Vacunas y autoinmunidad
V a c u n a s y a u t o i n m u
Programa de Especialización en Infectología Pediátrica, Universidad El Bosque
Médica de investigación en la Unidad de Alergia e Inmunología, Cayre IPS y Fundación
Objetivo principal
Revisar y discutir la posibilidad de establecer
una relación de causalidad entre las vacunas
y las enfermedades autoinmunes, definiendo
quiénes están en riesgo de desarrollar algún tipo
de reacción, considerando el riesgo-beneficio,
la evaluación y seguimiento adecuado de estos
pacientes, para disminuir el impacto sobre los
programas de vacunación.
Objetivos específicos
• Evaluar el papel de las vacunas como la estrategia
más importante en salud pública para la dismi-
nución, control y, en algunos casos, erradicación
de enfermedades inmunoprevenibles.
• Revisar la literatura sobre la seguridad de las
vacunas y las reacciones a estas en grupos es-
pecíficos.
• Analizar aspectos básicos de las enfermedades
autoinmunes.
• Establecer si existe relación de causalidad entre
las vacunas y las enfermedades autoinmunes.
• Determinar quiénes estarían en riesgo de desa-
rrollar algún tipo de reacción posvacunal para
considerar el riesgo-beneficio, la evaluación y
seguimiento adecuado de estos pacientes.
Precop 14-2.indb 59
n i d a d
Carlos E. Olmos Olmos, MD, MPH
Especialista en Alergia e Inmunología
Director Unidad de Alergia e Inmunología, Cayre IPS y Fundación
Profesor titular de pediatría, Universidad del Rosario/Militar
Martha I. Álvarez Olmos, MD, MPH
Infectología Pediátrica, Fundación Cardioinfantil
Catalina Gómez Parada, MD
• Estudiar el mecanismo de los adyuvantes y otros
factores como posibles inductores.
• Discutir controversias y coincidencias acerca de
las vacunas y enfermedades autoinmunes.
Introducción
Las vacunas representan indudablemente
uno de los avances más importantes de salud
pública del siglo XX. El objetivo de la vacunación
es producir una respuesta inmune protectora
en el huésped, similar a la infección natural
pero sin que este se enferme. La meta de los
esquemas ampliados de vacunación es alcanzar
una cobertura superior al 90% de la población
blanco. Tanto con las vacunas vivas y las sin
adyuvantes en el desarrollo inicial como con
las vacunas con adyuvantes en la actualidad
ha existido la preocupación por la posibilidad
de ser potentes estimulantes de la respuesta
inmune, aumentando el riesgo de desarrollar
enfermedades autoinmunes.
Teniendo en cuenta que las enfermedades
autoinmunes en países con estudios de fre-
cuencia pueden afectar entre el 5-10% de la
población, es muy probable que la mayoría de
los individuos que desarrollan autoinmunidad
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 Vacunas y autoinmunidad
hayan estado expuestos antes o después a algún
tipo de vacuna.
Las vacunas inicialmente desarrolladas
han estado dirigidas especialmente a grupos
pediátricos, que son los de mayor impacto en
morbimortalidad. Con el desarrollo de nuevas
vacunas dirigidas a adolescentes y adultos, tal
como la vacuna contra el virus de papiloma
humano (VPH), existe mayor posibilidad de
asociaciones coincidenciales entre vacunación
y enfermedades autoinmunes.
Las reacciones adversas a vacunas siguen
siendo una preocupación muy importante para
la salud pública, los medios de comunicación y
para la comunidad en general. Aunque dichas
reacciones son raras, estas pueden ser severas
y poner en riesgo los programas de vacunación
por la alarma que generan en relación con la
seguridad.
Las reacciones adversas a vacunas se han
considerado como reacciones no predecibles, tal
como ocurre, por ejemplo, con las reacciones a
medicamentos o con alimentos. Sin embargo,
con el apoyo de nuevas tecnologías genéticas
y herramientas clínicas, se está intentando
determinar la población en riesgo.
La mayoría de las personas no presentan
reacciones adversas a las vacunas y el impacto
en la disminución, control y, en algunos casos,
en la eliminación de la carga de muchas enfer-
medades infecciosas es enorme. Los reportes de
enfermedades autoinmunes relacionadas con
las vacunas no sobrepasan el 0,1% de todos los
vacunados. A pesar del porcentaje muy bajo de
ocurrencia y reporte, debemos siempre consi-
derar el riesgo-beneficio con la comunicación
adecuada del riesgo, evaluando y siguiendo
apropiadamente a estos pacientes.
Teniendo en cuenta lo anteriormente expues-
to con relación al riesgo que puede existir para
los programas de vacunación y debido a que
las vacunas son cruciales en la erradicación de
60  Precop SCP
Precop 14-2.indb 60
enfermedades inmunoprevenibles, debemos
hacer todo el esfuerzo posible por caracterizar
clínicamente las reacciones adversas y estudiar
y tratar de prevenir estos procesos.
Lo complejo en establecer la relación de
causalidad entre las vacunas y las enfermeda-
des autoinmunes es que la relación temporal no
siempre es aparente, porque pueden existir otras
circunstancias que producen un mismo efecto.
Hasta el momento no se ha podido demostrar
una relación causal entre una vacuna y estas
enfermedades, aunque una evidencia fuerte es
sugerida entre artritis reactiva y la vacuna de la
rubeola. Si tenemos en cuenta que las enferme-
dades autoinmunes requieren de un ser humano
con susceptibilidad genética para su expresión,
dentro de lo prevenible estaría la posibilidad de
hacer un tamizaje de tipo genético y predetermi-
nar así quién está en riesgo. Esto, sin embargo, es
un proceso muy costoso y no es costo-efectivo.
Debemos empezar a contemplar este aspecto
y tratar de establecer quiénes son los individuos
y/o las comunidades en riesgo de desarrollar este
tipo de reacciones posvacunales, para poder así
seguir garantizando el éxito de los programas de
vacunación.
Aspectos básicos de las
enfermedades autoinmunes
Las enfermedades autoinmunes se produ-
cen cuando se pierde la tolerancia del sistema
inmune adaptativo e innato a lo propio. Esto se
traduce en inducción, activación y proliferación
de linfocitos autorreactivos y de autoanticuer-
pos que todo ser humano tiene. La tolerancia
inmunológica consiste en la inactivación o
deleción de los linfocitos T autorreactivos ante
la exposición específica de antígenos.
¿Cómo se desarrollan las
enfermedades autoinmunes?
Para el inicio de las enfermedades autoinmu-
nes, se requiere una respuesta inmune anormal
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 Carlos Olmos Olmos, Martha Álvarez Olmos, Catalina Gómez Parada
aberrante, genéticamente preestablecida en la
unión a antígenos ambientales. La importancia
de los factores ambientales, también llamados
antígenos ambientales, se ha demostrado en
la alta prevalencia de poblaciones migratorias
de adquirir las enfermedades prevalentes del
área o de la región geográfica a donde se han
trasladado.
La influencia genética se ve reflejada en la
mayor frecuencia de lupus eritematoso sistémi-
co (LES) y artritis de hasta 50 a 100 veces en
familiares del caso índice. La combinación de
estos dos elementos, la predisposición genética
y el factor ambiental, determinan el desarrollo
de las enfermedades autoinmunes.
Los agentes infecciosos son considerados los
factores ambientales exógenos más frecuentes
e importantes en la inducción de enfermedad
autoinmune.
¿Cómo pueden las infecciones
y/o las vacunas inducir
enfermedades autoinmunes?
La primera hipótesis de la forma como esto
ocurre es la de la activación de linfocitos veci-
nos. Se cree que la respuesta inflamatoria local
generada por la infección induce activación en los
linfocitos preexistentes autorreactivos vecinos,
con lo que se produce el autoataque. Con esta
acción se liberan productos de la destrucción
celular que conlleva la liberación de autoantí-
genos que van a activar a los linfocitos T auto-
rreactivos. Existen infecciones cuya liberación
de factores es mucho más patogénica que otras
y, por ende, este efecto adyuvante depende de
cada factor infeccioso4 (ver figura 1).
El otro mecanismo es por destrucción con
la liberación de autoantígenos a raíz de la des-
trucción celular y la producción de evocación de
proteínas similares a los tejidos propios, indu-
ciendo una respuesta inmune de tipo reacción
cruzada contra lo propio o similitud antigénica.
Precop 14-2.indb 61
Algunos microorganismos, como el virus
de Epstein-Barr o el grupo de los estafilococos,
producen superantígenos capaces de inducir
una respuesta inmune exagerada y aberrante
de tipo policlonal, con lo que se puede dispa-
rar una enfermedad autoinmune al despertar
linfocitos autorreactivos.
Esta actividad policlonal del sistema inmune,
por similitud antigénica, puede producir res-
puestas autoinmunes, como ocurre en el lupus.
Estudios de esta condición en adultos han demos-
trado un aumento significativamente mayor de
pacientes expuestos a enfermedad por el virus de
Epstein-Barr, comparado con el grupo control.
La hipótesis más nueva y convincente de
la relación agente infeccioso y/o vacuna y las
enfermedades autoinmunes consiste en que los
virus inducen la producción de interferón alfa
y liberación subsecuente de autoantígenos (ver
figura 2). Esto en el individuo genéticamente
susceptible puede conducir a romper el equili-
brio de la autotolerancia hacia la producción de
autoanticuerpos contra el propio DNA o RNA, con
la formación consiguiente de complejos inmu-
nes de autoantígenos con autoanticuerpos que
inducen la liberación y la liberación interferón-1
ya mencionada, llevando así a la perpetuación
y amplificación de la respuesta inmunológica.
Vacunas, infecciones
y autoinflamación
Las enfermedades autoinflamatorias ocu-
rren en todas las edades, pero principalmente
en niños, y se deben al efecto monogénico del
sistema inmune regulatorio. Se manifiestan
básicamente por inflamaciones sistémicas y
orgánicas no controladas que parecen infeccio-
nes, sin poder encontrar una causa infecciosa.
La mayoría de estos procesos son caracterizados
por fiebre periódica.
La mutación en los genes reguladores de la
respuesta inmune, principalmente la respues-
ta inmune innata, se asocia entonces con la
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 Vacunas y autoinmunidad

producción excesiva de interleuquina-1, pro- que también pueden ser detonados por vacunas
duciendo citoquinas proinflamatorias que son y, especialmente, por otros factores, por ejemplo,
disparadas principalmente por microorganismos adyuvantes como el aluminio.

Figura 1. Mecanismos de autoinmunidad inducidos por infección

A
Virus
Virus-specific Viral antigen Autoreactive
CD4* T cell with similarity CD4* T cell
to self antigen
MHC
TCR class II

APC
Viral
antigen Self antigen

Cytokines and other Tissue

inflammatory molecules damage
Tissue cell

Ba b Virus-specific Autoreactive
CD4* T cell CD4* T cell
Viral PAMP

TLR
APC APC
Bystander
Autoreative activation
CD4* T cell

Superantigen
Tissue Inflammatory
cell mediators

c Autoreative d
CD4* T cell
Virus-specific
CD4* T cell

T cell specific
APC for ‘new’ APC
self antigen

‘New’
Tissue damage self antigen Epitope spreading

Fuente: Münz C, Lünemann JD, Getts MT, Miller SD. Antiviral immune responses: triggers of or triggered by autoimmunity?
Nat Rev Immunol 2009;9(4):246-58.

62  Precop SCP

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 Carlos Olmos Olmos, Martha Álvarez Olmos, Catalina Gómez Parada
Figura 2. Mecanismo de producción de autoanticuerpos por INF-α inducido por virus
Virus
pDC
INFαR
INFα
Muerte celular
FcγR
Inmunocomplejos
Fuente: Herrero MJ. ABC de los toll-like receptors: relación con el desarrollo y progresión de enfermedades autoinmunes.
Semin Fund Esp Reumatol 2010;11(4):135-43.
Vacunas y autoinmunidad
1. Vacuna de la hepatitis B
Esta vacuna se viene utilizando hace más
de 20 años con reacciones adversas mínimas
locales y algunos casos de asociación de enfer-
medades autoinmunes, como Guillain-Barré, y
sistémicas, como lupus.
Inicialmente, la asociación se hizo con la
presencia de timerosal, o sea, el mercurio como
preservativo en estos compuestos, aunque ya
estos han sido eliminados de la mayoría de
vacunas. Otros casos se han asociado a la con-
centración de levadura Saccharomyces cerevisiae
en la vacuna donde es cultivado y, más recien-
temente, al adyuvante usado en esta vacuna
de la hepatitis B a base de sales de aluminio.
Muchas de las reacciones autoinmunes asocia-
das a vacunas de hepatitis B se han presentado
con la segunda o tercera dosis en pacientes
previamente sanos, por lo que la historia de
Precop 14-2.indb 63
BcR
Linf B
autorreactivo
Endosoma
TLR7
RNA
Autoanticuerpos
reacciones adversas vacunales con la primera
y/o experiencia anterior es muy importante.
Estas vacunas no están contraindicadas en
pacientes con enfermedades autoinmunes, es
más, se recomienda administrarlas cuando la
enfermedad autoinmune está inactiva.
2. Vacuna de influenza
La vacuna de influenza tiene más de 70 años
de existencia y ha sido asociada también con
casos raros de Guillain-Barré, encefalomielitis
diseminada aguda (ADEM, por su sigla en
inglés) y polimialgias reumáticas, relacionadas
en los últimos años con la presencia de alumi-
nio como adyuvante. Se han reportado casos
en países nórdicos de narcolepsia vinculada a
la vacuna H1N1 aplicada para la pandemia de
influenza. Se ha encontrado en estos pacientes
la relación con el HLH de QP0602, frecuente en
poblaciones especialmente nórdicas, indicando
una asociación genética.
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 Vacunas y autoinmunidad
3. Vacuna del papiloma humano
El cáncer cervical ha causado miles de
muertes prematuras en mujeres, especialmente
de niveles socioeconómicos más vulnerables,
siendo el virus del papiloma humano (VPH)
el causante usual. Igualmente, esta infección
es causa variable de otros tipos de cáncer,
como el anal, vaginal, de vulva y orofaringe.
Los tipos VPH 16 y 18 están relacionados con
el 70% de los cánceres de cuello uterino y el
80-90% de otros tumores asociados a VPH en
otros sitios anatómicos, mientras los tipos 6 y
11 se vinculan con verrugas genitales y con
papilomatosis laríngea.
Existen dos tipos de vacunas contra el VPH
disponibles en nuestro medio; una es la vacuna
bivalente llamada Cervarix®, la cual contiene
los antígenos 16 y 18, y es producida por Gla-
xoSmithKline o GSK, mientras que la vacuna
cuadrivalente, llamada Gardasil®, contiene los
antígenos 6, 11, 16 y 18, y es producida por
Merck. El objetivo principal de estas vacunas
es la prevención del cáncer de cuello uterino
en mujeres, una de las principales causas de
morbilidad y mortalidad materna en el mundo.
Los estudios clínicos controlados y aleatori-
zados de ambas vacunas han mostrado prevenir
entre el 90-100% de las nuevas infecciones
por tipos 16 y 18, así como de precursores
avanzados de cáncer cervical, como CIN-2,
CIN-3, y adenocarcinoma in situ en mujeres no
infectadas con los tipos 16 y 18 al momento de
la vacunación. Más de 144 millones de dosis de
vacuna cuadrivalente y más de 41 millones de
dosis de la bivalente habían sido distribuidas
en 2011 desde su licencia.
La seguridad de las dos vacunas ha sido obje-
to de seguimiento, tanto en la era preclínica como
posterior a su comercialización. En estudios
basados en población que han investigado even-
tos adversos específicos y su posible asociación
con las vacunas descritas, no se ha demostrado
causalidad. Estudios recientes en Dinamarca
64  Precop SCP
Precop 14-2.indb 64
y Francia con la vacuna cuadrivalente no han
logrado demostrar asociación con enfermedades
autoinmunes. Sin embargo, existen algunos
reportes de casos de posible asociación con
enfermedades autoinmunes específicas, como
LES, la mayoría relacionados con susceptibilidad
familiar para enfermedades autoinmunes, como
también historias de reacciones previas con la
primera dosis de la misma vacuna.
Se han descrito recientemente cuadros de
fallas ováricas prematuras en mujeres jóve-
nes, en quienes se ha encontrado presencia
de autoanticuerpos antitiroideos. Esto podría
indicar que, muy probablemente, existía una
autoinmunidad subclínica o estaba por desa-
rrollarse una enfermedad autoinmune en la
mayoría de estos casos.
Además, se han descrito otros síndromes no
muy claros de enfermedades autoinmunes y/o
‘like-autoinmune’, como el síndrome ortostático
postural y taquicardia, y en algunos de estos
pacientes se han detectado autoanticuerpos
contra el receptor de acetilcolina, lo que sugiere
probablemente un origen autoinmune en este
síndrome.
Recientemente, se ha venido describiendo
una reacción coincidente con la vacuna cuadri-
valente conocida como enfermedad psicógena
masiva. Esta enfermedad se caracteriza por
una constelación de síntomas sugestivos de
enfermedad orgánica, pero sin una causa iden-
tificada que se observa en grupos de personas
con creencias o prejuicios compartidos sobre la
causa del síndrome y maximizado por el efecto
dominó. La manifestación descrita puede incluir
desmayos, precordialgia, fiebre, escalofríos,
hipotensión, entre otros. No se sabe si existe o
no una susceptibilidad genética específica en
estas poblaciones para determinar la respuesta,
como ocurre en otras enfermedades autoin-
munes e, incluso, en enfermedades como el
síndrome autoinmune inespecífico asociado a
vacunas (ASIA, por su sigla en inglés), en donde
existe la predisposición en los pacientes que
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 Carlos Olmos Olmos, Martha Álvarez Olmos, Catalina Gómez Parada
son HLA-DRB1 positivos, lo que se ha correla-
cionado con la susceptibilidad de la formación
de autoanticuerpos más frecuentemente. Esto
implica que siempre debe hacerse una evalua-
ción diagnóstica para determinar si quien está
recibiendo la vacuna tiene o no una enfermedad
autoinmune de base.
En España, se reportaron dos niñas con
síncope, mareo, trastorno de consciencia con la
segunda dosis de vacuna cuadrivalente, lo que
tuvo una alta cobertura mediática. No obstante,
dichos casos fueron evaluados y no se encontró
en ellos un trastorno orgánico, como tampoco
alguna alteración autoinmune.
Enfermedades autoinmunes
posvacunales
Casos de artritis posvacunales han sido
descritos desde muy temprano después de
inmunizaciones rutinarias, principalmente en
relación con la triple viral y la influenza, así
como ocurre luego de infecciones por parvovirus,
Mycoplasma e influenza. Su mecanismo al pare-
cer es debido a la similitud molecular que juega
un papel disparador. No se ha encontrado una
conexión directa, pero existe esta posibilidad.
Infecciones gastrointestinales, sobre todo en
los pacientes HLA-B27 positivos, se asocian a
sacroileítis por estreptococo o Salmonella, los
cuales también pueden inducir enfermedades
autoinmunes, como la psoriasis cutánea.
Exposiciones a virus de la familia herpes
producen activación inmune policlonal por simi-
litud antigénica, con aumento en la exposición
y con la consiguiente exacerbación o inicio del
lupus después de una infección por Epstein-Barr.
Varias enfermedades, como parvovirus,
varicelas zóster, VIH, estafilococo, estreptococo
o Mycoplasma, se han asociado con el desenca-
denamiento de las enfermedades autoinmunes,
como el síndrome de anticuerpos antifosfolí-
pidos. En algunos pacientes, los anticuerpos
Precop 14-2.indb 65
antifosfolípidos pueden ser positivos en forma
transitoria y asintomática.
Se han descrito casos de dermatomiositis
posvacunal luego de vacunas de hepatitis B,
rubeola o BCG. Siempre se debe intentar hacer
un diagnóstico diferencial en las reacciones
locales con miositis macrofágica, una reacción
local de tipo granulomatosa causada básicamente
por adyuvantes. Los virus se han asociado con
el desencadenamiento de estas enfermedades
por dermatomiositis.
Las reacciones adversas a vacunas pueden
ocurrir después de la vacunación y pueden
ser desde reacciones locales hasta reacciones
sistémicas. Las vacunas se comportarían como
disparadores, por su contenido antigénico o
su contenido adyuvante, de las enfermedades
autoinmunes en individuos predispuestos
genéticamente.
Se han descrito enfermedades autoinmunes
tanto orgánicas como sistémicas con casi todas
las vacunas y, por lo tanto, se debe considerar
la posibilidad de que algunas vacunas puedan
disparar una misma enfermedad autoinmune
y, a la vez, una sola vacuna pueda causar mani-
festaciones de enfermedad autoinmune.
La mayoría de los reportes de estas patolo-
gías existen solo en relación con enfermedades
autoinmunes bien definidas. Sin embargo, con
la masificación y mandatoriedad de muchos
programas vacunales, se han venido describien-
do otras manifestaciones autoinmunes no muy
bien definidas que van desde síndrome de fatiga
crónica, desórdenes alimentarios o trastornos
músculo-esqueléticos, los cuales vienen agru-
pándose como un síndrome diferente llamado
ASIA, el cual se ha asociado principalmente con
el componente de adyuvantes de las vacunas.
Basado en lo mencionado, se recomienda
siempre, cuando se piensa en buscar reacciones
adversas en la clínica, no solamente conside-
rar la evaluación de enfermedad autoinmune
CCAP  Volumen 14 Número 2  65
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 Vacunas y autoinmunidad
clásicamente bien definida, sino en situaciones
no muy bien definidas y tratar de caracterizar
en lo posible dichas manifestaciones.
El síndrome de Guillain-Barré se caracteriza
por la formación de autoanticuerpos contra
gangliósidos, principalmente con la inducción
también de linfocitos T autorreactivos que se
aumentan y producen un ataque cruzado hacia
la mielina.
Se han descrito casos y grupos de casos
vinculados temporalmente a casi todas las
vacunas, pero especialmente a las de hepati-
tis B e influenza. Aunque existe un riesgo, el
número de casos asociados con las vacunas ha
sido un poco mayor con la influenza, lo cual
pone sobre aviso que podría estar relacionado
con algunos de los adyuvantes. No hay duda
de que el riesgo es significativamente menor
y, por lo tanto, los beneficios de las vacunas,
como la de influenza, sobrepasan este riesgo.
La encefalomielitis diseminada aguda o ADEM
(por su sigla en inglés) se ha descrito asociada
tanto a infecciones recientes como a vacunas.
Casos nuevos de corea aguda, sobre todo en
niñas previamente sanas, sin historia familiar
o personal de enfermedad autoinmune, se han
reportado un mes después de la segunda dosis
de la vacuna tetravalente del papiloma virus.
Pacientes con enfermedades
autoinmunes establecidas
y adyuvantes
El sistema inmune de los pacientes con
enfermedad autoinmune es mucho más suscep-
tible al estímulo inmunológico de las vacunas,
y mayor aún si estas contienen adyuvantes, lo
que aumenta la posibilidad de eventos adversos
a estas como disparadores de crisis o iniciadores
de estas enfermedades.
Los adyuvantes disparan los autoanticuer-
pos sobre todo con las vacunas vivas, como
fiebre amarilla, BCG, triple viral, que estarían
66  Precop SCP
Precop 14-2.indb 66
formalmente contraindicadas en pacientes
durante la enfermedad activa o si están inmu-
nosuprimidos, porque se pueden presentar
replicaciones virales no controladas.
Las vacunas inactivas y recombinantes están
indicadas, de acuerdo con múltiples sociedades
científicas, en pacientes estables, incluyendo
contra neumococo, hepatitis B, virus del papi-
loma humano y meningococo.
La mayoría de vacunas vivas tiene el po-
tencial natural de inducir memoria, a través
de la sensibilización e inducción del sistema
inmune específico, contra el agente infeccioso
inoculado. En contraste, las vacunas inactivas
o sintéticas altamente purificadas pierden esta
habilidad intrínseca natural y requieren, para
lograr este objetivo, adyuvantes o ayudadores.
Dentro de ellos existen varios tipos, como la
emulsión de aceites, adyuvante de Freund,
escualeno, agonistas de los receptores toll-like,
como el monofosforil lípido A y combinaciones
de estos, así como las sales de aluminio. Estas
sustancias van ayudar al agente infeccioso en la
educación del sistema inmune y producir una
mejor protección, pero, a su vez, generan el riesgo
teórico de inducir una respuesta autoinmune. El
adyuvante más conocido por mucho tiempo, el
más económico y de mayor evidencia de eficacia
son las sales de aluminio, que se encuentran en
la mayoría de las vacunas inactivas.
Pacientes con enfermedades
autoinmunes no bien
establecidas y adyuvantes
El ASIA es un síndrome que viene vincu-
lándose con los adyuvantes o síndrome auto-
inmune inespecífico asociado a vacunas que,
como lo anotamos antes, traducido del inglés
significa síndrome autoinmune autoinflamatorio
inducido por adyuvantes. Las manifestaciones
clínicas aún no han sido totalmente validadas
ni establecidas, pero incluyen síntomas neu-
rológicos, mialgias, miositis, artralgias, fatiga
23/06/15 5:10 p.m.
 Carlos Olmos Olmos, Martha Álvarez Olmos, Catalina Gómez Parada

crónica, trastornos del sueño, manifestaciones ¿Se pueden prevenir las

cognoscitivas de la memoria, etc.
Aunque, para la gran mayoría de los pacien-
tes, las vacunas no producen enfermedades
autoinmunes, existe la posibilidad de que estos
adyuvantes en personas susceptibles puedan
provocar estas manifestaciones.
Hoy en día, se está trabajando en combinacio-
nes de estos adyuvantes que actúan a través de
receptores con menor porcentaje de asociación
con enfermedades autoinmunes y con efectos
aditivos y sinérgicos para estimular la respues-
ta inmunológica humoral y celular sin efectos
secundarios (ver figura 3).
enfermedades autoinmunes
asociadas a vacunas? ¿Qué
individuos están en riesgo?
Estas son algunas de las preguntas más
importantes que se vienen planteando los clí-
nicos. Basados en conceptos y estudio de casos
previos, se ha continuado observando que algu-
nos individuos que presentan síntomas inespe-
cíficos, como fiebre, mialgias, brotes, artralgias,
pueden desarrollar enfermedades mucho más
específicas con el tiempo y ante el estímulo de
una segunda vacuna. Esto es quizá la historia
natural de la enfermedad autoinmune clásica
en relación con agentes infecciosos.

Figura 3. Mecanismos moleculares asociados con clase de adyuvantes tipo MF59

A
Antigen
MF59®

B Muscle Lymph node

Uptake Differentiation

CCL2 Migration
CXCL8 mDC T
CCL4 Immune
CCL5 stimulatory iDC
T-cell
environment CD14 ↓
activation
Immune MHCII ↑
CD86 ↑ T
amplification
loop CD71 ↑
CCR7 ↑
CCR2 B-cell B
activation
Ab production
Protective Ab
titers
Blood

Ab production

Fuente: Van der Laan JW, Gould S, Tanir JY; ILSI HESI Vaccines and Adjuvants Safety Project Committee. Safety of vaccine
adjuvants: focus on autoimmunity. Vaccine 2015;33(13):1507-14.

Teniendo en cuenta el comportamiento de El primer grupo se relaciona con el paciente

estos pacientes específicos, en la actualidad, los con historia médica de enfermedad autoinmune
individuos en riesgo de desarrollar fenómenos previa a vacunas. Aunque se sabe que la eficacia
autoinmunes asociados a vacunas se pueden de la vacunación en pacientes con enfermedades
organizar en cinco grupos: autoinmunes puede ser menor, el riesgo de estos

CCAP  Volumen 14 Número 2  67

Precop 14-2.indb 67 23/06/15 5:10 p.m.

 Vacunas y autoinmunidad
pacientes de adquirir infecciones inmunopre-
venibles es mucho mayor que en la población
general. Por otro lado, las vacunas pueden
inducir e incrementar el riesgo de reacciones
adversas autoinmunes, sobre todo las vacunas
vivas y vacunas con adyuvantes. Las vacunas
vivas están formalmente contraindicadas en
estos pacientes y solamente las inactivas están
indicadas cuando estos pacientes están estables,
o previo al inicio de inmunosupresores.
La mayoría de pacientes con enfermedad
autoinmune no presentan riesgos significativos
de recaídas, siempre y cuando no exista acti-
vidad de la enfermedad autoinmune de base y
se haya controlado la severidad. No existe en
el momento literatura disponible y clara sobre
enfermedades autoinmunes no definidas o
diferentes a las convencionales.
El segundo grupo corresponde a aquellos
individuos usualmente retados con una segunda
o tercera dosis. Existen reportes de personas con
manifestaciones preclínicas muy inespecíficas de
enfermedad autoinmune, como fiebre, artralgias,
rash, que progresan a una enfermedad autoinmu-
ne específica después de una primera dosis de
vacuna. Se han descrito casos principalmente con
influenza, papiloma virus, probablemente en la
forma del cuadro clínico del ASIA, que veremos
posteriormente, en donde los adyuvantes juegan
un papel muy importante, debido a que estos
se acumulan en el organismo muchos años. En
estos pacientes, el balance de riesgo-beneficio
en cuanto a continuar el esquema con el mismo
tipo debe evaluarse. Se recomienda continuar con
una vacuna diferente, comunicando los riesgos
(véase Precop sobre comunicación de los riesgos
y vacunas) o, si esta vacuna es absolutamente
necesaria, debe seguirse y tratarse si es necesario.
El tercer grupo involucra individuos con
historia familiar de autoinmunidad, es decir,
aquellos que son susceptibles genéticamente
a desarrollar enfermedades autoinmunes. Las
enfermedades autoinmunes tienen una base
genética, la cual se expresa clínicamente o se
68  Precop SCP
Precop 14-2.indb 68
dispara por factores ambientales, incluidas las
infecciones, algunas vacunas, así como otros
factores que se discutirán posteriormente. El ries-
go de infecciones es mucho mayor en personas
con enfermedades autoinmunes; por ejemplo,
el riesgo para infecciones por el papiloma virus
es 14 veces mayor que la población general. Un
grupo importante de pacientes con enfermedad
autoinmune tiene historia familiar de autoin-
munidad, tal como se ha descrito asociado con
hepatitis B. En un estudio de la historia natural
de 93 pacientes que desarrollaron enfermedades
autoinmunes después de la vacuna de hepati-
tis B, casi la mitad de los pacientes continuó
su esquema sin que se presentaran eventos
adversos nuevos. En el 21% de estos pacientes
que tenían historia familiar positiva, el 53%
restante presentaba enfermedad autoinmune
sugestiva. También existen descripciones, por
ejemplo, de lupus, asociadas a vacuna del virus
de papiloma humano, en donde todos tenían
historia familiar de enfermedad autoinmune o
historia de respuestas adversas a dosis previas
de esta misma vacuna cuadrivalente.
En los últimos años, se viene identificando una
susceptibilidad genética a desarrollar enfermeda-
des autoinmunes con vacunas entre individuos
con HLA-DR2 para esclerosis múltiple, HLA-DR3
para lupus o enfermedades serias, como diabetes
tipo I, y HLA-DR4 para artritis reumatoide. En
familias con deficiencia de inmunoglobulina
A o del complemento sérico, las enfermedades
autoinmunes son mucho más frecuentes y,
finalmente, aquellas familias con enfermedades
autoinmunes orgánicas, como tiroiditis, diabetes,
han mostrado mayor riesgo de enfermedades
autoinmunes y reacciones a vacunas.
El paciente o niño que tiene una historia
familiar de enfermedad autoinmune puede tener
ya la predisposición genética y autoanticuerpos
detectables, incluso en la fase preclínica, años
atrás antes de desarrollarla clínicamente. Varios
autoanticuerpos pueden marcar el desarrollo
de las enfermedades autoinmunes en personas
sin síntomas: los ANA positivos dependiendo
23/06/15 5:10 p.m.
 Carlos Olmos Olmos, Martha Álvarez Olmos, Catalina Gómez Parada
del título, los anticuerpos antitiroideos, los
anticuerpos anti-DNA. La progresión o evolu-
ción de la enfermedad autoinmune a clínica o
a sintomática completa depende de los factores
ya mencionados.
La historia familiar, los títulos de autoanti-
cuerpos y los factores ambientales, como historia
de consumo de cigarrillo, factores hormonales
en prepúberes, uso de anticonceptivos o terapia
hormonal, se conjugan para hacer expresar la
enfermedad autoinmune. Adicionalmente, fac-
tores nutricionales, como son los bajos niveles
de vitamina D, se asocian y aumentan el riesgo.
El cuarto grupo corresponde a pacientes
con historia de alergias. La mayoría de estudios
de vacunas excluye a los pacientes con hiper-
sensibilidad conocida a vacunas y a pacientes
con condiciones preexistentes familiares o per-
sonales de desarrollar alteraciones o problemas
neurológicos. Estas exclusiones no se pueden
obviamente hacer en la vida diaria, sobre todo
con la aplicación de vacunas mandatorias, por
lo que no se puede conocer el riesgo previo en
estudios. La vacuna puede producir alergia tem-
prana o tardía al antígeno o por sus componentes
(véase Precop sobre vacunas y alergias). Aunque
la historia positiva para alergias se considera de
riesgo para desarrollar enfermedad autoinmune,
la existencia al menos de una susceptibilidad
genética para alteración del sistema inmune
en la que pueda coexistir tanto alergia como
enfermedad autoinmune en el mismo paciente
no está muy bien estudiada.
El quinto grupo corresponde al sexo femeni-
no. La práctica de los programas de vacunación
continúa siendo un modelo fijo para todas las
poblaciones y eso es lo que se llama one size
fits all. Aun muchos clínicos desconocen las
diferencias que existen entre género femenino y
masculino para responder inmunológicamente
no solamente a infecciones, sino a vacunas. Mien-
tras que el sexo masculino es usualmente más
susceptible a infecciones, el riesgo a desarrollar
Precop 14-2.indb 69
enfermedades autoinmunes es definitivamente
mayor en el sexo femenino, no solo por el efecto
hormonal y por genes cromosómicos sexuales,
sino también por diferencias en polimorfismos
inmunogénicos que hacen que la mujer per se
sea mucho más reactiva desde el punto de vista
humoral a los factores ambientales.
El número de reacciones locales y sistémicas
es mayor en el sexo femenino y esta despropor-
ción se ve tanto para enfermedades autoinmunes
sistémicas como orgánicas; por ejemplo, en
tiroiditis de Hashimoto 50:1, lupus eritematoso
20:1, escleroderma 12:1, enfermedad de Sjögren
9:1 y cirrosis biliar primaria 9:1.
Vacunas personalizadas
Las reacciones adversas a vacunas, como
hemos visto, representan un riesgo para la falla
de vacunación, no por lo frecuente de estas,
porque son eventos muy raros, sino porque
se producen alarmas a nivel de los medios,
quienes son amplificadores de información no
bien intencionada, que desvirtúa el verdadero
valor de la vacunación.
Estas reacciones adversas han sido inicial-
mente clasificadas como impredecibles. Sin
embargo, hoy en día, ya podemos ir haciendo
una fenotipificación clínica, como lo hemos
expuesto. La nueva tecnología viene determi-
nando y dando luces sobre la predisposición
genética en individuos que tienen reacciones
adversas a vacunas. Esta predisposición genética
podría ser predecible o prevenible; la identifi-
cación de individuos en riesgo de desarrollar
enfermedades autoinmunes, por ejemplo,
como ocurre con la narcolepsia en la vacuna
de influenza H1N1 en los que son HLA-DQB1,
ha sido importante. Este método de análisis,
aunque no todavía clínicamente costo-efectivo,
muy pronto será de uso clínico efectivo, ya que
los costos están disminuyendo gradualmente y
podría ser parte de la proyección en estudios
de nuevas vacunas.
CCAP  Volumen 14 Número 2  69
23/06/15 5:10 p.m.
 Vacunas y autoinmunidad
Controversias y coincidencias
Establecer la relación causal entre vacunas
y enfermedades autoinmunes es lo ideal. No
obstante, las variables individuales, ambientales
y temporales que ocurren durante el período
de ventana de la vacunación dificultan la
interpretación. Es muy importante conocer la
incidencia de las enfermedades autoinmunes en
la población por vacunar, debido a que pueden
ocurrir reacciones por solo azar, confundiendo
la interpretación de la seguridad de las vacunas.
Una posible solución, aunque no siempre
muy práctica, es la realizada por Siegrest y
colaboradores, quienes decidieron establecer
la prevalencia e incidencia de las enfermedades
autoinmunes antes de la vacunación masiva
para VPH a fin de definir las asociaciones
coincidentes. Este grupo tomó una cohorte de
214.896 adolescentes y una de 221.472 adultos
con seguimiento de la frecuencia de consultas
ambulatorias y admisiones hospitalarias por
condiciones autoinmunes para desarrollar un
modelo de asociaciones temporales con cober-
turas del 80%. Es muy importante apreciar que
estos esfuerzos pueden ayudar a definir en forma
anticipada factores de confusión que afectan la
percepción en la seguridad y, de esta forma, evitar
la impresión negativa de una vacuna segura.
Es importante saber que la probabilidad de
detección de estas enfermedades autoinmunes
es más baja en estudios clínicos con cohortes
limitadas de 200 individuos que en cohortes de
3.000 individuos. El conocer los estimados de
enfermedades autoinmunes de una población
permite entender la razón de la mayor identifi-
cación de individuos con estas condiciones en
la fase III o en la etapa posterior a su mercadeo,
en donde se busca la asociación que no sería
percibida si no existiese el evento de vacunación.
Resumen
Las vacunas son componentes esenciales
de cualquier programa de salud pública. Los
70  Precop SCP
Precop 14-2.indb 70
efectos benéficos son incuestionables, siendo
considerada la estrategia más costo-efectiva en
la medicina preventiva, evitando más muertes
que cualquier otra intervención. Por lo tanto,
la seguridad de las vacunas es de primordial
importancia, dado que, en su mayoría, son apli-
cadas a individuos sanos en forma profiláctica.
Las reacciones adversas de las vacunas son muy
raras y se deben seguir administrando de acuerdo
con las recomendaciones de cada país. Para la
gran mayoría de pacientes e, incluso, para los
pacientes con enfermedades autoinmunes, las
vacunas inactivas son seguras.
Resulta preocupante que muchos clínicos no
estén protegiendo a sus pacientes según las guías
ampliamente conocidas por sociedades científi-
cas, a pesar de la evidencia de sus beneficios e
impacto, esencialmente por falta de conocimiento
y mayor discusión a nivel académico.
Aunque los reportes de enfermedades auto-
inmunes no sobrepasan el 0,1% de todos los
vacunados y pese a que existe algo de subrepor-
te, debemos evaluar el riesgo de cada persona
y balancear el riesgo y los beneficios con la
comunicación adecuada de las reacciones, para
así definir el seguimiento de cada caso.
Los estudios epidemiológicos y de carac-
terización clínica de casos individuales deben
seguirse haciendo de una forma activa, con el
fin de determinar tanto los riesgos clínicos como
los riesgos genéticos, los factores ambientales,
hormonales o familiares.
Como las vacunas son cruciales en la erra-
dicación de enfermedades inmunoprevenibles,
los esfuerzos para caracterizar clínicamente las
reacciones son absolutamente necesarios para el
buen desempeño de los programas de vacuna-
ción. Se debe continuar estudiando con deteni-
miento el posible papel de los adyuvantes, con
el propósito de elaborar vacunas más seguras.
No hay duda de que debe existir una mayor
conciencia de la identificación de reacciones
23/06/15 5:10 p.m.
 Carlos Olmos Olmos, Martha Álvarez Olmos, Catalina Gómez Parada
adversas y una mejor comunicación de las
reacciones adversas al público. Es importan-
te considerar hacer un tamizaje clínico de
pacientes con riesgo de reacciones adversas
por medio de la historia clínica. El tamizaje
Lecturas recomendadas
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3: D 9: B 15: D
4: B 10: A 16: B
5: A 11: E 17: C
6: A 12: A 18: D
Precop 14-2.indb 71
genético será una opción que vendrá en un
futuro no muy lejano y podrá plantear hacer
una individualización y personalización de
las vacunas conforme con las posibilidades
poblacionales y de cada país.
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Clave de respuestas
respuestas
Volumen 14 Número 1
19: C 25: D
20: A 26: C
21: A 27: A
22: E
23: B
24: C
CCAP  Volumen 14 Número 2  71
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 Vacunas y autoinmunidad

21. ¿Cuál de las A. es uno de los avances más importantes

siguientes afirmaciones de salud pública del siglo XX
con respecto a las
B. el objetivo es producir una respuesta
vacunas es correcta?
inmune protectora en el huésped,
similar a la infección natural pero sin
que este se enferme

C. la mayoría de las personas no

presentan reacciones adversas
a las vacunas y el impacto en la
disminución, control y, en algunos
casos, en la erradicación de
enfermedades infecciosas es enorme

D. aunque las reacciones son raras, estas

pueden ser severas y poner en riesgo
los programas de vacunación por la
alarma que generan en relación con la
seguridad

E. todas las anteriores

22. Con respecto a las A. se han descrito reacciones a las

reacciones a vacunas, vacunas en más del 0,1% de los
¿es cierto que…? vacunados

B. se ha podido demostrar una

relación causal entre una vacuna y
enfermedades autoinmunes

C. las reacciones son raras, pero estas

pueden ser severas y poner en riesgo
los programas de vacunación por la
alarma que generan en relación con la
seguridad

D. las reacciones preocupan solo a los

medios de comunicación

23. ¿Cuáles de los A. las enfermedades autoinmunes

siguientes enunciados se producen cuando se pierde
sobre las enfermedades la tolerancia del sistema inmune
autoinmunes son falsos? adaptativo e innato a lo propio

B. la combinación de la predisposición
genética y el factor ambiental
determinan el desarrollo de las
enfermedades autoinmunes

72  Precop SCP

Precop 14-2.indb 72 23/06/15 5:10 p.m.

 Carlos Olmos Olmos, Martha Álvarez Olmos, Catalina Gómez Parada

C. los agentes infecciosos son considerados

los factores ambientales exógenos más
frecuentes e importantes en la inducción de
enfermedad autoinmune

D. principalmente la producción excesiva de

interleuquina-1 es la encargada de alterar la
respuesta inmune adaptativa

24. Con respecto a la vacuna A. existen dos tipos de vacunas contra el

del VPH, es cierto: VPH disponibles en nuestro medio:
Cervarix® (bivalente 16 y 18) y Gardasil®
(cuadrivalente 6, 11, 16 y 18)

B. el objetivo principal de estas vacunas es la

prevención del cáncer de cuello uterino,
una de las principales causas de morbilidad
y mortalidad en mujeres de todo el mundo

C. los estudios clínicos controlados y

aleatorizados de ambas vacunas han
mostrado prevenir entre el 90-100%
de las nuevas infecciones por tipos 16
y 18, así como precursores avanzados
de cáncer cervical, como CIN-2, CIN-
3, y adenocarconima in situ en mujeres
no infectadas con los tipos 16 y 18 al
momento de la vacunación

D. solo A y B son ciertas

E. todas son ciertas

25. ¿Cuál de las siguientes A. identificar los individuos con riesgo de

actitudes ayudaría a desarrollar enfermedades autoinmunes,
disminuir el impacto evaluando las particularidades de cada
negativo en los programas persona, y balancearlo con los beneficios
de vacunas?
B. evitar que los medios de comunicación se
enteren de algún caso para evitar el miedo
en la población

C. transmitir a los padres y pacientes una

actitud indiferente a las vacunas

D. explicar solo los beneficios de las vacunas y

masificar los programas de vacunación, ya
que estos son inocuos

CCAP  Volumen 14 Número 2  73

Precop 14-2.indb 73 23/06/15 5:10 p.m.