Pauta de Tarea

Ejercicio Modelo Markov

Tarea Parte 1:

En la hoja Caso Base de la planilla Excel entregada, complete la información en las

celdas destacadas con amarillo, de acuerdo con los datos entregados en la sección I.
de Antecedentes y datos. Se solicita:
1. Identificar las probabilidades de transición de la monoterapia
2. Calcular las probabilidades de transición de la terapia combinada (a partir
de las probabilidades de transición de la monoterapia)
3. Identificar los costos asociados a cada estado y los costos de los fármacos
4. Identificar las tasas de descuento

I. Antecedentes y datos para la construcción del modelo

El modelo a construir se basa en un caso de estudio del análisis de costo-efectividad

de la monoterapia de zidovudina comparado con la terapia combinada de
zidovudina y lamivudina, en pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH).

El modelo caracteriza la prognosis de un paciente en cuatro estados de salud,

basados principalmente en el recuento de las células CD4 en una muestra de sangre:
el estado menos severo (Estado A) implica una cantidad de 200 a 500 células por
mm3 de sangre; el estado que le sigue de mayor severidad (Estado B), corresponde a
una cantidad menor a 200 células por mm3 de sangre; luego viene el estado con
Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (Estado SIDA); y finalmente el Estado de
Muerte. El supuesto en este modelo (el cual actualmente podría refutarse, al menos
en países desarrollados) es que el paciente puede solamente permanecer en el
mismo estado o progresar hacia un estado de mayor severidad, es decir no puede
volver a un estado menos severo.

Este aspecto influye en las probabilidades de transición, en cada ciclo del modelo, las
cuales determinan la dirección y velocidad de la transición entre los estados de salud
de la enfermedad (las probabilidades de transición asociadas a un estado suman 1 o
100%). Se asume que un ciclo corresponde a 1 año.

En el caso de la monoterapia, la probabilidad de transición anual de permanecer en

el Estado A es 72,1%; de pasar del Estado A al Estado B es de 20,2%; la probabilidad
de pasar del Estado A al Estado SIDA es de 6,7%; y del Estado A a la Muerte es de 1%.
A su vez, la probabilidad de permanecer en el Estado B es de 58,1%; de pasar del
Estado B al Estado SIDA es de 40,7%; y de pasar a la Muerte es de 1,2%. La

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probabilidad de permanecer en el Estado SIDA es de 75% y de pasar del Estado SIDA
a la Muerte es de 25%. Finalmente, la probabilidad de permanecer en el Estado
Muerte es del 100%. Como no se puede volver a un estado menos severo, cualquier
paso de un estado mayor en severidad a uno menos severo es 0 (por ejemplo la
probabilidad de pasar de Estado B a Estado A).

Por su parte, en el caso de la terapia combinada, las probabilidades de transición

corresponden a un ajuste a las probabilidades de la monoterapia, de acuerdo al
efecto del tratamiento combinado. Este efecto toma la forma de un riesgo relativo
igual a 0,509. Este riesgo relativo implica que el tratamiento combinado reduce las
probabilidades de transición de un determinado Estado a uno peor (de mayor
severidad), mientras que aumenta la probabilidad de transición de permanecer en el
mismo Estado. De esta forma, cualquier probabilidad de la monoterapia relacionada
con pasar de un Estado a otro peor, se multiplica por 0,509 y por ende la
probabilidad de permanecer en el mismo Estado aumenta (que será la resta de 1
menos la suma de los otros estados).

De esta manera, en el caso de las probabilidades anuales de transición del Estado A,

asociadas a la terapia combinada, serían: la probabilidad de pasar del Estado A al
Estado B es de 0,202*0,509 = 0,103 (disminuye de 20,2% a 10,3%); la probabilidad
de pasar del Estado A al Estado SIDA es de 0,034 (0,067*0,509); la probabilidad de
pasar del Estado A al Estado Muerte es de 0,005 (0,010*0,509) y la probabilidad de
permanecer en el Estado A aumenta a 0,858 (1-[0,103+0,034+0,005]). Lo mismo se
replica en el caso de los Estados B y SIDA. La probabilidad de permanecer en el
Estado Muerte se mantiene en 100%.

Se observa que todas las probabilidades de transición son fijas con respecto al
tiempo. Es decir, en el caso de la monoterapia la probabilidad anual de progresar del
Estado A al Estado B es de 20,2%. Este es el caso tras 1 año de iniciada la terapia en
el grupo de pacientes que se mueve del A al B, y también es el caso para aquellos
que 10 años o 20 años después pasan del A al B.

Los costos anuales asociados a los diferentes estados son similares para ambas
alternativas, en que solamente varía el precio de los fármacos. Los costos médicos
directos en el Estado A son $ 1.701; en el Estado B son $1.774; y en el Estado SIDA
son $6.948. Los costos asociados a los cuidados comunitarios son $1.055 en el
Estado A; $1.278 en el Estado B; y $2.059 en el Estado C. Los costos directos y
comunitarios asociados a la muerte son $0.
El costo anual de zidovudina es de $2.278 y de lamivudina es de $2.086.

Los efectos fueron medidos en términos de cambios en la duración de sobrevida

promedio de los pacientes (expectativa de vida).

Se asume una tasa de descuento de 6% para los costos y de 1,5% para los efectos.

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Tarea Parte 2:

A continuación se le entregarán las indicaciones detalladas para que logre elaborar

un modelo simple de simulación de cohorte de Markov en la planilla Excel
entregada, de la monoterapia y de la terapia combinada, para calcular los costos y
efectos esperados. Debe completar las celdas destacadas en verde, partiendo por la
Monterapia (columnas D – N; filas 46 – 68) y posteriormente continuar con la
Terapia de Combinación (columnas D – N; filas 76 – 98).

II. Pasos para la construcción del modelo en una planilla Excel

El cálculo de los costos y efectos esperados para los modelos de cohorte implica
realizar una sumatoria ponderada de los costos y efectos de todos los posibles
estados, por la probabilidad de ocurrencia de cada estado, proceso conocido como
simulación de cohorte. En el caso de un modelo Markov, se busca calcular cuánto
tiempo los pacientes permanecerán en un determinado estado de la enfermedad.

La simulación de cohorte implica usar una cohorte poblacional hipotética que es de

un tamaño arbitrario (puede ser 1, 100, 1000 u otro valor) en que el mismo
resultado de ICER se logrará para cualquier tamaño de cohorte. La simulación
consiste en multiplicar la proporción de la cohorte que termina en un estado en un
ciclo, por la probabilidad de transición relevante que permita derivar la población
que empieza en otro estado en el ciclo siguiente (en la planilla de cálculo debe
establecer las fórmulas para cada estado en el primero ciclo y luego se copian las
fórmulas para los ciclos siguientes).

Se indicó que el tiempo de duración de cada ciclo es de 1 año y el modelo se evalúa

en un horizonte de tiempo de 20 años, en que se asume que después de ese tiempo
más del 95% de los pacientes habría muerto, por lo que el horizonte es por el resto
de la vida de los pacientes con VIH.

Simulación de cohorte de la Monoterapia: consiste en 3 etapas

En primer lugar se debe estimar la proporción de cohorte asociada a cada Estado en

cada ciclo, que equivale a completar las celdas destacadas en verde
correspondientes a las columnas D, E, F, G y a las filas 46 a 66.

i. En la fila 46 que corresponde al inicio de los ciclos o el ciclo 0, se indica la

proporción inicial de cohorte asociada a cada estado. Se asume que el 100% de la
cohorte comienza en el estado A, y como tamaño de la cohorte tomará el valor 1.
Por tanto, el tamaño de cohorte asociado a los otros estados en el ciclo 0, será
cero.

ii. Luego para el ciclo 1 (fila 47):

a. Estado A: la proporción de cohorte de la celda D47 corresponde a
multiplicar la proporción de cohorte en el Estado A en el ciclo 0 (celda D46)

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 por la probabilidad de transición de permanecer en el estado A con la
monoterapia (celda C5).

b. Estado B: la proporción de cohorte de la celda E47 corresponde a la suma

de la multiplicación de la proporción de cohorte en el Estado A en el ciclo 0
(celda D46) por la probabilidad de transición de pasar del estado A al B
(celda D5), más la multiplicación de la proporción de cohorte en el Estado B
en el ciclo 0 (celda E46) por la probabilidad de transición de permanecer en
el estado B con la monoterapia (celda D6)  (D46*D5+E46*D6).

c. Estado SIDA: la proporción de cohorte de la celda F47 corresponde a la

suma de la multiplicación de la proporción de cohorte en el Estado A en el
ciclo 0 (celda D46) por la probabilidad de transición de pasar del estado A al
SIDA (celda E5), más la multiplicación de la proporción de cohorte en el
Estado B en el ciclo 0 (celda E46) por la probabilidad de transición de pasar
del estado B al SIDA (celda E6), más la multiplicación de la proporción de
cohorte en el Estado SIDA en el ciclo 0 (celda F46) por la probabilidad de
transición de permanecer en el estado SIDA con la monoterapia (celda E7)
 (D46*E5+E46*E6+F46*E7).

d. Estado Muerte: seguir la lógica de los estados anteriores, considerando la

proporción de cohorte en el Estado Muerte en el ciclo 0 y las probabilidades
de transición asociadas a la Muerte con la monoterapia.

e. La columna de chequeo, le permite verificar que los cálculos de proporción

de cohorte en cada estado estén bien hechos, ya que en cada ciclo deben
sumar 1. Es decir, en el ciclo 1, la suma de las celdas D47+E47+F47+G47 = 1.

iii. Una vez completado el ciclo 1, se deben copiar las fórmulas hacia abajo hasta el
ciclo 20. Se recomienda que, dado que las probabilidades de transición no
cambian a través de los ciclos, se mantenga fijo su valor (por ejemplo el valor de
la celda C5 se deja fija en la fórmula escribiendo $C$5).

En segundo lugar, se calculan los efectos esperados, que corresponde a la duración

de sobrevida esperada (expectativa de vida). El cálculo en la planilla implica, en
términos simples, sumar para cada ciclo la proporción de cohorte en los estados
vivos (A, B, SIDA). Comience con la celda J47 hacia abajo, en que en dicha columna se
estimarán los efectos sin descontar a valor presente (D47+E47+F47). Luego, se
suman los efectos esperados de cada ciclo hacia abajo en la celda J68.

En la columna K “con descuento” se descontarán los efectos esperados, de cada

ciclo, según la tasa de descuento indicada para los efectos.
Valor Presente = Valor esperado/(1+tasa descto.)t , en que t es el año de cada ciclo.
Los efectos esperados descontados en cada ciclo, se suman hacia abajo en la celda
K68.

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En tercer lugar, el cálculo de los costos esperados consiste en que para cada ciclo se
suman los costos de cada estado ponderados por la proporción de cohorte en cada
estado. Luego, se suman los costos esperados resultantes de cada ciclo hacia abajo.
Solamente se consideran los estados vivos.

En términos de fórmula, lo anterior se refiere a:

En que i = Estado A, B, SIDA

Es decir, para el ciclo 1: Costos esperados sin descontar (celda M47) es igual a:
[Proporción cohorte Estado A*(costos directos asociados a Estado A + costos
comunitarios asociados a Estado A + costo Zidovudina)] + [Proporción cohorte
Estado B*(costos directos asociados a Estado B + costos comunitarios asociados a
Estado B + costo Zidovudina)] + [Proporción cohorte Estado SIDA*(costos directos
asociados a Estado SIDA + costos comunitarios asociados a Estado SIDA + costo
Zidovudina)]

Lo mismo se replica para el resto de los ciclos y se suman hacia abajo en la celda
M68.

En la columna N “con descuento” se descontarán los costos esperados, de cada ciclo,

según la tasa de descuento indicada para los costos. Los costos esperados
descontados en cada ciclo, se suman hacia abajo en la celda N68.

Por su parte, deberá estimar la proporción de cohorte en cada estado, los efectos
esperados y los costos esperados para la Terapia Combinada. Debe completar las
celdas destacadas en verde correspondientes a las columnas D – N y a las filas 76 –
98.

Los cálculos son exactamente los mismos que en el caso de la monoterapia (por lo
que puede copiar las fórmulas directamente), con dos diferencias:

1. Se asume que la terapia combinada con lemivudine se aplica solamente los

dos primeros años de terapia. Esto implica que solamente para los ciclos 1 y 2
las probabilidades de transición a usar corresponden a las de la terapia
combinada. Del ciclo 3 en adelante se mantiene solamente la monoterapia.

2. Solamente los costos de los dos primeros años, es decir de los ciclos 1 y 2,
deben añadir el costo de Lamivudina en cada Estado, siguiendo la fórmula de
estimación de costos de la monoterapia.

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Tarea Parte 3: Estimaciones y análisis a realizar

1. A partir de los costos y efectos esperados descontados para ambas alternativas

de tratamiento, debe calcular los costos incrementales y los efectos
incrementales para luego calcular el ICER obtenido con el caso base (con los
datos otorgados inicialmente). Esto debe realizarse en la fila 106 de la planilla
Excel entregada, completando las celdas destacadas en naranjo. Interprete los
resultados.

2. ¿Cómo cambian los resultados del ICER si la tasa de descuento es del 0% para
costos y efectos? ¿Y si es del 3% para costos y efectos? Interprete el ICER
resultante*.

3. ¿Cómo cambian los resultados del ICER si los costos de lamivudina aumentaran al
doble y disminuyeran en un 50%? Interprete el ICER resultante*.

*Se recomienda que para cada análisis de sensibilidad, es decir para la variación de
cada parámetro, copie la planilla del Caso Base en una nueva hoja de cálculo y haga
las estimaciones y análisis solicitados de manera separada.