Diagnóstico y Tratamiento Nefritis Lúpica GLOSEN 2022

NEFRO 1108 1–42
ARTICLE IN PRESS
n e f r o l o g i a 2 0 2 2;x x x(x x):xxx–xxx
Revista de la Sociedad Española de Nefrología

www.revistanefrologia.com
1 Revisión
2 Documento de consenso del Grupo de Estudio de

3 Enfermedades Glomerulares de la Sociedad Española de
4 Nefrología (GLOSEN) para el diagnóstico y tratamiento de la
5 nefritis lúpica
6 Q1 Jorge E. Rojas-Rivera a,b,∗ , Clara García-Carro c , Ana I. Ávila d , Mar Espino e ,

7 Mario Espinosa f , Gema Fernández-Juárez g , Xavier Fulladosa h , Marian Goicoechea i ,
8 Manuel Macía j , Enrique Morales e,k,l , Luis F. Quintana Porras m,n y Manuel Praga k,l
9
a Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, Madrid, España
10
b Departamento de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
11
c Hospital Universitario Clínico San Carlos, Madrid, España
12
d Hospital Dr. Peset, Valencia, España
13
e Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
14
f Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España
15
g Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
16
h Hospital Universitario de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España
17
i Hospital Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España
18
j Hospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria, Tenerife, España
19
k Instituto de Investigación Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España
20
l Departamento de Medicina, Universidad Complutense, Madrid, España
21
m Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, España
22
n Departamento de Medicina, Universidad de Barcelona, IDIBAPS, Barcelona, España
Abreviaturas: AAF, anticuerpos antifosfolípido; AC, anticoagulación; Acr, american College Of Rheumatology; ANCA, anticuerpos anticito-
plasma del neutrófilo; ANA, anticuerpos antinucleares; Anti-dsDNA, anticuerpo anti-DNA de doble cadena; ARA-II, Antagonistas de los
receptores de angiotensina II; BCCa, bloqueadores de los canales de calcio; C3, complemento C3; C4, complemento C4; CS, corticoides;
CsA, ciclosporina A; CYC, ciclofosfamida; eGFR, tasa de filtración glomerular; ERC, enfermedad renal crónica; ERCA, ERC avanzada; ERCT,
enfermedad renal crónica en estadio terminal; EULAR, European Alliance of Associations for Rheumatology; FRCV, factores de riesgo cardio-
vascular; GLOSEN, Grupo de Estudio de Enfermedades Glomerulares de la Sociedad Española de Nefrología; HCQ, Hidroxicloroquina; ICN,
inhibidores de la calcineurina; IECAs, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; Ig, inmunoglobulina; iSGLT2, inhibidores del
cotransportador tubular 2 de sodio-glucosa; ISN, International Society of Nephrology; IV, vía intravenosa; LES, lupus eritematoso sistémico;
LESp, LES que afecta a niños y adolescentes; MAT, microangiopatía trombótica; MBG, membrana basal glomerular; MMF, mofetil micofe-
nolato; MPA, ácido micofenólico; MPAA, análogos del ácido micofenólico (MMF o MPAA); NL, nefritis lúpica; NSAF, nefropatía asociada al
síndrome antifosfolípido; PA, presión arterial; PF, Plasmaféresis; PL, podocitopatía lúpica; PTT, púrpura trombótica trombocitopénica; RC,
remisión completa; RP, remisión parcial; RPS, Renal Pathology Society; SAC, síndrome antifosfolípido catastrófico; SAF, Síndrome antifos-
folípido; SLEDAI, Systemic lupus erytematous disease activity index; SHUa, síndrome hemolítico urémico atípico; SLICC, Systemic Lupus
International Collaborating Clinics; SRAA, sistema renina-angiotensina-aldosterona; TAC, tacrolimus; TLR, receptores tipo Toll; TRS, terapia
renal de sustitución; uACR, cociente albúmina/creatinina en orina; uPCR, cociente proteína/creatinina en orina; VCS, voclosporina.
∗
Autor para correspondencia.
Correo electrónico: jerori2003@yahoo.com (J.E. Rojas-Rivera).
https://doi.org/10.1016/j.nefro.2022.10.005
0211-6995/© 2022 Sociedad Española de Nefrologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un artı́culo Open Access bajo la licencia
CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Cómo citar este artículo: Rojas-Rivera JE, et al. Documento de consenso del Grupo de Estudio de Enfermedades Glomerula-
res de la Sociedad Española de Nefrología (GLOSEN) para el diagnóstico y tratamiento de la nefritis lúpica. Nefrologia.
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25
26 información del artículo r e s u m e n

27
28 Historia del artículo: Un número importante de pacientes con lupus eritematoso sistémico (entre 20 a 60%, según
29 Recibido el 11 de octubre de 2022 diferentes series) desarrolla nefritis lúpica en el curso de su evolución, lo que influye direc-
30 Aceptado el 17 de octubre de 2022 tamente en su calidad de vida y pronóstico vital. En años recientes, el mayor conocimiento
31 sobre la patogénesis del lupus sistémico y de la nefritis lúpica ha permitido avances relevan-
32 Palabras clave: tes en el abordaje diagnóstico y en el tratamiento de estos pacientes, lográndose desarrollar
33 Nefritis lúpica fármacos dirigidos específicamente a bloquear vías patogénicas claves de la enfermedad.
34 Biopsia de riñón Alentadoramente estos agentes inmunomoduladores han demostrado en ensayos clínicos
35 Síndrome nefrótico aleatorizados, y bien ponderados, buena eficacia clínica a mediano plazo, definida como
36 Tratamiento inmunosupresivo remisión de proteinuria y preservación de la función renal, con un aceptable perfil de seguri-
37 Terapia biológica dad y buena tolerabilidad del paciente. Todo esto ha permitido reducir el uso de corticoides
38 Renal outcomes y de otras terapias potencialmente más tóxicas, así como incrementar el uso de terapias
combinadas. El presento documento de consenso realizado por el Grupo de Trabajo de Enfer-
medades Glomerulares de la Sociedad Española de Nefrología (GLOSEN) recoge de manera
práctica y resumida, pero rigurosa, la mejor evidencia actual disponible acerca del diag-
nóstico, tratamiento y seguimiento del paciente con nefritis lúpica, incluyendo casos de
situaciones especiales, con el objetivo principal de brindar información actualizada y reco-
mendaciones clínicas bien fundamentadas a los médicos tratantes, para mejorar el enfoque
diagnóstico y terapéutico a nuestro pacientes.
© 2022 Sociedad Española de Nefrologı́a. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Este es un
artı́culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/
by-nc-nd/4.0/).
Consensus document of the Spanish Group for the Study of the

Glomerular Diseases (GLOSEN) for the diagnosis and treatment of lupus
nephritis
a b s t r a c t
39
40 Keywords: A significant number of patients with systemic lupus erythematosus (between 20% to 60%
41 Lupus nephritis according to different reported series) develop lupus nephritis in the course of its evolution,
42 Kidney biopsy which directly influences their quality of life and vital prognosis. In recent years, the grea-
43 Nephrotic syndrome ter knowledge about the pathogenesis of systemic lupus and lupus nephritis has allowed
44 Immunosupressive treatment relevant advances in the diagnostic approach and treatment of these patients, achieving the
45 Biological therapy development of drugs specifically aimed at blocking key pathogenic pathways of the disease.
46 Renal outcomes Encouragingly, these immunomodulatory agents have shown in well-powered, randomized
clinical trials good clinical efficacy in the medium-term, defined as proteinuria remission
and preservation of kidney function, with an acceptable safety profile and good patient tole-
rability. All this has made it possible to reduce the use of corticosteroids and other potentially
more toxic therapies, as well as to increase the use of combined therapies. The present con-
sensus document carried out by the Glomerular Diseases Working Group of the Spanish
Society of Nephrology (GLOSEN), collects in a practical and summarized, but rigorous way,
the best currently available evidence about the diagnosis, treatment, and follow-up of lupus
nephritis patients, including cases of special situations, with the main objective of providing
updated information and well-founded clinical recommendations to treating physicians, to
improve the diagnostic and therapeutic approach to our patients.
© 2022 Sociedad Española de Nefrologı́a. Published by Elsevier España, S.L.U. This is an
open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/
by-nc-nd/4.0/).
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autores. Cada recomendación propuesta se concretó tras una 100

Introducción
búsqueda exhaustiva en la literatura y, en gran medida, apo- 101
yándose en la experiencia y las opiniones de los autores. Las 102

47Q5 El lupus eritematoso sistémico (LES) es el paradigma de
recomendaciones inicialmente propuestas fueron revisadas 103
48 enfermedad sistémica y un importante número de pacien-
y discutidas por todos los autores, independientemente del 104
49 tes afectos de LES desarrollan afectación renal. Estos serían
apartado asignado a cada uno, consensuándose entre todos 105
50 ya motivos suficientes para justificar una revisión y actuali-
los autores las recomendaciones definitivas. 106
51 zación de la nefritis lúpica (NL) por el grupo GLOSEN. Pero,
Debajo de cada grupo de recomendaciones se desarrolló 107
52 además, hemos asistido en los últimos años a la publicación
un texto corto, con base en la mejor evidencia publicada y que 108
53 de estudios de gran trascendencia que, por una parte, han
avala dichas recomendaciones. Para ello se utilizaron como 109
54 demostrado la eficacia de nuevos fármacos y combinaciones
fuentes bibliográficas: Medline (con su buscador de acceso 110
55 terapéuticas y, por otra, han contribuido a una mayor preci-
libre PubMed), Embase, Google Scholar y la Cochrane Library. 111
56 sión en la definición de objetivos de tratamiento y marcadores
De manera complementaria, se revisaron las listas de referen- 112
57 pronósticos.
cias bibliográficas de los artículos individuales seleccionados 113
58 Creemos que un documento de consenso que recoja, ana-
de las bases de datos y los resúmenes (abstracts) de los prin- 114
59 lice y resuma toda esta nueva información y la ofrezca al
cipales congresos nacionales e internacionales sobre nefritis 115
60 lector de forma atractiva y práctica será útil para un mejor
lúpica. No hubo acotamiento por idioma, región geográfica o 116
61 manejo del paciente con nefritis lúpica. Este ha sido el obje-
año de publicación, pero se prefirió las publicaciones de los 117
62 tivo del presente trabajo que se divide en cinco bloques
últimos 10 años, incorporándose referencias más antiguas por 118
63 (diagnóstico, objetivos de tratamiento, medidas terapéuticas,
su relevancia clínica. 119
64 tratamiento y situaciones especiales), todos ellos con diferen-
Se hicieron búsquedas bibliográficas utilizando términos 120
65 tes apartados. Cada apartado está constituido a su vez por
de búsqueda (palabras clave), principalmente en inglés. Entre 121
66 unas recomendaciones breves, seguidas de una justificación
otros términos, se utilizaron los siguientes de manera indivi- 122
67 también sintetizada, de las mismas. Esperamos también que
dual o combinando entre ellos: 123
68 las tablas y figuras elaboradas contribuyan a que el presente
69 documento alcance los objetivos propuestos.
• Para diagnóstico, seguimiento y pronóstico: 124
70 En el material suplementario se han incluido temas menos
71 estrictamente nefrológicos, pero que sin duda serán de mucha
«lupus nephritis» o «lupus glomerulonephritis» o «systemic lupus 125
72 utilidad para el lector, como la protección ósea y ovárica,
erythematosus»; 126
73 la profilaxis antibiótica y vacunaciones y los nuevos proble-
«diagnosis», «kidney biopsy» «serological markers» o 127
74 mas generados por la pandemia de COVID-19. También hemos
«immunological biomarkers»; 128
75 incluido como material suplementario algunas tablas de espe-
«prognosis», «cohort study» o «follow-up studys», «clinical- 129
76 cial voluminosidad.
pathologic study» 130
77 Como suele advertirse en las guías de práctica clínica y en
78 los documentos de consenso como este, este tipo de trabajos • Para tratamiento: 131
79 no le dicen al clínico lo que debe hacer obligadamente ante un
80 determinado paciente, si no que le ofrecen una información «antiproteinuric therapy» o «non-immunosuppressive therapy» o 132
81 actualizada y una serie de sugerencias y recomendaciones «supportive therapy»; 133
82 que le ayuden a tomar las mejores decisiones diagnósticas «immunosuppressive therapy» o «immunosuppressive 134
83 y terapéuticas. Pero, además, como apreciará el lector, son treatment» o «immumodulator treatment» o «biological therapy»; 135
84 muchos los aspectos de la nefritis lúpica en los que la evi- «randomized clinical trial» o «comparative clinical trial» o 136
85 dencia científica es aún pobre y en los que se necesitan más «interventional study»; 137
86 estudios clínicos y básicos. Creemos que el grupo GLOSEN,
87 como ha demostrado en muchas otras enfermedades glome- • Para situaciones especiales: 138
88 rulares, debe de servir como espacio y plataforma idónea para
89 la realización de estos estudios y esperamos que el presente «chronic failure» o «chronic kidney disease», «kidney 139
90 trabajo sirva de estímulo en este sentido. transplant» o «renal transplant»; 140
«pregnancy», «pre-eclampsia», «pediatric lupus nephritis» 141
Material y métodos «thrombotic microangiopathy», «antiphospholipid syndrome», 142
«atypical hemolytic uremic syndrome», «refractory o resistant lupus 143
nephritis», «relapsing lupus nephritis», «flare» 144

91 En el presente documento de consenso han participado médi-
92 cos expertos en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con
• Para el material suplementario: 145
93 nefritis lúpica, todos miembros del Grupo de Estudio de Enfer-
94 medades Glomerulares de la Sociedad Española de Nefrología
«ovarian failure» o «ovarian insuficiency», «infertility»; 146
95 (GLOSEN). A tal fin se han realizado diversas reuniones virtua-
«corticosteroid-induced osteoporosis» o «secondary 147
96 les de coordinación, discusión y consenso. Sobre el esquema
osteoporosis», «bone protection»; 148
97 de trabajo propuesto por el último autor, se asignaron los dife-
«infection», «infection prophylaxis», «vaccination», «SARS-CoV-2 149
98 rentes apartados del documento con base en la experiencia,
infections», «COVID-19», «SARS-CoV-2 vaccination» o «SARS-CoV- 150
99 conocimiento o afinidad con dicho apartado de cada uno de los
2 immunization» o «COVID-19 vaccination» 151
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152 Además de la bibliografía encontrada y seleccionada, se

Tabla 1 – Revisión 2018 de la Clasificación de la Nefritis
153 ha tenido especialmente en cuenta las guías de práctica clí- Lúpica según la International Society of Nephrology/Renal
154 nica sobre enfermedades glomerulares Kidney Disease Improved Pathology Society (ISN/RPS)
155 Global Outcomes (KDIGO) 2021y las guías EULAR/ERA-EDTA Clase Hallazgos Riesgo de
156 2019 sobre diagnóstico y tratamiento de pacientes con nefritis histológica histopatológicos ERCT
157 lúpica, por ser las referencias internacionales más aceptadas
Clase I Depósitos de complejos Muy bajo
158 y ampliamente utilizadas en la actualidad.
inmunes en el mesangio
159 Los autores han firmado el presente documento de con- Clase II Depósitos de complejos Muy bajo
160 senso en orden alfabético, excepto los dos primeros por inmunes en el mesangio
161 su contribución al manuscrito y el último autor como e hipercelularidad
162 coordinador general del estudio. El documento ha sido some- mesangial
163 tido a revisión pública por parte de los miembros de la Clase III (focal) Hipercelularidad endo o 25%
y IV (difusa) extracapilar, depósitos
164 Sociedad Española de Nefrología (SENEFRO). Los niveles de
de complejos inmunes
165 evidencia de los estudios consultados son mayoritariamente
subendoteliales
166 bajos: niveles C y D de acuerdo con el Centro para la Focal < 50% de
167 Medicina Basada en la Evidencia (Universidad de Oxford) glomérulos afectados
168 (http://www.cebm.net/?o=1025), aunque varios de los ensayos Difusa > 50% de
169 clínicos más relevantes y recientes sobre tratamiento inmu- glomérulos afectados
170 nosupresor llegan a ser de niveles A y B. Clase V (mem- Engrosamiento de la < 10%
branosa) MBG, presencia de
espículas, depósitos de
complejos inmunes
Diagnóstico
subepiteliales
171 Diagnóstico y clasificación ERCT: enfermedad renal crónica terminal; MBG: membrana basal
glomerular.
172 Recomendaciones
173 El LES es una enfermedad autoinmune heterogénea con una
174 amplia gama de manifestaciones que pueden afectar prác-
175 ticamente a cualquier órgano. El diagnóstico de LES se basa
176 en el reconocimiento de los signos y síntomas característi-
177 cos de la enfermedad, según los criterios establecidos por la biopsia se debe de valorar el grado de hipercelularidad endo- 206
178 clasificación EULAR/ACR de 2019 (Tabla S1). capilar, cariorrexis, necrosis fibrinoide, depositos hialinos, 207
179 La NL es una nefropatía secundaria al depósito de inmu- semilunas celulares e inflamación intersticial para calcular el 208
180 nocomplejos en un paciente diagnosticado de LES. La biopsia índice de actividad entre 0-24 y el grado de glomeruloescle- 209
181 renal es necesaria para su diagnóstico y clasificación y debe ser rosis, semilunas fibrosas, atrofia tubular y fibrosis intersticial 210
182 valorada por nefropatólogos expertos. Las clases de NL según para calcular el índice de cronicidad entre 0-12 (Tabla S2). 211
183 la última revisión de la International Society of Nephrology/Renal Aunque la clasificación se basa fundamentalmente en las alte- 212
184 Pathology Society (ISN/RPS) se resumen en la tabla 1. Los índices raciones glomerulares, es importante resaltar la importancia 213
185 de actividad y cronicidad, en la Tabla S2. pronostica de las lesiones tubulointersticiales y vasculares 214
descritas en la clasificación. Finalmente, los pacientes con 215
186 Justificación LES pueden presentar otras lesiones en la biopsia renal no 216
187 Los parámetros clínicos y analíticos utilizados en la práctica consideradas en la clasificación ISN que también puede tener 217
188 clínica habitual no permiten predecir los hallazgos histológi- implicaciones terapéuticas. Dentro estos hallazgos histológi- 218
189 cos en un alto porcentaje de los casos, por lo que la biopsia cos destacan: podocitopatía, la microangiopatía trombótica 219
190 renal aporta información imprescindible para: a) identificar (MAT) vasculitis y la nefritis tubulointersticial aguda3–5 . 220
191 la clase de NL; b) establecer un pronóstico, y c) planificar La podocitopatía lúpica (PL) es una manifestación infre- 221
192 el tratamiento. El estudio histológico requiere técnicas de cuente (< 1% de los casos) del LES que no está incluida en 222
193 microscopio óptico e inmunofluorescencia, y se recomienda la clasificación de la NL, se manifiesta como síndrome nefró- 223
194 la microscopia electrónica, por lo que debe ser interpretado tico y se caracteriza por la presencia de una biopsia renal 224
195 por nefropatólogos expertos1 . En la tabla 1 se resumen las con glomérulos normales o lesiones de glomeruloesclerosis 225
196 cinco clases histológicas propuestas en la última revisión de focal y segmentaria, con o sin proliferación mesangial, en el 226
197 la clasificación de la ISN/RPS2 publicada en 2018 y el riesgo microscopio óptico; la ausencia de depósitos subepiteliales 227
198 asociado de desarrollar en enfermedad renal crónica (ERC) ter- o subendoteliales en inmunofluorescencia y la presencia de 228
199 minal después de cinco años. Un aspecto fundamental para borramiento difuso de los pies de los podocitos en la micro- 229
200 considerar es que las lesiones histológicas en la NL son diná- scopia electrónica6 . 230
201 micas y puede haber transiciones entre las distintas clases, El curso clínico de la PL es similar a la enfermedad de 231
202 bien de forma espontánea o bien tras el tratamiento. Ade- cambios mínimos y la glomeruloesclerosis focal y segmenta- 232
203 más, puede existir solapamiento entre las clases II, III y IV y la ria primaria y es distinto de otras formas de NL e implica un 233
204 clase membranosa (V) en cualquier momento de la evolución y mecanismo independiente del típico depósito de inmunocom- 234
205 este hallazgo puede implicar cambios en el tratamiento. En la plejos. 235
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Figura 1 – Diagnóstico de la lesión renal en LESFigura adaptada de: Parikh SV, Almaani S, Brodsky S, Rovin BH. Update in
Q9 lupus nephritis: Core Curriculum 2020. Am J Kidney Dis. 2020;76:265-81.
LES: lupus eritematoso sistémico; NIH: National Institute of Health; NL: nefritis lúpica; PTT: púrpura trombótica
trombocitopénica; SAF: síndrome antifosfolípido; SHUa: síndrome hemolítico-urémico atípico.
236 Indicaciones de biopsia renal y de rebiopsia no atribuibles a otras causas o deterioros inexplicados de la 261
función renal (Figura S1)7–10 . 262
237 Recomendaciones La mayor fortaleza de la actual clasificación de la NL 263
238 Se recomienda la realización de biopsia renal en pacien- ISN/RPS del 2003 es su amplia aceptación por todas las socie- 264
239 tes con LES y una proteinuria > 0,5 g/24 h (o un cociente dades científicas y las implicaciones terapéuticas según esta 265
240 proteína/creatinina en orina > 0,5 g/g). La presencia de un clasificación, sin embargo, no está exenta de debilidades11 . 266
241 sedimento activo (hematuria, leucocituria o cilindruria) y/o un Por este y otros motivos, la reciente clasificación del 2018 ha 267
242 deterioro inexplicado de la función renal sumado a la detec- eliminado las subdivisiones de la NL clase IV. La valoración 268
243 ción de proteinuria refuerza aún más la indicación de biopsia. semicuantitativa de las lesiones activas y crónicas es ahora 269
244 La indicación de biopsia renal en pacientes sin proteinuria, obligatoria por sus implicaciones pronósticas2 (Tabla S2). Por 270
245 pero que presentan un sedimento activo y/o deterioro inex- último, deben incluirse la descripción de las lesiones vascula- 271
246 plicado de función renal requiere un estudio cuidadoso previo res e intersticiales debido a su papel en el pronóstico renal12–14 . 272
247 para descartar causas distintas al LES (fig. 1). El papel de las rebiopsias renales es un tema controvertido 273
248 No existe acuerdo general sobre las indicaciones de rebiop- y que debe ser individualizado de acuerdo con las caracterís- 274
249 sia en la NL. Se puede considerar su realización en casos ticas de cada caso, su respuesta al tratamiento y su evolución. 275
250 refractarios al tratamiento, cuando existen dudas sobre el En la Figura S1 se resumen las principales causas que pue- 276
251 predominio de lesiones activas o crónicas en pacientes con den indicar una rebiopsia. Menos consenso existe aún con las 277
252 proteinuria mantenida o insuficiencia renal, en recaídas de NL biopsias de protocolo. Estudios observacionales sugieren que 278
253 que planteen dudas diagnósticas o terapéuticas, o cuando se el uso de este tipo de biopsias podría ayudar a las decisiones 279
254 sospecha una nefropatía no relacionada con NL. La rebiopsia en el mantenimiento del tratamiento inmunosupresor15–17 . 280
255 podría también ayudar a la toma de decisiones en la retirada Las biopsias de protocolo han puesto de manifiesto la des- 281
256 de tratamiento inmunosupresor (Figura S1). tacada discrepancia entre la respuesta clínica y la histológica. 282
Casos de biopsias realizadas a los seis y ocho meses postra- 283
tamiento con una remisión clínica completa han mostrado 284
257 Justificación actividad histológica entre 20-50% de los casos. Por otro lado, 285
258 La biopsia renal es necesaria para establecer el diagnóstico de entre 40-60% de los pacientes con una proteinuria persistente 286
259 NL y se recomienda su realización en pacientes con diagnós- (> 0,5 g/24 h) presentaban una remisión histológica18 . Recien- 287
260 tico de LES que presenten anomalías urinarias persistentes temente, dos estudios prospectivos han intentado dar una 288
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289 explicación a esta discrepancia clínico-histológica. El primer Valoración de anomalías analíticas (proteinuria, 343
290 estudio, seleccionó 36 pacientes con remisión clínica com- sedimento urinario, filtrado glomerular) 344
291 pleta durante al menos un año y que habían recibido al menos

292 36 meses de tratamiento. Se realizó una biopsia renal de Recomendaciones 345
293 protocolo antes de la retirada de la inmunosupresión y los En todo enfermo con LES se debería realizar periódicamente 346
294 pacientes fueron seguidos durante 24 meses. Diez de los 11 un análisis de orina (para determinar el cociente albú- 347
295 pacientes que presentaron una recidiva de la NL presenta- mina/creatinina y/o proteínas/creatinina en muestra aislada 348
296 ban actividad histológica en la biopsia de protocolo y todos de orina y valorar el sedimento urinario) y una determina- 349
297 los pacientes que presentaban un índice de actividad superior ción de creatinina sérica y tasa de filtrado glomerular estimado 350
298 a dos recidivaron3 . En el segundo estudio se realizaron biop- (eGFR). Estas determinaciones deberían de ser más frecuentes 351
299 sias renales seriadas en una cohorte de 75 pacientes con NL y (al menos una a dos veces al año) en aquellos pacientes con 352
300 en tratamiento inmunosupresor durante al menos 42 meses. mayor propensión de desarrollar NL (manifestaciones clínicas 353
301 Se realizó una nueva biopsia renal y en función del grado de extrarrenales persistentes, marcadores serológicos de activi- 354
302 actividad se planteaba suspender o mantener la inmunosu- dad, comienzo precoz del LES, población razas no caucásica). 355
303 presión. Con este protocolo, ningún paciente desarrolló ERC En pacientes diagnosticados de NL, la cuantía de la pro- 356
304 avanzada y la tasa de recidiva de NL fue inferior a las descri- teinuria (expresada en cociente proteinuria/creatinina en 357
305 tas en trabajos anteriores19 . Se ha sugerido, por tanto, que una muestra aislada de orina o como proteinuria en orina de 24 358
306 biopsia de protocolo antes de la retirada de inmunosupresión h), la valoración de sedimento urinario y la determinación de 359
307 y en pacientes seleccionados podría ayudar en la toma de esta creatinina sérica y eGFR son los parámetros más importan- 360
308 decisión terapéutica. No obstante, se requieren estudios más tes para valorar la eficacia del tratamiento y la evolución de la 361
309 amplios para confirmar esta posibilidad. Por otra parte, la apli- enfermedad. Las manifestaciones clínicas más comúnmente 362
310 cación de técnicas de genómica, proteómica y metabolómica asociadas a cada clase histológica se resumen en la Tabla S4. 363
311 junto a la identificación de nuevos biomarcadores en el tejido Existen factores independientes de la actividad del LES que 364
312 renal puede mejorar la individualización del tratamiento en pueden influir en la cuantía de la proteinuria, en la función 365
313 los pacientes con NL. renal (creatinina sérica, eGFR) y en el sedimento urinario y 366
que deben de ser evaluados cuidadosamente en cada revisión. 367
La cuantía de la proteinuria no siempre guarda una relación 368
directa con la actividad lúpica (sobre todo en pacientes recae- 369

314 Valoración de manifestaciones clínicas
dores y con lesiones importantes de cronicidad) y debe de 370
reducirse en lo posible con tratamientos antiproteinúricos 371

315 Recomendaciones
renoprotectores, en conjunción con el tratamiento inmuno- 372
316 La identificación, valoración y seguimiento de las mani-
supresor indicado (tabla 2). 373
317 festaciones clínicas extrarrenales es fundamental en todo
318 paciente con NL. Se recomienda el uso del sistema de pun-
Justificación 374
319 tuación validado Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity
La NL representa una de las complicaciones más graves y fre- 375
320 Index (SLEDAI) para el seguimiento de estas manifestaciones
cuentes del LES20,23,24 . Su diagnóstico precoz es un elemento 376
321 (Tabla S3).
clave en el manejo de la enfermedad. Dado que la NL puede 377
322 En una proporción importante de pacientes la NL se pre-
tener un comienzo asintomático en bastantes pacientes4 es 378
323 senta de forma asintomática y su detección se realiza por
recomendable una determinación periódica de sangre y orina 379
324 alteraciones analíticas. Debe prestarse especial atención a la
para valorar función renal (creatinina sérica y eGFR), presen- 380
325 aparición de edemas y/o aparición de hiperpresión arterial de
cia anómala de proteinuria/albuminuria y sedimento urinario. 381
326 novo en pacientes con LES.
Aunque tradicionalmente se ha recomendado la realización 382
327 Los pacientes con NL deberían tener registrados los
de tiras reactivas urinarias, la determinación precisa de la fun- 383
328 datos clínicos habituales de la historia clínica de pacien-
ción renal y de la cuantía del cociente albúmina/creatinina y/o 384
329 tes crónicos, especificando siempre las variables implicadas
proteínas/creatinina en muestra aislada de orina se van impo- 385
330 en el desarrollo de complicaciones cardiovasculares, los
niendo en la práctica clínica habitual, dado el impacto que el 386
331 antecedentes de neoplasia y los datos de su carnet de vacu-
estadio de función renal y la cuantía de la albuminuria tie- 387
332 nación.
nen en el riesgo cardiovascular de cualquier enfermo crónico. 388
Se ha señalado una prevalencia mayor y un desarrollo más 389
acelerado de complicaciones ateroscleróticas en los pacien- 390

333 Justificación tes con LES25,26 , por lo que estas determinaciones periódicas 391
334 Una proporción importante de pacientes están asintomáticos cobran un valor añadido para la prevención y tratamiento del 392
335 al momento del diagnóstico. La NL se descubre con mayor fre- riesgo cardiovascular incluso en pacientes lúpicos inactivos. 393
336 cuencia después de un examen cuidadoso de la orina y los La periodicidad de estas determinaciones debe de ajustarse a 394
337 datos de laboratorio en pacientes con LES. De acuerdo con la situación clínica de los pacientes. Dado que la incidencia de 395
338 los criterios de diagnóstico clínico del LES, se puede confir- NL es mayor en pacientes con manifestaciones clínicas lúpi- 396
339 mar el diagnóstico en cualquier paciente que curse con una cas extrarrenales, en aquellos con un comienzo muy precoz 397
340 glomerulonefritis por inmunocomplejos confirmada por biop- del LES y en pacientes no caucásicos, así como en pacientes 398
341 sia sin otra causa secundaria, excepto la presencia de ANA o con marcadores serológicos de actividad (hipocomplemen- 399
342 anti-dsDNA4,20–22 . temia, positividad de anti-dsDNA) la periodicidad de estas 400
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Tabla 2 – Principales factores que pueden influir en la Tabla 3 – Controles clínicos y analíticos en pacientes con
cuantía de la proteinuria, en el sedimento urinario y en nefritis lúpica
la función renal independientemente de la actividad En cada visita se debe valorar:
lúpica
Parámetro renal Factor o condición modificadora Presión arterial (con registro de
autocontroles por el paciente)
Cuantía de la Cambios de peso (incremento de Peso, hábitos dietéticos y/o estilo
proteinuria proteinuria con aumento de peso, de vida
disminución con la pérdida de Estudio inicial Controles periódicos
peso) (periodicidad en función de
Cambios de presión arterial la situación del paciente y
(incremento de proteinuria con tratamientos prescritos)
cifras elevadas de presión arterial) Hemograma y analítica general Hemograma y analítica
Cambios en la función renal general
(incremento de proteinuria con el Creatinina sérica y eGFR (CKD-EPI) Creatinina sérica y filtrado
aumento del filtrado glomerular glomerular estimado por
estimado, reducción con el CKD-EPI
empeoramiento de la función Estudio de coagulación ANA, anti-dsDNA, anti-C1q
renal) (estos últimos en función
Cambios en la dosis de fármacos de la disponibilidad del
que influyen sobre la centro)
hemodinámica glomerular: C3 y C4
Bloqueantes del SRAA (IECA, Anticoagulante lúpico, Q10 Sedimento urinario
ARA-II), iSGLT2, antagonistas de anticardiolipina y anti-␤2-GP I
aldosterona (espironolactona, Panel completo de Proteinuria en orina de 24
eplerenona), diuréticos tiazídicos, autoanticuerpos (ANA, horas y/o uPCR, uACR
amiloride, fibratos, antagonistas anti-dsDNA, anti-C1q, anti-Ro
de endotelina (SSA), anti-La (SSB), anti-RNP,
Sedimento urinario Infecciones urinarias anti-Sm, factor reumatoide
Litiasis renal, cristaluria, tumores Niveles de C3 y C4
o malformaciones de vías urinarias Inmunoglobulinas
Microhematuria persistente Sedimento urinario con valoración
familiar/anomalias genéticas del de hematíes dismórficos
colágeno IV Proteinuria en orina de 24 horas
Nefritis intersticiales y/o cocientes
inmunoalérgicas a fármacos proteínas/creatinina (uPCR) y
Función renal Disminución del filtrado albúmina/creatinina (uACR)
glomerular estimado al inicio de
algunos tratamientos eGFR: tasa de filtrado glomerular estimado por la ecuación CKD-
renoprotectores (IECAs, ARA-II, EPI; uACR: cociente albúmina/creatinina en orina; uPCR: cociente
iSGLT2) proteína/creatinina en orina.
Disminución del filtrado
glomerular estimado por
diuréticos
Respecto al sedimento urinario, las técnicas automatizadas 411
Disminución del filtrado
han sustituido en la mayoría de los centros a las técnicas 412
glomerular estimado por excesivo
control de la presión arterial manuales tradicionales. Existen escasos estudios que compa- 413
Fracaso renal agudo por causas ren ambas técnicas32,33 : la evidencia disponible sugiere que 414
independientes de la nefritis las técnicas automatizadas son válidas para la monitorización 415
lúpica habitual de los pacientes (cuantificación de hematíes y leu- 416
cocitos por campo), mientras que los sedimentos manuales 417

ARA-II: antagonistas de los receptores de angiotensina II; IECAs:
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; iSGLT2: realizados por personal experto son superiores para la detec- 418
inhibidores del cotransportador tubular de sodio-glucosa tipo 2; ción y caracterización de cilindros, morfología dismórfica de 419
SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona. los hematíes y otras anomalías urinarias. Para el cálculo de la 420
eGFR, la fórmula CKD-EPI es hoy en día la más ampliamente 421
usada. En la tabla 3 se resumen las principales determi- 422
401 determinaciones debería de ser mayor (al menos cada seis o naciones analíticas recomendadas en la monitorización de 423
402 12 meses) en ellos4,20,22–24,26,27 . pacientes con NL. 424
403 La cuantía de la proteinuria constituye el marcador más Aunque en general existe una correlación entre la grave- 425
404 importante para valorar el pronóstico y la eficacia del trata- dad y tipo de NL y sus manifestaciones analíticas (Tabla S4), no 426
405 miento en una persona con NL28–31 . Por tanto, se debe expresar son raras las discordancias llamativas (por ejemplo NL clase IV 427
406 siempre de manera precisa: cuantía de proteinuria en orina con escasa proteinuria y hematuria y función renal normal)33 . 428
407 de 24 h o cociente proteínas/creatinina en muestra aislada Por otra parte, no todos los cambios en los parámetros analí- 429
408 de orina, generalmente recogida en primera micción de la ticos de un paciente con NL son debidos a la actividad de la 430
409 mañana. Se deben evitar mediciones imprecisas (tiras reac- NL. Es fundamental realizar una evaluación cuidadosa de los 431
410 tivas urinarias, cuantificaciones por volumen de orina, etc.). mismo, antes de atribuirlos sin más a cambios en la actividad 432
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433 del LES. En particular los cambios en el peso corporal tienen mientras que la ausencia de los dos se corresponde con un 490
434 una influencia importante en la cuantía de la proteinuria. En bajo riesgo34,36 . La determinación de un descenso en suero 491
435 la tabla 2 se resumen las principales condiciones que pueden de los componentes del complemento C3 y C4 se ha utilizado 492
436 influir de manera inespecífica en la cuantía de la proteinuria, clásicamente como una herramienta de diagnóstico y moni- 493
437 en el sedimento urinario y en la función renal. Una dismi- torización de actividad inmunológica en el LES. Sin embargo 494
438 nución de función renal no acompañada por incrementos de su correlación con la actividad de la NL es imprecisa, con 495
439 proteinuria o cambios en sedimento urinario obliga a pen- una subóptima sensibilidad y especificidad (alrededor de 75 496
440 sar en causas independientes de la actividad lúpica. Cambios y 71%, respectivamente para C3 y de 48 y 71% para C4)37 . 497
441 en sedimento urinario (hematuria, leucocituria) sin incremen- No debe utilizarse como único marcador de actividad, sino 498
442 tos/reaparición de proteinuria y sin cambios en función renal siempre en el contexto clínico y preferiblemente asociado a 499
443 obliga a descartar cuidadosamente causas independientes de la determinación de anti-dsDNA y/o anti-C1q. Ninguno de 500
444 la NL. estos marcadores serológicos anteriores tiene una buena sen- 501
sibilidad para identificar brotes renales, pero expresan una 502
445 Valoración de marcadores serológicos aceptable especificidad, de tal forma que en presencia de valo- 503
res normales de estos parámetros (anti-dsDNA, anti-C1q, C3 y 504
446 Recomendaciones C4), la actividad de NL es improbable38 . 505
447 Ante la sospecha de NL se recomienda determinar al inicio y en La presencia de lesiones renales relacionadas con un sín- 506
448 el seguimiento los valores séricos de anticuerpos anti-dsDNA drome antifosfolípido (SAF) secundario puede implicar un 507
449 (junto a anti-C1q según la disponibilidad de cada centro), así peor pronóstico39 , por lo que se recomienda su estudio en todo 508
450 como los valores de los componentes C3 y C4 del comple- paciente con NL, mediante la determinación del anticoagu- 509
451 mento. lante lúpico y de AAF (anticuerpos anticardiolipina y anti-␤2 510
452 Al interpretar valores elevados de anti-dsDNA y anti-C1q, glicoproteína 1) en suero. 511
453 y un descenso del complemento, debe tenerse en cuenta que La presencia de ANCA en pacientes con NL se correla- 512
454 no siempre se correlacionan con la actividad histológica, por lo ciona con una expresión histológica con predominio de formas 513
455 que no deben usarse de forma aislada para la toma de decisio- proliferativas segmentarias y mayor necrosis glomerular, ade- 514
456 nes. Sin embargo, cuando se determinan de forma conjunta, más de una mayor actividad lúpica y una peor función renal 515
457 raramente presentarán valores normales en los episodios de basal40 . Se recomienda su determinación ante este perfil clí- 516
458 actividad de NL proliferativa (clases III y IV). nico e histológico. 517
459 Los pacientes con LES con sospecha de afectación renal El biomarcador ideal debe ser aquel que nos ayude a iden- 518
460 deben disponer de la determinación de anticoagulante lúpico tificar a aquellos pacientes con LES con riesgo para desarrollar 519
461 y anticuerpos antifosfolípido –anticuerpos anticardiolipina y NL, para ayudar al diagnóstico, determinar aquellos pacientes 520
462 anti-␤2 glicoproteína 1 (AAF)–. con riesgo de progresión, discernir entre los estados de activi- 521
463 En los casos de NL proliferativa (tipo III o IV) con predominio dad o daño crónico renal irreversible, e identificar los pacientes 522
464 de lesiones segmentarias, necrotizantes y reacción extraca- que requieran un tratamiento más intenso y prolongado. A 523
465 pilar significativa, se recomienda determinar los anticuerpos pesar de los esfuerzos y la activa investigación en este campo, 524
466 anticitoplasma de neutrófilo (ANCA) en suero. aún queda lejos de poder disponer de un marcador que cumpla 525
estos requisitos. Actualmente, de los numerosos candidatos 526
467 Justificación testados ninguno es lo suficientemente sensible, específico 527
468 Los anticuerpos anti-dsDNA se incluyen dentro de los criterios ni fácil de medir como para que se haya podido incorporar 528
469 diagnósticos de LES, y se utilizan regularmente en el segui- en la práctica clínica diaria. Probablemente la solución deba 529
470 miento de actividad de la enfermedad. En los pacientes con buscarse en el futuro en la combinación de diversos biomarca- 530
471 NL se correlacionan con el tipo y actividad de esta, aunque dores, ya sean séricos, urinarios, histológicos y/o genéticos41 . 531
472 con una baja sensibilidad. Aparecen con más frecuencia en

473 las clases proliferativas (III y IV) que en las clases más leves
474 o en la membranosa (clase V)34 . Más que la cuantía de anti-
Objetivos del tratamiento
475 cuerpos en valores absolutos, lo que tiene más relevancia son
476 las variaciones en el tiempo, principalmente a la hora de eva- Definición de respuesta completa, respuesta parcial y no 532
477 luar la respuesta al tratamiento y a predecir una recidiva de la respuesta 533
478 nefritis.
479 Los anticuerpos anti-C1q se han postulado como una alter- Recomendaciones 534
480 nativa o un complemento a los anti-dsDNA en el diagnóstico La eficacia del tratamiento debe de evaluarse por la obtención 535
481 y seguimiento de la NL35 . Presentan un mayor valor predic- de una RC o remisión parcial (RP) de la NL, tal como se definen 536
482 tivo para las formas proliferativas e, igual que pasa con los en la tabla 4. 537
483 anticuerpos anti-dsDNA, los valores se reducen tras el trata- El tiempo trascurrido hasta la obtención de una RC o RP es 538
484 miento aunque sin que ninguno sea predictivo de la remisión un marcador pronóstico importante y los objetivos deben de 539
485 completa (RC)34 . establecerse en función de las características de cada paciente 540
486 La especificidad y el poder predictivo de actividad de la NL (fig. 2). El objetivo deseable en todos los casos es alcanzar RC 541
487 es mejor con la combinación de los anticuerpos anti-dsDNA lo más rápidamente posible, dado que la supervivencia renal 542
488 y los anti-C1q que por separado. La presencia de los dos a largo plazo es significativamente mayor en comparación con 543
489 en la evolución se relaciona con un alto riesgo de recidiva los que alcanzan solamente RP. 544
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Figura 2 – Objetivos en el tratamiento de la nefritis lúpica según los parámetros renales, inmunológicos y tiempo de
seguimiento
eGFR: tasa de filtración glomerular estimada; H/C: hematíes por campo; NL: nefritis lúpica, RC: remisión completa; RP:
remisión parcial.
545 Justificación Definición de recaída 575
546 No existe un criterio universalmente aceptado para definir RC

547 o RP de la NL, aunque todas las definiciones propuestas coin- Recomendaciones 576
548 ciden en señalar como objetivos fundamentales la reducción Una importante proporción de pacientes con NL presentan 577
549 de proteinuria y la recuperación de función renal en aquellos recaídas tras alcanzar RC o RP, por lo que revisiones periódicas 578
550 casos que se presentan con fracaso renal agudo30,42–44 . El valor permanentes son recomendables en todos los pacientes con 579
551 de una mejoría o normalización del sedimento urinario se ha NL. Los criterios de recaída se muestran en la tabla 4. 580
552 cuestionado en estudios recientes y, de hecho, no se incluye

553 dentro de los criterios de RC o RP en algunas guías44 . En la opi-
554 nión del grupo es preferible mantener este criterio, dado que Justificación 581
555 la hematuria puede ser un marcador sensible de actividad clí- Entre 10 y 50% de los pacientes con NL presentan recaídas y 582
556 nica y de utilidad, sobre todo en la valoración de enfermos con estas son más frecuentes entre los pacientes que alcanzan una 583
557 recaídas previas y proteinuria residual asociada a lesiones de RP sin llegar a la RC47–49 . Aunque el riesgo de recaída es mayor 584
558 cronicidad histológicas. en los primeros años tras un episodio de NL (sobre todo al 585
559 Una reducción de proteinuria > 50% a los seis meses se reducir o suspender la inmunosupresión), pueden presentarse 586
560 asocia a una mejor supervivencia renal5 y un nivel de protei- en cualquier momento de la evolución, incluso tras décadas 587
561 nuria < 0,7 g/24 h a los 12 meses constituye el mejor predictor de inactividad. Por este motivo se recomienda la realización de 588
562 de la probabilidad de ERC terminal a largo plazo28,29 . Por ello, controles periódicos permanentes en cualquier paciente que 589
563 además de la obtención de RC o RP, es importante el tiempo haya sufrido una NL. 590
564 trascurrido hasta alcanzarlas. Se debe seguir cuidadosamente Las discordancias en los criterios para definir una recaída 591
565 la evolución de cada parámetro clínico y analítico, compro- son aún mayores que en las definiciones de RC o RP42,50 . En 592
566 bando una mejoría progresiva de los mismos dentro del marco general se basan en la reaparición o incremento de la hema- 593
567 temporal reflejado en la figura 2. No obstante, los márgenes turia y en la cuantía de la proteinuria (tabla 4). En los casos 594
568 de tiempo necesarios para la obtención de RC o RP se deben más graves se observa un deterioro de función renal añadido 595
569 de ajustar a la situación previa del paciente y a la gravedad y a la hematuria y proteinuria, aunque en las recaídas de NL (al 596
570 características clínicas de cada brote de NL30,45,46 . En pacien- igual que en los primeros episodios) es excepcional observar 597
571 tes con formas especialmente graves estos límites pueden deterioro de función renal no acompañado por incremento de 598
572 flexibilizarse, siempre que sea evidente una mejoría clínica proteinuria y/o reaparición o incremento de anomalías en el 599
573 y analítica progresiva, sin adoptar cambios de tratamiento sedimento urinario (hematuria, leucocituria, cilindros hemá- 600
574 demasiado precoces e injustificados. ticos). Causas independientes de la actividad lúpica son la 601
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Se sugiere educar y aconsejar a los pacientes sobre medi- 622

Tabla 4 – Definiciones de los desenlaces renales:
remisión completa, remisión parcial, no respuesta y das de fotoprotección durante todo el año y la importancia 623
recaída de su uso para un mejor control de la enfermedad y evitar la 624
Desenlace (outcome) Definición aparición de síntomas. 625
Remisión completa Proteinuria ≤ 0,5 g/24 horas o

Justificación 626
(RC) uPCR1 ≤ 0,5 g/g
El consumo de tabaco se ha relacionado con una mayor acti- 627
Sedimento urinario inactivo (≤ 5
hematíes/campo) vidad y gravedad de las lesiones del lupus cutáneo51 . El papel 628
Albúmina sérica ≥ 3,5 g/dL del tabaco en el lupus cutáneo podría estar en relación con 629
eGFR normal o ≤ 10% inferior a la su influencia sobre la acción de los antipalúdicos. De hecho, 630
existente antes del brote existen algunos estudios que muestran que el tabaco interfiere 631
Remisión parcial (RP) Reducción de proteinuria ≥ 50% en el efecto terapéutico de los antipalúdicos sobre el lupus 632
con valores entre 0,6-3,5 g/24 horas
cutáneo52 . 633
o uPCR 0,6-3,5 g/g
Reducción de hematuria (≤ 10
Dos estudios de cohortes53,54 , y un estudio transversal55 634
hematíes/campo) con población caucásica y un alto porcentaje de mujeres ana- 635
Albúmina sérica ≥ 3 g/dL lizan el papel del consumo de tabaco sobre la actividad lúpica. 636
eGFR normal o ≤ 25% inferior a la Uno de ellos, demostró un aumento de la actividad del lupus 637
existente antes del brote medida por el índice SLEDAI de 2,17 puntos (1,0-3,3) en pacien- 638
No respuesta Ausencia de RC o RP
tes fumadores, y en otro un aumento de seis puntos, respecto 639
Recaída Reaparición o incremento
a los pacientes no fumadores. Además, el consumo de tabaco 640
significativo de la hematuria (> 15
hematíes/ campo) con hematíes se asocia a un aumento de riesgo de rash discoide y daño 641
dismórficos y/o cilindros cutáneo53 . 642
hemáticos Los pacientes con LES pueden tener inicialmente dificul- 643
Incremento sostenido de tades para realizar ejercicio debido a la astenia, artralgias 644
proteinuria: y molestias musculares, que suelen mejorar a lo largo del 645
- ≥ 1 g/24 horas o ≥ 1 g/g en
tiempo. Una serie de estudios han mostrado que el ejerci- 646
pacientes en RC
cio físico aérobico afecta a la sintomatología, capacidad física 647
- ≥ 50% de la proteinuria basal en
pacientes en RP funcional, astenia y actividad de la enfermedad56,57 . 648
Disminución de la eGFR ≥ 25% no Aunque existen algunos estudios realizados con diferen- 649
atribuible a otras causas tes dietas en pacientes con LES, la mayoría de ellos se basan 650
en el efecto de los ácidos grasos saturados sobre la activi- 651

eGFR: tasa de filtrado glomerular estimado; RC: remisión completa;
Q11
dad del LES y en el efecto positivo de la suplementación de 652
RP: remisión parcial; uPCR: cociente proteína/creatinina en orina.
los ácidos grasos omega-358 . El consumo de los ácidos gra- 653
sos ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico tiene 654
un efecto positivo sobre la actividad de la enfermedad a corto 655
602 primera posibilidad en pacientes con deterioro de función plazo, disminuyendo tanto los índices globales como sínto- 656
603 renal sin cambios en proteinuria o sedimento urinario (tabla 2). mas individuales59 . Los suplementos a dosis bajas mejoran la 657
604 El diagnóstico de recaída es más difícil en los pacientes en función endotelial y reducen el nivel de 8-isoprostanos60 . 658
605 RP y en aquellos con brotes repetidos de NL que han ocasio- La fotosensibilidad es uno de los principales síntomas del 659
606 nado lesiones extensas de cronicidad y proteinuria residual. LES cutáneo y sistémico. El papel de la radiación ultravioleta 660
607 En estos casos, y siempre que la evidencia clínica y analítica de en la inducción de manifestaciones cutáneas del LES es un 661
608 recaída sea dudosa, la repetición de la biopsia renal es impor- hecho bien reconocido, basado en la observación de que 662
609 tante y muchas veces decisiva para precisar la existencia y las lesiones aparecen en las zonas foto expuestas y que se 663
610 grado de actividad histológica. suelen exacerbar en verano o en las semanas posteriores a la 664
exposición solar. 665
Recientemente, la European Society of Cutaneous Lupus Eryt- 666

Medidas terapéuticas hematosus evaluó en 1.000 pacientes con lupus cutáneo un 667
cuestionario sobre las diferentes medidas de prevención, 668
611 Estilo de vida y consejos dietéticos siendo la eficacia global de los fotoprotectores para prevenir 669
las lesiones en la piel de 94,7%61 . Por lo tanto, se recomienda 670
612 Recomendaciones el uso de fotoprotectores de amplio espectro con alto índice 671
613 Se recomienda utilizar medidas activas para abandonar el de protección solar que deben ser aplicados en todas las zonas 672
614 tabaco, ya que aumenta la actividad de la enfermedad empeo- expuestas, 15-30 min antes de la exposición solar y reaplicados 673
615 rando la calidad de vida de los pacientes. Así mismo, se cada dos horas. 674
616 recomienda la promoción de ejercicio físico aeróbico regular

617 (bicicleta estática, caminar o nadar) en personas con actividad Control de presión arterial y tratamiento de la dislipemia 675
618 lúpica baja o moderada.

619 Se recomienda evitar el sobrepeso/obesidad y el sedenta- Recomendaciones 676
620 rismo, así como una dieta baja en grasas saturadas y rica en Se recomienda mantener una presión arterial (PA) sistó- 677
621 ácidos grasos omega-3. lica inferior a 120 mmHg, particularmente en pacientes con 678
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679 proteinuria superior a 0,5 g/24 h. Para conseguir este obje- Fármacos cardio y renoprotectores sin efecto 737
680 tivo se deben indicar secuencialmente medidas generales y inmunosupresor 738
681 fármacos hipotensores, comenzando con IECAs o ARA-II, y

682 añadiendo otros fármacos hasta conseguir el objetivo. Recomendaciones 739
683 La hiperlipidemia, asociada o no al síndrome nefrótico, La cuantía de la proteinuria es un factor decisivo para el pro- 740
684 debe ser tratada con modificación del estilo de vida y esta- nóstico de los pacientes con NL. El objetivo es alcanzar una 741
685 tinas con la misma pauta indicada en población general y de proteinuria < 0,7 g/24 h (o cociente proteinuria/creatinina < 742
686 acuerdo con el perfil cardiovascular de cada paciente. 0,7 g/g) dentro del primer año de tratamiento y una RC (pro- 743
teinuria < 0,5 g/24 h o uPCR < 0,5 g/g) a lo largo del curso 744
clínico. 745
687 Justificación En pacientes con NL y proteinuria, se recomienda el trata- 746
688 El control intensivo de la PA en pacientes con ERC ha miento con bloqueo del SRAA a las dosis máximas toleradas, 747
689 demostrado que aumenta la protección frente a eventos asegurando una dieta pobre en sodio para optimizar su efecto. 748
690 cardiovasculares y de progresión renal. Este efecto es espe- Si los objetivos de proteinuria planteados no se consiguen 749
691 cialmente relevante en pacientes con proteinuria > 1 g/24 con el uso optimizado de los bloqueantes del SRAA se sugiere 750
692 h62 . valorar la introducción de iSGLT2 (fig. 3). 751
693 La modificación del estilo de vida: restricción de sal, norma-

694 lización del peso, ejercicio regular, etc., debería ser el primer Justificación 752
695 paso del tratamiento integral, tanto para el control de la PA Varios estudios observacionales han sugerido que el pronós- 753
696 como de la hiperlipidemia. La restricción de sal es un elemento tico renal de la NL mejora cuando la proteinuria desciende 754
697 clave, y a veces la responsable de que no se consiga el objetivo por debajo de 0,7 g/24 h66,67 . Hasta ahora, los fármacos blo- 755
698 en el descenso de la proteinuria y de la PA. queantes del sistema renina-angiotensiona, IECAs o ARA-II 756
699 En relación al control de la PA, cuando el paciente presenta eran los únicos fármacos no inmunosupresores que habían 757
700 proteinuria > 1 g/24 h, el paciente ya debería tener tratamiento demostrado reducir la proteinuria en la patología glomeru- 758
701 con bloqueo del sistema renina angiotensina aldosterona lar general. La eficacia de los IECAs o ARA-II, como grupo, es 759
702 (SRAA), IECAs o ARA-II, a la dosis máxima tolerada62 . similar, cuando son usados a dosis equipotenciales, así como 760
703 No existe evidencia sobre cuál debería ser la siguiente sus efectos secundarios. Solo la tos es un efecto secundario 761
704 línea de tratamiento en caso de mal control de la presión exclusivo de los IECAs. El objetivo debe ser conseguido con 762
705 arterial o intolerancia al tratamiento con IECAs o ARA-II. la máxima dosis tolerada, usando monoterapia o tratamiento 763
706 En caso de que el motivo de la intolerancia no sea la combinado62 . El efecto del bloqueo SRAA sobre la proteinuria 764
707 hiperpotasemia o hipotensión, un antagonista del receptor se incrementa asegurando una adecuada restricción de la sal 765
708 mineralcorticoide o un inhibidor directo de la renina pueden en la dieta (Na < 90 mEq/día, o < 2 g/día). Otros fármacos que 766
709 ser usados63,64 . bloquean el SRAA, tales como los inhibidores directos de la 767
710 En caso de que el tratamiento con el bloqueo del SRAA renina o los antagonistas directos del receptor mineralcorti- 768
711 no consiga un control óptimo de la PA, los antagonistas del coide, pueden ser considerados en pacientes que no toleren 769
712 calcio no dihidropiridínicos, tales como diltiazem o verapa- los IECAs o ARA-II. 770
713 milo, pueden aportar una modesta reducción adicional de la El efecto hemodinámico de estos fármacos puede incre- 771
714 proteinuria. Así mismo, los betabloqueantes, alfa-1 bloquean- mentar la creatinina un 10-20%, sin que esto signifique que 772
715 tes o diuréticos no mineralcorticoides también pueden ayudar deban ser suspendidos a menos que el deterioro sea más 773
716 a controlar la PA, con un mínimo efecto sobre la proteinu- intenso. En situación de inestabilidad hemodinámica, como 774
717 ria. ocurre en el síndrome nefrótico masivo, el efecto hemodi- 775
718 La hiperlipidemia en pacientes con nefropatía lúpica puede námico puede propiciar fracaso renal funcional. En estas 776
719 estar en relación con un síndrome nefrótico, pero también circunstancias, el uso de estos fármacos debería demorarse 777
720 puede reflejar el impacto de la dieta, la predisposición gené- o adaptarse a la situación hemodinámica. 778
721 tica del paciente, o ser un efecto secundario al tratamiento Recientemente un ensayo clínico ha demostrado que el 779
722 recibido: corticoides, inhibidores mTOR, ICN. No existe evi- tratamiento con iSGTL2 tienen un efecto adicional sobre la 780
723 dencia de calidad sobre el tratamiento de la hiperlipidemia proteinuria y en la protección cardiovascular en pacientes tra- 781
724 en el paciente con NL. En general se considera que debería tados con dosis máximas de bloqueo del SRAA en patología 782
725 ser el mismo y con los mismos objetivos, según la estratifi- glomerular no diabética65 . Aunque no hay ensayos clínicos 783
726 cación de riesgo, que en la población general. Sin embargo, específicos en NL, su uso podría considerarse cuando la pro- 784
727 considerando el mayor riesgo de enfermedad aterosclerótica teinuria no ha descendido hasta el objetivo establecido. 785
728 en paciente con eGFR disminuido o proteinuria, así como en De igual forma, la finerenona, un antagonista del receptor 786
729 paciente con un estado inflamatorio persistente (como ocurre mineralcorticoide no esteroideo, redujo el riesgo de progresión 787
730 en el LES), los pacientes con NL deberían ser considerados renal y evento cardiovascular en pacientes con nefropatía dia- 788
731 como pacientes de alto riesgo cardiovascular, en la toma de bética que ya estaban en tratamiento con bloqueo del SRAA, 789
732 decisiones terapéuticas65 . sin un aumento clínicamente relevante del potasio sérico68 . 790
733 Las estatinas son en general bien toleradas y efectivas, Los antagonistas del receptor de la endotelina A son otra 791
734 en caso de intolerancia se podrían utilizar otros fármacos de familia farmacológica que han mostrado reducir la progre- 792
735 segunda línea tales como: fibratos, acido nicotínico o ezeti- sión renal en pacientes con nefropatía diabética69 . El uso 793
736 miba. concomitante de estos fármacos con iSLGT2 puede aportar 794
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Figura 3 – Recomendaciones de fármacos renoprotectores en la nefritis lúpica

ARA-II: antagonistas de los receptores de angiotensina II; BCCA: bloqueadores de los canales de calcio; IECAs: inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina; iSGLT2: inhibidores del cotransportador tubular 2 de sodio-glucosa; SRAA:
sistema renina-angiotensina-aldosterona; uPCR: cociente proteína/creatinina en orina.
795 mecanismos nefroprotectores complementarios a la vez que

Tabla 5 – Ajuste de dosis de hidroxicloroquina
796 disminuyen el riesgo de retención de fluidos asociado a los
Dosificación de hidroxicloroquina
797 antagonistas de la endotelina por el efecto diurético de los
798 iSGLT270 . Inicial 4-5 mg/kg/día o 400 mg/24 horas
799 Las recomendaciones para el uso de fármacos renoprotec- Mantenimiento 200-400 mg/día
800 tores en la NL se encuentran resumidas en la figura 3. Ajuste en eGFR < 30 mL/min/1,73m2 : reducir dosis
insuficiencia renal 50%, sin sobrepasar los 200 mg/día.
ERC en estadio 5 y en terapia de
801 Hidroxicloroquina sustitución renal, mantener tratamiento
de forma indefinida
802 Recomendaciones ERC: enfermedad renal crónica; eGFR: tasa de filtrado glomerular
803 Se recomienda la administración de hidroxicloroquina (HCQ) estimado.
804 en todos los pacientes con NL que no presenten ninguna con-
805 traindicación para el mismo.
806 La dosis máxima recomendada de HCQ es de 4-5 mg/kg/día efectos adversos de los antipalúdicos se resumen en la Tabla 821
807 hasta un máximo de 400 mg/día. En pacientes con eGFR < 30 S5. 822
808 mL/m2 /1,73 m2 (incluido trasplantados) o en diálisis, se debe

809 mantener la HCQ, reduciendo la dosis hasta 50%, sin sobrepa- Justificación 823
810 sar 200 mg/día (tabla 5). Los antimaláricos interfieren con la función de las células 824
811 Se debe realizar un examen oftalmológico antes de iniciar inmunocompetentes mediante el bloqueo, entre otros meca- 825
812 el tratamiento con HCQ. En pacientes sin factores de riesgo de nismos, de la señal TLR 7 y 9 de las células dendríticas, 826
813 retinopatía, reevaluar a los cinco años y posteriormente cada inhibiendo la producción de interferón-␣ y disminuyendo la 827
814 año para descartar toxicidad macular. En pacientes con facto- producción de las citocinas proinflamatorias. Todo ello tiene 828
815 res de riesgo de retinopatía la revisión debe ser anual desde el un papel crucial en la patogénesis de LES4,71,72 . El antimalá- 829
816 principio. rico más empleado por mayor eficacia y menor toxicidad es 830
817 Se recomienda realizar seguimiento cardiológico de los la HCQ. Su administración reduce los brotes lúpicos e incre- 831
818 pacientes tratados con antipalúdicos y, en caso de aparición menta la supervivencia de pacientes con LES. También protege 832
819 de eventos adversos, retirar el fármaco. Ante anomalías neu- del daño irreversible de órganos, disminuye la pérdida de masa 833
820 romusculares también se recomienda retirar el fármaco. Los ósea y reduce el riesgo de trombosis en pacientes con SAF72–75 . Q6 834
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835 En pacientes con NL, la HCQ retrasa el inicio del daño renal, La dosis, el régimen de disminución gradual y la duración 893
836 se asocia inversamente con el desarrollo de ERC estadio ≥ 3, de los esquemas de corticoides varían considerablemente y se 894
837 previene los brotes renales, prolonga la remisión durante el basan en gran medida en opinión. En estudios prospectivos 895
838 tratamiento concomitante con MMF y mejora el pronóstico recientes se han administrado dosis reducidas de corticoides 896
839 renal76 . En el estudio LUMINA se compararon los pacientes orales precedidos por pulsos intravenosos de metilpredniso- 897
840 que desarrollaban durante el seguimiento NL con los que no lona en el tratamiento de inducción. 898
841 la presentaron; los pacientes que tomaban HCQ presenta- En las clases III, IV y III-IV/V sugerimos un esquema con 899
842 ban menos frecuencia de NL clase IV menos actividad de la pulsos IV de metilprednisolona (250-500 mg/día) durante tres 900
843 enfermedad y recibían menos dosis de corticoides77 . En otro días consecutivos seguidos de una pauta de dosis reducida. 901
844 estudio, se analizaron 743 pacientes con NL; el uso de antima- Los corticoides deben reducirse a la dosis más baja posible 902
845 láricos se asoció significativamente con una menor aparición durante el mantenimiento, excepto cuando sea necesario con- 903
846 de daño renal, definido como reducción del eGFR < 50% res- trolar las manifestaciones extrarrenales; se podrá considerar 904
847 pecto a la basal y proteinuria > 3,5 g/24 h78 . su interrupción después de que los pacientes hayan mante- 905
848 El tratamiento con HCQ se asocia también a recuperación nido remisión clínica durante al menos 18-24 meses. 906
849 de función renal en pacientes con deterioro de la misma y a

850 una menor probabilidad de ERC79,80 . Una mayor duración del Justificación 907
851 tratamiento con HCQ se ha mostrado factor protector frente a Los corticoides orales constituyen la base del tratamiento del 908
852 la aparición de brotes lúpicos tras la retirada de corticoides80 . LES debido a su elevada eficacia antiinflamatoria. Se utilizan 909
853 En pacientes con ERC se debe mantener el tratamiento con en combinación con fármacos inmunosupresores para el tra- 910
854 HCQ, aunque esta práctica no está muy extendida. Un reciente tamiento de la afección orgánica en el LES, y para prevenir 911
855 análisis del registro americano indica que menos de 30% de la aparición de brotes86 . En relación con su mecanismo de 912
856 los pacientes con NL en diálisis recibían antipalúdicos81 . En acción, se han descrito dos vías: genómica y no genómica87 . 913
857 pacientes con eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 (incluidos pacientes La vía genómica se activa mediante la unión del 914
858 trasplantados) se debe realizar ajuste de dosis, ya que HCQ se glucocorticoide a un receptor intracelular, con posterior inter- 915
859 metaboliza por vía renal. Esto hace que la toxicidad asociada nalización en el núcleo, e impedir la expresión de genes que 916
860 a estos fármacos aumente en insuficiencia renal, ya que se participan de la respuesta inflamatoria, un proceso deno- 917
861 asocia con la dosis acumulada82 . Aunque no hay un consenso minado «transrepresión». Al mismo tiempo, se estimula la 918
862 acerca de la dosis adecuada en los pacientes con eGFR < 30 transcripción de moléculas vinculadas con la gluconeogé- 919
863 mL/min/m2 , una reducción de 50% de la dosis con una dosis nesis, el metabolismo lipídico y óseo, proceso denominado 920
864 máxima de 200 mg/día es una aproximación razonable. En la «transactivación», responsable de la mayoría de los efectos 921
865 tabla 5 se indican las recomendaciones acerca de la dosis de adversos88 . La vía genómica requiere horas para empezar a 922
866 HCQ en pacientes con LES. hacer efecto, la no genómica es más rápida y potente. Así, con 923
867 La HCQ es bien tolerada y raramente hay que retirar el dosis superiores a 30 mg/día de prednisona o equivalente, el 924
868 tratamiento por reacciones adversas. Ocasionalmente puede receptor intracelular está ocupado al 100%, por lo que dosis 925
869 causar cambios pigmentarios en la mácula, pudiendo dar mayores no tendrán más efecto. 926
870 lugar a pérdida de visión. Para reducir el riesgo de maculopa- La vía no genómica se activa a partir de dosis de 100 mg de 927
871 tía se recomienda realizar una revisión oftalmológica al inicio prednisona o equivalente y tiene un efecto antiinflamatorio 928
872 del tratamiento. En caso de ausencia de factores de riesgo para más rápido e intenso, máximo a partir de dosis de 250 mg89 . 929
873 maculopatía se recomienda repetir la revisión a los cinco años No existen ensayos clínicos en los que se compare la efica- 930
874 y, posteriormente anual. En presencia de al menos un factor cia de diferentes dosis de prednisona, por lo que la pauta de 931
875 de riesgo (dosis > 5 mg/kg/día, duración del tratamiento más 1 mg/kg/día no está basada en evidencias clínicas, aunque es 932
876 de 5 años y presencia de eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 , la revisión la más empleada. Lo mismo ocurre con dosis altas de pred- 933
877 se realizará anualmente desde el inicio83,84 . nisona. Así, en pacientes que presentan un síndrome clínico 934
878 La HCQ puede producir alteraciones cardiacas, fundamen- de glomerulonefritis rápidamente progresiva y/o cuando hay 935
879 talmente hipertrofia ventricular izquierda con alteraciones de manifestaciones extrarrenales graves, de forma rutinaria se 936
880 la conducción y cardiomiopatías. La elevación de LDH y tro- administran hasta tres dosis diarias de 500 mg cada una (rango 937
881 ponina suelen ser los signos iniciales que alerten sobre la 250-500 mg/día) de 6-metilprednisolona. 938
882 presencia de estas alteraciones, que se confirman mediante la En la mayoría de los ensayos clínicos, los corticoides se uti- 939
883 realización de ECG, ecocardiografía o resonancia magnética85 . lizan en combinación y con escasas restricciones, sin tener 940
884 Cuando aparecen las alteraciones cardiológicas es indicación en cuenta sus posibles efectos en el grado de respuesta o 941
885 de retirada del fármaco83 . Otro efecto adverso que requiere la en la toxicidad. Debido a la ausencia de estudios al respecto 942
886 retirada del tratamiento con antipalúdicos es la miopatía o la no es posible afirmar que dosis inferiores tengan una efica- 943
887 neuropatía periférica. cia similar. Sin embargo, datos indirectos que sugieren que 944
dosis menores a 1 mg/kg/día son eficaces para el control 945
888 Corticoides de manifestaciones graves del lupus90–92 . Así, algunos gru- 946
pos han demostrado que dosis de prednisona inferiores a 30 947
889 Recomendaciones mg/día con rápido descenso hasta 5 mg/día, combinada con 948
890 Los corticoides se utilizan en todos los regímenes de trata- ciclofosfamida (CYC), HCQ e IECAs son al menos tan eficaces 949
891 miento actuales de LN. Estos medicamentos tienen efectos como pautas con dosis superiores, con la ventaja adicional de 950
892 inmunosupresores y antiinflamatorios de acción inmediata. tener menor toxicidad. Para minimizar los efectos secundarios 951
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952 debido a la alta exposición acumulativa a los corticoides, hay superiores a 5 mg/día43 . En las situaciones de mayor gravedad 1012
953 un uso creciente de pulsos iniciales IV seguidos de una dosis o necesidad de una respuesta rápida, deberíamos recurrir a 1013
954 inicial más baja y/o una disminución más rápida de los corti- los pulsos de metilprednisolona. 1014
955 coides orales93 . Los resultados de un análisis retrospectivo del

956 estudio de manejo del lupus Aspreva (ALMS) y del ensayo de Ciclofosfamida 1015
957 fase 2 AURA-LV, sugieren que las dosis de corticoides y micofe-

958 nolato menores a las utilizadas en el ALMS podrían ofrecer una Recomendaciones 1016
959 mejor seguridad a largo plazo94 . En general, existe una tenden- La CYC por vía intravenosa es uno de los fármacos de elec- 1017
960 cia hacia la reducción de la exposición a los corticoides95 . ción en el tratamiento de la NL clase III-IV (con o sin clase V 1018
961 De esta manera, para el tratamiento y control de manifes- asociada) en la fase de inducción. Se recomienda su uso pre- 1019
962 taciones no graves del LES se han propuesto dosis de 2,5-5 ferentemente a dosis bajas, por ciclos cortos y asociada al uso 1020
963 mg/día, aunque es prematuro recomendar estos regímenes, de corticoides (pauta Eurolupus). La CYC está especialmente 1021
964 ya que no se han comparado entre sí en ensayos clínicos indicada en casos de no adherencia a tratamientos por vía 1022
965 prospectivos. En relación con los efectos secundarios de los oral. En casos de no respuesta o resistencia a otros tratamien- 1023
966 corticoides, se ha comprobado que la exposición prolongada a tos administrados, con evidencia de actividad inmunológica 1024
967 estos se asocia con una morbilidad irreversible y significativa y/o histológica, se pueden utilizar dosis más altas de CYC 1025
968 de daño orgánico96 . Una dosis acumulada de prednisona oral (pauta NIH). Los diferentes regímenes de tratamiento con CYC 1026
969 de 36,5 g (equivalente a 10 mg/día durante 10 años) aumenta se resumen en la Figura S2. 1027
970 dos veces el riesgo de fracturas osteoporóticas, cataratas y La dosis y la duración del tratamiento de CYC oral o 1028
971 enfermedad coronaria97 . En situaciones donde se mantienen intravenosa, según la pauta de los NIH, siempre deberán ser 1029
972 dosis ≥ 60 mg/día, el riesgo de necrosis avascular y accidente ajustadas a la función renal, la edad y las comorbilidades 1030
973 cerebrovascular aumenta 1,2 veces por cada dos meses de tra- del paciente, para minimizar sus efectos tóxicos indeseables 1031
974 tamiento. Por el contrario, los pulsos de metilprednisolona no (tabla 6 y Tabla S6). 1032
975 se han relacionado con ninguna de estas complicaciones, aun-

976 que se ha descrito una posible afección neurológica. Se ha Justificación 1033
977 descrito una relación entre dosis de prednisona oral y daño Mecanismo de acción y efectos biológicos. La CYC es un agente 1034
978 irreversible, que aumenta de manera significativa a partir de alquilante derivado de la mecloretamina, metabolizada por 1035
979 6 mg/día98 . el hígado (citocromo P450) y tejidos periféricos en mostaza 1036
980 En relación con los efectos secundarios a largo plazo, fosforamida (principio activo) y acroleína (metabolito urina- 1037
981 se observó que estos aumentaban a partir de los cinco rio que produce cistitis hemorrágica). La administración por 1038
982 años de tratamiento y se mantenían hasta 15 años99 . En vía oral tiene alta biodisponibilidad (> 75%) y eficacia clínica 1039
983 el caso de pacientes embarazadas, la utilización de predni- similar a la vía intravenosa. El 80% se metaboliza por el hígado 1040
984 sona se ha asociado con hipertensión, preeclampsia, diabetes y 20% tiene excreción renal. Produce inmunosupresión, dis- 1041
985 y prematuridad100 . Como estrategia para reducir los efectos minuyendo la población de células T (CD4 + > CD8 +) y la 1042
986 secundarios, sería una dosis diaria de prednisona (o equi- función de células B en 30-40% y la síntesis de autoanticuerpos 1043
987 valente) ≤ 7,5 mg, tras la inducción. En un reciente ensayo patogénicos. 1044
988 controlado abierto (evaluación de la interrupción del trata- La evidencia del beneficio de la CYC como agente inmuno- 1045
989 miento con corticoides de mantenimiento en el ensayo de supresor en la NL activa y proliferativa proviene de estudios 1046
990 lupus sistémico en reposo [CORTICOLUP]) en 124 pacientes con pioneros de los NIH de los EE. UU. de los años 70-90, 1047
991 LES estable y quiescente (antecedentes de NL en 34 y 41%, res- cuando se demostró la superioridad de este fármaco por vía 1048
992 pectivamente), se comparó la continuación de la prednisona 5 intravenosa asociado a corticoides respecto al uso de solo cor- 1049
993 mg/día vs a su interrupción, y se observó una tasa de exacerba- ticoides, sobre la supervivencia renal a medio y largo plazo. 1050
994 ción significativamente mayor en aquellos que suspendieron Desafortunadamente, las dosis utilizadas y la duración del tra- 1051
995 la prednisona101 . Gran parte de las complicaciones irreversi- tamiento (hasta dos años) favorecieron el desarrollo de efectos 1052
996 bles y que tienen un efecto negativo sobre la supervivencia secundarios importantes, principalmente intolerancia al fár- 1053
997 tienen relación con los corticoides orales y dosis por encima maco, infertilidad prematura e infecciones graves91,102–105 . 1054
998 de 5 mg/día incrementan el riesgo de daño orgánico. También Más recientemente, el ensayo The Euro-Lupus Nephritis Trial 1055
999 hay que destacar el importante impacto estético que ocasiona (ELNT o Eurolupus) demostró en una población caucásica, con 1056
1000 la prednisona. NL activa (clases III, IV y V), función renal basal conservada 1057
1001 Por tanto, la prescripción de corticoides se debe realizar (creatinina sérica 1,15 ± 0,66 mg/dL) y proteinuria subnefrótica 1058
1002 teniendo en cuante el equilibrio riesgo-beneficio, y utilizar (3,0 ± 2,4 g/24 h), que dosis más bajas de CYC (3 g) y duraciones 1059
1003 esquemas que permitan ahorrar corticoides de manera pre- más cortas de tratamiento (tres meses) seguidas por azatio- 1060
1004 coz. Existen situaciones donde se debería valorar utilizar dosis prina, eran igual de efectivas que dosis altas de CYC durante 1061
1005 mínimas de corticoides o incluso evitar su uso: diabetes, obe- seis meses, sobre la remisión clínica y la progresión a ERC ter- 1062
1006 sidad (índice de masa corporal [IMC] > 30 kg/m2 ), infecciones minal a corto (41 meses) y largo plazo (115 meses)90,106 . El perfil 1063
1007 latentes (por ejemplo, hepatitis vírica, TBC), úlcera péptica de seguridad en general fue similar en ambos grupos, con más 1064
1008 activa, enfermedad psiquiátrica no controlada y en otras infecciones en el grupo de CYC con dosis altas y más episodios 1065
1009 situaciones de riesgo. Como propuesta, debe cuestionarse la de cáncer y fallecimientos en el grupo con dosis bajas, aun- 1066
1010 necesidad de dosis altas de prednisona en la inducción y ase- que sin diferencias significativas. El predominio de población 1067
1011 gurar el rápido descenso hasta dosis de mantenimiento no caucásica y con función renal basal preservada no permite 1068
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Tabla 6 – Ajuste de dosis de ciclofosfamida según las características del paciente

Ajuste de dosis según la edad, peso y función renal
Ciclofosfamida IV (dosis por bolo) Ciclofosfamida oral (dosis diaria)

eGFR (mL/min/1,73m2 ) eGFR (mL/min/1,73m2 )
Edad ≥ 30 < 30 ≥ 30 < 30

< 60 años 15 mg/kg 12,5 mg/kg 2,0 mg/kg/día 1,5 mg/kg/día
60-70 años 12,5 mg/kg 10 mg/kg 1,5 mg/kg/día 1,0 mg/kg/día
> 70 años 10 mg/kg 7,5 mg/kg 1,0 mg/kg/día 0,5 mg/kg/día
Ajuste de dosis según la superficie corporal y función renal
Dosis de ciclofosfamida IV: 0,5-1,0 g/m2 superficie corporal (SC)
Reducir entre 20-25% de dicha dosis si eGFR < 60 mL/min/1,73m2
Cálculo de la SC (m2 ) = (peso en kg x altura en cm/3.600)0.5
La corrección de la dosis sólo se realiza para los regímenes de los NIH (oral e intravenoso).
En la pauta Eurolupus, el paciente recibe seis dosis fijas de ciclofosfamida (500 mg IV/dosis) cada 15 días, durante 3 meses.
eGFR: tasa de filtrado glomerular estimada; SC: superficie corporal.
1069 extrapolar estos resultados a otros grupos étnicos (negros, lati- Justificación 1107
1070 noamericanos, asiáticos) o a formas más agresivas, donde es El MMF es un inhibidor potente, selectivo y reversible de 1108
1071 posible que los clínicos se inclinen a dar dosis de CYC más la enzima IMPDH (ionosinmonofosfato-deshidrogenasa), una Q7 1109
1072 altas y durante más tiempo. enzima clave en la vía de síntesis de novo de las purinas 1110
1073 La CYC oral es un régimen efectivo para alcanzar RC a necesarias para la expansión clonal de las células B y T y, 1111
1074 corto y largo plazo, incluso comparado con micofenolato, por tanto, para la inmunidad mediada por células T y la 1112
1075 pero aumenta el riesgo de efectos adversos dado que supone síntesis de anticuerpos. El mecanismo de acción del MPA 1113
1076 tres veces más dosis acumulada de CYC que los regímenes afecta principalmente a los linfocitos, ya que otras célu- 1114
1077 intravenosos49 . Es el régimen menos utilizado, pero con dosis las son capaces de emplear vías alternativas de rescate 1115
1078 adecuadamente corregidas, es una alternativa válida. para sintetizar nucleótidos. La utilización de MMF se aso- 1116
1079 La evidencia publicada desde los años 70, ha posicionado a cia con efectos adversos principalmente hematológicos o 1117
1080 la CYC como un fármaco de primera línea en la terapia inicial gastrointestinales111 . 1118
1081 o de inducción de la NL proliferativa (clases III y IV ± V), inclu- El MPA es un profármaco con cubierta entérica, diseñado 1119
1082 yendo las formas más agresivas (rápidamente progresivas) para mejorar la tolerancia gástrica al fármaco puesto que la 1120
1083 o en casos resistentes a otros tratamientos inmunosupreso- liberación del ácido micofenólico se produce en el estómago en 1121
1084 res. Las recomendaciones más recientes abogan por dosis el caso de MMF, y en el intestino delgado en el caso del MPA. Los 1122
1085 más bajas y tratamientos más cortos, remarcando que debe- pacientes en tratamiento con MMF pueden ser convertidos de 1123
1086 rán ajustarse siempre a las características individuales de los forma segura a MPA, en la conversión hay que considerar que 1124
1087 pacientes107,108 . como consecuencia de las diferencias en su peso molecular, la 1125
dosis de 720 mg de MPA libera una cantidad similar de ácido 1126
micofenólico a la que liberan 1.000 mg de MMF112 . 1127

1088 Efectos adversos de la CYC. Los efectos adversos están relacio- El MMF/MPA está contraindicado durante la gestación, por- 1128
1089 nados directamente con la dosis administrada, la dosis total que aumenta el riesgo de malformaciones congénitas y de 1129
1090 acumulada, la duración del tratamiento y las comorbilidades aborto espontaneo. Aunque se desconoce si se elimina a través 1130
1091 del paciente. Los más frecuentes y precoces son citopenias, de la leche materna, no se recomienda su uso durante la lac- 1131
1092 problemas gastrointestinales, infertilidad e infecciones, mien- tancia materna. Así mismo se recomienda que las personas, 1132
1093 tras que a largo plazo se incrementa el riesgo de neoplasias. tanto hombres como mujeres que toman este fármaco, adop- 1133
1094 La tabla S6 muestra los efectos adversos asociados al uso de ten medidas anticonceptivas eficaces durante su tratamiento 1134
1095 CYC, las medidas preventivas y los factores de riesgos más y hasta 90 días después de su suspensión111 . 1135
1096 importantes para su aparición42,109,110 . Varios estudios han mostrado que el tratamiento con MPAA 1136
combinado con corticoides tiene una eficacia similar en la res- 1137
puesta renal a la CYC tanto oral como en pulsos, cuando se 1138

1097 Micofenolato mofetil y análogos del ácido micofenólico administra durante la inducción113–115 , reservándose el uso de 1139
la CYC en bolos en pacientes con mala adhesión al tratamiento 1140

1098 Recomendaciones oral. Existe cierta tendencia en la práctica habitual a aconse- 1141
1099 El mofetil micofenolato (MMF)/ácido micofenólico (MPA), con jar el uso de CYC a pacientes con formas de presentación más 1142
1100 posibles diferencias étnicas, es junto a la CYC y los corticoides, agresivas desde el punto de visto clínico, con deterioro rápi- 1143
1101 uno de los fármacos de elección en el tratamiento de la NL damente progresivo de la función renal, o desde el punto de 1144
1102 clase III-IV en la fase de inducción. vista histológico con la presencia de semilunas y/o necrosis. 1145
1103 Los MPAA son el tratamiento de elección como manteni- Sin embargo, en los ensayos clínicos estos pacientes han sido 1146
1104 miento de la NL. Durante la gestación está contraindicado. mayoritariamente eliminados y, por tanto, no hay evidencia de 1147
1105 La dosis recomendada para la inducción es 2 g/día (MPA superioridad de ningún tratamiento para este tipo de pacien- 1148
1106 1,44-2,16 g/día) y de 1-2 g/día para la fase de mantenimiento. tes. En análisis post hoc del estudio ALMS, el uso de CYC a 1149
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1150 largo plazo consiguió de forma no significa un menor número La CsA es un péptido antibiótico lipofílico que forma un 1207
1151 de recaídas y mejor pronóstico a largo plazo. complejo con la ciclofilina, inhibiendo a la calcineurina e 1208
1152 Por el contrario, el MMF/MPA ha demostrado superioridad inactivando al factor nuclear de transcripción de linfocitos T, 1209
1153 en pacientes con ancestros latinoamericano; en pacientes de necesario para la síntesis de citocinas proinflamatorias como 1210
1154 ascendencia africana demostró superioridad numérica aun- la IL-2, IL-3, IL-6, TGF-␤ e IFN-␥. A nivel podocitario bloquea la 1211
1155 que sin significación estadística y, por el contrario, demostró defosforilación de la sinaptopodina dependiente de calcineu- 1212
1156 inferioridad (numérica, no estadísticamente significativa) en rina, evitando su degradación mediada por la catepsina L. Esto 1213
1157 población asiática49 . Su uso estaría especialmente indicado preserva el citoesqueleto de actina y disminuye la aparición de 1214
1158 en pacientes con problemas a priori de infertilidad, con dosis proteinuria118–120 . 1215
1159 acumulada moderada de CYC. El TAC es un antibiótico macrólido producido por el Strep- 1216
1160 Aunque la experiencia clínica ha mostrado que el MMF es tomyces tsukubaensis, estructuralmente diferente a la CsA, 1217
1161 bien tolerado con escasos efectos secundarios, la incidencia de pero con un mecanismo de acción similar, uniéndose a 1218
1162 efectos secundarios reportados en el ensayo clínico ALMS fue la proteína de unión del FK (FKBP). Es 10-100 veces más 1219
1163 similar entre ambos, aunque con distinto perfil. El número de potente que la CsA117–119 . Produce los mismos efectos bio- 1220
1164 muertes en el grupo que incluyo MMF fue de nueve y cinco en lógicos y tiene las mismas indicaciones clínicas que la 1221
1165 el grupo que incluyó CYC, la mayoría de ellas relacionadas con CsA. 1222
1166 complicaciones infecciosas. En estudios realizados en pobla- La VCS es un análogo modificado de la CsA aprobado 1223
1167 ciones sin NL que recibieron tratamiento con MMF, se observó recientemente para el tratamiento de la NL. Su mecanismo 1224
1168 que la dosis de 3 g/día (la usada en el estudio ALMS) se asoció de acción es idéntico a la CsA, con mayor potencia inmuno- 1225
1169 a más efectos adversos sin mejorar su eficacia. supresora y mejor tolerabilidad. No modifica los niveles de 1226
1170 Durante el mantenimiento, el MMF/MPA ha demostrado micofenolato, no requiere monitorización ni ajuste de dosis 1227
1171 ser superior a la azatioprina para consolidar la respuesta al y produce menos nefrotoxicidad120 . Las propiedades farma- 1228
1172 tratamiento de inducción y prevenir las recaídas en los años cológicas y los efectos biológicos de cada uno se muestran en 1229
1173 siguientes116 . También mostró menos efectos secundarios a la Tabla S7. 1230
1174 largo plazo: leucopenia y elevación de transaminasas. La aza- La CsA reduce significativamente los niveles de proteinu- 1231
1175 tioprina puede ser una alternativa, cuando el MMF/MPA no ria y la actividad lúpica104,121–123 . Su corta duración (seis a 12 1232
1176 está disponible, cuando el paciente es intolerante, o durante meses), las recaídas posretiro y su nefrotoxicidad limitan su 1233
1177 la gestación. uso generalizado. Tiene una eficacia comparable a la azatio- 1234
prina como terapia de mantenimiento124 . 1235
1178 Inhibidores de la calcineurina (ICN) (ciclosporina, Tacrolimus ha demostrado fundamentalmente en pobla- 1236
1179 tacrolimus, voclosporina) ción china, que disminuye más precozmente la proteinuria 1237
que la CYC con un aceptable perfil de segurida125-127 y es tan 1238
1180 Recomendaciones eficaz como micofenolato en la terapia de inducción128–130 . 1239
1181 Los ICN (ciclosporina o tacrolimus) han demostrado una efi- A 10 años de seguimiento la terapia tacrolimus-azatioprina 1240
1182 cacia similar al tratamiento con micofenolato o CYC en el es comparable a micofenolato-azatioprina en RC a los 6 1241
1183 tratamiento de inducción. Por ello se emplean asociados a cor- meses, brotes renales y extrarrenales y supervivencia renal131 . 1242
1184 ticoides como terapia inicial en NL clases III y IV (con o sin clase Más recientemente, la llamada «multitarged therapy» (tera- 1243
1185 V asociada), en pacientes que desarrollen intolerancia, efectos pia triple con corticoides, micofenolato y tacrolimus) mostró 1244
1186 adversos o respuesta limitada al micofenolato y en quienes el también en población asiática que es una opción válida 1245
1187 uso de CYC no es una opción terapéutica. como tratamiento de inducción, utilizando menos dosis de 1246
1188 La terapia combinada, triple terapia o «multitarget therapy» inmunosupresores y con mejor perfil de seguridad que la 1247
1189 (corticoides, micofenolato e ICN) ha demostrado superioridad CYC, aunque algunos estudios mostraron mayor incidencia 1248
1190 significativa frente a corticodes y CYC en pauta NIH o a cor- de infecciones132,133 . Un metaanálisis reciente confirmó el 1249
1191 ticoides y micofenolato como tratamiento de inducción en beneficio de la terapia «multitarget» para alcanzar RC y/o RP, 1250
1192 pacientes con NL clases III y IV (con o sin clase V). La Figura S3 mejoría en los parámetros inmunológicos, disminución en 1251
1193 muestra diversas pautas de tratamiento con ICN, así como los la actividad lúpica y menos eventos adversos que la CYC, 1252
1194 efectos adversos más frecuentes. excepto en hipertensión134 . Como terapia de mantenimiento 1253
1195 La triple terapia con voclosporina, corticoides y mico- ha demostrado en pacientes chinos tasas similares de res- 1254
1196 fenolato ha demostrado superioridad significativa frente a puesta completa y de recaída renal que la azatioprina, pero 1255
1197 corticoides y micofenolato para inducir remisión en pacien- con menos efectos adversos no graves93 . 1256
1198 tes con NL clases III y IV (con o sin clase V asociada) con una La VCS es un análogo de la CsA con mayor potencia inmu- 1257
1199 tasa de filtrado glomerular basal estimada igual o mayor a 45 nosupresora que no altera los niveles de micofenolato120 . El 1258
1200 mL/min/1,73 m2 , permitiendo una reducción rápida en la dosis estudio multicéntrico de fase 2 AURA-LV, mostró que la voclos- 1259
1201 de los corticoides. porina oral a dosis de 23,7 mg cada 12 h durante 48 semanas, 1260
y añadida al tratamiento estándar, fue superior a placebo en 1261
1202 Justificación respuesta completa a las 24 y a las 48 semanas (32,6 vs. 19,3% 1262
1203 Mecanismo de acción y efectos biológicos. Los inhibidores de y 49,4 vs. 23.9%, respectivamente). No se observó nefrotoxici- 1263
1204 la calcineurina son fármacos inmunosupresores que com- dad con voclosporina, pero hubo más eventos adversos graves 1264
1205 prenden a la ciclosporina A (CsA), el tacrolimus (TAC) y la (28,9 vs. 15,9%), incluyendo muertes no relacionadas al fár- 1265
1206 voclosporina (VCS). maco en los primeros dos meses de tratamiento. El estudio 1266
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1267 de fase 3 AURORA 1, realizado en 357 pacientes nefróticos el fármaco si necesario. No hay datos específicas en cuanto a 1324
1268 con nefrtis lúpica activa y con eGFR basal ≥ 45 mL/min/1,73 la reducción de dosis en insuficiencia renal, pero sí se reco- 1325
1269 m2 confirmó la superioridad de voclosporina oral respecto a mienda ajuste de la misma a criterio clínico y en función de 1326
1270 placebo luego de un año de tratamiento para inducir RC y RP respuesta43,137 . 1327
1271 (41 vs. 23% y 70 vs. 52%, respectivamente)135 . Este beneficio El principal efecto adverso de la azatioprina es la depresión 1328
1272 fue consistente en diversos grupos étnicos, independiente de de la médula ósea, la cual es reversible y dependiente de la 1329
1273 la edad y la clase histológica. También indujo una reducción dosis utilizada. Se expresa habitualmente como leucopenia, 1330
1274 más precoz de la proteinuria (< 0,5 mg/mg). Importantemente, aunque también puede producir anemia o trombocitopenia. 1331
1275 no hubo diferencias en los eventos adversos ni en muertes. Se recomienda monitorización estrecha del hemograma al ini- 1332
1276 Voclosporina no indujo descontrol metabólico ni nefrotoxici- cio del tratamiento o tras el aumento de dosis136 . 1333
1277 dad. Está pendiente evaluar el riesgo de recaídas, así como su Ocasionalmente, el fármaco puede producir náuseas, 1334
1278 efectividad y seguridad a largo plazo, la posible nefrotoxicidad vómitos y molestias gastrointestinales, que generalmente 1335
1279 subclínica mediante biopsia renal y su eficacia para casos más desaparecen si la toma del medicamento es después de 1336
1280 graves. las comidas. En un pequeño porcentaje de pacientes se ha 1337
1281 Los efectos adversos son numerosos y comunes para descrito alteración de la bioquímica hepática, con patrón 1338
1282 todos los ICN, aunque puede haber ciertas diferencias entre de colestasis, por lo que también se recomienda monito- 1339
1283 ellos. En general inducen nefrotoxicidad, hiperpotasemia, rización analítica de las enzimas hepáticas y, raramente, 1340
1284 hipomagnesemia, hiperuricemia, hipertensión, hipergluce- pancreatitis136 . 1341
1285 mia, hiperlipidemia, molestias gastrointestinales, disfunción Los pacientes con déficit de tiopurina S-metiltransferasa 1342
1286 hepática, hirsutismo, hiperplasia gingival, tremor distal, cefa- (polimorfismos genéticos) y aquellos con fenotipo metabo- 1343
1287 lea alteración del estado mental, convulsiones, incremento de lizador lento para NUDT15 presentan un mayor riesgo de 1344
1288 infecciones y posible desarrollo de neoplasias117 . La inciden- toxicidad hematológica por azatioprina138,139 , pero no está 1345
1289 cia de nefrotoxicidad, hipertensión y alteraciones metabólicas estudiado si hay beneficio en realizar un estudio genético de 1346
1290 es menor con voclosporina120,135 . los mismos previamente a iniciar este tratamiento. 1347
La mayor interacción farmacológica para tener en cuenta 1348
1291 Azatioprina cuando se inicia azatioprina es el alopurinol, ya que su admi- 1349
nistración conjunta incrementa significativamente el riesgo 1350
1292 Recomendaciones de efectos adversos de la azatioprina. La administración con- 1351
1293 La azatioprina no es un fármaco de primera elección en NL. Es junta se debe evitar y, en caso de ser necesaria, se ha de 1352
1294 una buena opción como sustituto del MMF/MPA en pacientes reducir la dosis de azatioprina significativamente (50-75%) y 1353
1295 intolerantes o en mujeres gestantes. hacer monitorización estrecha (hemograma a las dos sema- 1354
1296 La dosis de inicio de azatioprina en nefritis lúpica es de 1,5- nas y mensual durante los tres primeros meses al menos). No 1355
1297 2 mg/kg/día. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis se hay suficiente experiencia publicada sobre el uso conjunto de 1356
1298 ha de ajustar a criterio clínico en función de respuesta hema- azatioprina y febuxostat140 . 1357
1299 tológica. Actualmente, la azatioprina no es un fármaco de primera 1358
1300 El principal efecto adverso de la azatioprina es la depresión elección en NL, ya que el MMF/MPA ha demostrado superiori- 1359
1301 de la médula ósea, que generalmente cursa con leucopenia, dad tanto en inducción como en terapia de mantenimiento a 1360
1302 pero puede aparecer también anemia y/o trombocitopenia. la hora de prevenir recaídas116,141 . Por tanto, el uso de azatio- 1361
1303 Se ha de evitar el uso conjunto de de azatioprina y alopu- prina es una buena alternativa cuando no se dispone de MPAA 1362
1304 rinol por haberse asociado a alto riesgo de mieloablación. (coste económico), en pacientes intolerantes a los MPAA o en 1363
el embarazo. 1364
1305 Justificación En mujeres con NL que deseen gestación o estén emba- 1365
1306 La azatioprina es un agente inmunosupresor, análogo de la razadas, la azatioprina es una buena opción, ya que, aunque 1366
1307 6-mercaptopurina, que actúa como antimetabolito, interfi- atraviesa la placenta, el hígado fetal carece de la enzima que 1367
1308 riendo con la síntesis de las purinas, deteniendo el ciclo convierte a la azatioprina en 6-mercaptopurina, su metabolito 1368
1309 celular y reduciendo la secreción de IL-2. El efecto de la 6- activo, y por tanto, no produce efectos a nivel fetal. La exposi- 1369
1310 mercaptopurina, que obtiene a partir de la azatioprina a través ción a azatoprina sí se ha relacionado con aumento de riesgo 1370
1311 de diferentes rutas metabólicas, entre la que destaca la de la de bajo peso al nacimiento y parto pretérmino142 . 1371
1312 xantina-oxidasa, causa una reducción de la síntesis de purina

1313 intracelular, lo que resulta en una disminución de los linfoci-
1314 tos T y B circulantes. También es responsable de la apoptosis Rituximab y otros anti-CD20 1372
1315 de linfocitos T circulantes136 .

1316 La dosis inicial de azatioprina en NL suele ser 1,5-2 Recomendaciones 1373
1317 mg/kg/día, y se recomienda monitorización del hemograma Aunque no se ha demostrado en ensayos clínicos controla- 1374
1318 a las dos semanas de inicio del tratamiento. Las dosis máxi- dos, rituximab puede ser una alternativa eficaz y segura para 1375
1319 mas son de 3-3,5 mg/kg/día. Durante el incremento de dosis, se el tratamiento de la NL refractaria al tratamiento de primera 1376
1320 recomienda un hemograma cada cuatro a seis semanas y, tras línea. 1377
1321 alcanzar una dosis estable, al menos cada tres meses durante En los próximos años, deberá establecerse el perfil del 1378
1322 el primer año. En caso de que el paciente presente leucopenia paciente con NL candidato al tratamiento con nuevos agentes 1379
1323 o plaquetopenia, la dosis se ha de reducir en 50 mg o retirar anti-CD20 como el obinutuzumab.
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1380 Justificación requerir tratamiento. Los más frecuentes son: 1436
1381 Mecanismo de acción y farmacología. El rituximab es una

1382 inmunoglobulina (Ig) glicosilada constituida por las regiones A) Reacciones durante la infusión o pasadas las dos horas 1437
1383 constantes de las IgG1 humanas y las secuencias de la región siguientes a la primera dosis puede presentarse fiebre, 1438
1384 variable de las cadenas ligeras y pesadas murinas que se une escalofríos y temblores. Otros efectos adversos menos 1439
1385 específicamente al antígeno CD20, una fosfoproteína trans- frecuentes son: rubor y picor en la piel, náuseas y vómi- 1440
1386 membrana no glucosilada que se expresa en los linfocitos tos, cansancio, cefalea, dificultad al respirar, edema de 1441
1387 pre-B y B maduros. la lengua o garganta, picor y congestión nasal, vómi- 1442
1388 El dominio Fab del rituximab se une al antígeno CD20 en la tos o palpitaciones.En algunos pacientes pueden también 1443
1389 superficie de los linfocitos B, mientras que el dominio Fc puede producirse disminución del número de glóbulos rojos, gló- 1444
1390 reclutar efectores de la respuesta inmune para mediar la lisis bulos blancos o de ambos.Si el paciente padece alguna 1445
1391 de los linfocitos B. Los mecanismos posibles de la lisis celular cardiopatía o una angina de pecho, estas podrían empeo- 1446
1392 mediada por efector incluyen citotoxicidad dependiente del rar. Tras la segunda infusión es menos probable que 1447
1393 complemento como resultado de la unión de C1q y la citotoxi- aparezcan estas reacciones. 1448
1394 cidad celular dependiente de anticuerpos mediada por uno o B) Infecciones: se pueden contraer infecciones más fácil- 1449
1395 más receptores Fc␥ de la superficie de los granulocitos, macró- mente después del tratamiento con rituximab. Se han 1450
1396 fagos y células NK. También se ha demostrado que la unión comunicado casos de reactivación de hepatitis B y otras 1451
1397 del rituximab al antígeno CD20 de los linfocitos B induce la enfermedades virales. 1452
1398 muerte celular por apoptosis. C) Leucoencefalopatía multifocal progresiva143–147 . 1453
Obinutuzumab, por su parte, produce muerte directa de 1454

1399 Efectos biológicos. En pacientes con LES se observa una dis-
células B y produce citotoxicidad transmitida por células 1455
1400 minución inmediata del número de linfocitos B en sangre
con dependencia de los anticuerpos significativamente más 1456
1401 periférica después de las dos perfusiones de 1.000 mg de ritu-
alta en comparación con rituximab y también exhibe menor 1457
1402 ximab separadas por un intervalo de 14 días. El número de
dependencia del complemento para el agotamiento de las 1458
1403 linfocitos B en sangre periférica empieza a aumentar desde
células B. Recientemente se ha evaluado en el estudio NOBI- 1459
1404 la semana 24 y la evidencia de repoblación se observa, en la
LITY el papel de obinutuzumab en la NL. Se observaron 1460
1405 mayoría de los pacientes, en la semana 40, independiente-
mejores respuestas renales hasta la semana 104 en pacientes 1461
1406 mente de que rituximab se administre en monoterapia o en
con NL que recibieron obinutuzumab más terapias estándar en 1462
1407 combinación143–145 .
comparación con las terapias estándar solas. El obinutuzumab 1463
1408 Los linfocitos B desempeñan un papel fundamental en la
fue bien tolerado y no se identificaron más efectos colaterales 1464
1409 patogenia del LES, lo que hace que el rituximab, una tera-
que en el grupo control. Estos resultados están pendientes de 1465
1410 pia de depleción de linfocitos B, sea una opción terapéutica
confirmación en el estudio fase 3 REGENCY actualmente en 1466
1411 atractiva en el LES y la NL. A pesar del fracaso en un ensayo
marcha149 . 1467
1412 clínico, rituximab ha mostrado resultados alentadores en el
1413 tratamiento de la NL refractaria al tratamiento en escenarios
Belimumab 1468
1414 clínicos de la vida real. En los metaanálisis, el rituximab ha
1415 demostrado ser eficaz, especialmente en la NL que es refrac-
Recomendaciones 1469
1416 taria al tratamiento estándar. La mayoría de los estudios han
Belimumab, añadido a la terapia estándar de la NL, ha demos- 1470
1417 sido retrospectivos, pero un estudio de cohorte prospectivo
trado superioridad significativa frente a placebo para obtener 1471
1418 observacional de un solo centro demostró la eficacia de un
mejoría de la NL, con un aceptable perfil de seguridad. 1472
1419 régimen ahorrador de corticoides de rituximab y MMF para
Belimumab ha demostrado su eficacia para disminuir las 1473
1420 la NL143–145 . Por otra parte, rituximab puede utilizarse en
manifestaciones clínicas extrarrenales del LES y prevenir 1474
1421 combinación con otros inmunomoduladores como CYC, inhi-
recaídas. 1475
1422 bidores de calcineurina o belimumab y constituye pilar del
1423 tratamiento secuencial en la NL refractaria. Los resultados del
Justificación 1476
1424 registro francés de autoinmunidad y rituximab revelaron una
Belimumab es un anticuerpo monoclonal humano de IgG1␭ 1477
1425 tasa de respuesta de 74% cuando se agregó rituximab a otro
que se une específicamente a la forma soluble de la proteína 1478
1426 agente inmunosupresor146,147 .
estimuladora de linfocitos B humanos (BLyS, también cono- 1479
1427 A pesar de la evidencia reportada de la eficacia del rituxi-
cido como BAFF y TNFSF13B). Los niveles de BLyS son elevados 1480
1428 mab en la enfermedad refractaria, una serie de casos reciente
en algunos pacientes con LES y pueden desempeñar un papel 1481
1429 mostró que cinco de cada siete pacientes no presentaron
en la patogénesis de la enfermedad150 . Belimumab bloquea 1482
1430 mejoría después del rituximab, cuando se acompañó de una
la unión de BLyS soluble (factor de supervivencia de la célula 1483
1431 depleción incompleta de células B148 . De esta forma el papel de
B) inhibe la supervivencia de las células B y reduce la dife- 1484
1432 la monitorización de subpoblaciones linfocitarias para esta-
renciación de células B a células plasmáticas productoras de 1485
1433 blecer la dosis y frecuencia de administración de rituximab
inmunoglobulinas151,152 . Fue aprobado por la Food and Drug 1486
1434 esta aún por aclarar.
Administration (FDA) para los pacientes con LES después de los 1487
resultados de dos estudios en fase 3 (BLISS-52 y el BLISS-76)153 . 1488
1435 Efectos adversos. La mayor parte de estos efectos adversos son En ambos estudios, belimumab demostró una reducción de 1489
de intensidad leve a moderada, pero algunos de ellos pueden ≥ 4 en los índices de actividad del LES (SLEDAI) y la mejora 1490
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1491 en el índice de respuesta al LES (SRI) a la semana 52. Estos el tratamiento de la NL en el momento de redacción de este 1549
1492 estudios excluyeron los pacientes con afectación renal grave documento. 1550
1493 demostrada por biopsia renal. Sin embargo, un estudio post

1494 hoc analizó la respuesta renal de 267 pacientes a lo largo de 52
1495 semanas y demostró reducciones de la proteinuria significa- Justificación 1551
1496 tivamente mayores en los pacientes tratados con belimumab El mejor conocimiento fisiopatológico del LES y de la NL ha 1552
1497 frente a los tratados con placebo, lo que constituyó la prin- provocado que en los últimos años haya aumentado de forma 1553
1498 cipal justificación de la fase III del Estudio Internacional de importante el interés para explorar nuevas dianas terapéuti- 1554
1499 Belimumab en la NL (BLISS-LN)153,154 . cas mediante ensayos clínicos con nuevos fármacos162 . 1555
1500 El BLISS-LN asignó a 448 pacientes con biopsia de NL cla- El interferón es una de estas dianas. Se sabe que participa 1556
1501 ses III-V en proporción 1:1 a belimumab intravenoso 10 mg/kg activamente en la fisiopatología del LES y de la NL, princi- 1557
1502 o placebo añadido a la terapia estándar (corticoides orales y palmente el interferón tipo 1. Es por este motivo que se ha 1558
1503 MMF o CYC IV seguido de azatioprina durante un total de 104 considerado de interés bloquear su efecto con la utilización 1559
1504 semanas)155 . La aleatorización se realizó según el régimen de del anifrolumab, un anticuerpo monoclonal anti receptor del 1560
1505 inducción y el grupo racial. Belimumab fue iniciado dentro interferón tipo 1. Los estudios fase III (TULIP-2) en LES han 1561
1506 de las primeras ocho semanas después de la biopsia renal demostrado una mayor eficacia ante placebo, junto al trata- 1562
1507 y fue continuado de forma regular (mensualmente) durante miento estándar de base, en reducción de actividad en lupus 1563
1508 dos años de seguimiento. El objetivo principal del estudio fue moderado-severo. En EE. UU. se ha aprobado su utilización 1564
1509 analizar la respuesta renal (definida como un cociente protei- en este perfil de pacientes. Actualmente ya está finalizado 1565
1510 nuria/creatinina en orina ≤ 0,7 g/g, una reducción del eGFR un estudio fase II en NL, junto a corticoides y micofenolato 1566
1511 no superior a 20% respecto al valor basal o un eGFR ≥ 60 (TULIP-LN study NCT02547922). Los resultados preliminares, 1567
1512 mL/min/1,73 m2 y no precisar tratamiento de rescate) en la a la espera de la publicación definitiva, indican la no conse- 1568
1513 semana 104 del estudio. Al finalizar el estudio, 43% de los cución del objetivo primario de reducción de proteinuria a la 1569
1514 pacientes tratados con belimumab alcanzaron la respuesta semana 52, siendo la tasa de RC a la semana 52 (objetivo secun- 1570
1515 renal en comparación con 32% del grupo placebo (OR 1,6, p = dario) numéricamente mayor con la dosis alta de anifrolumab, 1571
1516 0,03), esta diferencia también fue significativa en la semana 52 aunque sin significación estadística163 . 1572
1517 (47 vs. 35%). Respecto, al criterio de remisión renal completa Otras dianas terapéuticas exploradas actualmente en 1573
1518 (definido como un cociente proteinuria/creatinina ≤ 0,5 g/g, diversos ensayos clínicos son: 1574
1519 una reducción del eGFR no superior al 10% respecto al valor
1520 basal o un eGFR ≥ 90 mL/min/1,73 m2 ), los pacientes tratados • El bloqueo del complemento, con una sólida evidencia de 1575
1521 con belimumab alcanzaron 30% respecto al 20% del grupo pla- su implicación patogénica. Hay ensayos clínicos en NL 1576
1522 cebo (OR: 107, p = 0,02). El grupo de pacientes que recibieron proliferativa en marcha con ravulizumab (un anticuerpo 1577
1523 belimumab tuvieron una menor incidencia de eventos renales monoclonal antiC5; NCT04564339), narsoplimab (un anti- 1578
1524 y/o muerte durante el estudio. Si bien estos resultados pueden cuerpo monoclonal anti-MASP-2; NCT02682407), APL-2 (un 1579
1525 considerarse auspiciosos, cabe destacar que las observacio- inhibidor de C3; NCT03453619) y vemircopan (ALXN2050, un 1580
1526 nes de los análisis de subgrupos destacaron un beneficio del inhibidor oral del factor D; NCT05097989). El eculizumab, el 1581
1527 belimumab para los pacientes que lo recibieron junto al MMF, anticuerpo monoclonal antiC5 con mayor experiencia, no 1582
1528 pero no para los pacientes que recibieron belimumab junto se ha explorado de forma controlada en la NL y se limita su 1583
1529 con CYC/AZ (pacientes con un perfil de enfermedad renal más uso a los casos con SAF y/o signos de MAT refractaria164 . 1584
1530 grave) y en los pacientes de raza negra156,157 . Belimumab no • El bloqueo de coestimulación. Hay ensayos clínicos en NL 1585
1531 demostró beneficio en los pacientes con mayor cuantía de pro- proliferativa con iscalumab (CFZ533, un anticuerpo mono- 1586
1532 teinuria (> 3 g/g)153,154 . Sin embargo, un reciente análisis post clonal antiCD40; NCT03610516), y BI 655064 (un anticuerpo 1587
1533 hoc del BLISS-LN, belimumab presentaba un doble efecto bene- monoclonal antiCD40; NCT03385564 y NCT02770170) 1588
1534 ficioso, disminuía el número de recidivas y enlentecía la caída • Diversas citocinas. Hay ensayos clínicos en NL prolifera- 1589
1535 del eGFR preservando la función renal158 . Por último, cabe des- tiva con secukinumab (anticuerpo monoclonal anti IL-17A; 1590
1536 tacar el papel de belimumab en la reducción o retirada de NCT04181762) y guselkumab (anticuerpo monoclonal anti 1591
1537 los corticoides en el paciente con NL11 y su posible combi- IL-23; NCT04376827). 1592
1538 nación con rituximab en la NL refractaria159,160 . Aunque son
1539 necesarios más estudios para definir el perfil del candidato al
1540 tratamiento con este fármaco161 , belimumab es el primer bio-
1541 lógico autorizado para el tratamiento de la NL, constituyendo Tratamiento de la nefritis lúpica: inducción y
1542 una alternativa eficaz y segura para el tratamiento de la NL. mantenimiento
1543 Otros fármacos Clases I y II 1593
1544 Recomendaciones Recomendaciones 1594
1545 Se recomienda participar e incluir pacientes con NL en ensa- En los casos con NL clase I recomendamos tratamiento con 1595
1546 yos clínicos controlados con tratamientos emergentes para HCQ, medidas nefroprotectoras generales y tratamiento del 1596
1547 poder explorar y consolidar nuevas terapias en esta patolo- LES según las manifestaciones extrarenales que pueda pre- 1597
1548 gía. En la Tabla S8 se resumen los fármacos en estudio para sentar (fig. 4). 1598
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Figura 4 – Actitud terapéutica y medidas generales en las clases histológicas I y II

ARA-II: antagonistas de los receptores de angiotensina II; FRCV: ractores de riesgo cardiovascular; IECAs: inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina; ISN/RPS: International Society of Nephrology/Renal Pathology Society; LES: lupus
eritematoso sistémico; MPAA: análogos del ácido micofenólico; SRAA: sistema renina-angiotensina-aldosterona.
1599 En los pacientes con NL clase II que presenten proteinuria < progresión de la proteinuria a > 1 g/24 h de forma persistente, 1626
1600 1 g/24 h y sedimento urinario normal recomendamos el mismo a pesar de las medidas instauradas con el bloqueo del SRAA 1627
1601 tratamiento que en la NL clase I (fig. 4). optimizado, con o sin hematuria o disfunción renal, aconseja 1628
1602 En los pacientes con NL clase II que presenten proteinuria reconsiderar el diagnóstico con una relectura dirigida de la 1629
1603 > 1 g/24 h y/o sedimento con hematuria de origen glomeru- biopsia renal previa o realizando una nueva biopsia renal para 1630
1604 lar a pesar de bloqueo optimizado del SRAA recomendamos descartar una progresión a formas más severas. En las dife- 1631
1605 reevaluar la biopsia renal o realizar una nueva biopsia para rentes series estudiadas de biopsias repetidas alrededor de 1632
1606 descartar otra clase de NL. Si se confirma una NL clase II, 70-78% de casos de NL no proliferativa progresan a formas 1633
1607 sugerimos añadir al tratamiento general corticoides y MPAA proliferativas o a membranosa, cambiando radicalmente su 1634
1608 durante seis a 12 meses con retirada gradual posterior según abordaje terapéutico y su pronóstico16 . 1635
1609 evolución (fig. 4). La presentación de la NL tipo I y II con síndrome nefró- 1636
tico establecido se considera dentro del entorno de la PL (ver 1637
1610 Justificación apartado Podocitopatía lúpica). 1638
1611 Las NL tipo I y II son consideradas habitualmente formas Las pacientes que tras la reevaluación histológica se man- 1639
1612 leves de afectación renal con un buen pronóstico165 . No exis- tienen en clase II con proteinuria subnefrótica a pesar de un 1640
1613 ten estudios controlados que sustenten una pauta terapéutica bloqueo del SRAA optimizado pueden beneficiarse de pautas 1641
1614 específica en este grupo de pacientes, aunque se recomienda de corticoides en monoterapia o, preferiblemente en combi- 1642
1615 que todos sean tratados de base con una pauta inmuno- nación con otros inmunosupresores como MMF167,168 . 1643
1616 moduladora con HCQ. Hay consenso en que en los casos

1617 con proteinuria leve < 1 g/24 horas se puedan manejar de
1618 forma conservadora instaurando o intensificando el bloqueo Podocitopatía lúpica
1619 del SRAA con IECA o ARA-II independientemente de la PA,
1620 tanto por su efecto renoprotector como por su potencial efecto Recomendaciones 1644
1621 antiinflamatorio165,166 . Además, se deberá insistir en un con-

1622 trol estricto de la PA y la dislipemia y de otros factores de riesgo En los casos diagnosticados de PL recomendamos un tra- 1645
1623 cardiovascular (apartados 3.1 a 3.4). tamiento similar al del síndrome nefrótico por lesiones 1646
1624 Cabe destacar que las clases de NL no son estancas, mínimas, incluyendo corticoides como primera línea de trata- 1647
1625 pudiendo evolucionar y progresar en el tiempo. La presencia o miento, inhibidores de calcineurina como segunda línea en los 1648
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Figura 5 – Tratamiento de la podocitopatía lúpica

CsA: ciclosporina; MPAA: análogos del ácido micofenólico; TAC: tacrolimus.
1649 córticoresistentes y rituximab, CYC (pauta Eurolupus), MPAA La forma colapsante es la variante histológica más agresiva 1671
1650 o inhibidores de calcineurina como alternativas terapéuticas de PL, pudiendo requerir mayor inmunosupresión. Los pacien- 1672
1651 en los córticodependientes o con recaídas frecuentes (fig. 5). tes afroamericanos (variante genética de riesgo alto APOL1) 1673
1652 En los casos de PL córtico-resistentes en los que aparece pueden no responder a la inmunosupresión173,174 . 1674
1653 deterioro de función renal no explicado por otras causas y/o Más de la mitad de los pacientes con PL presen- 1675
1654 hematuria de origen glomerular, recomendamos realización tan recaídas170 y suelen coincidir con las manifestaciones 1676
1655 de nueva biopsia renal para descartar cambio de clase histo- extrarrenales y/o la actividad serológica del LES. No se ha 1677
1656 lógica (fig. 5). observado diferencia en la tasa de recaídas según el grupo his- 1678
tológico de PL. Entre 30-50% de los pacientes con PL presentan 1679
fracaso renal agudo, siendo más probable su aparición en los 1680
1657 Justificación casos de GSFS. 1681
Las recaídas con corticoides (monoterapia) pueden llegar a 1682
1658 Actualmente no existen ensayos clínicos aleatorizados sobre 89,5%, pero disminuyen significativamente a 50% si se asocian 1683
1659 PL. Los estudios observacionales muestran que de manera con otros inmunosupresores175 . 1684
1660 similar al síndrome nefrótico por lesiones mínimas (LM), sue- Al igual que el tratamiento de las LM, se sugiere la adminis- 1685
1661 len responder a ciclos cortos con dosis elevadas de corticoides tración de prednisona en dosis única de 1 mg/kg/día (máximo 1686
1662 (76% RC, 90% RP a las cuatro semanas de tratamiento)169,170 , 80 mg) o dosis única en días alternos de 2 mg/kg (máximo 1687
1663 pero con una elevada tasa de recaídas170,171 . 120 mg). Según el grado de tolerancia, pueden mantenerse 1688
1664 Las formas de PL asociadas a la glomeruloesclerosis focal estas dosis durante un mínimo de cuatro semanas, si se 1689
1665 y segmentaria (GSFS) parecen tener peor respuesta a la logra la RC, hasta máximo 16 semanas si no es así. La 1690
1666 monoterapia con corticoides (RC 22,2%, RP 55,6%) y necesi- reducción de corticoides debe ser lenta, hasta seis meses post- 1691
1667 tar mayor tiempo para alcanzarlas (hasta ocho semanas de remisión176,177 . 1692
1668 tratamiento)172 . Similar a otras patologías glomerulares, en las formas córti- 1693
1669 Esto nos lleva a considerar la combinación de corticoides coresistentes debe plantearse la combinación corticoides-ICN. 1694
1670 con otros inmunosupresores. En pacientes córticosensibles o con recaídas frecuentes, puede 1695
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1696 plantearse la combinación de corticoides con otros inmuno- CYC113 , con mejor perfil de seguridad. Este beneficio se da 1753
1697 supresores, como MPAA, azatioprina, CYC, ICN o rituximab119 . en diversos grupos étnicos, incluyendo población negra e 1754
hispanoamericana115 . Así, son de primera elección en pacien- 1755

1698 Clases III/ IV ± V. Tratamiento inicial o de inducción tes cumplidores y/o cuando la CYC no es una alternativa viable 1756
(fig. 6)42,50 . 1757

1699 Recomendaciones La CYC aún constituye una opción terapéutica de primer 1758
1700 Todos los pacientes con clases III, IV, o III/IV + V deben de orden, especialmente si existe incumplimiento terapéutico o 1759
1701 recibir como tratamiento inicial corticoides (salvo contrain- contraindicaciones a MPAA. Ha demostrado sostenidamente 1760
1702 dicaciones a los mismos) junto con otros inmunosupresores. su superioridad frente a la monoterapia con corticoides para 1761
1703 Como esquema preferente de tratamiento esteroideo sugeri- inducir remisión y preservar la función renal91,105 . Se prefiere 1762
1704 mos pulsos IV de metilprednisolona (250-500 mg/día) durante la administración intravenosa debido a su menor riesgo de 1763
1705 tres días consecutivos seguidos de una pauta de dosis reducida efectos adversos (tabla 6). La vía oral, aunque eficaz, es menos 1764
1706 (prednisona oral o equivalentes 0,5-0,6 mg/kg/día) (tabla 7). utilizada por las mayores dosis y toxicidad acumuladas107,108 . 1765
1707 En los pacientes que presenten proteinuria < 3 g/24 horas, El ensayo clínico «Euro-Lupus Nephritis Trial», realizado en 1766
1708 perfil de buen cumplimiento terapéutico, preocupación por pacientes europeos y predominantemente caucásicos, con 1767
1709 infertilidad o contraindicaciones/intolerancia a la CYC, sugeri- NL clases III, IV o V, demostró que dosis bajas de CYC (500 1768
1710 mos doble tratamiento inmunosupresor inicial con corticoides mg-IV/quincenal durante tres meses), seguido por azatio- 1769
1711 y MPAA (en dosis equivalentes a 2 g/día de micofenolato mofe- prina oral, tienen la misma eficacia clínica e inmunológica 1770
1712 til) (fig. 6). a corto y largo plazo que las dosis altas, con menos riesgo 1771
1713 En los casos con proteinuria < 3 g/24 horas, riesgo de incum- de infecciones90,106 . Aunque esta «pauta Eurolupus» evaluó 1772
1714 plimiento terapéutico o contraindicaciones/intolerancia a pacientes con función renal relativamente preservada y tuvo 1773
1715 MPAA sugerimos doble tratamiento inmunosupresor inicial poca representación de grupos étnicos con presentaciones clí- 1774
1716 con corticoides y CYC intravenosa (pauta Eurolupus). Tras la nicas más agresivas, es un abordaje eficaz, seguro y de uso 1775
1717 administración del sexto y último pulso de CYC se comenzará frecuente en pacientes con NL proliferativa42,50,106 . 1776
1718 tratamiento con MPAA o azatioprina en caso de intolerancia a Diversos estudios realizados en los últimos años han 1777
1719 MPAA (fig. 6). mostrado superioridad de la así llamada triple terapia inmu- 1778
1720 En aquellos casos tratados con corticoides + MPAA o cor- nosupresora sobre el tratamiento inmunosupresor doble con 1779
1721 ticoides + CYC que no hayan presentado una reducción de corticoides más otro agente inmunosupresor. En el estudio 1780
1722 proteinuria de al menos un 25% tras dos a tres meses de trata- BLISS-LN se demostró que la combinación de corticoides, 1781
1723 miento con corticoides + MPAA o al finalizar los bolos de CYC, belimumab y MMF o CYC era significativamente superior al 1782
1724 sugerimos añadir al tratamiento belimumab (sobre todo si per- tratamiento con corticoides y MMF o CYC para inducir res- 1783
1725 siste la actividad inmunológica) o ICN (sobre todo si persiste puesta renal (apartado Belimumab)155 . Este efecto beneficioso 1784
1726 proteinuria importante) (fig. 6). del belimumab no se observó en los subgrupos con pro- 1785
1727 Sugerimos triple terapia inmunosupresora inicial con cor- teinuria significativa, pacientes de raza negra o que habían 1786
1728 ticoides, MPAA y belimumab en aquellos pacientes que se recibido CYC. Análisis posteriores del estudio mostraron que 1787
1729 ajusten al perfil descrito en la recomendación sobre los pacien- el belimumab prevenía además la aparición de recaídas y 1788
1730 tes con proteinuria y que además presenten manifestaciones enlentecía la pérdida de función renal158 . Por otra parte, diver- 1789
1731 extrarrenales del LES, intensa actividad serológica, necesidad sos estudios han demostrado la eficacia de belimumab para 1790
1732 de reducir más rápidamente corticoides o que hayan tenido controlar las manifestaciones extrarrenales, disminuir la acti- 1791
1733 brotes previos de NL (fig. 6). vidad inmunológica lúpica y reducir precozmente las dosis de 1792
1734 En aquellos pacientes que presenten una proteinuria > 3 corticoides154,180–182 . 1793
1735 g/24 horas o un síndrome nefrótico completo, ajustándose a Los ICN han mostrado un importante efecto antiprotei- 1794
1736 las otras características descritas previamente, sugerimos tri- nurico y citoprotector podocitario en diversas enfermedades 1795
1737 ple terapia inmunosupresora inicial con corticoides + MPAA + glomerulares, incluyendo la NL (apartado Inhibidores de la 1796
1738 ICN (tacrolimus, voclosporina) siempre que la eGFR sea ≥ 45 calcineurina [ICN] [ciclosporina, tacrolimus, voclosporina])183 . 1797
1739 mL/min/1,73m2 . Estudios realizados en China mostraron que la combinación 1798
1740 En los casos con deterioro agudo de función renal sugeri- de corticoides, MMF y tacrolimus era superior a corticoi- 1799
1741 mos aplicar los esquemas de tratamiento ajustados al perfil des más CYC en la obtención de remisiones completas132,133 . 1800
1742 del paciente que se muestran en la figura 5, pero evitando los Estudios prospectivos con VCS han mostrado que este fár- 1801
1743 ICN en pacientes con eGFR < 45 mL/min/1,73m2 . maco añadido a corticoides y MMF induce RC y RP de la 1802
NL en un número significativamente mayor que la tera- 1803

1744 Justificación pia con corticoides más MMF sin aumentar los efectos 1804
1745 Los corticoides mejoran significativamente la inflamación adversos93,135 . La nefrotoxicidad aguda y crónica que los ICN 1805
1746 aguda y la actividad inmunológica de los pacientes que debu- pueden inducir aconseja elegir otros fármacos o usarlos con 1806
1747 tan o recaen con LES y/o NL83,86 . Existe una tendencia a utilizar vigilancia estrecha en enfermos con reducción de la función 1807
1748 dosis menores de corticoides durante la fase inicial por el renal. 1808
1749 menor riesgo de efectos adversos42,50,178 . Aunque no existen estudios diseñados en este sentido, 1809
1750 Los MPAA representan la primera línea de tratamiento sugerimos añadir belimumab (sobre todo si persiste actividad 1810
1751 en la NL proliferativa o mixta (fig. 5). Como terapia de serológica) o un ICN (sobre todo si persiste proteinuria impor- 1811
1752 inducción, muestran eficacia similar114,179 o superior a la tante) en aquellos pacientes tratados con doble terapia que 1812
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Tabla 7 – Regímenes o pautas de corticoides para pacientes con nefritis lúpica

Dosis estándar Dosis moderada Dosis baja
Bolos o pulsos de 0,25-0,5 g/día hasta 0,25-0,5 g/día hasta 0,25-0,5 g/día hasta
metilprednisolona tres días, como tres días, por tres días,
tratamiento inicial administrado a administrado
menudo como generalmente como
tratamiento inicial tratamiento inicial
Dosis equivalente de prednisona oral (mg/día)
Semana 0-2 0,8-1,0 mg/kg (máx. 0,6-0,7 mg/kg (máx. 0,5-0,6 mg/kg (máx.
80 mg) 50 mg) 40 mg)
Semana 3-4 0,6-0,7 mg/kg 0,5-0,6 mg/kg 0,3-0,4 mg/kg
Semana 5-6 30 mg 20 mg 15 mg
Semana 9-10 20 mg 12,5 mg 7,5 mg
Semana 13-14 12,5 mg 7,5 mg 2,5 mg
Semana 15-16 10 mg 7,5 mg 2,5 mg
Semana 17-18 7,5 mg 5 mg 2,5 mg
Semana 19-20 7,5 mg 5 mg 2,5 mg
Semana 21-24 5 mg < 5 mg 2,5 mg
Semana > 25 < 5 mg < 5 mg < 2,5 mg
Tomado y adaptado de:

KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the management of glomerular diseases. Kidney International (2021) 100, S1–S276.
Rovin BH, Onno Teng YK, Ginzler EM, Arriens C, Caster DJ, Romero-Diaz J, et al. Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus
Q12 nephritis (AURORA-1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2021;10289:2070-80.
Figura 6 – Tratamiento inicial o de inducción en las clases histológicas III/IV ± V

eGFR: tasa de filtración glomerular estimada; ICN: inhibidores de la calcineurina; ISN/RPS: International Society of
Nephrology/Renal pathology Society; MMF: mofetil micofenolato; MPAA: análogos del ácido micofenólico; TAC: tacrolimus;
VCS: voclosporina.
1813 no muestran reducción > 25% de la proteinuria tras dos a tres para avalar un tratamiento específico. En 2013, se publica 1817
1814 meses de tratamiento. un análisis post-hoc del ensayo clínico ALMS (Aspreva Lupus 1818
1815 No disponemos de datos suficientes en el subgrupo de Management study), en el que se compara el tratamiento de 1819
1816 pacientes que debutan con deterioro agudo de la función renal inducción con CYC vs. micofenolato mofetil en 32 pacientes 1820
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Figura 7 – Tratamiento de inducción en la clase V (membranosa pura)

ARA-II: antagonistas de los receptores de angiotensina II; CsA: ciclosporina A; FRCV: factores de riesgo cardiovascular; ICN:
inhibidores de la calcineurina; IECAs: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina; ISN/RPS: International Society
of Nephrology/Renal pathology Society; LES: lupus eritematoso sistémico; MPAA: análogos del ácido micofenólico; SRAA:
sistema-renina angiotensina-aldosterona, TAC: tacrolimus; VCS: voclosporina.
1821 con eGFR < 30 mL/min/1,73m2 184 . De estos 32 pacientes, 12 Sugerimos doble tratamiento inmunosupresor inicial con 1846
1822 fueron aleatorizados a recibir CYC y 20 a micofenolato. Cua- corticoides e ICN (tacrolimus, voclosporina, CsA) en aquellos 1847
1823 tro pacientes (20%) tratados con MMF respondieron y solo dos pacientes con proteinuria entre 1 y 3,5 g/24 horas. Si tras tres 1848
1824 (17%) tratados con CYF. La función renal en el grupo tratado a cuatro meses de tratamiento (sobre todo si se acompaña 1849
1825 con MMF mejoró más rápidamente que en el grupo tratado de actividad inmunológica persistente) no se ha obtenido 1850
1826 con CYF. Los eventos adversos graves fueron más frecuen- una reducción de proteinuria de al menos un 25%, sugerimos 1851
1827 tes en el grupo tratado con CYF (63,6 vs. 45%). Sin embargo, añadir MPAA al tratamiento (fig. 7). 1852
1828 este subanálisis se basa en un tamaño muestral demasiado En los pacientes que presentan proteinuria > 3,5 g/24 horas 1853
1829 pequeño para poder extraer conclusiones definitivas a favor o síndrome nefrótico completo, sugerimos triple tratamiento 1854
1830 de un tratamiento u otro. En este estudio además se evidencia inmunosupresor desde el inicio con corticoides, ICN y MPAA 1855
1831 que los pacientes con eGFR bajo responden mal a cualquier (fig. 6). 1856
1832 tratamiento (19% comparado con 55% en pacientes con eGFR

1833 superior) y generalmente tienen mayores efectos adversos
Justificación 1857
1834 comparados con pacientes que debutan con mejor función
La nefropatía membranosa lúpica pura es una enfermedad 1858
1835 renal (52 vs. 25%).
rara, generalmente asociada a síndrome nefrótico. La progre- 1859
1836 La nefrotoxicidad aguda y crónica que los ICN pueden indu-
sión a ERC es lenta, pero puede acelerarse por la frecuencia 1860
1837 cir aconseja elegir otros fármacos o usarlos con vigilancia
de los brotes. El síndrome nefrótico persistente y/o el uso 1861
1838 estrecha en enfermos con reducción de la función renal.
frecuente de corticoides pueden conducir a una serie de com- 1862
plicaciones potencialmente graves. 1863
Existe acuerdo en que los pacientes con síndrome nefrótico 1864
1839 Clase V (Membranosa pura). Tratamiento inicial o de persistente deben recibir terapia inmunosupresora, mientras 1865
1840 inducción que hay controversia sobre el uso de inmunosupresión en 1866
pacientes con proteinuria subnefrótica, sin embargo, parece 1867
1841 Recomendaciones recomendable su uso cuando la proteinuria persiste > 1 g/24 1868
1842 En los pacientes con proteinuria < 1 g/24 horas sugerimos horas a pesar de un tratamiento optimo con inhibidores del 1869
1843 tratamiento con HCQ, medidas nefroprotectoras generales y SRAA185 . 1870
1844 tratamiento del LES según las manifestaciones extrarrenales Diferentes tratamientos inmunomoduladores han demos- 1871
1845 que pueda presentar (fig. 7). trado ser efectivos, pero aún persisten varias incertidumbres 1872
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1873 sobre el tratamiento y pocos datos derivados de ensayos eficaz en aquellos que no toleren MPAA. Se aconseja una 1930
1874 clínicos controlados. Los corticoides solos son poco efectivos. duración mínima de tres años para ambos fármacos, con 1931
1875 Los derivados del ácido micofenólico pueden inducir remisión una disminución gradual y cautelosa de la dosis antes de 1932
1876 renal, pero requieren más tiempo para conseguir el objetivo su suspensión. En un análisis post-hoc del estudio BLISS-LN 1933
1877 terapéutico que los ICN130 . En pacientes con síndrome se observó que belimumab disminuía significativamente el 1934
1878 nefrótico severo, se puede obtener una reducción más rápida riesgo de recaídas155,158 , por lo que su uso durante la fase 1935
1879 y sostenida de la proteinuria con una terapia triple con ICN, de mantenimiento puede ser beneficioso en pacientes con 1936
1880 MPAA y corticoides135,186 . recaídas frecuentes, intolerancia o contraindicaciones a la 1937
HCQ o manifestaciones extrarrenales persistentes. 1938
1881 Tratamiento de mantenimiento clases III/ IV ± V y clase V No está establecido el régimen óptimo de mantenimiento 1939
en la clase V (membranosa pura), dada la escasez de ensa- 1940
1882 Recomendaciones yos clínicos específicos. La evidencia proviene principalmente 1941
1883 Sugerimos que los pacientes con NL alcancen a los seis meses de ensayos que incluyen clases proliferativas o mixtas y con 1942
1884 de iniciado el tratamiento dosis de corticoides en torno a 2,5- regímenes basados en MPAA5 . Un estudio aleatorizado en 1943
1885 5 mg/día, e intentar su retirada entre los 18 a 24 meses de pacientes con clases IV y V comparó la terapia de manteni- 1944
1886 tratamiento, siempre que se encuentren en remisión clínica y miento con CsA o azatioprina, siendo la incidencia de recaídas 1945
1887 serológica (fig. 8). similar124 . En un ensayo aleatorizado en pacientes con clase 1946
1888 En pacientes con NL que han alcanzado remisión clínica y V pura la CsA indujo más remisiones a los 12 meses que CYC 1947
1889 sobre todo, en presencia de remisión serológica, recomenda- o corticoides (83 vs. 60 y 27%, respectivamente) pero la inci- 1948
1890 mos una reducción gradual y progresiva en la dosis del MPAA dencia de recaídas fue significativamente mayor con CsA en 1949
1891 a partir de los 18-24 meses, con el objetivo final de su retirada el seguimiento extendido (120 meses)188 . No se observaron 1950
1892 después de tres a cinco años de tratamiento (fig. 8). diferencias significativas en otro estudio que comparó MPAA 1951
1893 Sugerimos azatioprina como tratamiento de manteni- y tacrolimus como terapia de mantenimiento128 . Sugerimos 1952
1894 miento en pacientes que no toleren MPAA, con una dosis oral un descenso lento y progresivo de la dosis de ICN en aquellos 1953
1895 diaria entre 1,5-2 mg/kg/día. Deberá seguirse una pauta de pacientes con NL clase V que han alcanzado remisión clínica 1954
1896 reducción gradual y de suspensión similar a la recomendada tras una terapia inicial con corticoides más ICN (fig. 7). 1955
1897 para MPAA (fig. 7).

1898 Sugerimos administrar belimumab durante la fase de man-
1899 tenimiento en pacientes con intolerancia o contraindicaciones Situaciones especiales
1900 a la HCQ y/o a los corticoides, en pacientes con recaídas fre-
1901 cuentes, con manifestaciones extrarrenales persistentes y/o Nefritis lúpica refractaria o resistente 1956
1902 con intensa o persistente actividad serológica (fig. 8).

1903 En pacientes con clase V (membranosa pura) tratados ini- Recomendaciones 1957
1904 cialmente con corticoides más ICN (fig. 7), la reducción de Sugerimos definir la NL refractaria o resistente como la falta 1958
1905 corticoides debería seguir lo expuesto en la recomendación de respuesta o empeoramiento manifiesto de proteinuria y/o 1959
1906 sobre los pacientes con NL (de este apartado). Respecto a los función renal tras al menos tres meses de tratamiento con 1960
1907 ICN, sugerimos iniciar una reducción lenta y gradual a partir triple terapia inmunosupresora, de acuerdo con los esquemas 1961
1908 de los 9-12 meses en casos con RC y a partir de los 18-24 meses propuestos en las figuras 6 y 7 (fig. 9). 1962
1909 en casos con RP hasta su suspensión. En los casos de NL refractaria tras tratamientos inmuno- 1963
supresores basados en MPAA sugerimos añadir rituximab o 1964
1910 Justificación cambiar MPAA por CYC (pauta Eurolupus) (fig. 9). 1965
1911 Los esquemas de dosis reducidas de corticoides tienen efi- En los casos de NL refractaria tras tratamientos inmuno- 1966
1912 cacia similar que las dosis más altas, pero menos efectos supresores basados en CYC sugerimos añadir rituximab o 1967
1913 secundarios. En pacientes en remisión clínica y serológica extender los pulsos IV de CYC hasta completar seis meses de 1968
1914 después de 18-24 meses de tratamiento es aconsejable tratamiento (fig. 9). 1969
1915 intentar su suspensión, especialmente si reciben HCQ y otro En los casos sin respuesta tras las medidas descritas en 1970
1916 inmunosupresor. Los pulsos intravenosos de CYC no suelen las recomendaciones previas, sugerimos tratamiento con los 1971
1917 emplearse como terapia de mantenimiento por su elevada nuevos fármacos anti-CD20 (obinutuzumab) o fármacos anti- 1972
1918 dosis acumulada y la disponibilidad de MPAA o azatioprina, mieloma (daratumumab, bortezomib) o bien, la inclusión de 1973
1919 que tienen menor incidencia de efectos adversos y mayor estos pacientes en ensayos clínicos con nuevos fármacos en 1974
1920 eficacia comparativa187 . En una prolongación del estudio evaluación. 1975
1921 ALMS en 227 pacientes que habían alcanzado remisión ini-

1922 cial, MMF fue superior a azatioprina para prevenir recaídas Justificación 1976
1923 (12 vs. 23%, respectivamente) y mantener la remisión clínica La NL refractaria o resistente, supone una respuesta 1977
1924 tras 36 meses de terapia de mantenimiento116 . En el estudio inadecuada o insuficiente al tratamiento administrado y 1978
1925 MAINTAIN, realizado en 105 pacientes, no hubo diferencias representa hasta el 30% de los pacientes tratados159 . 1979
1926 en el número de recaídas, aunque si una mayor incidencia de Actualmente, no existe una definición uniforme y consen- 1980
1927 leucopenia con azatioprina106 . Por todo ello, los MPAA son los suada de NL refractaria145 , pero hay iniciativas en curso 1981
1928 fármacos más frecuentemente utilizados como tratamiento (http://lupusnephritis.org/), debiendo incluir el fracaso para 1982
1929 de mantenimiento, aunque la azatioprina es una alternativa alcanzar objetivos en determinados parámetros clínicos 1983
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Figura 8 – Tratamiento de mantenimiento en las clases III/IV ± V y V

ARA-II: antagonistas de los receptores de angiotensina II; CsA: ciclosporina A; HCQ: hidroxicloroquina; FRCV: factores de
riesgo cardiovascular; ICN: inhibidores de la calcineurina; IECAs: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina;
iSGLT2: inhibidores del cotransportador tubular 2 de sodio-glucosa; PA: presión arterial; MMF: mofetil micofenolato; MPAA:
análogos del ácido micofenólico; TAC: tacrolimus; VCS: voclosporina.
Figura 9 – Recomendaciones y opciones terapéuticas en nefritis lúpica refractaria

LES: lupus eritematoso sistémico; MPAA: análogos del ácido micofenólico.
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1984 (reflejando actividad persistente de la enfermedad y progre- Cuando la recaída tiene unas características clínicas dife- 2041
1985 sión del daño renal), exposición a fármacos y un período rentes a las del primer brote, una nueva biopsia renal permite 2042
1986 de observación143 . Antes de su diagnóstico, debemos des- descartar cambios de clase histológica. En pacientes con recaí- 2043
1987 cartar incumplimiento terapéutico, dosis subóptimas de das repetidas puede ser muy difícil diferenciar una proteinuria 2044
1988 tratamiento, probables factores genéticos y un posible daño residual por cicatrización de lesiones previas de la producida 2045
1989 renal irreversible o una patología renal concomitante (fig. 8)189 . por lesiones activas. En estos casos una nueva biopsia puede 2046
1990 Para esto último, la realización de una segunda biopsia renal aportar datos de gran utilidad3,16,19 (apartado Indicaciones de 2047
1991 es crítica por sus implicancias pronósticas y terapéuticas15–17 biopsia renal y de rebiopsia). 2048
1992 (Figura S1, apartado 1.2). En los casos con recaídas podría extenderse la duración 2049
1993 En los casos verdaderamente refractarios, el tratamiento del tratamiento con MPAA (o azatioprina en caso de intole- 2050
1994 depende del régimen previamente administrado. Los basa- rancia a estos últimos) más allá de los tres a cinco años que se 2051
1995 dos en MPA pueden beneficiarse del cambio a CYC (pauta recomiendan para el brote inicial, e incluso mantener MPAA 2052
1996 Eurolupus) o a rituximab190 . Los regímenes basados en CYC a dosis reducida de manera indefinida en caso de múltiples 2053
1997 podrían extender su duración o cambiar a rituximab (fig. 8). A recaídas. En casos de recaídas tras el tratamiento con ciclo- 2054
1998 pesar de que rituximab no ha demostrado superioridad como fosfamida, el tratamiento con MPAA también podría ser una 2055
1999 terapia añadida a MPAA-corticoides190 , varios estudios obser- alternativa viable200 , aunque no hay ensayos clínicos forma- 2056
2000 vacionales con pacientes étnicamente diversos, aunque con les al respecto. En un subanálisis del estudio BLISS-LN158 se 2057
2001 diferentes definiciones de NL refractaria, dosis diferentes y observó que el tratamiento con belimumab disminuía en un 2058
2002 tiempos de tratamiento variables, han mostrado su efectivi- 55% el riesgo de recaídas de la NL y que este efecto protec- 2059
2003 dad como terapia de rescate191–196 . tor era independiente del tratamiento inmunosupresor inicial, 2060
2004 Los pacientes que no responden a rituximab o al trata- por lo que tratamientos prolongados con este fármaco pueden 2061
2005 miento extendido con CYC, podrían beneficiarse de las nuevas ser útiles en enfermos con persistente actividad inmunológica 2062
2006 terapias anti-CD20 (obinutuzumab) o anti-células plasmáticas y recaídas de la NL (apartado Belimumab). 2063
2007 (bortezomib, daratumumab)126,149,197,198 . Idealmente, debe-

2008 rían ser incluidos en nuevos ensayos clínicos o ser remitidos Nefritis lúpica y embarazo 2064
2009 preferentemente a centros expertos en el tratamiento experi-

2010 mental de enfermedades glomerulares y/o autoinmunes199 . Recomendaciones 2065
El embarazo en mujeres con NL se asocia con un mayor riesgo 2066
2011 Prevención y tratamiento de las recaídas de complicaciones maternas y fetales, como la preeclamp- 2067
sia, el parto prematuro, el retraso del crecimiento intrauterino 2068
2012 Recomendaciones y la pérdida fetal. El embarazo en mujeres con NL debe de 2069
2013 Sugerimos tratar las recaídas de la NL según el perfil clínico ser controlado por equipos multidisciplinares y unidades de 2070
2014 del paciente y las características de la recaída, siguiendo los embarazo de alto riesgo. El asesoramiento previo a la con- 2071
2015 algoritmos de las figuras 6 y 7. cepción y la planificación del embarazo en pacientes con NL 2072
2016 En los pacientes con recaídas es fundamental investigar y estable (un mínimo de seis meses en remisión) puede mejo- 2073
2017 asegurar un adecuado cumplimiento terapéutico. En los casos rar las posibilidades de éxito del embarazo. En la tabla 8 se 2074
2018 con recaídas repetidas sugerimos valorar la realización de una resumen las diferencias entre NL y preeclampsia. 2075
2019 nueva biopsia renal para cuantificar actividad, lesiones cróni- La planificación del embarazo en una mujer con NL debe 2076
2020 cas irreversibles y cambios de clase histológica. adaptar su medicación inmunosupresora para mantener con- 2077
2021 Tras obtener remisión de la recaída, sugerimos extender trolada la actividad renal y sistémica, evitando la utilización de 2078
2022 la duración del tratamiento con MPAA. En casos con recaí- fármacos teratogénicos o con efectos negativos sobre la ges- 2079
2023 das repetidas sugerimos mantener MPAA a dosis reducidas tación. Los corticoides, la azatioprina y los ICN son fármacos 2080
2024 de manera indefinida. considerados seguros durante el embarazo (Tabla S9). 2081
2025 Sugerimos añadir belimumab al tratamiento de las recaí- Para reducir el riesgo de complicaciones durante el emba- 2082
2026 das y mantenerlo durante unos dos años. En caso de recaídas razo, se recomienda continuar con la HCQ, y utilizar bajas 2083
2027 repetidas, valorar tratamiento con belimumab de manera dosis de aspirina (100 mg/día) antes de la semana 12 del emba- 2084
2028 indefinida. Las recomendaciones para el tratamiento de las razo. 2085
2029 recaídas frecuentes de NL se resumen en la figura 10.

Justificación 2086
2030 Justificación Aunque el pronóstico ha mejorado notablemente en los últi- 2087
2031 No existen estudios específicamente diseñados para comparar mos años, el embarazo en mujeres con LES condiciona una 2088
2032 tratamientos en las recaídas de la NL, pero parece razona- serie de problemas adicionales como una mayor probabili- 2089
2033 ble sugerir que el perfil clínico y las características de la dad de presentar HTA, preeclampsia, prematuridad y parto 2090
2034 recaída guíen el tratamiento inmunosupresor elegido según pretérmino, por este motivo se recomienda un adecuado con- 2091
2035 los esquemas de las figuras 6 y 7. En los pacientes con recaí- trol de la enfermedad durante un mínimo de seis meses 2092
2036 das es fundamental asegurar un estricto cumplimiento de las antes de la concepción201,202 . El embarazo en las pacientes 2093
2037 terapias prescritas. La HCQ se ha asociado con una menor con NL debe ser considerado como una situación de riesgo y 2094
2038 incidencia de recaídas76–78 , por lo que es importante man- debe ser atendido por unidades multidisciplinares, que permi- 2095
2039 tener este fármaco de manera indefinida, excepto si existen tan una adecuada coordinación y una estricta monitorización 2096
2040 contraindicaciones (apartado Hidroxicloroquina). materno-fetal202,203 . 2097
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Figura 10 – Prevención y tratamiento de las recaídas

HCQ: hidroxicloroquina; LES: lupus eritematoso sistémico; MPAA: análogos del ácido micofenólico.
Tabla 8 – Diagnóstico diferencial entre brote de nefritis lúpica y preeclampsia en la mujer embarazada
Característica clínica Nefritis lúpica PreEclampsia/Síndrome
HELLPa
- Deterioro de la función renal A menudo Ocasionalmente (HELLP)

- Hipertensión arterial Ocasionalmente Sí
- Proteinuria Sí Sí
- Hematuria Sí No
- Hipocomplementemia Sí No
- Elevación de los anti-dsDNA Sí No
- Trombocitopenia Ocasionalmente Ocasionalmente
- Anemia hemolítica Ocasionalmente Ocasionalmente
- Neutropenia Ocasionalmente No
- Elevación de las transaminasas No Ocasionalmente
- Manifestaciones extrarrenales Sí No
- Fiebre Ocasionalmente No
- Momento de aparición Durante el embarazo A partir de la semana 20
a
HELLP: Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets
2098 Para el diagnóstico de la NL durante el embarazo hay que ninguna contraindicación (puede ser segura hasta la semana 2107
2099 utilizar los mismos criterios que en las pacientes no embara- 20 de gestación)204,205 . El incremento de la proteinuria, la 2108
2100 zadas. La presencia de actividad extrarrenal, la positivización hiperpresión arterial o la presencia de edema pueden estar 2109
2101 de los anticuerpos anti-dsDNA o el aumento de su título también presentes en los pacientes con preeclampsia. Los 2110
2102 y/o la presencia de niveles bajos de complemento apoyarían pacientes con LES tienen una mayor incidencia de pree- 2111
2103 el diagnóstico de sospecha de NL. Cuando los parámetros clampsia, que oscila entre el 11-35% según las diferentes 2112
2104 clínicos y de laboratorio no son suficientes para el diagnóstico series, frente al 5% de riesgo en la población general. Es difícil 2113
2105 o no hay una respuesta adecuada al tratamiento, debemos establecer el diagnostico diferencial entre un brote de NL y la 2114
2106 considerar la realización de una biopsia renal si no existe preeclampsia en mujeres lúpicas embarazadas y, es de gran 2115
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2116 importancia porque el enfoque terapéutico es muy diferente El diagnóstico anatomopatológico es clave para estable- 2173
2117 (tabla 8). El brote de NL se puede producir en cualquier cer el pronóstico y planificar el tratamiento. La biopsia está 2174
2118 momento del embarazo. Aunque existen datos clínicos o indicada ante la presencia de alteración del sedimento, pro- 2175
2119 analíticos que orientan el diagnóstico diferencial entre la NL teinuria y/o insuficiencia renal (Tabla S10). 2176
2120 o la preeclampsia, actualmente los índices combinados de El tratamiento se basa en una fase de inducción de la remi- 2177
2121 marcadores angiogénicos (aumento de sFlt-1 y endoglina, sión, en la cual los bolos de metilprednisolona siguen siendo 2178
2122 disminución de PlGF y aumento del cociente sFlt-1/PlGF) y la piedra angular en los casos graves pediátricos. Los MPAA y 2179
2123 ecográficos (ecografía doppler de las arterias uterinas) son la CYC son los principales fármacos ahorradores de corticoi- 2180
2124 los que han demostrado una mejor capacidad para detectar des, con resultados superponibles. Ni en la inducción, ni en el 2181
2125 la preeclampsia temprana (< 34 semanas)206,207 . Por último, mantenimiento, hay ensayos controlados y aleatorizados por 2182
2126 se recomienda el uso de aspirina a dosis bajas (100 mg/día) lo que se utilizan las pautas de adultos. El tratamiento pre- 2183
2127 antes de la semana 12 del embarazo porque reduce el riesgo coz y, en ocasiones, más agresivo en la inducción, mejora el 2184
2128 de preeclampsia y retraso del crecimiento intrauterino42 . pronóstico (tabla 9). 2185
2129 Algunas de los inmunosupresores utilizados en la NL

2130 están contraindicados durante el embarazo como la CYC Justificación 2186
2131 y los MPAA por su capacidad teratogénica (Tabla S9). La El LES que afecta a niños y adolescentes (LESp) se diferencia 2187
2132 azatioprina es el inmunosupresor de elección tanto para el principalmente del LES de los adultos, en ser una enferme- 2188
2133 tratamiento de mantenimiento en pacientes con NL pre- dad más grave y tener con más frecuencia afectación renal 2189
2134 via como para la inducción en casos nuevos. Las pacientes (60-80%). La afectación renal es el predictor más fuerte de la 2190
2135 que estaban con MPAA deben suspenderlos e iniciar azatio- morbimortalidad global en los pacientes con LESp. No existen 2191
2136 prina. Los corticoides no suponen un problema de toxicidad unas guías específicas para la población pediátrica en rela- 2192
2137 fetal, ya que son inactivados en más de un 90% por la 11␤- ción con la biopsia renal, y a pesar de que se siguen las guías 2193
2138 hidroxi-esteroideshidrogenasa de la placenta, sin embargo, no de los adultos, existe controversia en cuanto a las indicacio- 2194
2139 debemos olvidar las posibles complicaciones maternas. El tra- nes de biopsia en el LESp. En general, llegan al consenso de 2195
2140 tamiento con ICN (CsA y TAC) también ha demostrado ser realizar una primera biopsia renal cuando se sospecha afec- 2196
2141 seguro durante el embarazo. En casos excepcionales en los tación renal pacientes con LES: sedimento activo (hematíes, 2197
2142 que existe un riesgo vital para la madre y el feto aún no es cilindros, leucocitos), insuficiencia renal y la presencia de pro- 2198
2143 viable, algunos autores sugieren la posibilidad de utilizar CYC teinuria confirmada, una vez excluida la ortostática, > 0,5 g/24 2199
2144 en el segundo-tercer trimestre, ya que se ha visto que en estu- horas (o cociente proteína/creatinina en muestra matutina ≥ 2200
2145 dios en pacientes con cáncer de mama no hay complicaciones 0,5 mg/mg o cociente ≥ 0,5 mg/mg calculado en orina de 24 2201
2146 fetales significativas. La evidencia actual indica que el uso de horas), aunque algunos grupos recomiendan realizarlo con 2202
2147 rituximab en el primer trimestre del embarazo no aumenta proteinuria ≥ 0,3 g/24 horas si se acompaña de sedimento 2203
2148 el riesgo de malformaciones fetales. Sin embargo, existe un activo y/o insuficiencia renal, sin explicación alternativa. Hay 2204
2149 riesgo importante de depleción de células B y citopenias en el más dudas en una segunda biopsia. En cualquier caso, se 2205
2150 recién nacido con el consiguiente riesgo de infección, por lo recomienda realización de ecografía renal previa y descartar 2206
2151 que solo debe utilizarse en casos muy excepcionales. La HCQ contraindicaciones para la biopsia renal211–213 . 2207
2152 es considerada segura durante el embarazo y puede disminuir Hay muy pocos ensayos controlados aleatorizados en niños 2208
2153 el riesgo de prematuridad y retraso de crecimiento intrau- con LES. Las pocas series de casos de adolescentes, no con- 2209
2154 terino y reduce el riesgo de bloqueo cardiaco fetal hasta en troladas, se toman como evidencia de apoyo. Las pautas 2210
2155 un 50% de las madres con anti-Ro positivo. Su retirada se ha generalmente aconsejan las mismas estrategias de trata- 2211
2156 asociado con un mayor riesgo de brotes9,73,208,209 . miento que en los adultos, sin existir estudios de seguridad 2212
2157 La PA debe controlarse con labetalol, nifedipino, metildopa y eficacia en esta subpoblación. El tratamiento no inmunosu- 2213
2158 o hidralazina210 . presor consiste en HCQ (5 mg/kg/día, máximo 400 mg) e IECAs. 2214
2159 Es importante hablar de la anticoncepción con las muje- La nefropatía clase I no requiere tratamiento específico, se tra- 2215
2160 res fértiles con una NL para evitar embarazos no planificados, tará de acuerdo con las manifestaciones sistémicas. La clase II, 2216
2161 que podrían ser el origen de un gran número de complica- según manifestaciones sistémicas, o en caso de tener protei- 2217
2162 ciones materno-fetales. Los anticonceptivos con estrógenos nuria, con corticoides a dosis de 0,5 mg/kg/día. La azatioprina y 2218
2163 deben evitarse en las pacientes con AAF o una historia pre- el metotrexato se usan en casos leves-moderados, este último, 2219
2164 via de trombosis o riesgo de tromboembolismo pulmonar. En sobre todo, si hay afectación neuromuscular. En las formas 2220
2165 pacientes que vayan a ser tratados con CYC debe considerarse graves NL clase III y IV (con o sin clase V), se recomienda empe- 2221
2166 la preservación de la fertilidad con la criopreservación ovárica zar por tres pulsos IV de metilprednisolona (dosis: 30 mg/kg, 2222
2167 o de esperma. máximo 1 g), en tres días consecutivos, seguidos de predni- 2223
sona oral a dosis de 0,5-1 mg/kg/día durante cuatro semanas, 2224
que se reduce posteriormente de forma paulatina. Según las 2225
2168 Nefritis lúpica en el paciente pediátrico últimas evidencias, es posible que no se requieran dosis inicia- 2226
les de prednisona de 1 mg/kg/día y que dosis menores, junto 2227
2169 Recomendaciones con pulsos de metilprednisolona, puedan ser suficientes para 2228
2170 El LES es más agresivo en niños y adolescentes. La NL es más conseguir la remisión en pacientes con NL proliferativa, dis- 2229
2171 frecuente y juega un papel fundamental en el pronóstico, con- minuyendo de esta forma la toxicidad asociada. De momento, 2230
2172 dicionando la morbi-mortalidad en esta franja etaria. no hay evidencias para estas recomendaciones y hay trabajos 2231
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Tabla 9 – Tratamiento inmunosupresor en la nefritis lúpica infanto-juvenil

Fármaco Dosis Indicación Pauta Efecto secundario
Metilprednisolona 30 mg/kg Clases III, IV 3 días consecutivos Catarata

(máximo 1 g) Osteopenia
Infección
Prednisona 1-0,5 mg/kg Mantenimiento para 4 semanas Retraso crecimiento
0,5 mg/kg las clases III, IV 3 meses si proteinuria Obesidad
Clase II Riesgo cardiovascular
Micofenolato 1,2-1,8 g/m2 /día. Inducción y Diario Infección y supresión
mofetilo (máximo 3 g) mantenimiento para Cada 12 horas medular
las clases III, IV y V
Ciclofosfamida 500 mg/dosis o Inducción y 6 dosis quincenales IV Infección
500-750 mg/m2 /dosis mantenimiento para 6 dosis mensuales IV Toxicidad gonadal
las clases III, IV (3 Supresión medular
años) Cancerígeno
Rituximab 750 mg/m2 /dosis Casos resistentes y 2 dosis IV con intervalo Infección
375 mg/m2 /dosis graves 14 días Reacciones alérgicas
4 dosis IV con intervalo Hipogammaglobulinemia
de 7 días persistente
Tacrolimus 0,15 mg/kg Casos resistentes en Diario Diabetes, infecciones
Medir niveles séricos combinación Cancerígeno
Belimumab 10 mg/kg Lupus moderado de Cada 4 semanas IV Infección
5 a 17 años
IV: vía intravenosa.
2232 que demuestran un riesgo mayor de reingreso en los pacien- persistencia de MAT a pesar del tratamiento inmunosupresor 2265
2233 tes en los que no se ha utilizado bolos de metilprednisolona. o si se sospecha o confirma una disregulación de comple- 2266
2234 La toxicidad a largo plazo de los corticoides obliga a buscar mento. En la fig. 11 se resume el algoritmo diagnóstico y 2267
2235 otras opciones terapéuticas. Los fármacos que se asocian para terapéutico de los pacientes con LES y MAT. 2268
2236 reducir las dosis de corticoides son fundamentalmente MPAA

2237 y CYC con resultados similares de los dos, incluso en la induc-
2238 ción de la remisión. Los tratamientos alternativos como ICN, Justificación 2269
2239 inmunoglobulinas, rituximab y belimumab están aprobados Alrededor de un 30-40% de los pacientes con lupus tienen AAF 2270
2240 en niños y se está realizando actualmente un ensayo clínico circulantes, muchos asintomáticos. Sin embargo, la presen- 2271
2241 con voclosporina. El resto del arsenal terapéutico no está auto- cia de estos anticuerpos se considera un factor de riesgo para 2272
2242 rizado en el momento actual214–222 . de daño fundamentalmente vascular que condiciona una pre- 2273
sentación clínica, analítica e histológica característica en los 2274
pacientes con LES14,223–228 . 2275
2243 Síndrome antifosfolípido y microangiopatía trombótica Es importante distinguir estas cuatro situaciones en los 2276
pacientes con LES y SAF, aunque muchas veces estos cuadros 2277
2244 Recomendaciones se solapen dificultando su diagnóstico: 2278
2245 En pacientes asintomáticos, con AAF positivos y perfil de alto El SAF se define como la presencia de trombosis (arteriales, 2279
2246 riesgo (títulos altos y mantenidos) se recomienda antiagrega- venosas y/o de pequeño vaso) y/o complicaciones obstétricas 2280
2247 ción con aspirina 75-100 mg/24 horas. En caso de trombosis (abortos, muertes fetales y/o prematuridad debida a insufi- 2281
2248 de grandes vasos, arteriales o venosos, se debe instaurar anti- ciencia placentaria), junto con positividad mantenida de AAF 2282
2249 coagulación. (anticoagulante lúpico, anticuerpos anticardiolipina y anti- 2283
2250 En pacientes con nefropatía asociada al SAF (NSAF) sugeri- beta2-glicoproteína I). El SAF puede ser asintomático, afectar 2284
2251 mos en casos graves, iniciar anticoagulación con antagonistas los grandes vasos del riñón (trombosis de las arterias o venas 2285
2252 de vitamina K, añadida al tratamiento habitual. En casos leves renales, estenosis de las arterias renales) o presentarse como 2286
2253 o cuando existe contraindicación para el tratamiento anticoa- nefropatía asociada al SAF (NSAF). 2287
2254 gulante, se sugiere iniciar tratamiento antiagregante. La NSAF representa una entidad específica y poco frecuente 2288
2255 En pacientes con síndrome AF catastrófico (SAC) se reco- asociada a la nefropatía lúpica donde predominan las lesiones 2289
2256 mienda tratamiento con altas dosis de corticoides y heparina trombóticas glomerulares (MAT), arteriolares o interlobulares, 2290
2257 más plasmaféresis o gammaglobulina. Los no respondedores distintas de la afectación de grandes vasos. 2291
2258 a este tratamiento, pueden recibir terapias anti-células B (ritu- El SAF catastrófico (SAC) se caracteriza por un cuadro 2292
2259 ximab) o inhibidores del complemento (eculizumab). a menudo rápido caracterizado por trombosis que afecta a 2293
2260 En los pacientes con LES y MAT recomendamos medir la varios órganos y con una alta mortalidad. 2294
2261 actividad de ADAMTS-13, AAF y descartar otras etiologías aso- La MAT asociada al LES/SAF es una expresión más severa 2295
2262 ciadas a MAT (fármacos, neoplasias, vasculitis, disregulación de la NSAF (a nivel analítico e histológico) y se caracteriza 2296
2263 genética del complemento). Recomendamos tratamiento con por ser prácticamente idéntica a la que se puede presentar 2297
2264 eculizumab (ciclos cortos de uno a dos meses) en casos con en la púrpura trombótica trombocitopénica (PTT)/síndrome 2298
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Figura 11 – Estudio y tratamiento de pacientes con LES y MAT

*Considerar asociar tratamiento con micofenolato o ciclofosfamida
AAF: anticuerpos antifosfolípidos; AC: anticoagulación; CS: corticoides (en bolos); IgIV: inmunoglobulina intravenosa; LES:
lupus eritematoso sistémico; MAT: microangiopatía trombótica; NSAF: nefropatía asociada a síndrome antifosfolípido
(APSN: “antiphospholipid syndrome-associated nephropathy”); PF: plasmaféresis; PTT: púrpura trombótica trombocitopénica;
RTX; rituximab; SAC: síndrome antifosfolípido catastrófico (CAPS: “catastrophic antiphospholipid síndrome”).
2299 hemolítico urémico (SHU) atípico, hiperpresión arterial añadir anticoagulación con warfarina a su tratamiento habi- 2325
2300 maligna o MAT mediada por el complemento. tual inmunosupresor. Los anticoagulantes orales directos no 2326
2301 En pacientes asintomáticos y AAF positivo, solo se reco- están recomendados ya que fueron inferiores a la warfarina 2327
2302 mienda antiagregación con aspirina 75-100 mg/24 h en en prevenir eventos tromboembólicos231,232 2328
2303 aquellos con perfil de anticuerpos de alto riesgo (títulos altos En cuanto a las trombosis de grandes vasos renales, 2329
2304 de AAF y mantenidos o positividad doble o triple)229,230 . las recomendaciones de tratamiento son idénticas a las 2330
2305 La NSAF puede presentarse en más del 30% de los pacien- de las trombosis vasculares a otros niveles. El tratamiento 2331
2306 tes con LES y AAF, así como en individuos con SAF primario. inmunosupresor no ha mostrado una eficacia superior a la 2332
2307 Puede tener un amplio espectro histopatológico, si bien su sus- anticoagulación en pacientes con SAF. 2333
2308 trato característico es la presencia de trombosis. En las formas El SAC se distingue por un cuadro a menudo rápido caracte- 2334
2309 agudas se observa trombosis a nivel de arteriolas y capilares rizado por trombosis que afecta a varios órganos y con un alta 2335
2310 glomerulares del tipo MAT, y en la forma crónica podemos mortalidad233 . El tratamiento incluye anticoagulación y altas 2336
2311 encontrar lesiones con engrosamiento y fibrosis de la íntima, dosis de corticoides. La plasmaféresis ha mostrado un efecto 2337
2312 y esclerosis y atrofia capsular. Las lesiones de NSAF pueden beneficioso en estudios retrospectivos por lo que se suele 2338
2313 superponerse a las de la NL y son independientes de estas. añadir en estos casos severos. El rituximab y el eculizumab234 2339
2314 Estos auto anticuerpos condicionan una peor supervivencia también se han usado recientemente en casos aislados. 2340
2315 renal en los pacientes con NL. Asimismo, se ha observado el En pacientes con LES, muchos con SAF, se puede presentar 2341
2316 desarrollo de trombosis vasculares, sobre todo a nivel arterial, de forma aguda MAT con trombopenia, e insuficiencia renal 2342
2317 durante el seguimiento posterior en los pacientes con NSAF. aguda. La mayoría de estos pacientes tienen una NL activa 2343
2318 Además de las lesiones de pequeño vaso típicas de la por lo que el tratamiento de base de inducción será corticoide 2344
2319 NSAF, las trombosis de grandes vasos renales, arterias y venas, con MPAA o CYC. 2345
2320 pueden aparecer en el contexto clínico del SAF. También es Hay que distinguir en estos pacientes las tres situaciones 2346
2321 característica la hipertensión vasculorrenal asociada a este- más frecuentes de MAT: la PTT, el SAF y la MAT mediada 2347
2322 nosis de las arterias renales. por complemento, sin olvidar las otras causas de MAT (SHU 2348
2323 No hay pautas de tratamiento establecidas para la NSAF. asociado a Shiga toxina, embarazo, fármacos, infecciones, 2349
2324 Un estudio retrospectivo231 mostró un efecto beneficioso al neoplasias, enfermedades sistémicas asociadas, etc). 2350
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2351 En estos casos, lo primero es solicitar los anticuer- renales como extrarrenales son mucho menos frecuentes. Así 2408
2352 pos/actividad funcional de ADAMTS13, AAF y calcular el está documentado en trabajos antiguos en los que el inicio 2409
2353 PLASMIC score234 (Tabla S11). Si el PLASMIC score en adultos de terapia renal sustitutivo disminuyó de forma importante 2410
2354 es alto (> 5) se puede asumir el diagnóstico de PTT e iniciar tra- la actividad inmunológica237 , recomendándose la reducción e 2411
2355 tamiento con corticoides y plasmaféresis mientras se dispone incluso la suspensión del tratamiento inmunosupresor si no 2412
2356 de los otros tests. En niños es preferible esperar los resultados hay manifestaciones extrarrenales. 2413
2357 de ADAMTS13 antes de iniciar plasmaféresis por su menor El objetivo es minimizar los efectos secundarios asocia- 2414
2358 frecuencia y alta morbilidad de los tratamientos. En casos dos al tratamiento inmunosupresor. El ajuste de medicación 2415
2359 de LES/PTT que no responden a corticoides/plasmaféresis se siempre debe hacerse con base en la actividad inmunológica, 2416
2360 puede asociar rituximab y/o caplacizumab (inhibidor del fac- puesto que también se han descrito casos de persistencia de 2417
2361 tor von Willebrand). actividad lúpica durante el primer año de diálisis238 . En este 2418
2362 El tratamiento de la MAT asociada a NSAF o SAC ha sido sentido, todos los pacientes mantendrán tratamiento con HCQ 2419
2363 comentada anteriormente. En los pacientes con LES, MAT para evitar brotes y manifestaciones extrarrenales50 . Un estu- 2420
2364 (ADAMTS-13 normal) y AAF negativos hay que hacer un estudio reciente en trasplantados renales, avala también su uso, 2421
2365 dio etiológico de la misma y considerar eculizumab si se con control rutinario cardiológico por la posible aparición de 2422
2366 sospecha disregulación del complemento o en casos con per- arritmias239 . 2423
2367 sistencia de MAT a pesar del tratamiento inmunosupresor. En En los casos en que el inicio de terapia renal sustitutiva 2424
2368 este sentido un estudio retrospectivo sugiere que ciclos cor- ocurre tras un brote de la enfermedad, suele existir una impor- 2425
2369 tos de eculizumab podrían ser beneficiosos en casos de MAT tante actividad inmunológica con lesiones renales activas que 2426
2370 secundarias que no responden al tratamiento habitual235 A persiste durante los primeros meses de TRS. Estos pacien- 2427
2371 destacar también que en una serie de MAT en pacientes con tes son susceptibles, por tanto, de mejorar con el tratamiento 2428
2372 LES encuentran mutaciones en los genes reguladores del com- inmunosupresor. Se debe mantener el tratamiento de induc- 2429
2373 plemento en seis de los 10 casos estudiados227 . ción al menos seis meses después de iniciar el tratamiento 2430
renal sustitutivo, hasta confirmarse la ausencia de recupe- 2431
2374 ERC avanzada y diálisis ración. De hecho, se ha descrito una mejoría de la función 2432
renal en un 10-20% de estos casos, que permite el abandono, 2433
2375 Recomendaciones al menos temporal de la diálisis240 . 2434
2376 Cuando la NL avanza hacia un estadio de ERC avanzada (ERCA) En la NL se pueden y deben utilizar con precaución los 2435
2377 se recomienda que los pacientes sean valorados en consul- inhibidores del SRAA para controlar la PA y disminuir la pro- 2436
2378 tas especializadas de ERCA. En casos de ERCA sin signos de teinuria, intentando enlentecer la entrada a terapia renal 2437
2379 actividad renal, se recomienda un descenso lento de la inmu- sustitutiva. En estos pacientes siempre hay que tener pre- 2438
2380 nosupresión hasta suspenderla, manteniéndose solo en caso caución con la posible aparición de hiperpotasemia en fases 2439
2381 de manifestaciones extrarrenales. finales. 2440
2382 Todos los pacientes con LES, incluso con ERCA y en terapia En cuanto a las modalidades de terapia renal sustitutiva, 2441
2383 renal sustitutiva (TRS), deberán recibir tratamiento con HCQ. en tres estudios la hemodiálisis se comparó con la diálisis 2442
2384 En pacientes con eGFR < 30 mL/min/m2 o en diálisis no se peritoneal no encontrando diferencias entre ellos en relación 2443
2385 recomienda aumentar la dosis por encima de 200 mg/día. Se con la supervivencia del paciente241 . En otros dos estudios se 2444
2386 sugiere mantener los bloqueantes del SRAA en pacientes con han comparado las dos modalidades con el trasplante renal, 2445
2387 NL y ERCA. siendo esta última la que ofrece mejor supervivencia a 1,5 y 2446
2388 Se recomienda ofrecer cualquier modalidad de diálisis a 10 años242,243 . Inicialmente, se pensaba que tras la entrada 2447
2389 pacientes con NL y ERCA, siendo el trasplante renal la opción en diálisis habría que esperar unos seis meses antes de reci- 2448
2390 con mayor supervivencia a largo plazo. bir trasplante, pero estudios recientes sugieren que cuanto 2449
antes reciban un trasplante menor es la morbilidad y mejor 2450
2391 Justificación el pronóstico244,245 . 2451
2392 Un meta-análisis de 187 artículos que incluyó 18.309 pacientes

2393 mostró que el riesgo a los cinco años de ERC terminal (ERCT)
2394 secundaria a NL ha disminuido en los países desarrollados Trasplante renal en nefritis lúpica 2452
2395 de un 16% en la década de los 70-80 a un 11% en los años

2396 90, mostrando posteriormente una estabilidad236 . Los casos Recomendaciones 2453
2397 que alcanzan un estadio final de la enfermedad (eGFR < 15 El trasplante renal, tanto de donante vivo como de cadáver, es 2454
2398 mL/min/1,73 m2 ) son el resultado de la progresión de los la terapia sustitutiva renal de elección en pacientes con ERC 2455
2399 diferentes tipos de NL, mostrando en la histología al menos estadio 5 o ERCT secundaria a NL. Se recomienda incluir en 2456
2400 un 90% de glomérulos esclerosados y fibrosis intersticial11 . lista de espera de trasplante renal a todos estos pacientes si 2457
2401 Los signos histológicos de actividad inmunológica suelen ser no existen contraindicaciones. 2458
2402 mínimos, y en la inmunofluorescencia solo se objetiva algún Se sugiere postponer la realización del trasplante renal en 2459
2403 depósito de inmunoglobulinas o complemento, por lo tanto, pacientes con ERCT hasta el cese de la actividad lúpica al 2460
2404 mantener la inmunosupresión agresiva en esta fase no tiene menos durante tres a seis meses. Logrado ello, no hay con- 2461
2405 sentido, puesto que la progresión a la ERCT es inevitable. traindicación para realizar el trasplante renal lo antes posible, 2462
2406 Cuando el paciente inicia terapia renal sustitutiva, la actividad pudiendo efectuarse incluso trasplante anticipado si no hay 2463
2407 lúpica generalmente disminuye, por lo que los brotes tanto actividad. 2464
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2465 La recurrencia clínicamente significativa de NL en el injerto debido a la uremia y al tratamiento inmunosupresor, esto no 2524
2466 renal es infrecuente y rara vez condiciona la pérdida del injerto ocurre en todos los pacientes, y la persistencia de actividad 2525
2467 renal. Por ello, los pacientes con NL no requieren tratamientos en el momento del trasplante se asocia a menor supervi- 2526
2468 inmunosupresores adicionales a los de prevención del rechazo vencia del injerto. Por ello se recomienda esperar tres a seis 2527
2469 habituales. meses tras el cese de actividad lúpica para realizar el tras- 2528
2470 La anticoagulación con dicumarínicos previene la trombo- plante renal con la idea de que el lupus se haga quiescente, 2529
2471 sis del injerto en pacientes con NL y AAF, pero se recomienda reduciendo el riesgo de recurrencia50,245,251,254 . Sin embargo, 2530
2472 individualizar el tratamiento en función del riesgo individual algunos autores indican que el grado de actividad lúpica en el 2531
2473 de trombosis/sangrado en el postrasplante inmediato momento del trasplante renal no es un factor de riesgo para la 2532
2474 La HCQ se debe mantener en los pacientes trasplantados recurrencia de NL, mientras que sí lo son la ascendencia afri- 2533
2475 si no hay contraindicación, a las dosis recomendadas según cana, una menor edad, el género femenino y la persistencia 2534
2476 función renal (apartado Hidroxicloroquina). de AAF en el momento del trasplante249 . Por otro lado, Ntat- 2535
saki et al. observaron que una estancia prolongada en diálisis 2536
2477 Justificación (> 24 meses) se asoció a menor supervivencia del injerto256 . 2537
2478 Entre un 10% y un 30% de los pacientes con NL clase III/IV pro- Teniendo en cuenta todos estos hechos, se sugiere que los 2538
2479 gresan a ERCT a los 15 años del diagnóstico4 , aunque estudios pacientes con ERCT secundaria a NL sin actividad pueden reci- 2539
2480 más recientes indican que en los últimos años la progresión bir un trasplante sin período de espera, incluso anticipado. En 2540
2481 es < 10%236,246 . El trasplante renal es la terapia de reemplazo cambio, en pacientes con actividad al inicio de diálisis o que 2541
2482 renal que ofrece mejor supervivencia en pacientes con NL han presentado deterioro agudo de función renal antes de la 2542
2483 comparado con hemodiálisis o diálisis peritoneal, aunque pre- ERCT, el periodo de espera puede no solo permitir el cese de 2543
2484 senta un incremento de riesgo de ciertas complicaciones como esta actividad, sino también dar oportunidad a la recupera- 2544
2485 infecciones, trombosis del injerto o recurrencia de la nefri- ción. 2545
2486 tis tras el trasplante244 . En un estudio de 9.659 pacientes con La positividad AAF en pacientes sometidos a trasplante 2546
2487 NL en tratamiento sustitutivo renal, de los cuales 59% habían renal incrementa el riesgo de trombosis del injerto y de MAT 2547
2488 recibido un trasplante renal, se observó una mortalidad sig- (10,4 vs 1,7%, y 10,2 vs 0%, respectivamente). También se aso- 2548
2489 nificativamente inferior en los trasplantados en comparación ció a mayor probabilidad de trombosis extrarrenal y a menor 2549
2490 con los que recibían hemodiálisis o diálisis peritoneal, espe- supervivencia del injerto, pero no se relacionó con un aumento 2550
2491 cialmente por disminución de la mortalidad cardiovascular e en la función retrasada del injerto ni con rechazo agudo257 . La 2551
2492 infecciosa. anticoagulación con dicumarínicos previene de forma efectiva 2552
2493 La supervivencia del paciente con NL que recibe un tras- la trombosis del injerto, pero se debe evaluar cuidadosamente 2553
2494 plante renal es similar a la de pacientes trasplantados por el beneficio obtenido frente al riesgo de sangrado en el pos- 2554
2495 otras causas (85-90% a un año y 66% a los 10 años)247–251 , trasplante inmediato258 . 2555
2496 aunque en algunos análisis como el del registro austra- Debido a todos estos condicionantes se sugiere que, en la 2556
2497 liano, la supervivencia en pacientes con NL es inferior252 La evaluación pre-trasplante renal, se incluya la determinación 2557
2498 supervivencia del injerto renal es igual247,253 o superior251 en de marcadores de actividad lúpica y de AAF que facilite indi- 2558
2499 pacientes con NL que en trasplantados por otra causa. Estas vidualizar el tratamiento según el riesgo trombótico. 2559
2500 discordancias se deben a diferencias en las poblaciones inclui-

2501 das, tiempos de seguimiento y a la heterogeneidad en los
2502 grupos control. En cuanto al tipo de donante, los receptores de
2503 donante vivo presentan mejor supervivencia que cuando se Contribución de los autores
2504 emplea donante cadáver251 . El trasplante renal ofrece mejor
2505 calidad de vida en comparación a diálisis y a menor coste a Todos los autores participaron en las reuniones periódicas 2560
2506 medio-largo plazo. Estos datos apoyan que se incluya en lista de consenso, desarrollaron al menos un apartado específico 2561
2507 de espera de trasplante renal a todos los pacientes con ERCT del documento principal, incluyendo la búsqueda y revisión 2562
2508 secundaria a NL que no presenten contraindicaciones para el bibliográfica, revisaron, aprobaron y firmaron el documento 2563
2509 mismo. final, incluyendo el manuscrito principal, las tablas y figu- 2564
2510 La recurrencia de NL tras el trasplante renal oscila entre ras principales y el material suplementario antes de su 2565
2511 0,5 y 52% en los distintos estudios analizados, siendo más envío. 2566
2512 frecuente cuando se realizan biopsias de protocolo254 . Menos Manuel Praga realizó el diseño y coordinación general del 2567
2513 frecuente es la recurrencia clínicamente significativa (1-13% estudio. 2568
2514 entre los cinco y 10 años postrasplante), y rara vez condi- Manuel Praga y Jorge E. Rojas Rivera diseñaron y realiza- 2569
2515 ciona la pérdida del injerto renal (entre 0,5 y 1%)247,251,252,255 . ron las figuras principales y suplementarias y la corrección, 2570
2516 Las principales causas de pérdida del injerto en pacien- edición y diagramación de las tablas principales y suplemen- 2571
2517 tes con LES son la nefropatía crónica del injerto y la tarias. 2572
2518 muerte con injerto funcionante por causa cardiovascular o Jorge E. Rojas-Rivera y Manuel Macía, además de sus apar- 2573
2519 infecciosa254 . tados específicos en el documento principal, desarrollaron los 2574
2520 El riesgo de pérdida del injerto por recidiva de la NL ha apartados del material suplementario. 2575
2521 hecho que se cuestione cual es el momento idóneo de realizar Jorge E. Rojas-Rivera y Clara García-Carro, además de sus 2576
2522 el trasplante renal. Aunque se ha descrito el cese de activi- apartados específicos en el documento principal, realizaron la 2577
2523 dad lúpica al inicio de diálisis y durante el trasplante renal edición general del manuscrito final. 2578
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2. Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, Bruijn JA, Colvin RB, 2623
Financiación Cook HT, et al. Revision of the International Society of 2624
Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus 2625
2579 Este trabajo no ha recibido ningún tipo de financiación. nephritis: clarification of definitions, and modified National 2626
Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney 2627
Int. 2018;93:789–96. 2628
Conflicto de intereses 3. De Rosa M, Azzato F, Toblli JE, De Rosa G, Fuentes F, Nagaraja 2629
HN, et al. A prospective observational cohort study 2630
highlights kidney biopsy findings of lupus nephritis patients 2631
2580 Jorge E. Rojas Rivera declara haber realizado charlas remune-
in remission who flare following withdrawal of maintenance 2632
2581 radas y asesoría científica para GSK, Otsuka y Alexion. therapy. Kidney Int. 2018;94:788–94. 2633
2582 Clara García-Carro declara haber realizado charlas remu- 4. Parikh SV, Almaani S, Brodsky S, Rovin BH. Update on lupus 2634
2583 neradas y asesoría científica para Astra Zeneca, Esteve, nephritis: Core Curriculum 2020. Am J Kidney Dis. 2635
2584 Novonortis, Boehringer Ingelheim, Astellas, Otsuka, Novartis, 2020;76:265–81. 2636
2585 Mundifarma, Baxter y Vifor. 5. Yu F, Wu LH, Tan Y, Li LH, Wang CL, Wang WK, et al. 2637
Tubulointerstitial lesions of patients with lupus nephritis 2638
2586 Ana I. Ávila declara no tener ningún conflicto de interés.
classified by the 2003 International Society of Nephrology 2639
2587 Mar Espino declara haber recibido charlas remuneradas por
and Renal Pathology Society system. Kidney Int. 2640
2588 Alexion. 2010;77:820–9. 2641
2589 Mario Espinosa declara haber realizado asesorías y charlas 6. Bomback AS, Markowitz GS. Lupus podocytopathy: a distinct 2642
2590 remuneradas para Alexion. entity. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:547–8. 2643
2591 Gema Fernández-Juárez declara haber realizado charlas 7. Stokes MB, D’Agati VD. Classification of lupus nephritis; 2644
2592 remuneradas por GSK y Otsuka. time for a change? Adv Chronic Kidney Dis. 2019;26:323–9. 2645
8. Ayoub I, Cassol C, Almaani S, Rovin B, Parikh SV. The kidney 2646
2593 Xavier Fulladosa Oliveras declara haber realizado asesorías
biopsy in systemic lupus erythematosus: a view of the past 2647
2594 remuneradas a Otsuka y Novartis. and a vision of the future. Adv Chronic Kidney Dis. 2648
2595 Marian Goicoechea declara haber realizado asesorías y 2019;26:360–8. 2649
2596 charlas remuneradas para GSK. 9. Morales E, Galindo M, Trujillo H, Praga M. Update on lupus 2650
2597 Manuel Macía declara no tener ningún conflicto de interés. nephritis: looking for a new vision. Nephron. 2021;145:1–13. 2651
2598 Enrique Morales declara haber realizado charlas remune- 10. Anders HJ, Saxena R, Zhao MH, Parodis I, Salmon JE, Mohan 2652
2599 radas por GSK. C. Lupus nephritis. Nat Rev Dis Primers. 2020;6:7. 2653
11. Weening JJ, D’Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE, 2654
2600 Luis F. Quintana Porras declara haber realizado charlas
Appel GB, et al. The classification of glomerulonephritis in 2655
2601 remuneradas por GSK y Otsuka. systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int. 2656
2602 Manuel Praga Terente declara haber realizado asesorías y 2004;65:521–30. 2657
2603 charlas remuneradas para GSK, Osuka, Novartis, Apellis, Ale- 12. Wilson PC, Kashgarian M, Moeckel G. Interstitial 2658
2604 xion, Sanofi, Vifor y Travere. inflammation and interstitial fibrosis and tubular atrophy 2659
predict renal survival in lupus nephritis. Clin Kidney J. 2660
2018;11:207–18. 2661
Agradecimientos 13. Leatherwood C, Speyer CB, Feldman CH, D’Silva K, 2662

Gómez-Puerta JA, Hoover PJ, et al. Clinical characteristics 2663
and renal prognosis associated with interstitial fibrosis and 2664
2605 Los autores de este documento quieren agradecer el apoyo y tubular atrophy (IFTA) and vascular injury in lupus nephritis 2665
2606 la colaboración del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), al pro- biopsies. Semin Arthritis Rheum. 2019;49:396–404. 2666
2607 grama RICORS2040 (RD21/0005/0001) financiado por la Unión 14. Yu F, Haas M, Glassock R, Zhao MH. Redefining lupus 2667
2608 Europea (European Union - Next Generation EU), Mecanismo nephritis: clinical implications of pathophysiologic 2668
2609 para la Recuperación y la Resiliencia (MRR) y especialmente a subtypes. Nat Rev Nephrol. 2017;13:483–95. 2669
15. Pagni F, Galimberti S, Goffredo P, Basciu M, Malachina S, Pilla 2670
2610 los miembros del grupo de trabajo GLOSEN por constituir un
D, et al. The value of repeat biopsy in the management of 2671
2611 lugar de referencia para el estudio de la patología glomeru-
lupus nephritis: an international multicentre study in a large 2672
2612 lar, a partir del cual se ha podido llevar a cabo el consenso y cohort of patients. Nephrol Dial Transplant. 2013;28:3014–23. 2673
2613 redacción de este manuscrito. 16. Narváez J, Ricse M, Gomà M, Mitjavila F, Fulladosa X, 2674
Capdevila O, et al. The value of repeat biopsy in lupus 2675
nephritis flares. Medicine (Baltimore). 2017;96:e7099. 2676
Anexo. Material adicional 17. Nachman PH. Repeat kidney biopsy for lupus nephritis: an 2677
important step forward. Kidney Int. 2018;94:659–61. 2678
2614 Se puede consultar material adicional a este artículo en su ver- 18. Alvarado AS, Malvar A, Lococo B, Alberton V, Toniolo F, 2679
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Outcome and prognosis of patients with lupus nephritis
NEFRO 11082022.
1–42

Diagnóstico y Tratamiento Nefritis Lúpica GLOSEN 2022

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Diagnóstico y Tratamiento Nefritis Lúpica GLOSEN 2022

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NEFRO 1108 1–42

Revista de la Sociedad Española de Nefrología

2 Documento de consenso del Grupo de Estudio de

6 Q1 Jorge E. Rojas-Rivera a,b,∗ , Clara García-Carro c , Ana I. Ávila d , Mar Espino e ,

24 NEFRO 1108 1–42

26 información del artículo r e s u m e n

Consensus document of the Spanish Group for the Study of the

autores. Cada recomendación propuesta se concretó tras una 100

yándose en la experiencia y las opiniones de los autores. Las 102

«pregnancy», «pre-eclampsia», «pediatric lupus nephritis» 141

Material y métodos «thrombotic microangiopathy», «antiphospholipid syndrome», 142

«atypical hemolytic uremic syndrome», «refractory o resistant lupus 143

nephritis», «relapsing lupus nephritis», «flare» 144

152 Además de la bibliografía encontrada y seleccionada, se

descritas en la clasificación. Finalmente, los pacientes con 215

205 este hallazgo puede implicar cambios en el tratamiento. En la plejos. 235

función renal (Figura S1)7–10 . 262

237 Recomendaciones La mayor fortaleza de la actual clasificación de la NL 263

Casos de biopsias realizadas a los seis y ocho meses postra- 283

tamiento con una remisión clínica completa han mostrado 284

291 pleta durante al menos un año y que habían recibido al menos

que deben de ser evaluados cuidadosamente en cada revisión. 367

La cuantía de la proteinuria no siempre guarda una relación 368

directa con la actividad lúpica (sobre todo en pacientes recae- 369

reducirse en lo posible con tratamientos antiproteinúricos 371

Se ha señalado una prevalencia mayor y un desarrollo más 389

acelerado de complicaciones ateroscleróticas en los pacien- 390

lúpica habitual de los pacientes (cuantificación de hematíes y leu- 416

cocitos por campo), mientras que los sedimentos manuales 417

eGFR, la fórmula CKD-EPI es hoy en día la más ampliamente 421

usada. En la tabla 3 se resumen las principales determi- 422

402 12 meses) en ellos4,20,22–24,26,27 . pacientes con NL. 424

sibilidad para identificar brotes renales, pero expresan una 502

res normales de estos parámetros (anti-dsDNA, anti-C1q, C3 y 504

446 Recomendaciones C4), la actividad de NL es improbable38 . 505

451 mento. lante lúpico y de AAF (anticuerpos anticardiolipina y anti-␤2 510

452 Al interpretar valores elevados de anti-dsDNA y anti-C1q, glicoproteína 1) en suero. 511

458 actividad de NL proliferativa (clases III y IV). nico e histológico. 517

estos requisitos. Actualmente, de los numerosos candidatos 526

467 Justificación testados ninguno es lo suficientemente sensible, específico 527

472 con una baja sensibilidad. Aparecen con más frecuencia en

477 luar la respuesta al tratamiento y a predecir una recidiva de la respuesta 533

545 Justificación Definición de recaída 575

546 No existe un criterio universalmente aceptado para definir RC

552 cuestionado en estudios recientes y, de hecho, no se incluye

Se sugiere educar y aconsejar a los pacientes sobre medi- 622

recaída de su uso para un mejor control de la enfermedad y evitar la 624

Desenlace (outcome) Definición aparición de síntomas. 625

Remisión completa Proteinuria ≤ 0,5 g/24 horas o

hematíes/campo) con población caucásica y un alto porcentaje de mujeres ana- 635

dismórficos y/o cilindros cutáneo53 . 642

en el efecto de los ácidos grasos saturados sobre la activi- 651

sos ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico tiene 654

un efecto positivo sobre la actividad de la enfermedad a corto 655

exposición solar. 665

Recientemente, la European Society of Cutaneous Lupus Eryt- 666

cuestionario sobre las diferentes medidas de prevención, 668

las lesiones en la piel de 94,7%61 . Por lo tanto, se recomienda 670

616 recomienda la promoción de ejercicio físico aeróbico regular

618 lúpica baja o moderada.

680 tivo se deben indicar secuencialmente medidas generales y inmunosupresor 738

681 fármacos hipotensores, comenzando con IECAs o ARA-II, y

687 Justificación En pacientes con NL y proteinuria, se recomienda el trata- 746

692 h62 . valorar la introducción de iSGLT2 (fig. 3). 751