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RETINOPATÍA Y NEFROPATÍA EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 1 CUATRO AÑOS DESPUÉS DE TERAPIA INTENSIVA
RETINOPATÍA Y NEFROPATÍA EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 1
CUATRO AÑOS DESPUÉS DE UNA PRUEBA DE TERAPIA INTENSIVA
TÉLDIABETESCCONTROL YCOMPLICACIONESTRIAL/MIPIDEMIOLOGIA DEDIABETESyoNTERVENCIONES YCOMPLICACIONES
RBÚSQUEDAGRAMOGRUPO
ARESUMEN
Fondo Entre los pacientes con diabetes tipo 1
mellitus, la terapia intensiva (con el objetivo de lograr
concentraciones de glucosa en sangre y de hemoglobina
glicosilada casi normales) reduce notablemente el riesgo
de complicaciones microvasculares en comparación con la
terapia convencional. Para evaluar si estos beneficios
persisten, comparamos los efectos de la anterior terapia
intensiva y convencional sobre la aparición y la gravedad
de la retinopatía y la nefropatía durante cuatro años
después de la finalización del Diabetes Control and
Complications Trial (DCCT).
MétodosAl final del DCCT, a los pacientes del grupo de
terapia convencional se les ofreció terapia intensiva y la
atención de todos los pacientes se transfirió a sus propios
médicos. La retinopatía se evaluó sobre la base de
fotografías de fondo de ojo graduadas centralmente en
1208 pacientes durante el cuarto año después de que
finalizó el DCCT, y la nefropatía se evaluó sobre la base de
muestras de orina obtenidas de 1302 pacientes durante el
tercer o cuarto año, aproximadamente la mitad de los
cuales procedían de cada grupo de tratamiento.
ResultadosLa diferencia en los valores medianos de
hemoglobina glicosilada entre los grupos de terapia
convencional y terapia intensiva durante los 6,5 años del
DCCT (promedio, 9,1 por ciento y 7,2 por ciento,
respectivamente) se redujo durante el seguimiento
(mediana durante 4 años, 8,2 por ciento y 7,9 por ciento,
respectivamente; P <0,001). No obstante, la proporción de
pacientes que tenían una retinopatía que empeoraba,
incluida la retinopatía proliferativa, el edema macular y la
necesidad de terapia con láser, fue menor en el grupo de
terapia intensiva que en el grupo de terapia convencional
(reducción de probabilidades, 72 por ciento a 87 por ciento;
p<0,001). La proporción de pacientes con un aumento en la
excreción urinaria de albúmina fue significativamente
menor en el grupo de terapia intensiva.
ConclusionesLa reducción del riesgo de retinopatía y
nefropatía progresiva resultante de la terapia intensiva
en pacientes con diabetes tipo 1 persiste durante al
menos cuatro años, a pesar del aumento de la
hiperglucemia. (N Engl J Med 2000;342:381-9.)
©2000, Sociedad Médica de Massachusetts.
T
Ensayo de Control y Complicaciones de la
Diabetes HE1(DCCT) fue un ensayo clínico
multicéntrico realizado entre 1983 y 1993. Fue
diseñado para determinar si la intención
La terapia intensiva con el objetivo de mantener las
concentraciones de glucosa en sangre y hemoglobina glicosilada lo
más cerca posible del rango normal podría prevenir o retrasar las
complicaciones a largo plazo en pacientes con tipo 1
Descargado de www.nejm.org el 10 de abril de 2009. Copyright © 2000 Sociedad Médica de Massachusetts. Reservados todos los derechos.
diabetes mellitus El ensayo mostró que durante un período
de tratamiento promedio de 6,5 años, el riesgo de
desarrollo o progresión de complicaciones microvasculares
tempranas de la diabetes fue sustancialmente menor en el
grupo de terapia intensiva que en el grupo de terapia
convencional. Al cierre del ensayo en 1993, a los pacientes
del grupo de terapia convencional se les ofreció terapia
intensiva y se les instruyó en su uso. Todos los pacientes
recibieron atención posterior de sus propios médicos, y la
mayoría se inscribió en el estudio de Epidemiología de las
Intervenciones y Complicaciones de la Diabetes (EDIC), un
estudio observacional a largo plazo.2Uno de los objetivos
del estudio EDIC es comparar los efectos a largo plazo de la
terapia intensiva o convencional proporcionada durante el
DCCT sobre el desarrollo de complicaciones renales y
retinales más avanzadas de la diabetes. En este informe,
describimos las diferencias continuas entre los dos grupos
de tratamiento originales en la incidencia de estas
complicaciones cuatro años después del cierre del DCCT.
MÉTODOS
Pacientes
Los 1441 pacientes inscritos en el DCCT entre 1983 y 1989 tenían entre 13 y 39 años, habían tenido
diabetes tipo 1 durante 1 a 15 años y gozaban de buena salud en general. La cohorte de prevención
primaria constaba de 726 pacientes que no tenían retinopatía y que tenían una tasa de excreción urinaria
de albúmina de menos de 28 µg por minuto (menos de 40 mg por 24 horas); la duración de su diabetes
varió de uno a cinco años. La cohorte de intervención secundaria consistió en 715 pacientes que habían
tenido diabetes durante 1 a 15 años y que tenían retinopatía no proliferativa de mínima a moderada y
una tasa de excreción urinaria de albúmina de menos de 139 µg por minuto (menos de 200 mg por 24
horas) . Los pacientes de las cohortes de prevención primaria y de intervención secundaria se asignaron
al azar para recibir terapia intensiva, con el objetivo de lograr concentraciones de glucosa en sangre y
hemoglobina glicosilada lo más cerca posible del rango normal, o terapia convencional. La terapia
intensiva consistió en al menos tres inyecciones diarias de insulina o tratamiento con una bomba de
insulina, ajustando la dosis con frecuencia en función de los valores de glucosa en sangre
autocontrolados (al menos cuatro mediciones por día), la dieta y el ejercicio. La terapia convencional
consistió en una o dos inyecciones de insulina por día con una prueba de glucosa en sangre o orina por
día. La duración media del seguimiento fue de 6,5 años. con la dosis ajustada con frecuencia sobre la
base de los valores de glucosa en sangre autocontrolados (al menos cuatro mediciones por día), la dieta
y el ejercicio. La terapia convencional consistió en una o dos inyecciones de insulina por día con una
prueba de glucosa en sangre o orina por día. La duración media del seguimiento fue de 6,5 años. con la
dosis ajustada con frecuencia sobre la base de los valores de glucosa en sangre autocontrolados (al
menos cuatro mediciones por día), la dieta y el ejercicio. La terapia convencional consistió en una o dos
inyecciones de insulina por día con una prueba de glucosa en sangre o orina por día. La duración media
del seguimiento fue de 6,5 años.
Dirija las solicitudes de reimpresión al Ensayo de Control y Complicaciones de la
Diabetes/Epidemiología del Grupo de Investigación de Intervenciones y
Complicaciones de la Diabetes, Box NDIC/EDIC, Bethesda, MD 20892, o a
nathan@gcrc.mgh. harvard.edu.
El grupo de redacción (John M. Lachin, Sc.D., Saul Genuth, MD, Patricia
Cleary, MS, Matthew D. Davis, MD y David M. Nathan, MD) asume la
responsabilidad por el contenido general y la integridad del manuscrito. . En el
Apéndice se enumeran otros miembros del Ensayo de Control y
Complicaciones de la Diabetes/Epidemiología del Grupo de Investigación de
Intervenciones y Complicaciones de la Diabetes.
Volumen 342 Número 6·381
 El diario Nueva Inglaterra de medicina

Todos los pacientes sobrevivientes fueron evaluados al cierre del

ensayo, entre enero y abril de 1993. En 1994, 1375 de los pacientes en la TPODER1.CCARACTERÍSTICAS DE LA1208 pagPACIENTESmiENROLLADO EN
cohorte original, incluidos 688 pacientes en el antiguo grupo de terapia LAEDIC SESTUDIOWHOWANTES DEmiVALORADO DESPUÉSFNUESTROYOREJAS
convencional y 687 pacientes en el antiguo grupo de terapia intensiva, se DEFSIGUE-ARRIBA.*
ofrecieron como voluntarios. para participar en el estudio EDIC, que
incluyó exámenes anuales de seguimiento. Durante el estudio EDIC, toda
la terapia fue proporcionada por los propios médicos de los pacientes. PAGS
CCARACTERÍSTICO DCCT TTRATAMIENTOGRAMOGRUPO VALUE
Evaluación de la retinopatía, la función renal y el CONVENCIONAL INTENSIVO
control glucémico (N=603) (N=605)

La retinopatía se evaluó mediante fotografía de fondo de acuerdo con En la entrada DCCT

el protocolo DCCT-EDIC en 369 pacientes durante el año 1 del estudio Mujeres (%) 47 48 0,69
EDIC, 443 pacientes durante el año 2, 419 pacientes durante el año 3 y Edad (año) 27±7 27±7 0.13
1208 pacientes durante el año 4 (1997). Todas las fotografías se Duración de la diabetes (años) 5,6±4,1 5,9±4,2 0.18
Hemoglobina glicosilada (%) Al 9,0±1,6 9,0±1,6 0.41
calificaron centralmente de acuerdo con la escala de calificación final del
ingreso al EDIC†
Estudio de tratamiento temprano de la retinopatía diabética (ETDRS).3y Edad (año) 33±7 34±7 0.08
métodos DCCT4; los calificadores desconocían la asignación de la terapia Duración de la diabetes (años) 11,7±4,8 12,1±4,9 0.11
DCCT. Los resultados relacionados con la retinopatía incluyeron una Seguimiento DCCT (años) 6,1±1,7 6,2±1,7 0.16
progresión de al menos tres pasos en el grado de retinopatía desde el Hemoglobina glicosilada (%) 9,0±1,2 7,3±0,9 <0,001
nivel de inscripción en el DCCT, la presencia de retinopatía diabética no Nivel de retinopatía (%) <0.001
proliferativa grave o peor, y el desarrollo de retinopatía proliferativa. Los Ninguna 18 29
pacientes que recibieron terapia de fotocoagulación (láser) de dispersión Solo microaneurismas 30 38
Retinopatía no proliferativa leve Retinopatía 30 22
panretinal se consideraron a partir de entonces como los que tenían
no proliferativa moderada o grave 22 11
peor retinopatía para todos estos resultados. La presencia de edema retinopatía
macular clínicamente significativo se definió según los criterios de la Fotocoagulación durante DCCT (%)
ETDRS.5Los pacientes que se sometieron a fotocoagulación focal para el Dispersión, para retinopatía Focal, 4 2 0.018
edema macular se consideraron con edema macular a partir de para edema macular Nefropatía en 5 2 0.038
entonces. El nivel de retinopatía al final del DCCT se clasificó como sin EDIC año 3 o 4 (%)‡
retinopatía (ETDRS grado 10 en ambos ojos), solo microaneurismas Excreción de albúmina >28 µg/min 13 7 0.002
(grado 20 en cualquier ojo), retinopatía diabética no proliferativa leve Excreción de albúmina >208 µg/min 3 2 0.14
Aclaramiento de creatinina <70 ml/min/ 1 2 0,63
(grado 30 en cualquier ojo), retinopatía diabética no proliferativa
1,73 metros2
moderada o mayor. retinopatía diabética (grado 40 o más en cualquiera Tratamiento en EDIC año 4 (%)
de los ojos) y cualquier tratamiento previo con láser (focal o disperso). La Insulina subcutánea continua 75 95 <0.001
agudeza visual se evaluó mediante métodos ETDRS.6 fusión (bomba) o múltiples
La función renal se evaluó en 649 pacientes durante el año 3 del inyecciones diarias
estudio EDIC y en 653 pacientes durante el año 4 mediante la medición Autocontrol de glucosa en sangre 40 45 0.064
de la excreción urinaria de albúmina y el aclaramiento de creatinina en »4 veces al día
una muestra de orina de cuatro horas.7La excreción de albúmina urinaria
* Los valores más-menos son medias ±SD. EDIC denota Epidemiología de las
se expresó en microgramos por minuto. El aclaramiento de creatinina
Intervenciones y Complicaciones de la Diabetes, y Ensayo de Complicaciones y Control
también se estimó a partir de la inversa de la concentración de creatinina
de la Diabetes DCCT.
sérica (con las ecuaciones de Cockcroft y Gault8), así:
†Los datos de referencia en el estudio EDIC fueron los mismos que los datos
K¬(104¡edad)¬kg÷(72¬creatinina sérica), siendo K igual a 1 para hombres
al final del DCCT.
y 0,85 para mujeres. La microalbuminuria se definió como una tasa de
excreción urinaria de albúmina de más de 28 µg por minuto (40 mg por ‡Los resultados para la nefropatía incluyen 1302 participantes de EDIC (649
del antiguo grupo de terapia convencional y 653 del antiguo grupo de terapia
24 horas), albuminuria como una tasa de excreción urinaria de albúmina
intensiva).
de más de 208 µg por minuto (300 mg por 24 horas) y filtración
glomerular anormal como un aclaramiento de creatinina de menos de 70
ml por minuto por 1,73 m2de superficie corporal.
La hemoglobina glicosilada se midió anualmente en un laboratorio
central mediante cromatografía líquida de alta resolución.9El valor medio
total de hemoglobina glicosilada se calculó como la media ponderada en
el tiempo durante los estudios DCCT y EDIC. incluidos los obtenidos al año, dos y tres años en algunos
pacientes.12Todos los análisis se realizaron con el software SAS.13
Análisis estadístico
Para evaluar las diferencias entre los grupos, se utilizaron pruebas de suma RESULTADOS
de rangos de Wilcoxon para datos cuantitativos u ordinales, y pruebas de chi-
cuadrado para datos categóricos.10Se utilizó el método de Mantel-Haenszel
El nivel de retinopatía se evaluó en 1208 pacientes
para calcular las razones de probabilidad ajustadas estratificadas,11con límites durante el año 4 del estudio EDIC. Las características de
de confianza basados en pruebas. Se utilizó el análisis de regresión logística estos pacientes al enrolarse en el DCCT y al final del
para evaluar los efectos de las covariables en las probabilidades de un mismo se muestran en la Tabla 1. Las características de
resultado particular con resultados específicos.11El porcentaje de reducción en
los pacientes al final del DCCT fueron las características
las probabilidades de un resultado particular con la terapia intensiva en
comparación con la terapia convencional se calculó como (1¡la razón de
de línea de base para el estudio EDIC. Los grupos que
probabilidades) ¬100. Las comparaciones de grupos se ajustaron por el nivel habían recibido tratamiento intensivo y convencional no
de gravedad de la retinopatía al final del DCCT con el uso del método de difirieron significativamente en cuanto a sexo, edad,
Mantel-Haenszel o análisis de regresión logística. Para el análisis de regresión duración de la diabetes o duración del seguimiento en
logística, los valores de P se calcularon con pruebas de razón de verosimilitud.
Se utilizó un análisis de regresión de riesgos proporcionales para estimar la
el DCCT. Sin embargo, sí difirieron con respecto al nivel
incidencia acumulada de la progresión de la retinopatía durante el estudio de retinopatía al final del DCCT y la necesidad de terapia
EDIC con el uso de todas las fotografías en todos los pacientes. de fotocoagulación.

382·10 de febrero de 2000

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RETINOPATÍA Y NEFROPATÍA EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 1 CUATRO AÑOS DESPUÉS DE TERAPIA INTENSIVA

durante el DCCT. Estas diferencias reflejan el beneficio
de la terapia intensiva en comparación con la terapia
convencional durante el ensayo.
Entre los 1302 pacientes en los que se evaluó la
función renal durante el año 3 o 4 del estudio EDIC, la
proporción con microalbuminuria al final del DCCT fue
casi el doble en el grupo de pacientes que habían
recibido terapia convencional que en el grupo de
pacientes que habían recibido terapia intensiva (tabla
1). La prevalencia de valores de albúmina urinaria por
encima de 208 µg por minuto y valores de aclaramiento
de creatinina por debajo de 70 ml por minuto por 1,73
m2fue bajo y no difirió significativamente entre los
grupos de tratamiento al final del DCCT.
Durante los 6.5 años de tratamiento en el DCCT, los
pacientes en el grupo de terapia intensiva usaron su
terapia asignada (al menos tres inyecciones de insulina por
día o infusión continua de insulina con una bomba externa)
el 98 por ciento del tiempo, y los pacientes en el grupo de
terapia convencional se administró una o dos inyecciones
de insulina por día el 97 por ciento del tiempo. Durante el
año 4 del estudio EDIC, el 95 % de los pacientes del grupo
anterior de terapia intensiva continuaron el tratamiento
con múltiples inyecciones diarias de insulina o una bomba
de infusión de insulina, en comparación con el 75 % de los
pacientes del grupo anterior de terapia convencional
( p<0,001). Menos de la mitad de los pacientes de cada
grupo realizaban un autocontrol de la glucosa en sangre
cuatro o más veces al día.
En el momento de la inscripción en el DCCT, el valor
medio de hemoglobina glicosilada en cada grupo era de
alrededor del 9 por ciento (Tabla 1). La distribución de gli-
Los valores de hemoglobina cosilada durante el DCCT y
durante el estudio EDIC para los 1208 pacientes que se
sometieron a una evaluación ocular durante el año 4 del
estudio EDIC se muestran en la Figura 1. Durante el promedio
de 6,5 años de seguimiento en el DCCT, la mediana de la
hemoglobina glicosilada el valor de hemoglobina fue del 7,2
por ciento en el grupo de terapia intensiva y del 9,1 por ciento
en el grupo de terapia convencional. Al final del año 1 en el
estudio EDIC, los valores de hemoglobina glicosilada en los dos
grupos casi habían convergido; el valor medio fue de 8.1 por
ciento en el grupo de terapia convencional y
7.7 por ciento en el grupo de terapia intensiva. A partir de
entonces, la diferencia siguió reduciéndose. Durante el
período de seguimiento de cuatro años en el estudio EDIC,
la mediana de los valores de hemoglobina glicosilada fue
del 8,2 % en el grupo de terapia convencional y del 7,9 % en
el grupo de terapia intensiva (P<0,001). El coeficiente de
correlación para el valor medio de hemoglobina glicosilada
durante el estudio EDIC y durante el DCCT fue de 0,58 en el
grupo de terapia convencional y de 0,67 en el grupo de
terapia intensiva.
Resultados oftalmológicos
Las tasas de prevalencia de varios niveles de retinopatía
y de edema macular clínicamente importante fueron
significativamente más bajas en el grupo de terapia
intensiva anterior que en el grupo de terapia convencional
anterior durante el año 4 del estudio EDIC, como fue el
caso en los mismos 1208 pacientes. al final del DCCT (Fig.
2). Con respecto al resultado principal de DCCT, la
probabilidad (odds) de un aumento en la retinopatía de
tres o más pasos desde el inicio fue

11
Terapia convencionalD
terapia intensiva
10
Hemoglobina glicosilada (%)

p<0,001 p<0,001 p<0,001 p=0,005 p=0,07 p<0,001

0
Años 1–4D
1 2 3 4 (promedio)

Fin de DCCT EDIC Año

Figura 1.Distribución de la Hemoglobina Glicosilada (Hemoglobina A1c) Valores en los grupos de terapia
convencional y terapia intensiva al final del ensayo de control y complicaciones de la diabetes (DCCT), en cada
uno de los cuatro años del estudio Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), y
promediados durante los cuatro Años del Estudio EDIC.
Los datos corresponden a los 1208 pacientes que se sometieron a una evaluación ocular en el año 4 del estudio EDIC. Los
recuadros representan el segundo y tercer cuartiles de la distribución, las líneas centrales las medianas y los signos más las
medias.

Volumen 342 Número 6·383

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Progresión de la retinopatía

60 Reducción de cuotas, 76%D Reducción de cuotas ajustadas, 75%D

(95 % IC, 67–82 %)D (IC 95 %, 67–81 %) D
p<0,001 p<0,001
50

Porcentaje de pacientes
40

30

20

10

0
ConvencionalD IntensivoD ConvencionalD IntensivoD
terapia terapia terapia terapia
A Fin de DCCT EDIC Año 4

Retinopatía proliferativa o no proliferativa grave

25
Reducción de cuotas, 68%D Reducción de cuotas ajustadas, 69%D
(95 % IC, 45–82 %) D (IC 95 %, 48–82 %) D
20 p<0,001 p<0,001
Porcentaje de pacientes

15

10

0
ConvencionalD IntensivoD ConvencionalD IntensivoD
terapia terapia terapia terapia
B Fin de DCCT EDIC Año 4

Edema macular

Reducción de cuotas, 46%D Reducción de cuotas ajustadas, 58%D

(95 % IC, 9–68 %)D (95 % IC, 31–74 %)D
14 p=0,03 p<0,001

12
Porcentaje de pacientes

10

0
ConvencionalD IntensivoD ConvencionalD IntensivoD
terapia terapia terapia terapia
C Fin de DCCT EDIC Año 4

384·10 de febrero de 2000

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RETINOPATÍA Y NEFROPATÍA EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 1 CUATRO AÑOS DESPUÉS DE TERAPIA INTENSIVA

Terapia de fotocoagulación

Reducción de cuotas, 56%D Reducción de cuotas ajustadas, 52%D

(95 % IC, 25–75 %) D (95 % IC, 19–71 %)D
14 p=0,004 p=0,007

12

Porcentaje de pacientes 10

0
ConvencionalD IntensivoD ConvencionalD IntensivoD
terapia terapia terapia terapia
D Fin de DCCT EDIC Año 4
Figura 2.Prevalencia de retinopatía más grave en comparación con el nivel de retinopatía al ingresar al
ensayo de control y complicaciones de la diabetes (DCCT), al final del DCCT y después de cuatro años
adicionales de seguimiento en la epidemiología de las intervenciones y complicaciones de la diabetes (EDIC)
Estudio entre 1208 pacientes evaluados en el año 4 del estudio EDIC.
Hubo 603 pacientes en el grupo de terapia convencional y 605 en el grupo de terapia intensiva. Los pacientes que se
sometieron a fotocoagulación dispersa después de ingresar al DCCT se consideraron con empeoramiento de la
retinopatía, y los que se sometieron a fotocoagulación focal se consideraron con edema macular. Las razones de
probabilidad ajustadas se calcularon después de la estratificación según el nivel de retinopatía al final del DCCT, como
se muestra en la Tabla 1. El porcentaje de reducción en la probabilidad de empeoramiento de la retinopatía se calculó
como (1¡OR)-100, donde OR es el razón de probabilidades para la terapia intensiva en comparación con la terapia
convencional. El panel A muestra el porcentaje de sujetos con progresión de la retinopatía (tres o más pasos) después
del ingreso al DCCT. El panel B muestra el porcentaje de pacientes con desarrollo de retinopatía proliferativa o no
proliferativa grave. El panel C muestra el porcentaje de pacientes con edema macular clínicamente significativo. El
panel D muestra el porcentaje de pacientes que se sometieron a fotocoagulación (dispersa o focal).

76 por ciento más bajo en el grupo de terapia intensiva que
en el grupo de terapia convencional al final del DCCT.
Después de cuatro años de seguimiento en el estudio EDIC,
el 49 % de los pacientes del grupo de terapia convencional
habían tenido una progresión de la retinopatía de tres o
más pasos desde la línea de base del DCCT, en
comparación con el 18 % de los pacientes del grupo de
tratamiento intensivo. grupo de terapia El análisis de
regresión logística con ajuste por el nivel de retinopatía al
final del DCCT mostró una reducción del 75 por ciento en la
probabilidad de progresión (P<0,001). Para cada resultado
incluido en la Figura 2, hubo un riesgo significativamente
menor en el grupo de terapia intensiva al final del año 4 del
estudio EDIC, después de ajustar las diferencias de grupo
al final del DCCT.
Para describir mejor la persistencia del efecto de la
terapia recibida en el DCCT durante los siguientes cuatro
años del estudio EDIC, analizamos la incidencia de mayor
progresión de la retinopatía, definida como un aumento de
al menos tres pasos desde el nivel de retinopatía en el final
del DCCT (Tabla 2). En general, el 21 por ciento de los 581
pacientes en el grupo de terapia convencional tuvo
progresión de la retinopatía, como
en comparación con el 6 por ciento de los 596 pacientes en el
grupo de terapia intensiva, para una reducción no ajustada en
las probabilidades de este resultado del 75 por ciento. Cuando
los resultados se analizaron por separado para cada uno de los
niveles de retinopatía al final del DCCT, la incidencia de
progresión fue significativamente menor en el grupo de
terapia intensiva. La reducción ajustada de las probabilidades
de progresión de la retinopatía de tres o más pasos,
promediada sobre todos los niveles de retinopatía al final del
DCCT, fue del 72 % (P<0,001).
Un análisis de tabla de vida censurado por intervalos
(Fig. 3) que incluyó evaluaciones del nivel de retinopatía en
aproximadamente el 25 por ciento de la cohorte en los
años 1, 2 y 3 del estudio EDIC mostró que la diferencia en la
incidencia acumulada de retinopatía progresiva entre los
grupos aumentó constantemente cada año. Para el año 4,
la incidencia acumulada en el grupo de terapia intensiva
fue significativamente (70 por ciento) más baja que en el
grupo de terapia convencional (intervalo de confianza del
95 por ciento, 58 por ciento a 78 por ciento; P <0,001).
La incidencia de empeoramiento de la retinopatía a los
cuatro años en el estudio EDIC entre los pacientes que
habían estado libres de cada resultado al final del DCCT

Volumen 342 Número 6·385

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 El diario Nueva Inglaterra de medicina

TPODER2.PAGSROGRESIÓN DERETINOPATÍA ENTRE LASmiND DE LADCCTY DESPUÉS

FNUESTROYOREJAS DE LAEDIC SESTUDIO, ASEGÚN LADCCT TTRATAMIENTOGRAMOGRUPO.*

norteO.DE PAGSROGRESIÓN DE ODDSREDUCCIÓN PAGS

LNIVEL DERETINOPATÍA ENmiND DEDCCT PAGSPACIENTES† RETINOPATÍA‡ (95% IC)§ VALUE¶

por ciento

Todos los niveles 75 (64–83) <0.001

Terapia convencional 581 21
terapia intensiva 596 6
Sin retinopatía 66 (26–84) 0.006
Terapia convencional 109 dieciséis

terapia intensiva 173 6

Solo microaneurismas 76 (49–88) <0.001
Terapia convencional 184 14
terapia intensiva 233 4
Retinopatía no proliferativa leve 83 (60–93) <0.001
Terapia convencional 178 19
terapia intensiva 132 4
Retinopatía no proliferativa moderada 60 (18–80) 0.012
o peor
Terapia convencional 110 42
terapia intensiva 58 22
Equilibrado 72 (59–81) <0.001

* DCCT denota Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes, EDIC Epidemiología de Intervención y

Complicaciones de la Diabetes e intervalo de confianza de IC.
†Los pacientes que se sometieron a fotocoagulación dispersa durante el DCCT se excluyeron del análisis
(22 pacientes en el grupo de terapia convencional y 9 en el grupo de terapia intensiva). El número de
pacientes en cada grupo y estrato refleja el efecto de la terapia DCCT original (p. ej., más pacientes en el
grupo de terapia intensiva que en el grupo de terapia convencional estaban libres de retinopatía al final de
la DCCT).
‡La progresión se definió como un aumento de al menos tres pasos entre el final del DCCT y el año 4 del
estudio EDIC. Los pacientes que se sometieron a fotocoagulación dispersa después de la DCCT se
consideraron con retinopatía progresiva.
§La reducción de probabilidades es para la terapia intensiva en comparación con la terapia convencional. Los valores de

¶P se calcularon mediante la prueba de razón de verosimilitud.

¿Se realizó un análisis de regresión logística con ajuste por la gravedad de la retinopatía al final
del DCCT según las categorías del Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.

se muestra en la Tabla 3. Se detectó retinopatía no
proliferativa grave, o peor, en el 10 por ciento de los 556
pacientes en el grupo de terapia convencional y en el 2 por
ciento de los 589 pacientes en el grupo de terapia
intensiva, lo que representa una reducción del 76 por
ciento en la probabilidades de este resultado, después del
ajuste por el nivel de retinopatía al final del DCCT. Entre los
pacientes en el grupo de terapia convencional, el 6 por
ciento requirió terapia con láser por primera vez durante
los primeros cuatro años del estudio EDIC, en comparación
con solo el 1 por ciento de los pacientes en el grupo de
terapia intensiva (reducción de probabilidades ajustadas,
77 por ciento) . Entre los pacientes del grupo de terapia
convencional, cinco tenían una agudeza visual inferior a
20/100 en un ojo, tres de los cuales tenían una agudeza
visual inferior a 20/200 en un ojo; ninguno tenía una
agudeza visual peor de 20/200 en ambos ojos. Ningún
paciente del grupo de terapia intensiva tuvo una agudeza
visual inferior a 20/100 en ninguno de los ojos.
Resultados renales
Durante el año 3 o 4 del estudio EDIC, se detectó
microalbuminuria por primera vez en el 11 por ciento
de 573 pacientes en el grupo de terapia convencional anterior,
en comparación con el 5 por ciento de 601 pacientes en el
grupo de terapia intensiva anterior (Tabla 4), lo que representa
una reducción de probabilidades del 53 por ciento. Asimismo,
el riesgo de nueva albuminuria se redujo en un 86 por ciento
en el grupo de terapia intensiva, con reducciones similares
para pacientes con excreción normal de albúmina (no más de
28 µg por minuto) y aquellos con microalbuminuria (29 a 208
µg por minuto) al el final del DCCT. Muy pocos pacientes en
cualquiera de los grupos tuvieron una disminución en la
depuración de creatinina, y el riesgo ajustado de una
disminución fue similar en los dos grupos.
Relación de la progresión de la retinopatía con la hiperglucemia
Dentro de cada grupo de terapia anterior, la
probabilidad de una mayor progresión de la retinopatía
durante el estudio EDIC aumentó a medida que
aumentaron los valores medios de hemoglobina glicosilada
durante el DCCT y el estudio EDIC, después del ajuste por
otros factores, incluido el nivel de retinopatía al final del
DCCT . En el grupo de terapia convencional, el riesgo de
progresión de la retinopatía se multiplicó por 2,8 por cada
1 por ciento de aumento en la hemoglobina glicosilada.

386·10 de febrero de 2000

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 RETINOPATÍA Y NEFROPATÍA EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 1 CUATRO AÑOS DESPUÉS DE TERAPIA INTENSIVA

24 valor durante el estudio DCCT y EDIC (intervalo de

22 confianza del 95 por ciento, 2,2 a 3,8; P <0,001). En el grupo
Incidencia acumulada (%)

20 ConvencionalD de terapia intensiva, el riesgo de progresión de la

18 terapia
dieciséis
retinopatía se multiplicó por 2,6 por cada 1 % de aumento
14 en el valor de hemoglobina glicosilada durante el estudio
12 DCCT y EDIC (intervalo de confianza del 95 %, 1,7 a 3,9;
10 P<0,001). Ninguna otra variable, incluida la presión arterial
8 IntensivoD
terapia y las concentraciones de lípidos séricos, tuvo un efecto
6
sustancial sobre estas complicaciones, quizás porque los
4
2 pacientes con hipertensión o hiperlipidemia habían sido
0 excluidos del DCCT.
0.0 0.5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0
DISCUSIÓN
EDIC Año
Durante cuatro años de seguimiento en el estudio EDIC,
Figura 3.Incidencia acumulada de mayor progresión de la retinopatía los niveles de control glucémico convergieron para el
(un aumento de al menos tres pasos desde el nivel al final del ensayo de grupo de pacientes que había recibido terapia intensiva y el
control y complicaciones de la diabetes [DCCT]) en los grupos de terapia
convencional y terapia intensiva anteriores.
grupo que había recibido terapia convencional durante el
Los datos se basan en un análisis de regresión ajustado por el nivel
DCCT. Sobre la base de evaluaciones epidemiológicas
de retinopatía al final del DCCT, si los pacientes recibieron terapia previas,14Se esperaría que la pequeña diferencia en los
como prevención primaria o intervención secundaria, y tanto la valores de hemoglobina glicosilada entre los dos grupos de
duración de la diabetes como el valor de hemoglobina glicosilada al tratamiento redujera el beneficio de la terapia intensiva
inscribirse en el DCCT. Los pacientes que se sometieron a
que se observó durante el DCCT. Sin embargo, por el
fotocoagulación dispersa durante el DCCT fueron excluidos del
análisis (22 en el grupo de terapia convencional y 9 en el grupo de contrario, las frecuencias de retinopatía progresiva,
terapia intensiva). Las barras indican intervalos de confianza del 95 microalbuminuria y albuminuria permanecieron
por ciento. notablemente más bajas en el grupo de terapia intensiva
anterior que en el grupo de terapia convencional anterior.
Estas frecuencias más bajas no eran simplemente un
reflejo de las diferencias entre los dos grupos en

TPODER3.yoINCIDENCIA DEWORDENAMIENTO DERETINOPATÍA ENTRE LASmiND DE LADCCT

Y DESPUÉSFNUESTROYOREJAS DE LAEDIC SESTUDIO.*

AJUSTIFICADOODDS
norteO.DE PAGSROGRESIÓN DE REDUCCIÓN PAGS
RETINALCCOLGAR† PAGSPACIENTES‡ RETINOPATÍA (95% IC)§ VALUE¶

por ciento

Retinopatía no proliferativa severa o peor 76 (52–88) <0.001

Terapia convencional 556 10
terapia intensiva 589 2
retinopatía proliferativa 74 (46–87) <0.001
Terapia convencional 564 9
terapia intensiva 590 2
Edema macular clínicamente significativo 77 (52–89) <0.001
Terapia convencional 564 8
terapia intensiva 582 2
Terapia con láser (focal o scatter) 77 (45–91) 0.002
Terapia convencional 544 6
terapia intensiva 575 1

* DCCT denota Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes, EDIC Epidemiología de Intervención y

Complicaciones de la Diabetes e intervalo de confianza de IC.
†Los pacientes que se sometieron a una fotocoagulación dispersa después de la DCCT se consideraron con
progresión de la retinopatía; aquellos que se sometieron a fotocoagulación focal se consideraron con edema
macular clínicamente significativo.
‡Se proporciona el número de pacientes libres de cada tipo específico de empeoramiento al final del DCCT.
§La reducción de probabilidades es para la terapia intensiva anterior en comparación con la terapia convencional
anterior sobre la base de un análisis de regresión logística con ajuste por el nivel de gravedad de la retinopatía al
final del DCCT según las categorías del Estudio de tratamiento temprano de la retinopatía diabética que se muestran
en Tabla 2, más cualquier terapia láser previa (focal o dispersa).
Los valores de ¶P se calcularon mediante la prueba de razón de verosimilitud.

Volumen 342 Número 6·387

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 El diario Nueva Inglaterra de medicina

TPODER4.yoINCIDENCIA DEWORDENAMIENTO DEnorteEFROPATÍA ENTRE LASmiND DE LADCCT

Y DESPUÉSFNUESTROYOREJAS DE LAEDIC SESTUDIO.*

AJUSTIFICADOODDS
norteO.DE WORDENANDO REDUCCIÓN PAGS
RENALCOMPLICACIÓN DURANTEEDIC† PAGSPACIENTES‡ norteEFROPATÍA (95% IC)§ VALUE¶

por ciento

Microalbuminuria (albúmina urinaria 53 (26–70) 0.002

tasa de excreción >28 µg/min)
Terapia convencional 573 11
terapia intensiva 601 5
Albuminuria (excreción urinaria de albúmina 86 (60–95) <0.001
velocidad >208 µg/min)
Todos los pacientes

Terapia convencional 637 5

terapia intensiva 639 1
Excreción urinaria de albúmina, «28 µg/min 92 (39–99) <0.001
al final de DCCT
Terapia convencional 573 2
terapia intensiva 601 0
Excreción urinaria de albúmina, 29–208 µg/ 80 (27–95) 0.006
min al final de DCCT
Terapia convencional 64 31
terapia intensiva 38 8

* DCCT denota Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes, EDIC Epidemiología de Intervención y

Complicaciones de la Diabetes e intervalo de confianza de IC.
†Las mediciones se realizaron en el año 3 o 4 del estudio EDIC (en aproximadamente el 50 por ciento de los
pacientes cada año).
‡Se proporciona el número de pacientes libres de cada tipo específico de empeoramiento al final del DCCT.
§La reducción de probabilidades es para la terapia intensiva anterior en comparación con la terapia convencional
anterior sobre la base de un análisis de regresión logística con ajuste por la tasa de excreción de albúmina al final
del DCCT.
Los valores de ¶P se calcularon mediante la prueba de razón de verosimilitud.

al final del DCCT (el comienzo del estudio EDIC), ya DCCT y el estudio EDIC combinados. El valor durante el
que las reducciones en el riesgo de retinopatía DCCT pareció ser el determinante más fuerte del riesgo de
progresiva y de nefropatía persistieron después del progresión. De manera similar, en el Estudio de
ajuste por las diferencias en la frecuencia de Intervención de Diabetes de Estocolmo, la prevalencia de
complicaciones entre los dos grupos de tratamiento retinopatía severa después de 7,5 años de seguimiento se
al final del DCCT. relacionó con el valor medio de hemoglobina glicosilada
En el grupo de terapia intensiva, los riesgos de durante los primeros 5 años de seguimiento.dieciséis
retinopatía progresiva y nefropatía se mantuvieron bajos, a Durante el DCCT, los efectos beneficiosos de la terapia
pesar de un aumento en el valor medio de hemoglobina intensiva sobre el inicio y la progresión de la retinopatía y
glicosilada del 7,2 % durante el estudio DCCT al 7,9 % la nefropatía no fueron evidentes hasta después de tres o
durante el estudio EDIC. Por lo tanto, después de cuatro cuatro años de terapia. En el estudio actual, encontramos
años adicionales de seguimiento, la tasa de que la marcada reducción en el riesgo de retinopatía
empeoramiento de las complicaciones no aumentó en el progresiva en el grupo de terapia intensiva durante el
grupo de terapia intensiva. Por el contrario, en el antiguo DCCT persistió durante al menos cuatro años a pesar del
grupo de terapia convencional, el riesgo de progresión de aumento de los valores de hemoglobina glicosilada. Estos
la retinopatía durante los primeros cuatro años del estudio hallazgos sugieren fuertemente que la terapia intensiva
EDIC se mantuvo elevado y casi igual que durante los que mantiene concentraciones de hemoglobina glicosilada
primeros cuatro años del DCCT.15El mayor riesgo de casi normales tiene un efecto beneficioso sobre las
progresión de la retinopatía persistió en el grupo de complicaciones a largo plazo de la diabetes que persisten
terapia convencional, a pesar de una disminución en el mucho después del período real de dicha terapia. Sin
valor medio de hemoglobina glicosilada del 9,1 % durante embargo, los resultados del estudio DCCT y EDIC no deben
el estudio DCCT al 8,2 % durante el estudio EDIC. interpretarse en el sentido de que la terapia intensiva deba
Cuando se examinó en relación con los valores de administrarse solo durante un período de tiempo limitado.
hemoglobina glicosilada, la probabilidad de retinopatía El riesgo de complicaciones microvasculares no parece
progresiva en ambos grupos se asoció fuertemente con el verse afectado a corto plazo por el nivel predominante de
valor medio de hemoglobina glicosilada durante el hiperglucemia. En cambio, estos riesgos son as-

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RETINOPATÍA Y NEFROPATÍA EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 1 CUATRO AÑOS DESPUÉS DE TERAPIA INTENSIVA
asociado con los efectos de la hiperglucemia crónica y
parece disminuir lentamente con una disminución en el
nivel de hiperglucemia. En animales diabéticos, la
instauración de una glucemia normal después de un
período prolongado de hiperglucemia severa no revierte el
riesgo de complicaciones microvasculares rápidamente, si
es que lo hace.17Una posible explicación de estos cambios
lentos es la acumulación lenta y la subsiguiente
degradación lenta de los productos finales de glicación
avanzada en los tejidos.18En el DCCT, los pacientes del
grupo de terapia intensiva tenían concentraciones más
bajas de estas sustancias en la piel que los pacientes del
grupo de terapia convencional.19
Además del hallazgo de que 6,5 años de terapia
intensiva redujeron notablemente el riesgo de retinopatía
progresiva durante un período posterior de 4 años, el DCCT
demostró previamente que la terapia intensiva fue más
efectiva cuando se introdujo durante los primeros 5 años
de diabetes como prevención primaria que cuando
introducido como intervención secundaria después de que
las complicaciones habían comenzado a desarrollarse.1
Además, los efectos de cualquier nivel de hiperglucemia
aumentaron exponencialmente con el tiempo en el DCCT.
14,20En conjunto, estos hallazgos respaldan firmemente la
implementación de la terapia intensiva tan pronto como
sea posible y el mantenimiento de dicha terapia durante el
mayor tiempo posible, con la expectativa de que un
período prolongado de niveles de glucosa en sangre casi
normales resulte en una reducción aún mayor. en el riesgo
de complicaciones en pacientes con diabetes tipo 1.
Apoyado por contratos con la División de Diabetes, Endocrinología y
Enfermedades Metabólicas del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades
Digestivas y Renales y el Programa de Centros de Investigación Clínica General,
Centro Nacional de Recursos de Investigación, y por Genentech a través de un
Acuerdo de Investigación y Desarrollo Cooperativo con el Instituto Nacional de
Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales.
APÉNDICE
Los siguientes investigadores participaron en el DCCT y el Grupo de
Investigación EDIC: Facultad de Medicina Albert Einstein: H. Shamoon y H.
Duffy; Universidad Case Western Reserve: W. Dahms y L. Mayer; Centro Médico
de la Universidad de Cornell: D. Brillion y M. Lackaye; Sistema de Salud Henry
Ford — F. Whitehouse y D. Kruger; Centro Internacional de Diabetes: R.
Bergenstal y M. Johnson; Centro de Diabetes Joslin
— A. Jacobson, J. Doyle y D. Soroko; Hospital General de Massachusetts
— D. Nathan, S. Fritz, J. Godine y C. McKitrick; Fundación Mayo —
J. Servicio y G. Ziegler; Universidad Médica de Carolina del Sur: J. Colwell,
D. Wood, R. Mayfield, T. Garvey, T. Lyons, J. Smith y K. Hermayer;
Universidad del Noroeste: M. Molitch y B. Schaefer; Universidad de
California en San Diego: O. Kolterman y G. Lorenzi; Universidad de Iowa:
W. Sivitz y M. Bayless; Facultad de Medicina de la Universidad de
Maryland: D. Counts, A. Kowarski (ex) y D. Ostrowski; Universidad de
Michigan: D. Greene, C. Martin y W. Herman; Universidad de Minnesota:
J. Bantle y B. Rogness; Universidad de Misuri
— D. Goldstein y S. Hitt; Universidad de Nuevo México — D. Schade y
D. Hornbeck; Universidad de Pensilvania: S. Schwartz y BJ Maschak-Carey;
Universidad de Pittsburgh: T. Orchard, N. Silvers y T. Songer; Universidad
del Sur de Florida: J. Malone y H. Wetz; Universidad de Tennessee: A.
Kitabchi, H. Lambeth y MB Murphy; Centro Médico Southwestern de la
Universidad de Texas: P. Raskin y S. Strowig; Universidad de Toronto: B.
Zinman y A. Barnie; Universidad de Washington: J. Palmer y L. Van
Ottingham; Universidad de Western Ontario: J. Dupre y J. Harth;
Universidad de Vanderbilt: M. May, R. Lorenz (ex) y J. Lipps; Washington
University, St. Louis — N. White, J. Santiago (fallecido) y L. Levandoski;
Facultad de Medicina de la Universidad de Yale — W.
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Tamborlane y P. Gatcomb; Centro de Coordinación Clínica (Universidad
Case Western Reserve): B. Dahms, P. Corcoran y J. Quin; Centro de
coordinación de datos (Centro de bioestadística de la Universidad
George Washington): J. Lachin, P. Cleary, D. Kenny, J. Backlund, L.
Diminick, A. Henry y D. Lamas; Oficina del Programa del Instituto
Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales — C. Cowie y
R. Eastman; Centro de lectura de fotografías del fondo central
(Universidad de Wisconsin): M. Davis, L. Hubbard, P. Geithman, J.
Brickbauer, L. Kastorff y M. Neider; Laboratorio de Bioquímica Central
(Universidad de Minnesota) — M. Steffes, J. Bucksa y B. Chavers; Comité
Asesor Externo: G. Weir (presidente), C. Clark, R. D'Agnostino, M.
Espeland, B. Klein, H. Jacobson, T. Manolio, L. Rand, D. Singer y M. Stern;
Presidentes de estudio: S. Genuth y D. Nathan;
REFERENCIAS
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efecto de la terapia intensiva de la diabetes en el desarrollo y la progresión de las
complicaciones a largo plazo en la diabetes mellitus insulinodependiente. N Engl J
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diabetes (EDIC): diseño, implementación y resultados preliminares de un seguimiento
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Complicaciones de la Diabetes. Arch Ophthalmol 1995;113:36-51.
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renal en el Diabetes Control and Complications Trial. Riñón Int 1993;43:668-74.
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estudio multicéntrico. Clin Chem 1987;33:2267-71.
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12Odell PM, Anderson KM, D'Agostino RB. Estimación de máxima verosimilitud para
datos censurados por intervalo utilizando un modelo de tiempo de falla acelerado
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13Guía del usuario de SAS/STAT, versión 6. 4ª ed. Cary, Carolina del Norte: Instituto SAS, 1989.
14El Grupo de Investigación de Ensayos de Control y Complicaciones de la Diabetes.
La relación de la exposición glucémica (HbA1c) con el riesgo de desarrollo y
progresión de la retinopatía en el Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes.
Diabetes 1995;44:968-83.
15.Ídem.Empeoramiento temprano de la retinopatía diabética en el Ensayo de
Control y Complicaciones de la Diabetes. Arch Ophthalmol 1998; 116:874-86. [Fe de
erratas, Arch Ophthalmol 1998;116:1469.]
dieciséis.Reichard P. ¿Existen umbrales glucémicos para las complicaciones
microvasculares graves? J Complicaciones de la Diabetes 1995;9:25-30.
17Engerman RL, Kern TS. Progresión de la retinopatía diabética incipiente
durante un buen control glucémico. Diabetes 1987;36:808-12.
18Vlassara H, Bucala R, Striker L. Efectos patogénicos de la glicosilación
avanzada: implicaciones bioquímicas, biológicas y clínicas para la diabetes y el
envejecimiento. Lab Invest 1994;70:138-51.
19Monnier VM, Bautista O, Kenny D, et al. La glucosilación, la glucoxidación y el
entrecruzamiento del colágeno de la piel son menores en sujetos con tratamiento intensivo a
largo plazo versus tratamiento convencional de diabetes tipo 1: relevancia de los productos de
colágeno glucosilado versus HbA1c como marcadores de complicaciones diabéticas. Diabetes
1999;48:870-80.
20El Grupo de Investigación de Ensayos de Control y Complicaciones de la
Diabetes. La ausencia de un umbral glucémico para el desarrollo de
complicaciones a largo plazo: la perspectiva del Diabetes Control and
Complications Trial. Diabetes 1996;45:1289-98.
Volumen 342 Número 6·389
 Revista de medicina de Nueva Inglaterra

CORRECCIÓN

Retinopatía y nefropatía en pacientes con diabetes tipo 1

cuatro años después de una prueba de terapia intensiva

Retinopatía y nefropatía en pacientes con diabetes tipo 1 cuatro años

después de una prueba de terapia intensiva. En la página 382, la ecuación
en la línea 8 del tercer párrafo en la columna de la izquierda debería haber
dicho, ``K× (140–años)×kg÷ (72×creatinina sérica),´´ no ``K× (104– años)×kg÷
(72×creatinina sérica),´´ tal como está impreso.

N Engl J Med 2000;342:1376-a

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