"Bajo la sombra de un obelisco erigido en su honor en Jaffa, Israel, yace enterrado uno de los hombres ms reconocidos en la historia de la medicina:

el Dr. Thomas Hodgkin [...] La historia de la enfermedad de Hodgkin es una de las ms interesantes en la Medicina. Un gran ejemplo de la utilidad de la investigacin clnica, en la que se desarrollaron nuevas ideas que no se limitaron exclusivamente a esta enfermedad. Los avances histricos en el diagnstico y tratamiento de esta enfermedad se tradujeron a una reduccin impresionante en la mortalidad de esta enfermedad, y la convirtieron en una de las enfermedades ms curables de la hemato-oncologa". (1)De forma sencilla y precisa, este trabajo trata de tocar aspectos clnicos bsicos de los actualmente demominados linfomas no Hodgkin. La sangre est compuesta por plasma y clulas suspendidas que incluyen eritrocitos, plaquetas y leucocitos, a su vez estos clasificados en neutrfilos, eosinfilos, basfilos, monocitos y linfocitos. Las vrtebras de la columna, las caderas, los omplatos, las costillas, el esternn y el crneo contienen mdula sea que produce las clulas sanguneas de una persona adulta. La sangre pasa a travs de la mdula sea, recoge estas clulas ya funcionales y se incorporan a la circulacin. Los glbulos rojos y las plaquetas realizan sus respectivas funciones de transportar el oxgeno y tapar los vasos sanguneos lesionados en el cuerpo. Los glbulos blancos, cada cual con un objetivo especfico, complementan el sistema inmunitario. Existen tres tipos de linfocitos. Los linfocitos B (clulas B) se originan en la mdula sea y los linfocitos T (clulas T), en el timo; entre sus funciones est ayudar a los linfocitos B a producir anticuerpos, los cuales se acoplan al microbio patgeno y posibilitan que otros glbulos blancos reconozcan el anticuerpo y lo fagociten junto al microbio. El tercer tipo de linfocito, las clulas citolticas naturales, ataca como funcin natural a las clulas infectadas por virus, sin necesitar anticuerpos ni otra mediacin. El sistema linftico contiene la mayora de los linfocitos en los ganglios linfticos y otros lugares como la piel, el bazo, las amgdalas y las adenoides (ganglios linfticos especiales), la membrana intestinal y en las personas jvenes, el timo. Circulan por canales y se vierten al torrente sanguneo. Los linfomas son tipos de cncer que comienzan con la transformacin maligna de un linfocito mediante una lesin en su ADN, de un origen adquirido ms que hereditario, que da lugar a un crecimiento descontrolado y exagerado otorgando una ventaja de supervivencia al linfocito maligno y a las clulas que se forman a partir de su multiplicacin. stas se acumulan creando tumores.

Generalmente comienzan en los ganglios o en el tejido linftico que se encuentra en rganos tales como el estmago o los intestinos. Pueden afectar a la mdula sea y la sangre, diseminndose por el cuerpo. Segn su origen celular, evolucin, tratamiento y pronstico, los linfomas se clasifican en Hodgkin y todos los dems, denominados No Hodgkin (a los que desde ahora nos referiremos como LNH). A los linfomas tambin se los llama "tumores slidos hematolgicos para diferenciarlos de las leucemias. Las leucemias linfocticas, tambin tipos de cncer de la sangre, comienzan cuando hay cambios en las clulas de la mdula sea y luego esas clulas ingresan a la sangre, trasladndose tambin hacia los ganglios linfticos. La clasificacin de tumores en tejidos hematopoytico y linftico de la Organizacin Mundial de la Salud est basada en la denominacin diagnstica de los mismos. Tres grandes grupos de LNH, a su vez divididos especficamente, son los de clulas B (con once tipos), los de clulas T y clulas citolticas naturales (con cuatro descritos) y por ltimo, los trastornos linfoproliferativos asociados con la inmunodeficiencia, en porcentaje muy pequeo. Los linfomas de "clulas B" estn compuestos por linfocitos B malignos. Se estudian las reas linfticas de la mdula sea y los intestinos como fuente de ellos. Suponen cerca del 88% del total de linfomas y enumerados son los siguientes: linfoma difuso de clulas B grandes (31%), linfoma folicular (22%), infoma de tejido linfoide asociado con las mucosas (MALT) (7.5%), linfoma linfoctico de clulas pequeas / leucemia linfoctica crnica (7%), linfoma de clulas del manto (6%), linfoma mediastnico (tmico) de clulas B grandes (2.4%), linfoma linfoplasmactico / macroglobulinemia de Waldenstrm (<2%), linfoma ganglionar de clulas B de la zona marginal (<2%), linfoma esplnico de la zona marginal (<1%), linfoma extraganglionar de clulas B de la zona marginal (<1 %), linfoma intravascular de clulas B grandes (<1%), linfoma de efusin primaria (<1 %), linfoma de Burkitt / leucemia de Burkitt (2.5%) y granulomatosis linfomatoide (<1%). Los de "clulas T" (alrededor del 12%) se originan a partir de linfocitos T malignos y sus cuatro subtipos principales son el linfoma perifrico de clulas T, el linfoma linfoblstico de clulas T, el linfoma cutneo de clulas T y el linfoma de clulas T del adulto. La fuente de estos linfocitos es el timo, un rgano torcico que desaparece hacia la edad adulta. Adems de los ganglios linfticos, existen sitios extraganglionares, glndula tiroides, pulmones, hgado, huesos, estmago y SNC, involucrados en el linfoma. Se denomina "linfoma extraganglionar solitario" cuando tras una bsqueda minuciosa no se halla dicho linfoma en

mltiples sitios linfticos. "Aproximadamente un tercio (20-34%) de los linfomas no Hodgkin (LNH) se presentan inicialmente en sitios extraganglionares o fuera del bazo, es decir donde normalmente no existe tejido linfoide. La etiologa es multifactorial e incluye supresin inmunolgica, infecciones tanto viral como bacteriana y exposicin a agentes txicos. Es indudable el estmulo antignico crnico a un sistema inmune disregulado; la inestabilidad geonmica, la prdida de control de un proceso infeccioso por organismos potencialmente oncognicos son componentes importantes en la patogenia de esta neoplasia". (2) Los casos de linfoma de Hodgkin aumentan hasta a 4 entre 100,000 personas de unos 25 aos y en la mediana edad, algo mayor de la mitad de estos. Sin embargo, la incidencia de los linfomas no Hodgkin aumenta directamente con la edad: 2.4 casos entre 100,000 personas de 20 aos, aumenta ms de 18 veces en poblaciones de 60 aos y se multiplica por 40 despus de los 75. Desde 1990 la tasa de Linfoma de Hodgkin ha descendido, mientras que el otro parece ir en aumento y prcticamente se ha duplicado en los ltimos 55 aos por motivos desconocidos y seguramente mltiples. En comunidades agrcolas existe un aumento de la incidencia de linfomas no Hodgkin, posiblemente asociado a la maipulacin de compuestos organoclorados, los organofosforados y los fenoxicidos de herbicidas y pesticidas. Sin embargo, no hay registro de la cantidad de casos de linfoma causado directamente por estas sustancias. Tambin se contempla la infeccin por virus de Epstein-Barr como factor de riesgo de este tipo de linfomas en personas con tratamientos de inmunodepresin como en los trasplantes de rganos. Se est estudiando la predisposicin gentica en alrededor de una docena de sndromes hereditarios, poco frecuentes, en el desarrollo de linfomas no Hodgkin. Entre los sntomas ms frecuentes, est la inflamacin de los ganglios del cuello, la axila o la ingle. Con menos frecuencia, los de los odos, el codo o cerca de las amgdalas. Cuando la enfermedad comienza en otros sitios, el dolor es especfico en tales lugares como huesos, pecho, abdomen, o presenta erupciones o bultos en la piel. Tambin pueden tener fiebre, diaforesis (especialmente nocturna), fatiga y astenia. Durante la exploracin fsica y en la radiografa torcica los ganglios linfticos pueden aparecer inflamados y el bazo estar agrandado. Tras la biopsia (mediante puncin o extirpacin) de un ganglio u otro rgano afectado el diagnstico se comprueba y se determina el tipo especfico de linfoma hallado. "La biopsia escisional debe realizarla un cirujano experimentado que obtenga el ganglio linftico completo ms

grande, independientemente de su localizacin y profundidad, y no el ms accesible o superficial, que con frecuencia no es representativo de la enfermedad. Cuando hay adenomegalias generalizadas y uniformes, debe hacer biopsia del un ganglio cervical, supraclavicular o axilar". (3) Estas clulas biopsiadas tambin pueden ser estudiadas por inmunofenotipificacin para determinar si son clulas tipo B o T o clulas citolticas naturales. A su vez tambin pueden hallarse anormalidades en los cromosomas mediante anlisis citogentico que clasifica especficamente la enfermedad. La resonancia magntica y la tomografa computarizada encuentran ganglios linfticos u rganos agrandados como como hgado, bazo o riones. En segundo lugar se utilizan la gammagrafa con galio y la tomografa por emisin de positrones. sta ltima muestra imgenes anatmicas y mide el metabolismo de tejidos alterados. Esta imagen funcional depende de una sustancia radiactiva (un anlogo) de glucosa que de forma intravenosa ingresa a las clulas. Las cancerosas tienen mayor afinidad hacia la glucosa y encierran ms al marcador radiactivo. Se revelan diferencias en el metabolismo de la glucosa entre clulas cancerosas diferentes y detecta el linfoma primario y la enfermedad recurrente. Se examinan tambin la sangre, evaluando niveles bajos de glbulos rojos, blancos o plaquetas, y si hay clulas de linfoma presentes, y la mdula sea, que revela la presencia de clulas de linfoma. Si el tipo de linfoma o los sntomas sugieran que el SNC pudiera estar afectado, una puncin lumbar y/o una prueba por imagen del cerebro o de la columna vertebral seran precisas. Para estudiar el plan de tratamiento se contemplan el tipo y grado de linfoma no Hodgkin, la etapa de la enfermedad, el tipo de clula, la presencia de afectacin extraganglionar, la edad del paciente y sus sntomas. Las dos formas principales de tratamiento son la quimioterapia y la radioterapia. Esta ltima se usa con ms frecuencia como terapia complementaria que como curativa nica para los linfomas, debido a la probabilidad de que haya clulas de linfoma presentes en reas extendidas. Se utiliza particularmente sobre masas de gran tamao localizadas o cuando los inflamados ganglios comprimen o invaden rganos o estructuras normales y la quimioterapia nopuede controlar el problema. Para prevenir la resistencia a los frmacos, la quimioterapia normalmente requiere combinaciones de varios frmacos con distintos mecanismos de accin constar de seis o ms ciclos, y durar de 4 a 12 meses. Los anticuerpos monoclonales pueden inyectarse para destruir las clulas malignas portadoras del El tratamiento puede

antgeno complementario. El rituximab se emplea solo o combinado con quimioterapia. Se acopla al linfocito B que destruye la clula. Como ventaja, parece no causar efectos adversos de las quimioterapias, pudiendo administrarse con ellas. Es un tratamiento aprobado para recadas o para resistencias al tratamiento de los algunos linfomas no Hodgkin de clulas B. Hay dos anticuerpos adicionales que son tiles para la terapia: tositumomab con yodo 131 (Bexxar) y ibritumomab tiuxetan con itrio 90 (Zevalin). La radioinmunoterapia transporta una sustancia radioctiva a las clulas del linfoma local selectivamente, evitando el efecto de la radiacin convencional sobre los tejidos normales. Se emplea actualmente para el tratamiento de recadas o resistencias al tatamiento de algunos linfomas de clulas B y se estudia como posible terapia de primera lnea. Tanto en tratamientos con anticuerpos monoclonales como de radioinmunoterapia, los linfocitos normales tambin se vern afectados, pero sigue siendo ms selectivo que la quimioterapia estndar o la radioterapia. Las clulas madre se encuentran en la mdula sea y en una pequea cantidad tambin en la sangre; adems, en grandes cantidades en sangre fetal y placenta. Tratando a un donante con agentes que causan la liberacin de una mayor cantidad de clulas madre a sangre, se pueden cultivar y recolectar mediante afresis. El trasplante de clulas madre (antes denominado de mdula sea) de un donante compatible restablece la funcin medular una lesin grave en dicho sitio. Se utiliza para quienes han sido resistentes a la quimioterapia. Normalmente se reserva para no Hodgkin agresivo. Gracias a esto se pueden administrar regmenes de quimioterapia muy potentes que daan gravemente la mdula sea y con el trasplante elaborar nuevas clulas sanguneas durante un largo perodo despus. En el caso de un isotrasplante (clulas genticamente iguales de gemelos idnticos), no hay probabilidades de rechazo. En el alotrasplante el donante no es idntico pero casi siempre tiene tipos de tejido compatibles con el receptor. En la compatibilidad sin parentesco se logra encontrar de forma extraordinaria un donante no familiar similar al receptor en trminos de tipo de antgenos leucocitarios humanos. Para decidir si un paciente es o no candidato a trasplante se tiene en cuenta la edad y los problemas mdicos. En un autotrasplante (ms correctamente llamado infusin autloga), aunque de manera menos efectiva que las anteriores, se cultivan clulas madre del propio paciente y se infunden de nuevo una vez terminado el tratamiento con quimio o radioterapia intensiva. La recidiva (recada) del linfoma meses o aos despus del tratamiento es comn. En tales casos, el tratamiento adicional suele tener xito. Si pasa mucho tiempo cabe utilizar la terapia anteriormente

utilizada o similar. En otros casos, podrn usarse nuevos enfoques entre la multitud de frmacos que existen actualmente en este campo. La mayora de efectos secundarios de las terapias mencionadas son relativamente leves y suelen desaparecer una vez finalizado. Este punto se contempla desde un mayor beneficio con el objetivo de remisin frente a los riesgos existentes. Los efectos secundarios derivados de la terapia del linfoma dependen fundamentalmente de cada tratamiento, de la intensidad, la localizacin de la radioterapia, la edad y la patologa de base como por ejemplo la diabetes mellitus, insuficiencia renal crnica, etc. Adems, algunos daan con mayor afinidad determinados tejidos, como son los casos de la vincristina en el tejido nervioso y la bleomicina en los pulmones. Tras la quimioterapia pueden registrarse un descenso de clulas sanguneas, para lo cual se precisan transfusiones. En caso de que el recuento leucocitario bajo existe riesgo de infeccin, para lo cual es precisa la administracin de antibitico. A veces, por estas razones, resulta conveniente retrasar o modificar la dosis de quimioterapia y dejar que estos nievles de clulas se estabilicen. El tratamiento de los linfomas, adems, tiene otros efectos secundarios locales como lceras orales, nuseas, vmitos, diarrea, estreimiento, irritacin de vejiga y hematuria. Cuestiones como la innovacin teraputica o la disminucin de efectos adversos son los que se plantea ahora la ciencia desde nuevos enfoques. Se estn examinando nuevos agentes, incluso el inhibidor de proteasoma bortezomib (Velcade), para el tratamiento del linfoma de clulas del manto. Un nuevo agente de quimioterapia, la bendamustina (TreandaTM), est siendo probada en pacientes que sufren recadas de linfomas foliculares y, en combinacin con rituximab, para varios tipos de linfoma que no respondieron a quimioterapias previas. Varios ensayos clnicos estn estudiando los beneficios potenciales de rituximab como tratamiento de mantenimiento, en comparacin con la repeticin del tratamiento con rituximab en el momento de avance de la enfermedad. Es posible determinar la expresin de miles de genes en clulas de linfoma. Al analizar el patrn de expresin de estos genes dentro de categoras de diagnstico, tal como linfoma de clulas B grandes, se han identificado dos subgrupos. Una de dichas categoras responde mucho mejor a la terapia que la otra, indicando que los linfomas que parecen ser iguales segn su apariencia al microscopio pueden de hecho estar formados por distintos grupos, tanto gentica como biolgicamente. Estos mtodos de perfiles de expresin gentica se usarn cada vez ms en el futuro, para separar los subgrupos de linfomas, de modo que se puedan disear tratamientos ms especficos y, por ende, ms eficaces. Estos mtodos complicados requerirn una automatizacin

especial para hacerlos fciles de aplicar a todos los pacientes. El perfil de expresin gentica puede llegar a distinguir con un 93% de precisin entre linfomas foliculares con comportamientos clnicos indolentes y agresivos desde el momento de la biopsia, segn podemos leer en la revista Blood (3), tanto en la presentacin de la enfermedad como en las recaidas. An ms importante, este perfil incluso tiene mayor discriminacin entre biopsias con rasgos morfolgicos inconcluyentes en las cuales la el estudio convencional patolgico no consigue aportar informacin fiable (precisin del 94%). Este sistema nos dota de un importante avance en comparacin con la informacin de nos aportaban slo la clnica y el estudio morfolgico. Las citocinas son productos naturales elaborados por determinadas clulas que pueden producirse en masa mediante mtodos biotcnicos. Se ha demostrado que varias citocinas mejoran el sistema inmunitario y pueden resultar tiles para facilitar un ataque inmunitario sobre las clulas de leucemia o linfoma. Refente a los avances teraputicos de ltima generacin, se estn desarrollando vacunas que estimulan el sistema inmunitario para combatir y suprimir la proliferacin de clulas de linfoma. A diferencia de las clsicas, no previenen la enfermedad, pero si se emplean durante la remisin, estimulan al sistema inmunitario para que ataque a las clulas de linfoma residuales y evitan por este medio que causen una recada. Se han usado ms ampliamente en ensayos sobre el linfoma folicular, pero todos los linfomas de clulas B presentan antgenos tumorales que posibilitan que una vacuna potencialmente til los pale. Segn el estudio de N. Zabalegui, los resultados que se obtienen tras la vacunacin idiotpica, cuando se consigue la inmunizacin adecuada del paciente, son mejores que los obtenidos con quimioterapia sola. En este sentido, es necesario seguir investigando para aclarar si la vacunacin idiotpica pudiera no slo mantener remisiones completas duraderas en los pacientes vacunados, sino incluso conseguir la curacin de los mismos. Por ello, resulta interesante abordar un mejor planteamiento de los ensayos clnicos, la mejora de la produccin de la vacuna y el estudio de mecanismos de la clula tumoral capaces de modificar la inmunoglobulina especfica del tumor.(4)

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