Transmisión Sináptica

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Fisiología humana, 4e
Capítulo 7: Transmisión sináptica
Transmisión sináptica
Las sinapsis químicas se caracterizan por la presencia de vesículas en el elemento presináptico, la presencia de regiones de mayor densidad a nivel
de las dos membranas celulares, por una hendidura o espacio sináptico entre las dos membranas y un retraso en la transmisión de la señal entre el
elemento presináptico y el postsináptico. Algunas de estas características pueden observarse en la micrografía electrónica de la figura 71, que
muestra la unión de dos elementos presinápticos, constituidos por terminales nerviosos, con un elemento postsináptico compuesto por una dendrita.
Se aprecian las vesículas presinápticas SSV (flecha larga), que son organelos especializados para almacenar, transportar y liberar diferentes tipos de
sustancias transmisoras, denominadas neurotransmisores; las estructuras densas a nivel de las membranas pre y postsinápticas (triángulo) debidas a
la presencia de diversas proteínas, que actúan como canales o receptores, y la de un espacio sináptico que separa las dos membranas cuyo ancho
puede variar entre 15 y 50 nm.
Figura 71
Micrografía de dos sinapsis químicas con vesículas (flecha) en el terminal axónico y las densidades postsinápticas (triángulo). Se observan dos axones
haciendo sinapsis sobre una dendrita. Modificada de Peters et al. 1976.
Por otra parte, las sinapsis eléctricas están constituidas por estructuras especializadas, las uniones estrechas, las cuales están formadas por
estructuras proteicas específicas, las conexinas, que son vías que permiten la formación de vías de comunicación entre dos células y el paso directo de
iones y de algunas sustancias químicas entre ellas.
Sinapsis químicas: unión neuromuscular
La unión neuromuscular es una sinapsis de tipo químico de gran importancia histórica, pues debido al gran tamaño de las fibras musculares permitió
registrar, por primera vez, eventos postsinápticos unitarios con microelectrodos intracelulares.
En esta sinapsis los axones pierden su capa de mielina y se dividen en ramas terminales que se alojan en la superficie de las fibras musculares, como
se muestra en la figura 72A. A nivel del sitio de unión entre terminal nervioso y fibra muscular, en la superficie de esta última, se encuentran
hendiduras sinápticas, como se ve en la figura 72B. La hendidura sináptica que separa la membrana presináptica de la postsináptica tiene un ancho
de aproximadamente 50 nm en la unión neuromuscular de los mamíferos. En ésta se encuentran, espaciados regularmente, surcos postsinápticos que
penetran desde la hendidura sináptica hacia el interior de la fibra. En el caso de la unión neuromuscular, esta región de especialización postsináptica
se denomina placa motora. Por otra parte, como en todas las sinapsis químicas, la membrana del terminal presináptico presenta regiones de electrón
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densas, y asociadas a éstas, se encuentran grupos de vesículas que en la unión neuromuscular contienen exclusivamente acetilcolina comoPage 1 / 12
Transmisión sináptica, Carlos Caputo, Ph.D.; Érica Jaffe, M.D. Ph.D.
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transmisor.
Figura 72
En esta sinapsis los axones pierden su capa de mielina y se dividen en ramas terminales que se alojan en la superficie de las fibras musculares, como
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se muestra en la figura 72A. A nivel del sitio de unión entre terminal nervioso y fibra muscular, en la superficie de esta última, se encuentran
hendiduras sinápticas, como se ve en la figura 72B. La hendidura sináptica que separa la membrana presináptica de la postsináptica tiene un ancho
de aproximadamente 50 nm en la unión neuromuscular de los mamíferos. En ésta se encuentran, espaciados regularmente, surcos postsinápticos que
penetran desde la hendidura sináptica hacia el interior de la fibra. En el caso de la unión neuromuscular, esta región de especialización postsináptica
se denomina placa motora. Por otra parte, como en todas las sinapsis químicas, la membrana del terminal presináptico presenta regiones de electrón
densas, y asociadas a éstas, se encuentran grupos de vesículas que en la unión neuromuscular contienen exclusivamente acetilcolina como
transmisor.
Figura 72
A. Micrografía con microscopio electrónico de barrido de un nervio (N) con sus ramificaciones (R), estableciendo dos uniones neuromusculares (NM)
con dos fibras musculares (M) de cobayo. Modificada de Desaki y Uehara, con el amable permiso de Springer Science and Business Media. B. Vista de la
zona de unión neuromuscular de rata con aparato subneural. Se distinguen las hendiduras (ST) y los pliegues sinápticos. Modificada de Ishikawa et al.
Con permiso de la American Physiological Society.
Potenciales de la placa motora
La disposición de los terminales nerviosos en la unión neuromuscular de las fibras musculares esqueléticas ha permitido el registro eléctrico en la
región de la placa motora de eventos postsinápticos, primero con electrodos extracelulares, y luego con microelectrodos intracelulares. Usando estos
últimos, Del Castillo y Katz (1954b) obtuvieron registros intracelulares de la despolarización transitoria de la membrana de la fibra muscular, o
potencial de placa motora (EPP, end plate potential) evocado por estimulación del nervio motor correspondiente, como puede verse en la figura 7
3. Los EPP constituyen un ejemplo de potencial postsináptico excitatorio que bajo condiciones normales llevaría a la generación de un potencial de
acción a nivel de la fibra muscular causando su contracción; para evitar esto, Del Castillo y Katz disminuyeron de manera experimental la amplitud del
EPP por debajo del valor umbral para la generación del potencial de acción, utilizando 10 mM Mg2+, que efectivamente reducen la cantidad de
acetilcolina liberada (Del Castillo y Katz, 1954a). De esta manera los registros de la figura 73 representan EPP subumbrales, cuya magnitud parece
variar como múltiplo de un valor unitario. Otra manera de reducir la respuesta postsináptica es mediante el uso del curare, que actúa a nivel
postsináptico, inhibiendo la interacción de la acetilcolina con sus receptores. Los registros de la figura 73 también muestran la presencia de algunas
variaciones menores de potencial, sobrepuestas a los EPP. Estas variaciones se deben a la liberación espontánea de pequeñas cantidades de
acetilcolina que, como se verá después, constituyen las bases de la teoría vesicular de liberación de neurotransmisores.
Figura 73
A. Esquema del sistema utilizado para estimulación del nervio y registro de potenciales intracelulares de fibras musculares. B. Registros de potenciales
de placa motora evocados por estimulación del nervio, en una preparación tratada con 10 mM de magnesio para disminuir la amplitud de las
respuestas. La amplitud de los registros fluctúa y se aprecia cómo los EPP aumentan de manera discreta. Modificada de Del Castillo y Katz, 1954.
Transmisión sináptica, Carlos Caputo, Ph.D.; Érica Jaffe, M.D. Ph.D. Page 2 / 12
Figura 73
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A. Esquema del sistema utilizado para estimulación del nervio y registro de potenciales intracelulares de fibras musculares. B. Registros de potenciales
de placa motora evocados por estimulación del nervio, en una preparación tratada con 10 mM de magnesio para disminuir la amplitud de las
respuestas. La amplitud de los registros fluctúa y se aprecia cómo los EPP aumentan de manera discreta. Modificada de Del Castillo y Katz, 1954.
Desde los trabajos de Dale y colaboradores, a principios del siglo xx, se sabía que la estimulación del nervio motor causaba la liberación de acetilcolina,
presente en grandes cantidades a nivel de los terminales nerviosos. El almacenamiento de acetilcolina en elementos vesiculares a nivel de los
terminales nerviosos fue después demostrado por los trabajos de Whittaker (1964) y de Robertis (1964). La aplicación iontoforética de acetilcolina
exógena en la región de la placa motora causa cambios en el potencial de membrana, análogos a los potenciales de placa motora. Estos experimentos
además de confirmar a la acetilcolina como el transmisor fisiológico en esta sinapsis, también han permitido determinar la localización y distribución
de los receptores de acetilcolina en la región postsináptica, y calcular con cierta aproximación, la cantidad de acetilcolina que se libera del terminal
nervioso, en respuesta a la estimulación del nervio motor, determinando cuánta acetilcolina exógena es necesaria para obtener respuestas
postsinápticas de la misma amplitud. Es importante destacar que las respuestas a la acetilcolina exógena son disminuidas o eliminadas por el curare,
cuyo efecto es postsináptico, pero no por alto Mg2+ que tiene efecto presináptico.
La generación de los EPP ocurre con cierto retardo con respecto a la propagación del potencial de acción en los terminales nerviosos. En 1965 Katz y
Miledi determinaron que el retraso sináptico definido como el intervalo entre el pico negativo de la señal presináptica y el comienzo de la respuesta
postsináptica a 20°C variaba de 0.5 a 0.8 ms, mientras que a 2.5°C el retraso era de 3.5 a 7 ms. Esta marcada dependencia de la temperatura permite
concluir que el tiempo necesario para la liberación del transmisor era el factor más importante en el retraso sináptico. La importancia del retraso
sináptico se debe a que su presencia claramente indica una discontinuidad eléctrica a nivel de las sinapsis químicas.
La acetilcolina (Ach) liberada de los terminales nerviosos difunde a través del espacio sináptico hasta llegar a la membrana postsináptica donde se une
a receptores específicos que, una vez activados, causan la despolarización de la membrana. Sin embargo, la interacción de la acetilcolina con sus
receptores es interrumpida por la acción de la acetilcolinesterasa que se encuentra localizada en grandes cantidades a nivel de la región postsináptica
y rápidamente hidroliza la acetilcolina en colina y ácido acético. Por otra parte, inhibidores de la colinesterasa, como la eserina o la prostigmina
causan grandes aumentos en la amplitud y duración de los EPP, y de los potenciales evocados por aplicación local de Ach exógena.
Corrientes sinápticas
sináptico se debe a que su presencia claramente indica una discontinuidad eléctrica a nivel de las sinapsis químicas. Access Provided by:
La acetilcolina (Ach) liberada de los terminales nerviosos difunde a través del espacio sináptico hasta llegar a la membrana postsináptica donde se une
a receptores específicos que, una vez activados, causan la despolarización de la membrana. Sin embargo, la interacción de la acetilcolina con sus
receptores es interrumpida por la acción de la acetilcolinesterasa que se encuentra localizada en grandes cantidades a nivel de la región postsináptica
y rápidamente hidroliza la acetilcolina en colina y ácido acético. Por otra parte, inhibidores de la colinesterasa, como la eserina o la prostigmina
causan grandes aumentos en la amplitud y duración de los EPP, y de los potenciales evocados por aplicación local de Ach exógena.
Corrientes sinápticas
Los cambios de permeabilidad iónica asociados a los EPP habían sido estudiados por del Castillo y Katz (1954c), quienes de manera indirecta
determinaron que un aumento en la permeabilidad al sodio era acompañado por incremento en la permeabilidad al potasio. Los detalles de estos
cambios de permeabilidad, tales como el curso temporal y la dependencia del voltaje pudieron ser obtenidos gracias al uso de la técnica de control de
potencial, con dos microelectrodos, empleada por primera vez en la preparación neuromuscular por Takeuchi y Takeuchi (1960). En este tipo de
experimentos el potencial de membrana medido con un microelectrodo podía ser mantenido o desplazado hacia valores determinados por el
experimentador, pasando la corriente necesaria para tal fin a través de un segundo microelectrodo. En estas condiciones se podían determinar la
magnitud y la dirección de las corrientes iónicas generadas por la estimulación del nervio motor y causadas por la liberación de la acetilcolina, como
función del potencial de membrana. Takeuchi y Takeuchi (1960) pudieron demostrar que al cambiar las concentraciones extracelulares de sodio y
potasio por separado se observaban cambios en el potencial de reversión, pudiendo de esta manera concluir que la acetilcolina aumentaba la
permeabilidad a esos iones. Estas conclusiones fueron confirmadas por el trabajo de Magleby y Stevens (1972).
Potenciales miniatura espontáneos
Katz, Fatt y del Castillo, pudieron registrar con microelectrodos insertados en la región de la placa motora en la cercanía de terminales nerviosos (Fatt
y Katz, 1951; Fatt y Katz, 1952; del Castillo y Katz, 1954) cambios muy pequeños de potencial, alrededor de 0.5 mV, los cuales ocurrían
espontáneamente y de manera estocástica en condiciones de reposo. La amplitud de estos potenciales denominados potenciales miniatura de placa
(mepp) disminuía en presencia de curare y aumentaba, como lo hacía también su duración, en presencia de prostigmina (conocido inhibidor de la
acetilcolinesterasa), lo que indica que se originaban por la liberación espontánea de una cierta cantidad de acetilcolina de los terminales nerviosos.
Estos potenciales miniatura eran eventos discretos de tipo todo o nada, con amplitud y curso temporal bien definidos. En este respecto se
diferenciaban de los potenciales artificialmente evocados por iontoforesis de acetilcolina, ya que la amplitud y curso temporal de estos últimos podían
ser finamente modulados por la cantidad de acetilcolina aplicada. Este hecho junto con la posibilidad de disminuir la amplitud de los mepp con curare
indicaba que no se debían a la liberación de una o pocas moléculas de acetilcolina sino al impacto de una gran cantidad de moléculas de acetilcolina
liberadas de manera sincrónica en un solo paquete sobre los receptores. Al mismo tiempo, la demostración por microscopia electrónica, por de
Robertis (1964) y Whittaker (1964), de la presencia de pequeñas vesículas en los terminales presinápticos, y la determinación bioquímica de su
contenido, permitieron unificar la evidencia fisiológica con la estructural en una hipótesis según la cual las vesículas constituyen justamente el
envoltorio de los paquetes de acetilcolina liberada. Conociendo el diámetro de las vesículas, Katz y Miledi pudieron calcular que dentro de ellas podían
caber entre 1 000 y 10 000 moléculas, alrededor de 6 000.
Trabajos posteriores con patch clamp, demostraron que la apertura de un solo receptor de acetilcolina causa una corriente que origina cambios de
potencial de casi 1 μV, indicando que un potencial miniatura podría ser generado por la apertura de aproximadamente 500 receptores de acetilcolina,
o sea que los paquetes de acetilcolina asociados con los potenciales miniatura podrían contener cerca de 1 000 moléculas, ya que se necesitan dos
moléculas de acetilcolina para abrir un canal.
Teoría vesicular
Para elaborar una hipótesis cuantitativa que explicara la liberación del transmisor en respuesta a la llegada de un potencial de acción en el terminal
nervioso, Katz y colaboradores asumieron que la acetilcolina almacenada en vesículas era liberada, de manera todo o nada, de los terminales
nerviosos en paquetes discretos o “quanta”, cuya magnitud corresponde a la de las descargas espontáneas miniaturas. Así que un EPP sería la
respuesta a la acción de cientos de “quanta”, mientras que un MEPP representa el resultado de la liberación espontánea de un solo “quantum”. De
acuerdo con esta hipótesis, la acetilcolina está entonces separada de sus receptores por una barrera constituida por dos membranas, la de la vesícula
y la del terminal del axón, y tiene que ser liberada de manera que llega al receptor a alta concentración y de manera sincronizada. Esto podría ocurrir a
través de un mecanismo exocitótico por el cual la colisión de una vesícula con la membrana del terminal nervioso puede llevar a la fusión y luego al
colapso de las dos barreras. El mecanismo exocitótico será tratado más adelante en este capítulo. En condiciones de reposo el gran número de
vesículas presentes en el terminal permite numerosas colisiones aunque sólo alguna de ellas resulta en eventos exocitóticos aislados, los cuales
generan los potenciales miniatura. La llegada del potencial de acción al terminal nervioso no altera el tamaño de los paquetes sino su frecuencia de
liberación, pudiendo ésta aumentar por un factor de 100 o más. Esto ocurriría porque el número de sitios activos en los cuales se puede producir el
evento exocitótico aumenta, por lo cual la probabilidad estadística de los eventos exocitóticos también aumentaría, y por el mismo número de
interacciones vesículasmembrana una mayor fracción de colisiones se transformaría en eventos exocitóticos. Debido a esta amplificación cada
potencial de acción en el terminal presináptico genera un potencial de acción en la membrana postsináptica, ya que el gran número de “quanta” de
acetilcolina liberado garantiza una despolarización supraumbral en la membrana postsináptica.
y la del terminal del axón, y tiene que ser liberada de manera que llega al receptor a alta concentración y de manera sincronizada. Esto podría ocurrir a
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través de un mecanismo exocitótico por el cual la colisión de una vesícula con la membrana del terminal nervioso puede llevar a la fusión y luego al
colapso de las dos barreras. El mecanismo exocitótico será tratado más adelante en este capítulo. En condiciones de reposo el gran número de
vesículas presentes en el terminal permite numerosas colisiones aunque sólo alguna de ellas resulta en eventos exocitóticos aislados, los cuales
generan los potenciales miniatura. La llegada del potencial de acción al terminal nervioso no altera el tamaño de los paquetes sino su frecuencia de
liberación, pudiendo ésta aumentar por un factor de 100 o más. Esto ocurriría porque el número de sitios activos en los cuales se puede producir el
evento exocitótico aumenta, por lo cual la probabilidad estadística de los eventos exocitóticos también aumentaría, y por el mismo número de
interacciones vesículasmembrana una mayor fracción de colisiones se transformaría en eventos exocitóticos. Debido a esta amplificación cada
potencial de acción en el terminal presináptico genera un potencial de acción en la membrana postsináptica, ya que el gran número de “quanta” de
acetilcolina liberado garantiza una despolarización supraumbral en la membrana postsináptica.
Para estudiar la naturaleza estadística del fenómeno de liberación de paquetes de acetilcolina se hizo necesario disminuir al máximo el número de
eventos causados por la llegada de un potencial de acción al terminal nervioso para poder contarlos de manera individual. Disminuyendo la
concentración de calcio extracelular y subiendo la de magnesio ya que estos dos cationes tienen efectos antagónicos sobre la liberación de
acetilcolina, del Castillo y Katz pudieron medir de manera adecuada la respuesta postsináptica. Los mepp presentaban una distribución de amplitudes
de tipo gaussiana, es decir, en forma de campana, con una amplitud promedio de 0.4 mV, con una muy baja desviación, mientras que los EPP tenían
una amplitud promedio de 0.933 mV con una variabilidad muy grande y una distribución de amplitudes que no era gaussiana sino multimodal, con
picos bien definidos correspondientes a valores de 0.4, 0.8 y 1.2 mV, respectivamente. Esta distribución de valores está de acuerdo con la expectativa
según la cual la amplitud de las respuestas evocadas corresponde a valores múltiplos del valor promedio de los meep. Con estos resultados
confirmados después por el trabajo clínico de Boyd y Martin, se demostró que la liberación de Ach ocurre en quanta y el número de éstos que se
liberan en respuesta a un potencial de acción fluctúa de manera estocástica.
Después de algunos años los resultados de Heuser y colegas (1979) aportaron la prueba definitiva e independiente de la hipótesis cuánticavesicular,
con lo que se comprobó, además, que la liberación de neurotransmisores ocurre a través de un proceso exocitótico. Estos autores desarrollaron un
método por el cual era posible congelar de manera instantánea tejido muscular a diferentes tiempos, con una resolución de milisegundos, después de
haber estimulado su nervio motor. Mediante un microscopio electrónico de barrido, se pudieron detectar vesículas durante el proceso de fusión con
la membrana plasmática del terminal nervioso. La fusión y la abertura de las vesículas al espacio sináptico ocurría entre 3 y 5 ms después de haber
estimulado el nervio. Para aumentar la resolución temporal y modular la cantidad de vesículas liberadas los autores utilizaron 4 aminopiridina (4AP)
que al disminuir la conductancia retardada de potasio, prolonga el potencial de acción del nervio, aumentando así la magnitud y duración de la
liberación de “cuantos”. Variando la cantidad de 4AP, los autores pudieron demostrar una relación lineal entre el número de vesículas visualizadas en
el momento de la fusión y el número de “cuantos” liberados, determinado electrofisiológicamente en experimentos paralelos.
Sinapsis neuronal
Las sinapsis entre neuronas se pueden clasificar de acuerdo a las regiones pre y postsinápticas que forman la unión, así puede haber sinapsis
axodendríticas, axosomáticas, dendrodendríticas, etc. Algunos de estos tipos de sinapsis se muestran de manera esquemática en la figura 74. En la
figura también se muestra una neurona con muchas espinas a nivel de las dendritas basales y apicales, pero no a nivel del soma. Las espinas indican el
gran número de sinapsis que una neurona puede hacer. En la mayoría de las sinapsis neuronales los terminales nerviosos presinápticos presentan un
ensanchamiento denominado botón sináptico, cuya membrana está separada de la membrana postsináptica por la hendidura sináptica de
aproximadamente 15 a 30 nm de ancho. En la zona de unión la membrana de los botones presenta regiones electrón densas, en la cercanía de las
cuales se encuentran grupos de vesículas.
Figura 74
Sinapsis neuronales. A la izquierda se muestra una neurona con tinción de Golgi con espinas dendríticas (s), el axón (ax) y el soma neuronal (p). A la
izquierda se muestra el esquema de dos sinapsis axosomales y una axodendrítica. Modificada de Eccles, 1964.
Figura 74 Access Provided by:
Sinapsis neuronales. A la izquierda se muestra una neurona con tinción de Golgi con espinas dendríticas (s), el axón (ax) y el soma neuronal (p). A la
izquierda se muestra el esquema de dos sinapsis axosomales y una axodendrítica. Modificada de Eccles, 1964.
Potenciales postsinápticos excitatorios (EPSP)
Cambios de potencial análogos a los potenciales de la unión neuromuscular se han registrado intracelularmente en neuronas, denominándose
potencial postsináptico excitatorio o EPSP (del inglés excitatory post synaptic potential) al potencial que despolariza la membrana de la célula
postsináptica. Por otra parte, existen neurotransmisores que causan hiperpolarizacion de la membrana postsináptica, estabilizándola y haciendo más
difícil sobrepasar el valor umbral necesario para una respuesta regenerativa. En este caso el cambio del potencial de membrana hacia valores más
negativos se denomina potencial postsináptico inhibitorio o IPSP (del inglés inhibitory post synaptic potential). Existen neurotransmisores específicos
para la actividad sináptica excitatoria o inhibitoria.
Las motoneuronas de la región lumbar de la médula espinal han sido utilizadas con frecuencia para el estudio de la función sináptica del sistema
nervioso de mamíferos. Estas neuronas inervan los músculos de las extremidades, reciben fibras aferentes de los husos musculares (figura 75A) y
tienen un diámetro de aproximadamente 70 μm, lo cual hace posible la inserción de microelectrodos intracelulares. La estimulación de estas fibras
causa una respuesta postsináptica en el cuerpo neuronal, cuya amplitud depende de la fuerza del estímulo, como se muestra en los registros de la
figura 75B.
Figura 75
La parte A muestra un esquema de la preparación, en que se distingue una motoneurona situada en la raíz ventral de la médula y el nervio aferente,
cuya estimulación produce la respuesta postsináptica. Modificado de Aidley, 1991. La parte B muestra registros intracelulares de EPSP
monosinápticos de la motoneurona generados por estímulos de creciente amplitud del nervio gastrocnemio. Los trazos superiores en cada panel
corresponden a registros extracelulares de la raíz dorsal. Modificada de Eccles, 1964.
Debe recordarse que al contrario de lo que ocurre en el caso de la unión neuromuscular, cada neurona o más bien cada región de una neurona puede
recibir cientos de terminales sinápticos. La activación de cada una de las sinapsis excitatorias sólo produce una despolarización muy pequeña en la
membrana postsináptica, de manera que se necesita la ocurrencia casi simultánea, y en la misma región neuronal, de varios EPSP subumbrales para
que éstos puedan sumarse de manera temporal y generar potenciales de acción postsinápticos. Así que mientras en la unión neuromuscular cada
potencial de acción presináptico genera un potencial de acción postsináptico, en las neuronas del SNC la respuesta postsináptica depende de la
integración de varias señales presinápticas.
En el caso de las neuronas la complejidad de la señalización hace difícil disecar los EPSP en sus componentes unitarios como se pudo hacer para el
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Debe recordarse que al contrario de lo que ocurre en el caso de la unión neuromuscular, cada neurona o más bien cada región de una neurona puede
recibir cientos de terminales sinápticos. La activación de cada una de las sinapsis excitatorias sólo produce una despolarización muy pequeña en la
membrana postsináptica, de manera que se necesita la ocurrencia casi simultánea, y en la misma región neuronal, de varios EPSP subumbrales para
que éstos puedan sumarse de manera temporal y generar potenciales de acción postsinápticos. Así que mientras en la unión neuromuscular cada
potencial de acción presináptico genera un potencial de acción postsináptico, en las neuronas del SNC la respuesta postsináptica depende de la
integración de varias señales presinápticas.
En el caso de las neuronas la complejidad de la señalización hace difícil disecar los EPSP en sus componentes unitarios como se pudo hacer para el
caso de los EPP neuromusculares. Sin embargo, Jack, Redman y Wong (1981) lograron este tipo de análisis, pudiendo detectar cuatro componentes
del EPSP. El más pequeño de los cuatro componentes tenía una amplitud de 0.3 mV, y los cuatro diferían entre sí tan sólo 0.1 mV, considerándose este
valor como la unidad cuántica de la respuesta a la liberación de vesículas únicas. Por lo tanto, se comprobó que la teoría vesicular era válida también
para el caso de sinapsis neuronales.
Inhibición postsináptica
La efectividad de las señales excitatorias puede ser disminuida y hasta anulada por la concurrencia de potenciales postsinápticos inhibitorios, que
como ya se ha dicho son causados por la acción de neurotransmisores que hiperpolarizan o estabilizan la membrana postsináptica. Entre los
neurotransmisores más importantes con acción inhibitoria se encuentran el GABA y la glicina cuya interacción con sus receptores respectivos causa un
aumento en la conductancia del ion Cl−.
Un ejemplo clásico de inhibición postsináptica se encuentra en las motoneuronas que inervan músculos antagónicos. Para que la contracción de un
músculo produzca un movimiento efectivo es necesario que los músculos que se oponen a esta acción, o sea los músculos antagonistas, se relajen. En
el esquema de reflejo monosináptico dibujado en la figura 76 las fibras aferentes que provienen de receptores de estiramiento en el músculo
extensor, hacen también contacto sináptico con pequeñas interneuronas que a su vez hacen sinapsis con motoneuronas que inervan el músculo
flexor antagónico. El efecto inhibitorio de las interneuronas puede visualizarse registrando intracelularmente la respuesta de la motoneurona flexora
al estímulo del grupo de fibras aferentes Ia. En este caso la respuesta consiste de pequeños potenciales hiperpolarizantes conocidos como
potenciales postsinápticos inhibitorios, que ya se han definido aquí como IPSP. Éstos tienen el mismo aspecto y curso temporal de los EPSP, excepto
que son de polaridad inversa. Igual que en el caso de los EPSP, los IPSP han sido explicados en términos de cambio en la conductancia de algún ion.
Figura 76
Diagrama esquemático de la preparación experimental y registros de potenciales postsinápticos inhibitorios generados por la acción de una
interneurona inhibitoria. Modificada de Coombs et al. 1955.
Utilizando la técnica de control de potencial es posible determinar el potencial de reversión lo cual permite identificar la especie iónica asociada con la
corriente en una dirección dada. Antes del desarrollo de la técnica de control de potencial con dos microelectrodos, Eccles y colegas (Coombs et al.,
1955) no pudieron medir directamente las corrientes asociadas a los IPSP; sin embargo, lograron medir en motoneuronas del bíceps semitendinoso
de gato la variación de la amplitud de los IPSP con el potencial de membrana, que pudieron fijar a valores determinados pasando una determinada
cantidad de corriente. Para ello utilizaron microelectrodos de doble cañón, utilizando uno para pasar corriente y el otro para medir el voltaje. Los IPSP
eran inducidos por ráfagas de estímulos aplicados a fibras aferentes del grupo 1a del cuadríceps. Al valor de reposo del potencial de membrana, que
era −74 mV la amplitud del IPSP era muy pequeña, aumentaba al despolarizar la motoneurona y disminuía hasta que se revertía, cuando la
motoneurona era hiperpolarizada siendo el potencial de reversión aproximadamente −80 mV, valor cercano al potencial de equilibrio del Cl− y del K+.
Para decidir cuál era la especie iónica asociada a la generación de los IPSP y debido a la dificultad experimental de realizar cambios en la
concentración iónica extracelular en esta preparación, Eccles y colaboradores alteraron la composición iónica intracelular haciendo difundir sales de
Cl− de la punta de un microelectrodo. El aumento del Cl− intracelular hacía menos negativo el potencial de reversión indicando que el neurotransmisor
inhibitorio causaba un aumento en la conductancia de este ion en la membrana postsináptica. La apertura de los canales de Cl− hace más difícil
despolarizar y por lo tanto excitar la célula. La apertura de los canales de potasio tiene un efecto estabilizador similar.
cantidad de corriente. Para ello utilizaron microelectrodos de doble cañón, utilizando uno para pasar corriente y el otro para medir el voltaje. Los IPSP
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eran inducidos por ráfagas de estímulos aplicados a fibras aferentes del grupo 1a del cuadríceps. Al valor de reposo del potencial de membrana, que
era −74 mV la amplitud del IPSP era muy pequeña, aumentaba al despolarizar la motoneurona y disminuía hasta que se revertía, cuando la
motoneurona era hiperpolarizada siendo el potencial de reversión aproximadamente −80 mV, valor cercano al potencial de equilibrio del Cl− y del K+.
Para decidir cuál era la especie iónica asociada a la generación de los IPSP y debido a la dificultad experimental de realizar cambios en la
concentración iónica extracelular en esta preparación, Eccles y colaboradores alteraron la composición iónica intracelular haciendo difundir sales de
Cl− de la punta de un microelectrodo. El aumento del Cl− intracelular hacía menos negativo el potencial de reversión indicando que el neurotransmisor
inhibitorio causaba un aumento en la conductancia de este ion en la membrana postsináptica. La apertura de los canales de Cl− hace más difícil
despolarizar y por lo tanto excitar la célula. La apertura de los canales de potasio tiene un efecto estabilizador similar.
Inhibición presináptica
La amplitud de los EPSP de motoneurona puede ser disminuida por un mecanismo inhibitorio activado por estimulación de las fibras aferentes, sin
que haya una acción directa sobre la motoneurona. En la figura 77 se muestra de manera esquemática la base anatómica del mecanismo responsable
de este tipo de modulación denominado inhibición presináptica. Las motoneuronas del músculo gastrocnemio reciben fibras 1a aferentes del
gastrocnemio cuya estimulación causa una respuesta postsináptica. La amplitud de este EPSP es disminuida por estimulación del nervio bíceps
semitendinoso posterior (PBST). La parte B de la figura compara un EPSP control con respuestas obtenidas a los 5 y 83 ms después de estimular
tetánicamente el PBST. Para finalizar, la gráfica muestra el curso temporal de esta inhibición que aparece 2.5 ms después del estímulo inhibitorio y
puede durar hasta más de 200 ms. Debido a que el retraso de 2.5 ms es algo mayor a lo esperado por la presencia de una sola sinapsis, se ha postulado
la presencia de una o dos interneuronas. Este mecanismo inhibitorio es ampliamente distribuido en el SNC de mamífero, y parece ser más efectivo que
los mecanismos postsinápticos para deprimir a nivel central las acciones excitatorias de casi todas las fibras aferentes.
Figura 77
A. Esquema de la base anatómica del mecanismo de inhibición presináptica. B. Estimulación del nervio gastrocnemio causa un EPSP en la
motoneurona del gastrocnemio. La amplitud del EPSP disminuye al estimular tetánicamente al nervio PBST (bíceps posterior semitendinoso) lo cual,
por medio de las interneuronas, causa una pequeña despolarización en el soma de la motoneurona; esto causa la inactivación presináptica. C. Curso
temporal de la inactivación presináptica EPSP. Modificada de Aidley, 1991.
Sinapsis eléctricas
La primera demostración funcional de una sinapsis eléctrica fue hecha en 1959 por Furshpan y Potter quienes encontraron un paso directo de
corriente eléctrica entre axones del cordón nervioso abdominal de un langostino. El potencial de acción inducido a lo largo de un axón lateral gigante
del cordón nervioso se propagaba de manera pasiva a un axón gigante adyacente, iniciando un potencial de acción en la fibra postsináptica. En este
caso esta sinapsis eléctrica tenía propiedades de rectificación, o sea que un potencial de acción inducido en el axón postsináptico no generaba un
potencial de acción en el axón presináptico. Otras sinapsis eléctricas en el sistema nervioso de muchos invertebrados y también en vertebrados, no
presentan esta propiedad de rectificación. Si bien las sinapsis eléctricas constituyen sólo una fracción de todas las sinapsis, éstas se hallan
ampliamente distribuidas, incluso en el cerebro humano. Estudios de microscopía electrónica han demostrado que la organización estructural
responsable por este tipo de acople eléctrico es la unión en hendidura o gap junction, estructura muy frecuente en células epiteliales, células
cardíacas, etc. Las membranas de las dos células comunicantes están en muy estrecho contacto y aparecen unidas por una estructura, que justamente
se denomina gap junction. A nivel de una unión en hendidura, tanto en la membrana presináptica como en la membrana postsináptica, se encuentran
hemicanales constituidos por siete subunidades proteicas, llamadas conexones, que están en perfecta alineación, de manera que cada par de
hemicanales forma un poro que establece continuidad eléctrica entre las dos células. El diámetro de estos poros es mucho mayor que el de los canales
iónicos dependientes de potencial, de manera que además de corriente iónica puede haber paso de diferentes tipos de moléculas, como por ejemplo
caso esta sinapsis eléctrica tenía propiedades de rectificación, o sea que un potencial de acción inducido en el axón postsináptico no generaba un
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potencial de acción en el axón presináptico. Otras sinapsis eléctricas en el sistema nervioso de muchos invertebrados y también en vertebrados, no
presentan esta propiedad de rectificación. Si bien las sinapsis eléctricas constituyen sólo una fracción de todas las sinapsis, éstas se hallan
ampliamente distribuidas, incluso en el cerebro humano. Estudios de microscopía electrónica han demostrado que la organización estructural
responsable por este tipo de acople eléctrico es la unión en hendidura o gap junction, estructura muy frecuente en células epiteliales, células
cardíacas, etc. Las membranas de las dos células comunicantes están en muy estrecho contacto y aparecen unidas por una estructura, que justamente
se denomina gap junction. A nivel de una unión en hendidura, tanto en la membrana presináptica como en la membrana postsináptica, se encuentran
hemicanales constituidos por siete subunidades proteicas, llamadas conexones, que están en perfecta alineación, de manera que cada par de
hemicanales forma un poro que establece continuidad eléctrica entre las dos células. El diámetro de estos poros es mucho mayor que el de los canales
iónicos dependientes de potencial, de manera que además de corriente iónica puede haber paso de diferentes tipos de moléculas, como por ejemplo
el ATP u otros mensajeros intracelulares, entre las dos células. Diferencias importantes entre las sinapsis eléctrica y la química son la presencia de
vesículas sinápticas en los terminales presinápticos de las sinapsis químicas y la ausencia de retardos sinápticos en la sinapsis eléctrica.
Función del calcio
Desde los trabajos pioneros de Fatt y Katz (1952), del Castillo y Katz (1954) se sabía que la presencia de Ca2+ en el medio extracelular era de gran
importancia para la liberación espontánea o evocada de acetilcolina, en la unión neuromuscular y que el Mg2+ tenía el efecto contrario: aumentando la
concentración de Mg2+ extracelular se disminuía la respuesta postsináptica en la unión neuromuscular. En 1967, Katz y Miledi habían postulado que al
ser despolarizada la membrana del terminal nervioso, había un aumento en la conductancia de Ca2+, con aumento de la concentración intracelular de
este ion. Una clara demostración de la importancia del Ca2+ en la transmisión sináptica fue hecha por Miledi (1973) quien, empleando la sinapsis
gigante del calamar, al inyectar Ca2+ en el axón presináptico pudo registrar respuestas postsinápticas, indicando que el aumento en la [Ca2+]
presináptica, debido a la inyección, era suficiente para la liberación del transmisor. La sinapsis gigante del calamar es una unión axoaxónica entre el
axón de una interneurona y el axón motor en el ganglio estelar del animal. Debido al diámetro del axón presináptico, es posible aplicar la técnica de
control de potencial con dos microelectrodos y hasta inyectar diferentes compuestos en este terminal. Utilizando esta preparación Katz y Miledi
demostraron que la amplitud de la respuesta postsináptica dependía de la magnitud de la despolarización del axón presináptico. Más adelante, como
se muestra en la figura 78, Llinas et al. (1981) demostraron la presencia de corrientes de Ca2+ dependientes de potencial a nivel de la membrana
presináptica, y que la respuesta postsináptica dependía de la amplitud de esta corriente, o sea de la entrada de Ca2+ en el axón presináptico. En un
trabajo posterior, Llinas y colaboradores (1982) registraron la respuesta postsináptica a un potencial de acción artificial aplicado con la técnica de
control de potencial, demostrando que esta respuesta era similar a la obtenida por estimulación directa del terminal presináptico y que podía ser
eliminada por el Cd2+, como se ilustra en la figura 78.
Figura 78
A. En los tres registros se muestran las corrientes de Ca2+ presinápticas (trazo central) y las respuestas postsinápticas (trazo superior) producidas por
tres pulsos de potencial (trazo inferior) de 30, 60 y 130 mV, impuestos desde un potencial en reposo de −70 mV, con la técnica de control de potencial.
Note que con el pulso de 130 mV la respuesta postsináptica está asociada a la corriente de Ca2+ que fluye al final del pulso (corriente de cola). En B se
muestra la respuesta postsináptica a un potencial de acción artificial impuesto en el terminal presináptico con la misma técnica, en condiciones de
control y en presencia de Cd2+ que inhibe la corriente de Ca2+, con lo que elimina la respuesta postsináptica. La figura también muestra la corriente de
membrana calculada a partir del potencial de acción. La corriente de Ca2+ contribuye sólo en una pequeña parte a la corriente total, misma que es
disminuida en presencia de Cd2+. Modificada de Llinas et al. 1981, 1982.
muestra la respuesta postsináptica a un potencial de acción artificial impuesto en el terminal presináptico con la misma técnica, en condiciones de
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control y en presencia de Cd2+ que inhibe la corriente de Ca2+, con lo que elimina la respuesta postsináptica. La figura también muestra la corriente de
membrana calculada a partir del potencial de acción. La corriente de Ca2+ contribuye sólo en una pequeña parte a la corriente total, misma que es
disminuida en presencia de Cd2+. Modificada de Llinas et al. 1981, 1982.
La disponibilidad de diferentes compuestos indicadores del Ca2+ ha permitido la visualización del aumento de Ca2+ en el terminal presináptico de la
sinapsis gigante del calamar. En particular Llinas y colaboradores (1992), utilizando la fotoproteína aequorina, como indicador de Ca2+, demostraron
que la entrada de este ion, en respuesta a estimulación del terminal, producía aumentos de hasta 200 μM en la [Ca2+]i en microambientes cercanos a la
membrana del terminal, correspondiente a las zonas activas del mecanismo exocitótico. El aumento en la [Ca2+] causa la liberación del transmisor y la
respuesta postsináptica; ésta se reduce en presencia de BAPTA, que es un tampón rápido del Ca2+, pero no en presencia de EGTA que secuestra el Ca2+
más lentamente. Esto indica que el Ca2+ entra en la cercanía de la zona activa donde ocurre la liberación del transmisor. El aumento rápido del Ca2+
citoplasmático en los terminales nerviosos ocurre a través de diferentes vías de entrada, tales como canales de Ca2+ voltaje dependientes (VDCC,
voltage dependent calcium channels) que pueden ser de tipo N, L o P/Q, dependiendo de la célula. Hay canales de Ca2+ activados por vaciamiento de
almacenes intracelulares de Ca2+, denominados SOCC (store operated calcium channels) que también pueden contribuir en la regulación del Ca2+ a
tiempos largos. También puede haber entrada de Ca2+ a través de receptores ionotrópicos, activados por ligandos como el glutamato o el ATP (LGCC,
del inglés ligand gated calcium channels), o a través de receptores metabotrópicos (LGRm, del inglés ligand gated receptor metabotropic), que al ser
activados por un transmisor, activan una fosfolipasa C que genera un segundo mensajero, tipo IP3 que moviliza Ca2+ de depósitos intracelulares. En la
regulación del Ca2+ citoplasmático también participan canales de liberación localizados en las membranas del retículo endoplasmático, tales como el
receptor de IP3 y el receptor de rianodina. Organelos intracelulares, como mitocondrias, y vesículas pueden servir como fuentes adicionales de Ca2+.
Esta gran variedad de fuentes de Ca2+, cada una con características propias, permite la gran variabilidad en la amplitud y duración de las señales de
Ca2+, que es necesaria para permitir una amplia modulación de las respuestas sinápticas.
Además de regular la actividad de diferentes canales iónicos, el Ca2+ interactúa con varios componentes de la membrana celular y del citoplasma. Por
ejemplo, el Ca2+ puede activar las fosfolipasas (A2 y C) de la membrana plasmática e inducir la formación de segundos mensajeros como el IP3. A nivel
citoplasmático el Ca2+ activa una serie de proteínas como la proteína quinasa C, la calpaína y la calmodulina.
Plasticidad de la respuesta sináptica
El curso temporal de la transmisión sináptica puede variar en un amplio rango desde milisegundos hasta días. Por lo general, estos efectos están
mediados por cambios en la concentración de Ca2+ y justo dependen de la magnitud, localización y duración de estos cambios. Los aumentos
localizados, grandes y prolongados en la [Ca2+]i, pueden a su vez dar comienzo a una serie de reacciones en cascada, las cuales, mediante la formación
de segundos mensajeros, y la fosforilación de diferentes proteínas, pueden inducir la formación de nuevos receptores o alterar la expresión genética
de la célula, produciendo cambios metabólicos y estructurales que afectan las respuestas sinápticas y celulares. Todos estos fenómenos pueden ser
considerados como elementos clave para los mecanismos de aprendizaje. De hecho, numerosos investigadores piensan que las sinapsis constituyen
el sitio físico de por lo menos algunas formas de memoria. La memoria es la capacidad de almacenar y recuperar información, y existen fenómenos
sinápticos que son derivados de la actividad previa de las sinapsis, o sea que se basan en la memoria de las estructuras físicas llamadas sinapsis. Entre
estos fenómenos se encuentran los siguientes:
mediados por cambios en la concentración de Ca2+ y justo dependen de la magnitud, localización y duración de estos cambios. Los aumentos
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localizados, grandes y prolongados en la [Ca2+]i, pueden a su vez dar comienzo a una serie de reacciones en cascada, las cuales, mediante la formación
de segundos mensajeros, y la fosforilación de diferentes proteínas, pueden inducir la formación de nuevos receptores o alterar la expresión genética
de la célula, produciendo cambios metabólicos y estructurales que afectan las respuestas sinápticas y celulares. Todos estos fenómenos pueden ser
considerados como elementos clave para los mecanismos de aprendizaje. De hecho, numerosos investigadores piensan que las sinapsis constituyen
el sitio físico de por lo menos algunas formas de memoria. La memoria es la capacidad de almacenar y recuperar información, y existen fenómenos
sinápticos que son derivados de la actividad previa de las sinapsis, o sea que se basan en la memoria de las estructuras físicas llamadas sinapsis. Entre
estos fenómenos se encuentran los siguientes:
Facilitación. Es un aumento progresivo en la respuesta postsináptica que ocurre durante estimulación prolongada y de alta frecuencia de una
neurona presináptica, debido a un aumento paulatino en la concentración del Ca2+ a nivel presináptico, este efecto decae con rapidez, entre 10 y 100
milisegundos.
Aumento. Es un fenómeno parecido al anterior, que también ocurre después de un periodo de estimulación repetitiva, pero se desarrolla poco a
poco y decae mucho más despacio, desapareciendo en alrededor de 10 segundos.
Depresión. La estimulación de una neurona presináptica a alta frecuencia por un periodo prolongado, causa una reducción progresiva en la
amplitud de la respuesta postsináptica, es posible que se deba a una disminución de la eficiencia exocitótica y a la desensibilización de los receptores
postsinápticos. El periodo de recuperación de esta depresión puede durar desde minutos hasta horas.
Habituación. Es un fenómeno parecido a la facilitación, la cual es causada por largos periodos de estimulación a baja frecuencia y caracterizada por
una disminución progresiva y lenta de la respuesta postsináptica.
Potenciación postetánica. Otro fenómeno parecido a la facilitación, pero cuya duración es más prolongada, ya que decae en cuestión de minutos,
ocurre después de un periodo corto de estimulación a alta frecuencia (tétano), o luego de un lapso prolongado de estimulación a baja frecuencia. En
este caso se observa un aumento en la respuesta postsináptica, cuando la neurona presináptica es estimulada un cierto tiempo después del periodo
de estimulación repetitiva.
Potenciación a largo plazo (L T P, long term potentiation). Descubierto en neuronas del hipocampo, este fenómeno ocurre a nivel de muchas
estructuras en el cerebro. Esta localización bien definida de las sinapsis involucradas, sugirió una estrecha relación de este fenómeno con ciertos
mecanismos de aprendizaje. Periodos de actividad prolongada e intensidad elevada inducen un aumento en la eficiencia sináptica, que pueden durar
horas e inclusive días o semanas. Esto puede ocurrir debido a efectos presinápticos, mediados por un aumento en el número de “quanta” liberados, o
a un efecto postsináptico mediado por un aumento en la respuesta a un “quantum” debido a un aumento del número de receptores. Por lo general los
efectos presinápticos ocurren cuando hay convergencia de estímulos con la activación de más de un tipo de receptor. Los efectos postsinápticos
pueden ser mediados a través de la incorporación de nuevos receptores en la membrana postsináptica o a la activación de receptores silentes.
Múltiples evidencias señalan que el fenómeno está ligado a un aumento en la [Ca2+]i, ya que no se manifiesta, cuando este aumento es evitado por
inyecciones intracelulares de tampones de Ca2+.
Existen diferentes NT implicados en el fenómeno de LTP siendo el más estudiado el glutamato. El mecanismo de LTP puede ser de origen post o
presináptico. En el primer caso, la activación de los receptores glutamato tipo NMDA (veáse receptores) está sujeta a la activación previa de receptores
glutamato tipo AMPA. Esto causa la despolarización de la membrana que elimina el bloqueo ejercido por los iones Mg2+ sobre los receptores NMDA en
células en reposo. Una vez eliminado este bloqueo se abre el canal del receptor NMDA y se produce una entrada masiva de Ca2+, que lleva a la
activación de la calmodulina quinasa II (CaMKII) como también a la activación de la PKA que a su vez es capaz de ejercer efectos de transcripción
genética, activando el CREP (cAMP, response element protein, elemento de transcripción activado por cAMP). De esta manera se incorporan más
receptores de glutamato de tipo AMPA a los sitios activos, ampliando de esta manera la respuesta sináptica. También se ha descrito una LTP de origen
presináptico, por un mecanismo basado en la entrada de Ca2+ por canales voltaje dependientes, que activa la adenilciclasa (sensible a Ca2+), y lleva a la
formación de cAMP, y activación de PKA. Esta quinasa modifica las proteínas del ciclo vesicular, rab3a y RIMα, facilitando la exocitosis de glutamato. El
neuromodulador óxido nítrico (NO) a su vez activa al cGMP modulando de manera positiva o negativa la respuesta presináptica.
Depresión a largo plazo (L T D, long term depresion). Es un fenómeno inverso a la LTP, que ocurre en diferentes zonas del cerebro. En este caso,
periodos de actividad prolongada pero de baja intensidad inducen una disminución en la eficiencia sináptica. Esta disminución de la respuesta
sináptica puede ocurrir a nivel postsináptico o presináptico. Dos de los mecanismos postsinápticos involucran internalización de los receptores AMPA,
o sea, inducen la desincorporación de estos receptores de la membrana plasmática que en un caso ocurre por activación de receptores
glutamatérgicos NMDA que al dejar pasar más Ca2+ activan la proteína fosfatasa 2B o calcineurina y la PP1 (protein phosphatase 1) y en el otro caso
ocurre por activación de receptores glutamato metabotrópicos postsinápticos (mGluR1/5). Los mecanismos íntimos de internalización de los
receptores AMPA son desconocidos.
Para terminar, un tercer mecanismo de LTD involucra el mensajero retrógrado endocanabinoide. La activación de receptores del glutamato tipo
mGlu1/5, activa una fosfolipasa C (PLC) y causa un aumento de Ca2+ intracelular a nivel postsináptico, facilitando la síntesis de endocanabinoides.
Depresión a largo plazo (L T D, long term depresion). Es un fenómeno inverso a la LTP, que ocurre en diferentes zonas del cerebro. En este caso,
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periodos de actividad prolongada pero de baja intensidad inducen una disminución en la eficiencia sináptica. Esta disminución de la respuesta
sináptica puede ocurrir a nivel postsináptico o presináptico. Dos de los mecanismos postsinápticos involucran internalización de los receptores AMPA,
o sea, inducen la desincorporación de estos receptores de la membrana plasmática que en un caso ocurre por activación de receptores
glutamatérgicos NMDA que al dejar pasar más Ca2+ activan la proteína fosfatasa 2B o calcineurina y la PP1 (protein phosphatase 1) y en el otro caso
ocurre por activación de receptores glutamato metabotrópicos postsinápticos (mGluR1/5). Los mecanismos íntimos de internalización de los
receptores AMPA son desconocidos.
Para terminar, un tercer mecanismo de LTD involucra el mensajero retrógrado endocanabinoide. La activación de receptores del glutamato tipo
mGlu1/5, activa una fosfolipasa C (PLC) y causa un aumento de Ca2+ intracelular a nivel postsináptico, facilitando la síntesis de endocanabinoides.
Éstos se liberan al espacio sináptico y llegan a sus receptores presinápticos (CB1R) que por un mecanismo no aclarado inhiben la liberación del
glutamato a este nivel. De manera similar el Ca2+ es capaz de activar la NO sintetasa que forma al NO que difunde presinápticamente inhibiendo la
exocitosis del transmisor. La depresión de la respuesta sináptica puede ocurrir como consecuencia de la estimulación del mismo sistema aferente, en
cuyo caso se denomina LTD homosináptica, o por estimulación a través de otra entrada aferente, en cuyo caso se tiene la LTD heterosináptica.

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