ubiquitilado

cAP1/2
DD

caspasas inactivas
PAG
IRAK1/4 Pro-caspasa 8
RIPK1 ubiquitilado
TRAF6 PAG
Homodimerización
TAK1 RIPK1
TAB2 TAB3 Pro-caspasa 8
SOCS1 SOCS3 PAG

Pro-inflamación MAPK MAPK MLKL

PAG Apoptosis
Pro-o/y anti-
ruta PAG
ruta
necroptosis
Dañando la boca
barrera mucosa

NF-κB proinflamatorio SOCS1 NF-κB proinflamatorio

AP-1, JNK AP-1, JNK
citoquinas STAT3 SOCS3 citoquinas

Promoción de células mieloides Inducción

Diferenciación de Th1, Th2, TH17
Secreción de citocinas proinflamatorias
Promoción de células mieloides
Desarrollo de células plasmáticas y producción de Ig
de actividad osteoclástica Supresión de
Diferenciación de Th17
actividad osteoblástica Secreción de
Inhibición de Treg
citocinas proinflamatorias

Fig. 3 Citocinas proinflamatorias, complejos de receptores relacionados y vías de señalización aguas abajo. La mayoría de IL-1 (representada por IL-1, IL-18 y
Los miembros de la familia IL-33), IL-6 y TNF tienen efectos pleiotrópicos sobre la promoción de linfocitos y la destrucción de tejidos y actúan como citocinas
proinflamatorias. Al unirse a su receptor correspondiente, los miembros de la familia IL-1 activan principalmente factores de transcripción relacionados con la activación
de las células T y la secreción de citocinas proinflamatorias, y la IL-6 media principalmente la activación de las células B. Dependiendo del estado de las proteínas de
transducción clave, la unión entre los miembros de la familia TNF y sus receptores relacionados puede conducir a destinos celulares muy diferentes que incluyen la
muerte (apoptosis y necroptosis) o la vida (secreción de factores proinflamatorios y osteoclastogénicos) y ambos conducen a la destrucción del tejido periodontal

Inmunidad tipo 3 al ayudar a IL-23 e IL-6 en la activación de las células
Th1737,38y la expresión de IL-17. La cantidad total de IL-1β en el líquido
crevicular gingival (GCF), que se ha demostrado que está relacionado
con la gravedad de la periodontitis,39también disminuye después de la
terapia periodontal no quirúrgica (NSPT).40Además, también se
observó en el tejido periodontal de pacientes con periodontitis la
activación del inflamasoma NLRP3, que media la escisión de pro-IL-1β
en su forma activa.41,42
Debido a la expresión diferencial de receptores y moléculas reguladoras
en las células diana, las funciones de los diferentes miembros de la familia
IL-1 son específicas. Se demostró que la IL-33 es secretada tanto por células
hematopoyéticas como parenquimatosas y participa en la modulación de
las células linfoides innatas tipo 2 (ILC2) y las células Th2, que están
principalmente relacionadas con la inmunidad tipo 2.32Se observó un alto
nivel de expresión de IL-33 en el tejido periodontal de pacientes con
periodontitis crónica.43Sin embargo, es controvertido si la cantidad de IL-33
aumenta en el GCF de los pacientes con periodontitis crónica.44–47Según
experimentos in vitro e in vivo con animales, la expresión de IL-33 puede
ser inducida por gingipaína, fimbrias y lipopéptidos deP. gingivalis48,49y
podría conducir a la destrucción del hueso alveolar a través de una vía
dependiente del activador del receptor del ligando del factor nuclear κB
(RANKL).50,51
La IL-18 se reconoció por primera vez como un factor inductor de
interferón (IFN)-γ y un activador de las células NK (asesinas naturales) y las
células Th1, que están estrechamente relacionadas con la inmunidad tipo 1.
52Se identificaron polimorfismos en el promotor de IL-18 y también se
demostró que están relacionados con un mayor riesgo de periodontitis.23,24
Además, se detectó la regulación positiva de IL-18 en el GCF,53saliva,54y
suero55de pacientes con periodontitis crónica, y los niveles de IL-18
disminuyeron después de la NSPT.56–58ActivoP. gingivalisy su
lipopolisacárido (LPS) demostraron regular al alza la expresión de IL-18.59,60
Además, se demostró que la IL-18 estimula la expresión de la
metaloproteinasa de matriz,61y la sobreexpresión de IL-18 conduce a la
pérdida ósea inflamatoria después de una infección bacteriana oral.62
familia IL-6
Desde que se nombró e identificó a la IL-6 hace casi 30 años,63
La investigación sobre la IL-6 ha identificado múltiples miembros de la familia
IL-6 y ha determinado sus funciones pleiotrópicas en la respuesta inmunitaria, la
hematopoyesis, el desarrollo temprano, el metabolismo óseo y el cáncer.64,sesenta y
cincoLa familia IL-6 consta de 10 miembros identificados según su uso común de la
cadena receptora gp130 (también conocida como CD130).66Entre los miembros
de la familia IL-6, se demostró que la IL-6 está relacionada con el riesgo y la
patogenia de la periodontitis, mientras que la IL-11 y el miembro recientemente
agregado IL-3567parecen actuar como citoquinas antiinflamatorias y se analizan
en la siguiente sección. El receptor al que se une directamente la IL-6 es el IL-6R,
que se expresa en forma transmembrana (mIL-6R) en células como hepatocitos,
monocitos y linfocitos.68IL-6R también puede existir en una forma soluble (aIL-6R)
después de la escisión de mIL-6R por las proteasas ADAM-10 (una proteína 10
que contiene un dominio de desintegrina y metaloproteinasa) y ADAM-17.69Sin
embargo, dado que IL-6R carece de un dominio de transducción de señalización
intracelular, se necesita un segundo transductor de señal, la proteína
transmembrana gp130 expresada de forma ubicua, para activar la transducción
de señalización corriente abajo.70
La fuente de IL-6R determina el modo de activación de la vía de
señalización de IL-6; la vía de señalización de IL-6 puede activarse
mediante señalización clásica (mIL-6R), señalización trans (sIL-6R) y
transpresentación (mIL-6R en células vecinas).71Después de la
formación del complejo IL-6-IL-6R-gp130, se recluta la Janus quinasa
(JAK) y media la fosforilación del transductor de señales y activador de
la transcripción 3 (STAT3) y la formación de fosforilados.

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Homodímeros STAT3. La activación de la vía de señalización JAK-STAT3
aumenta la expresión de genes sensibles a IL-6, incluido el supresor
de señalización de citoquinas 1 (SOCS1) y SOCS3.72Además, JAK
fosforila el dominio citoplásmico de gp130 en la tirosina 759 (Y759),
que actúa como el sitio de unión de la tirosina fosfatasa 2 del dominio
SH2 (SHP2), activando aún más la vía de la proteína quinasa activada
por mitógenos (MAPK).73SOCS1 y SOCS3 pueden unirse directamente a
JAK activado y JAK fosforilado en Y759, lo que actúa como un circuito
de retroalimentación negativa contra las vías JAK-STAT3 y MAPK,
respectivamente.
La IL-6 es secretada por muchos tipos de células inmunitarias activadas,
incluidas las células dendríticas (DC), los macrófagos, las células B y las
células T, y las células no inmunitarias, incluidos los fibroblastos, los
queratinocitos y las células endoteliales. La transcripción de IL-6 puede
regularse mediante múltiples factores de transcripción, incluidos los
elementos sensibles a AP-1, NF-kB, C/EBPβ y cAMP. NF-kB induce
eficazmente la transcripción de IL-6 después de la activación por LPS, IL-1,
IL-17 y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α).74La IL-6 se ha caracterizado
bien como un actor importante en la inflamación crónica y se demostró que
tiene múltiples funciones en muchas células. Además, se demostró que la
IL-6 está relacionada con el desarrollo de células plasmáticas.75e inducir
eficientemente la producción de inmunoglobulina.76Además, la
presentación trans de IL-6 en DC que expresan mIL-6R induce la
diferenciación inducida por células Th17 de CD4 que expresa gp130+
linfocitos t,77mientras que la IL-6 inhibe la diferenciación de las células Treg.
78,79En conjunto, estos resultados indican que la IL-6 es un amplificador
inflamatorio inducido por patrones moleculares, estímulos y citocinas
proinflamatorias asociadas a patógenos y que la IL-6 también tiene un
efecto proinflamatorio en la respuesta inmunitaria adaptativa.
La implicación de la IL-6 en la periodontitis es bien conocida. Se
demostró que el polimorfismo IL-6 174G/C está asociado con la
susceptibilidad a la periodontitis crónica mediante un metanálisis que
incluye 21 estudios.80Un metanálisis completo también demostró una
mayor cantidad de IL-6 en el GCF de pacientes con periodontitis crónica,
mientras que no se encontró una disminución significativa en los niveles de
IL-6 después de la NSPT.81La observación continua de los niveles de IL-6 en
un modelo experimental de periodontitis en monos también reveló que la
expresión de IL-6 se induce en la fase de inicio pero permanece baja en las
fases de progresión y resolución de la periodontitis.82
Estos resultados indicaron que la IL-6 juega un papel crucial principalmente en el
inicio y la fase aguda de la periodontitis. Además de su función en la respuesta
inmune, se informó que la IL-6 participa en la homeostasis ósea. La expresión del
activador del receptor de RANKL en los osteoblastos fue regulada positivamente
por la IL-6, lo que condujo a la diferenciación de los osteoclastos y la resorción
ósea.83,84Debido a su regulación aguas arriba relacionada con patógenos, su
amplia derivación de múltiples grupos celulares y su efecto directo sobre la
respuesta inmune y la actividad osteoclástica, la IL-6 se aplicó ampliamente como
citoquinas proinflamatorias y relacionadas con el daño representativas en
estudios in vitro y en animales in vivo. estudios y se demostró que se regula al
alza después de la estimulación y se regula a la baja después del tratamiento.85–89
familia TNF
El TNF se reconoció por primera vez como una sustancia necrosante de tumores y
recibió su nombre en 1975.90Los dos miembros de la familia TNF, TNF-α y TNF-β,
se purificaron e identificaron en la década de 1980 y comparten el mismo
receptor de membrana.91–93Además de su inducción de muerte celular, el TNF
actúa como un actor crucial en la respuesta proinflamatoria y la comunicación
celular.94El TNF se expresó inicialmente como una proteína transmembrana de
tipo II y se demostró que existe como un homotrímero que ADAM-17 escinde en
una forma soluble.95–98El TNF soluble puede unirse tanto a TNFR1 como a TNFR2,
los dos receptores mejor caracterizados de los miembros de la familia TNF, y
activar los factores transcripcionales posteriores representados por NF-kB y JNK a
través de una cascada de señalización distinta. TNFR1 se expresa ampliamente en
la mayoría de las células de mamíferos, mientras que la expresión de TNFR2 está
restringida a las células inmunitarias y endoteliales.99La unión de TNF al receptor
de TNF TNFR1 recluta el dominio de muerte asociado a TNFR1
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Citocinas en la periodontitis
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(TRADD) a través de su dominio de muerte citoplasmática (DD), lo que
conduce a la formación del complejo I con la serina/treonina-proteína
quinasa 1 que interactúa con el receptor (RIPK1).100,101Luego, un grupo de
proteínas que incluyen TRAF2/5, el inhibidor celular de la proteína 1 de
apoptosis (cIAP1) y el complejo de ensamblaje de cadena de ubiquitina
lineal (LUBAC) se reclutan para el complejo I. Todas estas proteínas están
relacionadas con el estado de ubiquitilación de RIPK1, que determina el vía
de señalización aguas abajo y destino celular.102,103Dado que TNFR2 carece
de DD, recluta directamente TRAF1/2, lo que también conduce a la
formación del complejo I.104
En cuanto a la señalización aguas abajo, si RIPK1 está ubiquitilada,
la cadena de ubiquitina unida a RIPK1 recluta el complejo TAK1/TAB
(quinasa 1 activada por TGFβ y la proteína de unión a TAK1 y MAP3K7),
que activa aún más la señalización de NF-kB, JNK y p38. ruta.105–110Sin
embargo, si RIPK1 no está ubiquitilado, se activan vías que conducen a
diferentes tipos de muerte celular. La RIPK1 no ubiquitilada se libera
del complejo I e inicia el ensamblaje del complejo II, lo que conduce a
la apoptosis con caspasa-8 activa (complejo IIa y IIb)111,112y necroptosis
con caspasa inactiva y la participación de RIPK3 y similar al dominio de
quinasa de linaje mixto (MLKL) (complejo IIc).113–115Además, se
demostró que el TNF participa en el metabolismo óseo. Aunque TNF
no induce directamente la diferenciación de osteoclastos, induce la
expresión de RANK en precursores de osteoclastos y RANKL en
osteoblastos.116–119
Sin embargo, el TNF también regula a la baja la expresión de osterix (OSX) y
el factor de transcripción 2 relacionado con runt (RUNX2) en los
osteoblastos.120,121Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que el
TNF exacerba la resorción ósea aumentando la actividad osteoclástica y
disminuyendo la actividad osteoblástica.
Se demostró que el TNF participa en la patogenia de la
periodontitis. Se han identificado varios polimorfismos en la región
promotora de TNF-α, y los polimorfismos 308G/A y 863C/A pueden
contribuir a la susceptibilidad a la periodontitis según un metanálisis.
22También se demostró que el nivel de TNF estaba elevado en el GCF
122y suero123de pacientes con periodontitis crónica, mientras que no se
observó disminución de TNF después de NSPT. Estos resultados
pueden explicarse por la participación de TNF en el metabolismo óseo,
y los estudios han demostrado que TNF aumenta la expresión de
RANKL en las células epiteliales gingivales.124,125Células T y
osteoblastos. Curiosamente, se informó que el TNF media la apoptosis
126de fibroblastos gingivales y células epiteliales e inhibe la producción
de matriz extracelular en fibroblastos gingivales,127lo que indica que el
TNF podría estar involucrado en el inicio de la periodontitis al dañar la
barrera de la mucosa oral. Además, es notable que debido a la
participación del TNF circulante en la patogenia de otras
enfermedades sistemáticas, un alto nivel de TNF circulante vincula
potencialmente la periodontitis con la diabetes.128y artritis reumatoide
129contribuyendo a la carga inflamatoria sistémica.
CITOQUINAS RELACIONADAS CON TIPOS ESPECÍFICOS DE CÉLULAS
INMUNOLÓGICAS Ahora se revisan las citoquinas más representativas
estrechamente asociadas con los subconjuntos de células Th1, Th2, Th17 y células
Treg. Los receptores relacionados, las vías de señalización aguas abajo y las
funciones de estas citocinas se resumen en la figura 1.4.
Células Th1: IL-12, IFN-γ
La familia IL-12 es un grupo de citocinas estructuralmente relacionadas con
los miembros de la familia IL-6, incluidos IL-12, IL-23 e IL-27.130La unión de
IL-12 con su receptor se basa en la formación de un heterodímero de dos
subunidades, similar a la unión de IL-6 y sIL-6Rα. Brevemente, un
heterodímero que consta de una subunidad α similar a una citocina (IL-12
p35, IL-23 p19 e IL-27 p28) y una subunidad β similar a un receptor (IL-12
p40 tanto para IL-12 como para IL-23, El gen 3 para IL-27 inducido por el
virus de Epstein-Barr se une a un grupo de receptores (similar a la unión de
IL-6 y gp130), que activa la vía de señalización JAK-STAT corriente abajo.131–
133Entre estas citocinas, la IL-23 está estrechamente relacionada con las
células Th17 y la IL-27 ejerce un potencial
 Citocinas en la periodontitis
Pan et al.
6
J-17 Th-1 Th-2 Treg
similar a las citocinas
IL-23 IL-12
αsubunidad
IL-23 p19 IL-12 p35
IL-12 p40 IL-12 p40 IL-4 IL-2 TGF-β

CD
H
IL-17

S
IL-10

W
SX
W
similar a un receptor

βsubunidad
ILLINOIS-
IL-2Rα
IL-23Rα 4Ra γC TGFBR1
IL-12Rβ1 IL-2Rβ
IL-17RA IL-12Rβ1 TGFBR2
IL-12Rβ2 γC γC
IL-17RC IL-10RA
IL-10RB

caja1/2

caja1/2
caja1/2
caja1/2
caja1/2

caja1/2

caja1/2
Acto 1
JAK JAK1 JAK3 JAK1 PAG
SEFIR
SEFIR

JAK2 JAK1 TYK2

Tyr
JAK2 SMAD2/3 PAG
TYK2 TYK2

Tyr
TRAF6 JAK1
JAK1
PAG JAK3 JAK3 SMAD4
PAG
MAPK Pro-inflamación
ruta ESTADO
PAG Anti inflamatorio
MAPK Pro- o/y Anti-
ruta PAG
PAG Retroalimentación positiva

NF-κB Pro- RORγ Th17 STAT4 Th1 STAT6 Th2 Treg Anti-
AP-1 citoquinas inflamatorias
STAT3, 4 diferenciación Tbet diferenciación GATA3 diferenciación FOXP3 diferenciación STAT3 citoquinas inflamatorias

IL-4 IL-10
Promoción de neutrófilos Mejora IL-17 IL-12
IL-5 TGF-β
de la barrera mucosa IL-22 IFN-γ Suprimir APC, Th2, Th17
IL-13 IL-35
Producción de factores antimicrobianos Promoción en Treg
Inducción de actividad osteoclástica Eliminación de bacterias diferenciación de células B Suprimir la osteoclastogénesis Regulación a la baja
Secreción de citocinas proinflamatorias Supresión de osteoclastos producción de Ig de citocinas proinflamatorias

Figura 4 Citocinas que están estrechamente relacionadas con ciertos grupos de linfocitos T. La mayoría de las citocinas restantes están estrechamente relacionadas con la
diferenciación y/o efectos de subconjuntos específicos de células inmunitarias. Bajo estimulación por ciertas citocinas inflamatorias, CD4 ingenuo+Las células T se
diferencian en múltiples direcciones, incluidas las células Th1 (IL-12) y Treg (IL-2 y TGF-β), que tienen principalmente efectos protectores, y las células Th17 (IL-23) y Th2
(IL-4), que tienen principalmente efectos pleiotrópicos. Las vías de señalización aguas abajo de IL-17 (secretada por las células Th17) e IL-10 (secretada por las células
Treg) son específicas y de especial importancia para la respuesta inmunitaria del huésped periodontal, como se muestra en esta figura.

efecto protector en la respuesta inmune a la periodontitis, que se discute JAK1 y JAK3 (todos por γC) después de la unión de las citocinas y activar
más adelante. además diferentes tipos de STAT. IL-4 es secretada principalmente por CD4
La IL-12 es secretada por las MNP y las células dendríticas bajo la ingenuo+Las células T y las células B, que activan principalmente STAT6 y
estimulación de patógenos y exhibe una gran capacidad para promover la GATA3, median las células Th2147y célula B148diferenciación e inicia la
producción de IFN-γ en las células T y NK.134CD4 ingenuo+Las células T se inmunidad tipo II. Las células Th2 activadas secretan principalmente IL-4,
diferencian en células Th1 en presencia de IL-12 con la activación de los IL-5 e IL-13 para mediar en la respuesta humoral. Como se mencionó
factores de transcripción STAT-4 y T-bet y secretan un grupo de citoquinas anteriormente, la hipótesis de células Th1 frente a células Th2 podría no ser
que incluyen IL-12 (como retroalimentación positiva)135e IFN-γ para la un modelo adecuado para explicar el modo de patogenia de la
eliminación bacteriana.136Si bien la respuesta Th1 puede ocurrir durante el periodontitis, y el papel de las células Th2 y la inmunidad de tipo II en la
establecimiento de la inflamación, también puede actuar para proteger periodontitis muestra esta complejidad. Por un lado, se determinó
contra la destrucción del tejido. La cantidad de IL-12 en el GCF de pacientes mediante metaanálisis que la IL-4 es la única citoquina disminuida en
con periodontitis crónica fue similar a la de los controles sanos81y aumentó pacientes con periodontitis crónica y elevada después del tratamiento
después de NSPT.137,138Además, se encontró que IL-12 e IFN-γ se periodontal,81lo que indica que las células IL-4 y Th2 tienen efectos
correlacionaron negativamente con la profundidad del surco gingival.139 protectores en la periodontitis. Además, se informó que la IL-4 es capaz de
Según animal y en vitroestudios, los ratones IL-12 p40 (-/-) exhiben una regular a la baja las citocinas proinflamatorias149y restringir la
mayor destrucción de tejido despuésP. gingivalisinfección.25La aplicación de osteoclastogénesis.3Por otro lado, las células Th2 también apoyan la
anticuerpos contra IL-12 p35 e IL-12 p40 tuvo un efecto similar.113Además, respuesta destructiva de las células B,150,151y la infiltración de abundantes
los primeros hallazgos mostraron que la IL-12 y el IFN-γ inhiben la células B y células plasmáticas, signo de inmunidad tipo II, se observó en
osteoclastogénesis y la resorción ósea.140,141in vitro, y la IL-12 no participa periodontitis progresada.151Esta inconsistencia en los datos y resultados ha
en la resorción ósea inducida por infección in vivo.142Tomados en conjunto, llevado a los investigadores a buscar otros mecanismos ocultos para
estos resultados sugieren que IL-12, IFN-γ y, presumiblemente, las células explicar el modo de patogenia de la periodontitis.
Th1 median en la eliminación de bacterias locales y el control deP.
gingivalis,suprimen la actividad osteoclástica y exhiben principalmente Células Th17: IL-23 e IL-17
efectos protectores en la patogenia de la periodontitis. La IL-17A, comúnmente conocida como IL-17, y su receptor de unión IL-17RA se
descubrieron a mediados de la década de 1990,152,153que se encontró regulado al
alza en enfermedades inflamatorias y autoinmunes humanas.154,155
Células Th2: IL-4 La fuente de IL-17 no pudo determinarse en ningún grupo de linfocitos conocido en ese
IL-4 es un miembro de la γCfamilia, cuyos miembros, incluidos IL-2, IL-4, momento hasta el descubrimiento de las células Th17 secretoras de IL-17 diez años
IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21, comparten una cadena común de receptor de después. Las células Th17, que son activadas por el miembro de la familia IL-12 IL-23
citoquinas γ.143La mayoría de γClos miembros de la familia se unen a un como se mencionó anteriormente, expresan característicamente el receptor gamma
complejo receptor heterodimérico formado por γCy otro receptor de huérfano relacionado con RAR (RORγ).156
citoquinas tipo I,144mientras que IL-2 e IL-15 requieren un receptor más que Como se mencionó anteriormente, IL-23 es un miembro de la familia
contenga un dominio sushi para formar un complejo heterotrimérico.145,146 IL-12, y la activación de su señalización posterior requiere la participación
Curiosamente, todos los receptores de γCse activan las citoquinas de la familia de la subunidad p40 de IL-12 y un receptor heterodimérico que consiste en

Revista Internacional de Ciencias Orales (2019)11:30


de IL-12Rβ1 e IL-23Rα.131,157Además de los efectos antes mencionados
de IL-6 e IL-1 sobre la diferenciación de las células Th17, la IL-23 fue
más particular en la promoción de la patogenicidad de las células
Th17. El mecanismo por el cual ocurre este efecto incluye la inducción
del gen relacionado con la patogenicidad (IL-23R,31,158TGF-β3158) la
expresión y la supresión de la IL-10 antiinflamatoria.159IL-23 fue
secretada por APC mieloides expuestas aP. gingivalis160,161y
fibroblastos del ligamento periodontal estimulados por IL-1β.161La
correlación entre la cantidad de IL-23 en el GCF y la pérdida de
inserción también se determinó en pacientes con periodontitis
crónica.162
La familia IL-17 consta de seis miembros de la familia, IL-17A a IL-17F,
identificados mediante la detección de genes homólogos,163y la IL-17E ahora se
conocía como IL-25 debido a su función distintiva estrechamente asociada con la
inmunidad tipo II164y enfermedad alérgica de las vías respiratorias.165,166La
familia de receptores de IL-17 comparte un motivo citoplásmico llamado
“SEFIR” (expresión similar al receptor del factor de crecimiento de fibroblastos-
IL-1) por el cual IL-17R recluta el activador 1 de NF-κB (Act1) después de la unión
de IL-17.167Act1 luego recluta y ubiquitina TRAF6 a través de su actividad de
ubiquitina ligasa E3,168,169desencadenar factores transcripcionales aguas abajo,
incluidos NF-κB y AP-1;170este proceso es similar a la señalización aguas abajo de
IL-1 y TNF-α. Entre los miembros de la familia IL-17, IL-17A e IL-17F comparten el
mismo complejo receptor171
(un heterodímero de las subunidades IL-17RA e IL-17RC) y tienen funciones
similares en la vigilancia inmunológica en las superficies mucosas y de
barrera172y la progresión de la inflamación crónica.173Además de las células
Th17, otro subconjunto de linfocitos también puede secretar IL-17; estos
incluyen células T γδ, ILC3 y células NK.174Las funciones de la IL-17 en la
inmunidad oral y el microbioma han sido bien revisadas en otros lugares.
Brevemente, estas funciones se pueden clasificar en tres características: la
generación y el reclutamiento de neutrófilos, la regulación positiva de la
expresión del factor antimicrobiano y el ejercicio de un efecto protector
sobre la barrera mucosa local.175Todas estas funciones están
estrechamente relacionadas con la integridad de la barrera periodontal y el
control de la microbiota oral. Además, la IL-17 juega un papel importante
en la protección del huésped contraCandida albicansinfección.176,177
Curiosamente, aunque la IL-17 ha mostrado la función protectora
anterior, la IL-17 secretada por las células Th17 también está
estrechamente relacionada con la patogenia de la periodontitis. Se
determinaron niveles elevados de IL-17 en el GCF de pacientes con
periodontitis crónica178y se correlacionó positivamente con la
gravedad de la enfermedad.160,179También se informó que la IL-17 y un
microbioma disbiótico podrían promoverse entre sí, lo que conduciría
a la mejora tanto de la patogenicidad del microbioma como de la
inmunopatología de la mucosa.180,181Además, el locus endotelial del
desarrollo-1 (DEL-1), una proteína que afecta principalmente a la
adhesión y transmigración de los neutrófilos en el endotelio vascular,
182mostró efecto antagónico frente a IL-17 en el reclutamiento de
neutrófilos.183Varios estudios informativos publicados recientemente
informaron el efecto protector de DEL-1 contra la inflamación local y la
pérdida ósea.26,184,185En conclusión, la IL-17 juega un papel importante
tanto en la homeostasis tisular local como en la patogenia de la
periodontitis. La denominada “plasticidad inmune” regulada por el
equilibrio entre la IL-17 y sus factores anérgicos como el DEL-1
determina el efecto del eje IL-23-IL-17 sobre la patogenia.
Células Treg: IL-2, TGF-β y la familia IL-10
IL-2 fue el primer miembro identificado de la γCfamilia demostró ser un
factor de crecimiento de células T en 1976.186La activación de la
señalización de IL-2 requiere la formación de un complejo receptor
heterotrimérico (IL-2Rα, IL-2Rβ y γC)187que recluta JAK1 y JAK3 y activa la
señalización STAT mediada por STAT5.188La IL-2 posee múltiples funciones
pleiotrópicas, incluida la promoción de la proliferación de células T y células
NK y la diferenciación de células B y células T (excepto Th17 y células
auxiliares foliculares T).189La característica más distintiva de la IL-2 es su
efecto promotor sobre las células Treg.143Se informó que la expresión de
IL-2 en pacientes con periodontitis era similar a la de los controles.82o
incluso disminuido190en suero, y un estudio en animales
Revista Internacional de Ciencias Orales (2019)11:30
Citocinas en la periodontitis
Pan et al.
7
demostraron que la expresión de IL-2 está elevada en la etapa de
resolución de la periodontitis experimental.82Estos resultados sugieren
que la IL-2 actúa como factor inhibitorio en el desarrollo de la
periodontitis.
La subfamilia TGF-β (factor de crecimiento transformante-β) pertenece a
una gran superfamilia que contiene 32 miembros, entre los cuales TGF-β es
el miembro más relevante para la regulación inmune.191El TGF-β se
sintetiza como una prohormona que requiere la escisión de proteasas tanto
intercelulares como extracelulares.192para ser activado. El complejo
receptor de TGF-β es un receptor de quinasa emparejado que media la
fosforilación de SMAD2/3, después de lo cual se forma un complejo
transcripcional heterotrimérico que consiste en SMAD2, SMAD3 y SMAD4
fosforilados y afecta numerosas vías posteriores al interactuar con otros
factores de transcripción.193,194La sinergia entre IL-2 y TGF-β desencadena
la expresión de la caja de cabeza de horquilla P3 (FOXP3) en CD4 ingenuo+
Células T, lo que conduce a la diferenciación de las células Treg.195Las
citoquinas más representativas secretadas por las células Treg son el TGF-β,
que actúa como un circuito de retroalimentación positiva, y la IL-10.
IL-10, la primera citoquina reconocida en la familia IL-10, es el único
miembro de la subfamilia IL-10 con sus funciones especiales.196Después de
que la IL-10 se une a un receptor heterodimérico (IL-10RA e IL-10RB),197
la región intercelular del complejo receptor recluta JAK1 y tirosina
quinasa 2 (TYK2) y luego activa la señalización STAT mediada por
STAT3.196IL-10 tiene un amplio efecto supresor sobre las APC,198
células Th2,199y Th17200células y la producción de citocinas
proinflamatorias y un efecto estimulante sobre las células Treg.201,
202Además, se informó que la IL-10 puede suprimir la expresión de
RANKL en las células T activadas.203,204
Debido a que TGF-β e IL-10 son las principales citoquinas efectoras en las
células Treg, sus funciones en la periodontitis se discutirán conjuntamente.
Según la detección de aumento de FOXP3+Células Treg en tejido
periodontal inflamado,205–208así como un aumento de células Treg tras la
infiltración de células T activadas,207Las células Treg pueden ejercer efectos
reguladores y protectores contra la inflamación sobreactivada.
Curiosamente, el papel de las células Treg en el mantenimiento de la
homeostasis periodontal no es tan importante como su papel en otros
sitios de barrera.209El motivo de este hallazgo puede estar relacionado con
la activación continua de la respuesta inmunitaria del huésped periodontal,
que impulsa la diferenciación de CD4+Las células T hacia las células Th17 en
lugar de las células Treg. El papel crucial de Th17 en la homeostasis
periodontal discutido anteriormente también respalda esta inferencia.
OTRAS CITOQUINAS ANTIINFLAMATORIAS IMPLICADAS EN LA
PERIODONTITIS
Además de las citoquinas relacionadas con las células Treg, algunas otras
citoquinas tienen efectos antiinflamatorios en la periodontitis. IL-11 es un
miembro de la familia IL-6 que también activa la vía de señalización JAK/
STAT3 a través de su unión al complejo IL-11Rα-gp130.66IL-11 regula la
polarización de las células T210y regula a la baja las citoquinas
proinflamatorias, que son factores protectores en otras enfermedades
inflamatorias.211,212Muchos estudios han demostrado que la IL-11 es una
citocina protectora y han calculado las proporciones IL-11/IL-17 o IL-11/
IL-1β, que indican el equilibrio entre las citocinas proinflamatorias y
antiinflamatorias. Los resultados de estos estudios mostraron que estas
proporciones están disminuidas en pacientes con periodontitis crónica y
agresiva.213–216Además, un estudio preclínico en animales determinó el
efecto terapéutico de la IL-11 recombinante en la enfermedad periodontal
inducida por ligadura en el beagle.27
IL-27, miembro de la familia IL-12, es una citocina heterodimérica que
consta de dos subunidades: IL-27 p28 (también conocida como IL-30) y la
molécula 3 inducida por el virus de Epstein-Barr (EBI3).217Se descubrió por
primera vez que IL-27 promueve la respuesta Th1 al activar la secreción de
IFN-γ en CD4+Células T y células NK.218Sin embargo, los estudios en ratones
deficientes en IL-27-Rα determinaron que la IL-27 no es necesaria para la
producción de IFN-γ.219Luego, varios estudios informaron que la IL-27
inhibió sucesivamente la inmunopatología de Th17
 Citocinas en la periodontitis
Pan et al.
8
respuesta220–222y producción de GM-CSF en células T.223,224Además, la IL-27
indujo la expresión de la citocina antiinflamatoria IL-10 en las células Th1,
Th2 y Th17.225–227Solo unos pocos artículos han investigado la IL-27 en la
región periodontal; estos estudios demostraron que la IL-27 podría no estar
altamente expresada en el GCF de los pacientes con periodontitis crónica228
pero se regula al alza tanto en GCF como en suero después del tratamiento
periodontal.229,230Estos datos clínicos indicaron que la IL-27 es
probablemente una citoquina antiinflamatoria que participa principalmente
en la resolución o etapa estable de la periodontitis.
Como se mencionó anteriormente, IL-37 es un miembro de la familia IL-1
recientemente reconocido que se une a IL-1R5 (también conocida como
IL-18Ra) y al complejo receptor IL-1R8.231Se informó que la IL-37 secretada
por las células Treg suprime la función de las células NK,232lo que indica que
la IL-37 es una citocina antiinflamatoria. Curiosamente, estudios publicados
recientemente informaron que la IL-37 puede ser secretada por cierto
subconjunto de células plasmáticas y suprimir la formación de osteoclastos
in vitro.233Los datos clínicos también demostraron la regulación a la baja de
IL-37 en el GCF de pacientes con periodontitis crónica.44Además, un estudio
de asociación genómica a gran escala determinó un polimorfismo
(rs3811046) en el locus IL-37 asociado con la expresión de alto nivel de
IL-1β en GCF.234Toda la evidencia reportada hasta ahora muestra que la
IL-37 podría ser una citocina antiinflamatoria.
TERAPIAS DIRIGIDAS A LAS CITOQUINAS PARA LA PERIODONTITIS La
destrucción tisular observada en muchas otras enfermedades inflamatorias
crónicas, como la artritis reumatoide,235Enfermedad inflamatoria intestinal,
236espondiloartritis anquilosante,237soriasis238y asma,239también está
mediada por la respuesta inmunitaria del huésped. Con una comprensión
cada vez mayor de la respuesta inmunitaria en el inicio y la progresión de la
enfermedad, la identificación de citoquinas con ciertas funciones
generalmente conduce al desarrollo de terapias dirigidas a citoquinas.240
Estas terapias bloquean principalmente las citocinas patógenas específicas
utilizando anticuerpos monoclonales o policlonales o introducen agentes
antiinflamatorios protectores, como citocinas antiinflamatorias,
antagonistas de receptores y receptores señuelo. Por el contrario, según la
literatura publicada actualmente, se han desarrollado pocas terapias
dirigidas a las citocinas para la periodontitis crónica. Los ensayos clínicos
publicados fueron todos de pequeño tamaño y evaluaron el efecto
terapéutico de la terapia dirigida a las citocinas en otras enfermedades
estrechamente asociadas con la periodontitis, como la artritis reumatoide.
En estos estudios, el examen periodontal se realizó de forma incidental y
los resultados son inconsistentes.241–244
Además, algunos estudios informaron una evaluación preclínica de la
terapia dirigida a las citocinas utilizando modelos experimentales de
periodontitis.27,245–247en animales como primates, perros, ratones y ratas. El
anticuerpo bloqueante, el antagonista y las citocinas antiinflamatorias
tuvieron efectos inhibitorios sobre la resorción ósea inflamatoria. La falta
de terapias dirigidas a las citoquinas puede estar relacionada con el efecto
terapéutico satisfactorio de la terapia periodontal no quirúrgica básica, que
elimina la comunidad de microbiota patógena de manera simple y eficiente.
Sin embargo, para los pacientes que son muy susceptibles a la periodontitis
y que padecen enfermedades inflamatorias sistémicas estrechamente
relacionadas con la periodontitis, creemos que las terapias dirigidas a las
citocinas bien desarrolladas ejercen efectos insustituibles. Junto con una
comprensión más profunda de la inmunidad del huésped periodontal y la
red de citoquinas, se identificarán más respuestas específicas de tejido
dignas del desarrollo de terapias dirigidas.
OBSERVACIONES FINALES
Como se mencionó anteriormente, los estudios destinados a comprender la
inmunidad periodontal del huésped y la red de citoquinas involucrada han
reportado resultados sorprendentes. El más intrigante de estos resultados
es el papel crucial de las células Th17 y sus citocinas relacionadas en la
inmunidad específica del tejido periodontal. Estos hallazgos nos recuerdan
que el ambiente específico alrededor del tejido periodontal conduce a la
modo específico de homeostasis en individuos sanos y la patogenia de
la periodontitis. Además, con el rápido desarrollo de la tecnología
unicelular, una enorme cantidad de información a la que nunca hemos
estado expuestos ha inundado el campo de la inmunología, incluidos
muchos subconjuntos de inmunocitos y citocinas recientemente
identificados cuyas funciones en el tejido periodontal no han sido
determinadas. Todos estos hallazgos nos recuerdan que los patrones
de respuesta inmunitaria y las redes de citoquinas en el tejido
periodontal en condiciones tanto sanas como inflamatorias están lejos
de ser claros. Además, debido a la complejidad de la inmunidad de la
microbiota periodontal, los estudios dirigidos a una sola especie
microbiana pueden contribuir menos a comprender la interacción
huésped-microbioma. Por lo tanto, La inmunidad específica del tejido
del huésped puede ser el futuro de la investigación sobre la patogenia
de la periodontitis. Basado en una comprensión de larga data de la
histopatología periodontal, los neutrófilos juegan un papel crucial
tanto en la homeostasis tisular como en la patogénesis de la
periodontitis. Además, recientemente se descubrió que las células
Th17 desempeñan un papel importante en el reclutamiento de
neutrófilos. Por lo tanto, una buena dirección para la investigación
futura puede estar dirigida a subconjuntos de células inmunes y
citoquinas recientemente identificados que apoyan a los neutrófilos y
las células Th17. Además, la mayoría de los estudios publicados se han
centrado en las citocinas proinflamatorias y los subconjuntos de
células patógenas. Sin embargo, las funciones de las células
patógenas Th1 y Th2 más clásicas y sus citocinas asociadas no se han
definido y puede que no sea fácil definirlas como pro o
antiinflamatorias en el futuro. lo que también trae dificultades para el
desarrollo de terapias dirigidas a citoquinas. Sin embargo, los estudios
sobre las citocinas inhibitorias y las poblaciones celulares podrían
ayudar a romper este callejón sin salida. Algunos estudios preclínicos
han demostrado el efecto protector de los factores inhibitorios sobre
la pérdida ósea inflamatoria. Sin embargo, vale la pena mencionar que
la introducción de subconjuntos de células y citoquinas inhibitorias
excesivas también puede destruir la homeostasis del tejido local, lo
que lleva a la inflamación, que es similar al efecto de los patógenos
"clave". En resumen, la red de citoquinas periodontales específicas y la
respuesta inmune del huésped merecen una mayor investigación.
AGRADECIMIENTOS
Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (números de
concesión: 81621062 y 81730030).
INFORMACIÓN ADICIONAL
Conflicto de intereses:Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
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