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DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LAS DEMENCIAS

Javier Olascoaga Urtaza Servicio de Neurologa. Hospital Donostia

La demencia es un sndrome clnico plurietiolgico, que se caracteriza por la afectacin adquirida y persistente de las funciones mentales superiores, con un deterioro intelectual respecto a un nivel previo y que provoca una interferencia en las actividades sociolaborales habituales de la vida diaria. Desde el punto de vista nosolgico, y a pesar de existir un consenso de base para su definicin, el trmino demencia adopta lmites, a menudo difusos, basados en criterios diagnsticos que a lo largo de la historia no han conseguido resolver las lagunas existentes. En la actualidad los criterios ms utilizados son los del DSM-IV (1) orientados al diagnstico clnico, los de ICD-10 (2) ms dirigidos al estudio epidemiolgico y en Espaa, fundamentalmente en la comunidad neurolgica, los propuestos por el grupo asesor del GNCD de la SEN en el ao 2002 (3) (ver Tabla 1). Tabla 1. Criterios SEN para el diagnstico de demencia
1. Alteraciones de al menos dos de las siguientes reas cognitivas: a) Atencin/concentracin b) Lenguaje c) Gnosias d) Memoria e) Praxias f) Funciones visuoespaciales g) Funciones ejecutivas h) Conducta 2. Estas alteraciones deben ser: a) Adquiridas con deterioro de las capacidades previas del paciente comprobado a travs de un informador fiable o mediante evaluaciones sucesivas b) Objetivadas en la exploracin neuropsicolgica c) Persistentes durante semanas o meses y constatadas en el paciente con nivel de conciencia normal 3. Estas alteraciones son de intensidad suficiente como para interferir en las actividades habituales del sujeto incluyendo las ocupacionales y sociales 4. Las alteraciones cursan sin trastorno del nivel de conciencia hasta fases terminales aunque pueden ocurrir perturbaciones transitorias intercurrentes Se aconseja: Verificar el deterioro cognitivo mediante un informador fiable Sustentar el diagnstico de demencia en una evaluacin neuropsicolgica longitudinal realizada mediante tests estandarizados para la edad y nivel educacional De ML Garca de la Rocha y J. Olazaran Rodriguez: Criterios diagnsticos sindrmicos de demencia. En Guas en Demencias Revisin 2002. Sociedad Espaola de Neurologa. Ed. Masson

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El diagnstico diferencial en la prctica clnica, se establece en dos dominios clsicos: sindrmico y etiopatognico (ver Tabla 2). Desde los avances bioqumicos y de gentica molecular en los albores del siglo XX se han introducido nuevas clasificaciones, en el fondo mucho ms lgicas, que nos ayudan a comprender mejor los mecanismos ntimos del origen de muchas de estas patologas y que sirven en el diagnstico diferencial de las formas degenerativas. Tabla 2. Diagnstico diferencial de las demencias
DIAGNSTICO DIFERENCIAL SINDRMICO - Depresin - Esquizofrenia - Histeria - Delirio o sndrome confusional agudo - Sndromes cognitivos focales - sndrome amnsico - otros sndromes cognitivos aislados - Alteraciones cognitivas del envejecimiento normal - deterioro cognitivo asociado a la edad - deterioro cognitivo ligero o leve DIAGNSTICO DIFERENCIAL ETIOPATOGNICO Demencias secundarias Demencia vascular -Isqumica: multiinfarto, E de Binswanger, estado lacunar, CADASIL, infarto estratgico, vasculitis con demencia, S. de Sneddon, encefalopata anoxoisqumica -Hemorrgica: hematoma cerebral, hematoma subdural crnico, HSA, angiopata amiloidea Asociada a neoplasias Tumor intracraneal primario, metstasis cerebrales, carcinomatosis menngea, encefalitis lmbica Infecciosas - Bacterianas: les, TBC, borreliosis, brucelosis, E. de Whipple - Virales: herpes, HIV, LMP, PES - Parasitarias: neurocisticercosis, toxoplasmosis - Fngicas: candidiasis, criptococosis, aspergilosis, coccidiomicosis - Absceso cerebral Prinicas Enfermedad de Creutzfeldt Jacob (ECJ), variante de la ECJ (nvECJ), insomnio familiar fatal (IFL), E. de Gertsmann-Straussler-Scheinker (EGSS), kuru Endocrino metablicas Hipoglucemia crnica, hipo e hipertiroidismo, hipo e hiperparatiroidismo, E. de Addison, E. de Cushing, E. de Wilson, porfiria, encefalopata heptica, encefalopata urmica, encefalopata hipxica/hipercpnica Carenciales Dficit de Vit. B1 (S. de Wernicke-Korsakoff), dficit de niacina (pelagra), dficit de Vit. B12, dficit de folatos

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Por errores innatos del metabolismo o metablico-degenerativas Leucodistrofias: Adrenoleucodistrofia, l. metacromtica, l. ortocromtica simple, E. de Krabbe, E. de Alexander. E. de depsito: E. de Kufs. E. de Gaucher, E. de Niemann-Pick del adulto, gangliosidosis GM2, mucopolisacaridosis, xantomatosis cerebro tendinosa, lipodistrofia membranosa con leucoencefalopata esclerosante. Encefalopatas mitocondriales: MELAS, MERRF Vasculitis y colagenosis LES, artritis reumatoide, esclerosis sistmica, PAN, S. de Susac, arteritis de la temporal, sarcoidosis Desmielinizantes Esclerosis mltiple De origen txico Por alcohol: S. de Wernicke Korsakoff, E. de Marchiafava Bignani
Intoxicaciones: aluminio, arsnico, bismuto, mercurio, manganeso, plomo, talio, tetracloruro y sulfuro de carbono, tolueno, triortocresilfosfato, anilinas, nitrobencenos, CO

De origen medicamentoso y yatrgeno Neurolpticos, antidepresivos tricclicos, litio, anticolinrgicos, benzodiacepinas, fenobarbital, hidantoina, cido valproico, digoxina, quinidina, flecainida, propranolol, cimetidina, AINES, ciclosporina, antibiticos (beta-lactmicos, quinolonas,), radioterapia Miscelanea Demencias secundarias a traumatismos craneales (trauma craneal severo, demencia pugilstica,), demencias en enfermedades psiquitricas crnicas (esquizofrenia) Demencias primarias Enfermedad de Alzheimer (EA), demencia frontotemporal (DFT), Parkinsondemencia, demencia difusa con cuerpos de Lewy (DDCL), degeneracin corticobasal (DCB), parlisis supranuclear progresiva (PSP), demencia en la atrofia multisistmica (AMS), enfermedad de Huntington, degeneraciones focales

DIAGNSTICO DIFERENCIAL SINDRMICO Bsicamente el sndrome demencia debe establecerse despus de excluir entidades englobadas clsicamente en el campo de la psiquiatra como la depresin, la ansiedad, la histeria y la esquizofrenia y otras de ndole ms general como el delirio o sndrome confusional agudo, las alteraciones cognitivas del envejecimiento normal y el deterioro cognitivo leve y los denominados sndromes cognitivos focales como la afasia, amnesia o apraxia aisladas que no cumplen requisitos de demencia.

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LA DEPRESIN La depresin y la demencia son dos trastornos que pueden surgir independientemente o estar relacionados entre s (4). Las alteraciones mnsicas acompaan con frecuencia a la depresin mayor de los ancianos y pueden constituir el sntoma inicial de este trastorno corriente y tratable (5). Aproximadamente entre un 20% a un 50% de los pacientes con demencia desarrollan un cuadro depresivo en algn momento de su evolucin, bien en forma de sntomas aislados -50%- o como trastornos depresivos menores -25%- (6). Algunos autores sugieren que las alteraciones mnsicas aisladas de muchos ancianos guardan ms relacin con la depresin que con una demencia incipiente (7). Tambin existe la opinin de que la demencia es ms frecuente en pacientes que han sufrido un episodio depresivo en edad avanzada y, de algn modo, los sntomas depresivos seran un sntoma precoz de demencia (8), (9). Se ha sealado que la aparicin de episodios confusionales tras el uso de antidepresivos tricclicos en pacientes con factores de riesgo vascular con antecedentes depresivos, son sugestivos de una probable evolucin a demencia (10). Los datos bsicos para distinguir una depresin con aparente afectacin cognitiva de una demencia se obtienen en funcin de criterios clnicos (DSM-IV) (1) y, en ocasiones, con ayuda de escalas especficas y otros marcadores complementarios. La presencia de antecedentes depresivos o psiquitricos previos, sensacin de intensa tristeza con sentimientos de desesperanza o de culpa, trastornos del sueo y del apetito, prdida de inters por las aficiones habituales y sobre todo la aparicin de anhedonia (prdida de la capacidad para experimentar placer), junto a las continuas quejas de sus problemas de memoria, pero conservando bien la memoria de reconocimiento, y la sensacin de fracaso en las tareas de los tests cognitivos orientan a una patologa depresiva. El cribado puede extenderse con escalas especficas como la escala de depresin geriatrica de Yesavage (11) y la escala de Hamilton (12). Existen otros marcadores de apoyo en casos dudosos de demencia incipiente como la tasa en plasma de MHPG (3-metoxi-4-hidroxifenolglicol) por encima de 35 ng/ml (13) y la mayor actividad fsica con una menor latencia en el sueo REM (2-5) que abogan a favor de la depresin. El poder discriminativo aumenta hasta un 85% cuando se observa tras privacin de sueo una mayor duracin del periodo REM (14). De todos modos, como la depresin con alteracin cognitiva puede ser el inicio de una demencia (15), conviene vigilar a los pacientes evaluando la eficacia del tratamiento y siguiendo la evolucin del dficit cognitivo.

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LA ESQUIZOFRENIA En pocas ocasiones la esquizofrenia crea problemas de diagnstico diferencial con las demencias. En general son pacientes jvenes en los que los sntomas centrales son los delirios estructurados junto a cuadros alucinatorios predominantemente auditivos. Un estudio semiolgico detallado pondra en evidencia la existencia de un cuadro disociativo con trastornos de personalidad, afectividad y del curso del pensamiento y del lenguaje. Los llamados sntomas negativos (apata, desconexin social, falta de autocuidado,...), caractersticos de las formas hebefrnicas, tambin son ms frecuentes en pacientes jvenes, pero cuando aparecen en edades tardas pueden crear dudas diagnsticas con demencias de inicio atpico, y ms si stas se inician en pacientes de edad temprana. En estos casos habra un solapamiento entre las esquizofrenias tardas y las demencias de inicio precoz y habra que diferenciarlas de algunos tipos de demencias adquiridas o degenerativas. Mltiples estudios han puesto en evidencia la existencia de deterioro cognitivo en los pacientes esquizofrnicos ingresados durante largo tiempo en instituciones psiquitricas. El trastorno cognitivo presenta un perfil de afectacin frontal discreta con una clara diferencia entre los esquizofrnicos que muestran dificultad para incorporar pero no para recordar nueva informacin y los dementes que no son capaces ni de incorporar ni de recordar esa informacin (16) (17). LA HISTERIA Desde que Charcot en La Salpetriere estudiara los casos de histeria y su tratamiento mediante tcnicas hipnticas e introdujera el trmino de histeria de conversin, pasando por otros neurlogos ilustres como Pierre Janet y Sigmund Freud, que tambin dedicaron tiempo a esta entidad, los fenmenos conversivos en pacientes histricos han sido motivo de estudio a lo largo de las ltimas dcadas. La histeria puede parecerse por sus manifestaciones a cualquier enfermedad y por tanto tambin a la demencia. Si bien los sntomas ms habituales son las alteraciones motoras (movimientos anormales, parlisis) y sensoriales (hipoestesias y disestesias en extremidades, trastornos visuales o auditivos, dolor abdominal o precordial inespecfico, alucinaciones,), otros sntomas, como los defectos de memoria, ms 5

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habituales en las formas disociativas, los trastornos de lenguaje, la desconexin con el medio o las alteraciones de juicio y comportamiento pueden aparecer en los pacientes con reacciones conversivas y plantear dudas diagnsticas con un deterioro cognitivo. Se debe tener siempre en cuenta que la aparicin de dichos sntomas se produce de modo inconsciente e involuntario. Los datos diferenciales se deben obtener a partir del perfil del paciente donde los rasgos neurticos a lo largo de su vida son habituales. El paciente histrico es exhibicionista, narcisista y seductor, buscando el aprecio o la admiracin del explorador y adoptando, incluso, actitudes de coqueteo; adems, con frecuencia, es un individuo dependiente, insistiendo en los consejos y frmacos como ayuda, y, en ocasiones, manipulador, intentando obtener siempre algn beneficio emotivo por parte de los dems. Los sntomas con frecuencia son inconsistentes y fluctuantes y ms evidentes en periodos biogrficos que supusieron problemas emocionales. Adems el paciente, al contrario de lo que ocurre en la demencia, enfatiza las dificultades y los problemas que se le plantean. El inicio de los sntomas, sobre todo en los cuadros histricos disociativos, tambin es diferente: en la histeria el comienzo es agudo o subagudo, mientras que los cuadros demenciales tienen un comienzo ms solapado. Los trastornos amnsicos continuos y sistemticos son raros. La amnesia continua se refiere a un olvido de los acontecimientos a medida que ocurren, pero encontrndose alerta y consciente de todo lo que ocurre a su alrededor. En la amnesia sistemtica el paciente no recuerda hechos especficos, generalmente desagradables, del pasado, recordando, en cambio, otros de esa misma poca. Subrayar, en fin, la presencia casi constante de la bsqueda de un beneficio secundario de tipo afectivo (mayor atencin y cuidados, mayor protagonismo,) por parte del paciente histrico, en contraposicin con la ganancia material (laboral, econmica,) que persiguen los simuladores (18). En casos dudosos la respuesta a una psicoterapia intensa, hipnosis o a un tratamiento psicoanaltico breve podra ayudar a resolver las incgnitas planteadas. EL DELIRIO El delirio o sndrome confusional agudo es un proceso frecuente en los ancianos. Segn el DSM-IV (1) se caracteriza por: a) Alteracin de la conciencia, con menor capacidad para centrar, mantener o dirigir la atencin.

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b) Cognicin alterada (dficit de memoria, desorientacin, trastorno del lenguaje) o alteracin perceptiva que no se explica por demencia previa posible o probable. c) El trastorno surge en un periodo breve (horas o das) y tiende a fluctuar a lo largo del da. d) Se demuestra a travs de la anamnesis, exploracin fsica y pruebas de laboratorio que se debe a una enfermedad mdica, consumo de sustancias o ambos. Su caracterstica fundamental, y que va a marcar de modo claro el hecho diferencial, es el trastorno del nivel de conciencia, que puede fluctuar entre el letargo y la agitacin, presente en el delirio y ausente en la demencia. El paciente se encuentra desorientado en tiempo y espacio no llegando a reconocer incluso escenarios familiares. La falta de atencin con la consiguiente repeticin de preguntas, perseveracin en las respuestas y distraccin con estmulos irrelevantes, lleva desde la dificultad de mantener conversaciones simples a una prdida aadida de concentracin que comporta una desorganizacin del discurso, pensamiento incoherente con contenido delirante y alteracin de la memoria de fijacin con la consiguiente dificultad para recordar e incapacidad para aprender nuevas tareas an con ayudas externas. Pasada la fase delirante queda una amnesia de lo sucedido. En ocasiones se pueden alterar otras funciones como el lenguaje, las gnosias o las praxias, expresin tanto de disfunciones cerebrales difusas como focales. Tambin pueden presentarse cambios autonmicos, incontinencia, alteraciones de la marcha y aparicin de temblor, asterixis o mioclonias. No obstante, delirio y demencia coexisten con mucha frecuencia y adems la demencia es un factor de riesgo para desarrollar un sndrome confusional (19). Los cuadros de delirio hipoactivo deben tambin diferenciarse de las depresiones, y ms teniendo en cuenta que un porcentaje significativo de ancianos ingresados por depresin sufren un delirio (20). La fisiopatologa del delirio se entiende desde la alteracin de la neurotransmisin con un disbalance entre el dficit colinrgico y el exceso dopaminrgico. Pero tambin el descenso relativo de serotonina y GABA junto a un aumento de excitotoxicidad glutamatrgica contribuyen a su aparicin (21). Las causas del delirio pueden ser mltiples: infecciones sistmicas o localizadas, enfermedades del SNC, enfermedades metablicas y endocrinas, enfermedades cardiopulmonares y patologa inducida por frmacos, drogas o txicos (ver Tabla 3). Si bien las infecciones siguen siendo la principal causa del delirio, es importante recalcar el papel de los frmacos, sobre todo en los ancianos, ya que son causa de su inicio hasta 7

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en un 40% de los casos y la mayora de las veces implicndose ms de un frmaco (22). Ante una urgencia mdica como el delirio, que requiere unas pautas de abordaje urgentes, el realizar una buena aproximacin diagnstica y encontrar las causas desencadenantes es una prioridad de cara al xito del tratamiento especfico. Tabla3. Drogas y frmacos precipitantes del sndrome confusional agudo
Drogas de abuso Alcohol, anfetaminas, cocana, alucingenos (cannabis marihuana, hachis, tetrahidrocannabinol), cido lisrgico (LSD), mescalina, STP, DMT, opiceos Frmacos Con accin en el SNC Neurolpticos, antidepresivos tricclicos y heterocclicos, ISRS, venlafaxina, benzodiazepinas, buspirona, anticomiciales (hidantoinas, fenobarbital, primidona, carbamacepina, topiramato, gabapentina, lamotrigina), antiparkinsonianos (levodopa, agonistas dopaminrgicos, anticolinrgicos, selegilina), litio De uso habitual fuera del SNC Antihipertensivos: Propranolol y otros betabloqueantes, tiazidas, espironolactonas - Antiarrtmicos: Digoxina, quinidina, propafenona - Antihistamnicos y descongestivos nasales - Antiulcerosos: Cimetidina, ranitidina - Antiinflamatorios: Corticoides, AINES, indometacina, AAS - Antibiticos: Quinolonas, penicilina, eritromicina, isoniazida, rifampicina, etambutol, aminoglucsidos, cefalosporinas, imipenem - Otros antimicrobianos: Aciclovir, metronidazol, tiabendazol, cloroquina

LOS SNDROMES COGNITIVOS FOCALES Algunos sndromes focales cerebrales pueden confundirse con algunas formas iniciales de demencia primaria, sobre todo con las degeneraciones focales y con formas de afectacin ms global que comienzan con una alteracin focal. Mencin especial merecen el sndrome amnsico y los trastornos de lenguaje. Tambin se deben comentar en este apartado los trastornos mnsicos por afectacin focal frontal y temporooccipital.

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El sndrome amnsico El sndrome amnsico se refiere a la prdida de la memoria reciente o a corto plazo, relacionada con la capacidad de registrar y procesar nueva informacin y recordarla al cabo de minutos u horas, conservndose la memoria inmediata o working memory de Baddeley (23) y la memoria remota. En ocasiones pueden aparecer alteraciones temporoespaciales y fabulaciones. Los pacientes pueden hablar y razonar adecuadamente pero no recuerdan nada a los pocos minutos. La topografa lesional radica en el hipocampo. La afectacin mnsica puede ser transitoria o permanente. El ejemplo clsico de trastorno de memoria transitorio es la amnesia global transitoria (AGT) que dura desde unas horas hasta, incluso, uno o dos das. Rara vez una AGT es motivo de dudas diagnsticas frente a una demencia. El cuadro se inicia de forma aguda con incapacidad de orientacin y recuerdo, junto a repeticin iterativa de preguntas, pero sin alteraciones de conducta, lenguaje o razonamiento. Durante el episodio presenta amnesia tanto antergrada como retrgrada. Pero a medida que el paciente recupera la memoria antergrada perdida permanece un dficit mnsico retrgrado breve y queda una laguna de lo ocurrido durante el episodio. No se conoce con exactitud la causa o causas de este trastorno. Clsicamente se ha abogado por un origen vascular epilptico o migraoso. Tambin la intoxicacin alcohlica o los traumatismos craneales menores pueden originarla. En pruebas de neuroimagen, con secuencias de difusin en RM, se han observado anomalas hipocampales sin demostrarse seal de lesin vascular, lo que apunta a una disfuncin transitoria del hipocampo o de sus conexiones (24). Los trastornos permanentes de memoria se encuentran relacionados con causas concretas que de una u otra forma afectan a los circuitos de la memoria y tambin podran ser entroncados en el diagnstico etiopatognico de las demencias. El sndrome de Wernicke-Korsakoff por dficit de tiamina, o menos frecuentemente por otras causas carenciales, txicas o paraneoplsicas, se observa habitualmente en pacientes alcohlicos, y afecta a los cuerpos mamilares y ncleos talmicos dorsomediales. La zona de los ncleos del septum, en la regin frontomedial profunda del circuito de la memoria, se afecta con frecuencia por la rotura de aneurismas de la arteria comunicante anterior. La afectacin hipocampal y amigdalina, con un sndrome amnsico global como primera manifestacin, puede acontecer en la encefalitis lmbica paraneoplsica antes de presentarse un cuadro ms florido con presencia de alteraciones del humor, agitacin o hipersomnia, alucinaciones y crisis comiciales. En pacientes con traumatismos craneales frontales y 9

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temporales suelen aparecer trastornos de memoria, a veces antergrados, pero con ms frecuencia retrgrados y, sobre todo, en relacin con la fecha del traumatismo. Los infartos en los territorios dependientes de las pequeas arterias que irrigan diversas zonas del circuito de Papez dan lugar a trastornos mnsicos diversos, pero habitualmente acompaados de otros sntomas focales. Se debe recordar, en fin, que todo paciente con una prdida aislada de memoria sin causa aparente muestra un elevado riesgo de demencia y requiere una estrecha vigilancia (25). Otros sndromes cognitivos aislados Las lesiones del lbulo frontal debidas a causas vasculares, tumores o traumatismos craneales pueden originar las tpicas alteraciones conductuales con rasgos de apata, estereotipia o desinhibicin segn la zona afecta. El trastorno del juicio, la desidia para planificar proyectos, la falta de inters por las cosas junto a la reduccin de fluencia verbal, conductas de imitacin (ecolalia y ecopraxia) y utilizacin, hiperoralidad y, muchas veces de inicio, sntomas afectivos de tipo depresivo u obsesivo compulsivo forman parte, entre otros sntomas, del espectro de las lesiones frontales. A pesar de que la memoria esta preservada habitualmente, se han observado fallos de evocacin en el dominio temporoespacial y serias dificultades de aprendizaje de los tems errados (26) (27). Con frecuencia las alteraciones de funciones superiores se pueden acompaar de signos piramidales, presencia de reflejo primitivos y crisis comiciales. La anamnesis, forma de inicio y las pruebas de neuroimagen facilitaran el diagnstico diferencial. Es fundamental un seguimiento cuando el juicio clnico no est claro, sobre todo en el inicio de casos de afasias progresivas no fluentes aisladas que pueden ser el inicio de una demencia. Las lesiones del lbulo temporal, debidas a causas mltiples, pueden originar desde una afasia de comprensin tipo Wernicke, en lesiones que afectan a la regin posterior de la primera circunvolucin del hemisferio dominante, a trastornos de memoria no verbal en casos de afectacin del hemisferio no dominante. La diferencia principal, en los casos de causa no demostrada, debe establecerse con la forma fluente de afasia progresiva (demencia semntica) en sus fases de inicio, cuando an no aparecen los trastornos de percepcin y comportamiento de estados posteriores. Las lesiones posteriores por enfermedades de la sustancia blanca, infecciones, tumores o problemas vasculares pueden originar alteraciones gnsicas diversas incluyendo sndromes conocidos como el de Balint (hemiagnosia espaciovisual, parlisis de la fijacin de la mirada y ataxia 10

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ptica) y el de Gertsmann (agnosia digital, desorientacin derecha izquierda, agrafia y acalculia,) por afectacin de las reas occipitales y parietales posteriores. El diagnstico diferencial se deber hacer con la atrofia cortical posterior, la EA de inicio posterior y la ECJ de inicio occipital (variante de Heidenhain). Habitualmente el curso de la enfermedad o las pruebas complementarias (RM, SPECT, PET, EEG, examen de LCR) son suficientes para aclarar las dudas. LAS ALTERACIONES COGNITIVAS DEL ENVEJECIMIENTO NORMAL Existe una continuidad clnica y funcional, y en muchos casos un solapamiento, entre entidades como el deterioro cognitivo relacionado con la edad, el deterioro cognitivo ligero (DCL) y la demencia. De ah que ante cualquier queja, bien por parte del paciente o de sus cuidadores, de alteraciones mnsicas o psicolgico-conductuales se deber realizar una evaluacin a fin de descartar la posibilidad de un sndrome demencial. Deterioro cognitivo relacionado con la edad Las primeras aproximaciones a este concepto las realiza el grupo de Crook (28) en 1986, pero incluyendo en este trmino al DCL. En 1988 Blackford y cols. (29) delimitan mejor el trmino y lo refieren a aquellos individuos que presentan desviaciones estndar mnimas ( 1) en la mayora de los tests de memoria realizados. Estas aproximaciones conceptuales quedan mejor delimitadas a partir de los criterios DSM-IV de mediados de los aos 90 (1) (ver Tabla 4). Se han observados cambios cognoscitivos como descenso en la rapidez del procesamiento mental, declive en la habilidad de mantener la atencin, dficit en la memoria para hechos recientes, pero preservndose durante ms tiempo la inmediata y la remota, alteraciones de la funcin visuoespacial, problemas de lenguaje, tanto en la fluencia verbal como en la denominacin, sobre todo a partir de la octava dcada y, en ocasiones, problemas de rigidez mental por alteracin de los circuitos frontales, lo que redunda en mayor dificultad para analizar situaciones y resolver problemas. Se trata, pues, de personas que acuden a consulta por trastornos del rea de memoria o de alguna otra rea cognitiva, subjetivos u objetivados por los familiares, pero en las que no hay un trastorno en la autonoma de sus actividades cotidianas.

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Tabla 4. Criterios DSM-IV para el deterioro cognitivo asociado a la edad
Se pueden utilizar estos criterios cuando - Hay deterioro cognitivo, con demostracin objetiva, a consecuencia de la edad y dentro de los rangos normales para esa edad - Los individuos pueden tener problemas para recordar nombres o citas, o para solucionar problemas complejos - Se ha determinado que el deterioro no se atribuye un trastorno mental especfico o a una enfermedad neurolgica

Deterioro cognitivo ligero (DCL) Al margen de apreciaciones puramente semnticas (ligero vs leve) el concepto de deterioro cognitivo ligero o leve (DCL) es fundamentalmente clnico ya que no cuenta con una base neurobiolgica precisa. Hace referencia a individuos que tienen una alteracin cognitiva que no es lo suficientemente intensa como para ser diagnosticados de demencia. Petersen y su grupo de la Clnica Mayo propuso unos criterios en 1999 centrados solamente en los defectos de memoria, que fueron la base para concepciones posteriores. Posteriormente el mismo grupo matiza la diferencia entre el DCL amnsico y el DCL global que abarca alteraciones en otras funciones, si bien continan subrayando la importancia de la alteracin de memoria como punto crucial del DCL (30) (31). En 2002 el grupo asesor del GNCD de la SEN, en su propuesta de criterios para el DCL, contempla adems bajos rendimientos en otras reas como la atencin, concentracin, gnosias, praxias, funciones visuoespaciales y funciones ejecutivas (ver Tabla 5) (3).

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Tabla 5. Criterios para el diagnstico del deterioro cognitivo ligero
I. Alteracin de una o ms de las siguientes reas cognitivas a) Atencin / concentracin b) Lenguaje c) Gnosias d) Memoria e) Praxias f) Funciones visuospaciales g) Funciones ejecutivas II. Esta alteracin debe ser a) Adquirida, con un deterioro respecto a las capacidades previas del individuo b) Referida por el paciente o un informador fiable c) Objetivada en la exploracin neuropsicolgica d) De meses de duracin y constatada en el paciente con nivel de conciencia normal III. La alteracin cognitiva slo interfiere mnimamente en las actividades instrumentales o avanzadas de la vida diaria IV. La alteracin cognitiva no se asocia a trastornos del nivel de conciencia De Robles A, Del Ser T, Alom J, Pea Casanova J y grupo asesor del GNCD de la SEN. Neurologa 2002;17:17-32

Ante cualquier sospecha de aparicin de demencia ser preciso realizar un seguimiento a todo este grupo de pacientes. En diferentes estudios de seguimiento se han conocido distintas tasas de incidencia de demencia. El grupo de Petersen de la Clnica Mayo en un seguimiento de 6 aos verific una tasa de 80% (31); en seguimientos ms cortos de 1,5 y 2 aos se observaron incidencias de 26% (32) y de 20% (33), mientras que en seguimientos intermedios la tasa llegaba a un 40% (34). En la prctica clnica se debe tener en cuenta la limitacin de los tests de screening (por ejemplo MMSE, MEC, MIS, 7-MS, CDT, Fluencia verbal, Settest, BDRS, Test del informador,) y en los casos dudosos se deber ampliar el estudio neuropsicolgico con bateras ms amplias (Test Barcelona abreviado, CERAD, CAMDEX-R, ADAS-COG,) (35). La seleccin de pacientes con DCL de alto riesgo para demencia mejorar con la aparicin de otros datos como la existencia de factores de riesgo vascular (HTA, DM) y tratamiento previo con estrgenos en la anamnesis, la disminucin progresiva del volumen del hipocampo en la RMN (36), (37), la demostracin de diferentes patrones de alteracin en los estudios de neuroimagen funcional con SPECT y PET (38), (39), (40) y la presencia de

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antecedentes familiares (40), genotipo APOE (41), (42) y ms si son portadores de uno o dos alelos e4, (43), (44), (45). La importancia de identificar hoy en da pacientes con DCL radica en conocer si las alteraciones de las funciones afectadas pueden ser los prdromos de enfermedades que cursen con demencia, a fin de iniciar lo antes posible terapias ms especficas. La investigacin en la bsqueda de pruebas sencillas y tiles en estos estados presintomticos, ante la nueva aparicin de tratamientos especficos para las demencias, es uno de los retos ms interesantes en este captulo de las neurociencias. DIAGNSTICO DIFERENCIAL ETIOPATOGNICO Una vez establecido que el sndrome a estudio es una demencia, el siguiente paso en la investigacin clnica va a consistir en averiguar la causa de dicha demencia. Se pueden considerar dos grandes categoras etiolgicas, teniendo en cuenta que en ocasiones pueden existir formas solapadas o mixtas entre ellas (ver Tabla 2). El primer paso de la investigacin clnica va a estar dirigido a descartar causas secundarias, teniendo en cuenta que algunas de ellas, a pesar de su escasa prevalencia, se pueden solucionar mediante un tratamiento adecuado. Se debe atender ms a la historia clnica haciendo hincapi en los antecedentes, forma de inicio y evolucin. Se debe evaluar el nivel de estudios, el bagaje cultural previo y los factores hereditarios. Unos antecedentes de hipertensin e hiperglucemia sugieren sobre todo problemas vasculares, sin olvidar la posibilidad de una E. de Cushing. Ante un traumatismo reciente, aunque sea leve, hay que descartar un hematoma subdural. Hay que incidir en la actividad profesional ante alguna sospecha de demencia por txicos: los individuos que trabajan con raticidas o insecticidas se puede relacionar con toxicidad por talio; el contacto frecuente con pinturas, barnices o pesticidas es causa, en ocasiones, de toxicidad por plomo, mercurio, anilinas, tolueno o arsnico; pueden originarse problemas con plomo o talio en trabajadores de industrias de cosmticos; la ingesta excesiva de sales de aluminio o la utilizacin de preparados de bismuto puede, en fin, originar intoxicacin por estos metales. Tambin se debe interrogar acerca del tratamiento habitual del paciente ya que el uso o abuso persistente de determinados frmacos puede provocar, y ms en casos de disfuncin metablica crnica, deterioro cognitivo, potencialmente reversible, por toxicidad medicamentosa. Un inicio agudo del proceso orientar a problemas vasculares, infecciosos, txicos o alteraciones metablicas ya comentadas 14

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muchas veces en los antecedentes; los sntomas psiquitricos de inicio deben alertar ante la posibilidad de patologa estructural de comienzo insidioso y de localizacin, sobre todo, frontal, patologa suprarrenal, E. de Wilson, porfiria, dficit de B12, pelagra, demencia alcohlica, encefalitis lmbica, les, leucoencefalopata multifocal progresiva (LMP) o la nueva variante de la E. de Creutzfeldt Jacob(nv ECJ). Una progresin rpida del deterioro cognitivo impone descartar inicialmente procesos estructurales como un hematoma subdural o un tumor de crecimiento rpido, pero siempre se deben tener en cuenta la posibilidad de otras causas como las encefalitis infecciosas, prinicas y algunas metablicas menos frecuentes como la encefalitis de Hashimoto. En la exploracin general se debe incidir en el examen de la piel para descartar estras tpicas en la E. de Cushing, pigmentacin oscura en la E. de Addison, en la adrenoleucodistrofia en pacientes ms jvenes, en la E. de Whipple o en la E. de Wilson; estras ungueales, hiperqueratosis o hipopigmentacin pueden aparecer en la intoxicacin por arsnico, dermatitis en la pelagra y sequedad de piel y cada de pelo en la cola de las cejas en el hipotiroidismo. Tambin es importante atender a los signos oculares como el de Argill-Robertson de la sfilis, el anillo de KaiserFleischer o las cataratas de la E. de Wilson, las parlisis oculomotoras y el nistagmus de la E. de Wernicke, tambin presentes en la E. de Whipple, o el edema de papila como expresin de hipertensin endocraneal. La aparicin de signos neurolgicos en la exploracin tambin deben alertar sobre causas no degenerativas: un sndrome polineuroptico puede sugerir una alteracin txica por alcohol, plomo, talio o mercurio, un dficit de B12 o una porfiria; el temblor puede aparecer en intoxicaciones por litio y mercurio, E. de Wilson, encefalopata heptica o urmica, hipertiroidismo o hipoglucemia crnica entre otras patologas; las mioclonias son frecuentes en las enfermedades prinicas, en la E. de Whipple, en la encefalitis de Hashimoto y en intoxicaciones por litio, bismuto, aluminio o manganeso; una marcha atxica, adems de descartar patologa estructural cerebelosa, puede sugerir dficit de B12, enfermedades prinicas (ECJ o SGSS), o intoxicacin por litio mercurio o bismuto; los movimientos coreicos pueden aparecer en la E. de Wilson y una marcha imantada junto a incontinencia urinaria remeda una hidrocefalia a presin normal. Para verificar lo ya sugerido por la anamnesis y la exploracin clnica se deben realizar pruebas complementarias. La AAN en el ao 2001 publica unas directrices, basadas en criterios de MBE (46), recomendando nicamente la cuantificacin de B12 y de hormonas tiroideas en las pruebas de cribado. Estas directrices son cuanto menos discutibles, al menos en lo referente a la B12, ya que la cuantificacin de la cianocobalamina no es un marcador fiable y tanto la homocistena como el 15

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cido metilmalnico son marcadores ms especficos de patologa neurolgica por dficit de esta vitamina (47). Por otra parte, y a pesar de la escasa prevalencia una analtica con glucemia, perfil renal y heptico, iones, cortisol, folatos pruebas tiroideas, protenas totales y un hemograma no supone tanto coste teniendo en cuenta tanto el criterio diagnstico como la posibilidad de tratamiento de la mayora de demencias metablicas tratables. Se debern realizar anticuerpos antitiroideos en un paciente con demencia rpidamente progresiva y asociada a mioclonas ante la posibilidad de una encefalopata de Hashimoto. Es ms discutible incluir como rutina la serologa lutica, pero se debe realizar ante la mnima sospecha y, al igual que la determinacin de anticuerpos anti VIH-1, en pacientes ms jvenes o con sospecha de riesgo. Se deben realizar cuantificaciones ms especficas cuando existen sospechas clnicas ms claras. Habr que realizar un estudio del metabolismo del cobre ante una sospecha de E. de Wilson, valoracin de tiamina y niacina en casos de malnutricin y cuantificacin de metales pesados o frmacos en sospechas de intoxicacin. La determinacin de anticuerpos antineuronales, aunque su negatividad no descarte el diagnstico, confirmara la posibilidad de una encefalitis lmbica (48), (49). Aumentos de cido aminolevulnico y porfibilingeno en plasma sugieren porfirias. Ante sospechas de demencias metablicas infrecuentes como las originadas por enfermedades de depsito se deber hacer, habitualmente en laboratorios ms especializados, una bsqueda de la enzima alterada. Un perfil inmunolgico ser necesario si hay sntomas o signos indicativos de una enfermedad del colgeno o de vasculitis de causa inmune. Estudios serolgicos positivos confirmarn sospechas de demencias infecciosas, si bien en algunos casos sern necesarios exmenes de LCR. Ante una sospecha de una ECJ la determinacin positiva de protena 14-3-3 en LCR tiene una especificidad de aproximadamente un 83,7% y una sensibilidad de un 80 que aumenta hasta un 97% con EEG patolgico (50). La sensibilidad tambin es alta cuando se utilizan muestras de LCR, para detectar por PCR el ADN viral o el T. whippelii en enfermedades como la LMP (51) o en la E. de Whipple (52). El uso de la neuroimagen, fundamentalmente la RMN, va a ser importante para diagnosticar deterioro cognitivo secundario a lesiones ocupantes de espacio, demencias vasculares, enfermedades desmielinizantes como la EM o las leucodistrofias, infecciones como la LMP, lesiones postraumticas, hidrocefalias y entidades menos frecuentes como la E. de MarchiafavaBignami asociada al alcoholismo crnico, con atrofia y lesiones hipointensas puntiformes del cuerpo calloso en secuencias T1 e hiperintensidad en T2 (53) o la E. de Hallervorden Spatz con la imagen

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tpica en ojos de tigre por la presencia de depsitos de hierro en globo plido y sustancia negra (54). El EEG presenta patrones ms selectivos, aunque tambin aparecen en otros trastornos metablicos, en la encefalopata heptica (ondas bifsicas o trifsicas), PES (complejos peridicos de Raedemecker en pacientes jvenes) y ECJ (complejos peridicos de ondas agudas paroxsticas precedidos de actividad delta menos especfica, en un 79% de casos de la forma espordica). Si hay sospecha de enfermedad mitocondrial puede ser necesaria la biopsia muscular y estudio de gentica molecular. El cultivo de linfocitos en biopsia de piel aportar datos ms especficos en la adrenoleucodistrofia. La biopsia yeyunal o de ganglio linftico positivas van a ser definitivas en una sospecha de E. de Whipple. La biopsia del epitelio y mucosa olfatoria y de otros marcadores perifricos como msculos y bazo donde en ocasiones se ha encontrado proteina prinica podran confirmar el diagnstico de formas espordicas de ECJ antes del fallecimiento (55), (56). Una vez descartadas las causas secundarias de demencia se deben evaluar las demencias degenerativas. Las demencias degenerativas primarias son una serie de entidades que se diferencian entre si en base a un sustrato clinicopatolgico, si bien muchas de ellas tienen una base patolgica, clnica y bioqumica similar. Se desconoce la causa de las demencias degenerativas primarias. Su diagnstico va a ser fundamentalmente clnico y apoyado en los resultados de pruebas neuropsicolgicas, de neuroimagen y, en ocasiones, de pruebas analticas, poco habituales, y tests de gentica molecular. Un inicio con deterioro progresivo de la memoria, y posterior afectacin ms difusa del lenguaje, praxias o gnosias, junto a trastornos de la funcin ejecutiva que produce una clara limitacin de sus funciones habituales orienta de modo claro a una enfermedad de Alzheimer (EA). En caso de dudas, la presencia de atrofia cortical difusa con disminucin del volumen hipocampal en la RMN (aunque no es especfico y tambin puede aparecer en otras entidades como la demencia vascular o la ligada a la enfermedad de Parkinson) (57), (58), (59) o los patrones de hipoperfusin difusos de predominio parietotemporal en SPECT y afectacin lmbica y del lbulo temporal medial en la PET. pueden ser de gran ayuda (60), (61), (62). En estados tempranos o incluso preclnicos los estudios de PET con fluorodesoxiglucosa han sido capaces de detectar anomalas como reduccin metablica en la regin cingulada posterior en pacientes con defectos aislados de memoria o en individuos normales homocigotos para 17

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los alelos ApoE4 (63), (64). Avances ms recientes abogan por la espectroscopia de protn para detectar cambios bioqumicos que se relacionan con los cambios neuropatolgicos y que pueden servir para hacer una distincin entre diferentes enfermedades neurodegenerativas y el deterioro cognitivo leve como EA, DFT, DDCL y DV o detectar una EA en estados preclnicos (65), (66), (67), (68). En la EA los biomarcadores ofrecen rangos amplios en sensibilidad y especificidad (69). La disminucin de protena beta amiloide en LCR ofrece rangos entre un 5592% de sensibilidad y una especificidad ms uniforme, de un 80% aproximadamente. Un aumento de tau en LCR alcanza rangos de sensibilidad entre un 6397% y una especificidad entre 5895%. La combinacin del descenso de beta amiloide y el aumento de tau en LCR alcanza valores mas fiables con una sensibilidad y especificidad que llegan hasta el 90% pero sin lograr una certeza definitiva. La sensibilidad diagnstica de la elevacin de protenas fibrilares neuronales en LCR no aporta mejoras sustanciales como marcador diagnstico, pero s puede servir para evaluar el grado de gravedad y progresin de la enfermedad. Pacientes que inician su clnica con trastornos severos de conducta y personalidad (apata, desinhibicin, euforia, comportamiento obsesivo compulsivo), cuadros depresivos, en ocasiones alteraciones del lenguaje con caractersticas de una afasia progresiva no fluente o una afasia semntica y presencia de reflejos primitivos en la exploracin neurolgica junto a signos de atrofia temporal, principalmente en la regin anterior, y/o frontal en RMN y de hipocaptacin en SPECT y PET conducen a un claro perfil de demencia frontotemporal (DFT). En 1998 el grupo de Neary habla de degeneracin lobar fronto temporal al referirse a los sndromes clnicos clsicos, demencia del lbulo frontal, afasia progresiva no fluida, afasia semntica y prosopagnosia, relacionndolos con la topografa lesionada, con el inconveniente de no incluir formas de transicin o no tener en cuenta la posibilidad de cambio sindrmico al evolucionar los sntomas con el paso del tiempo. En la actualidad, y desde un punto de vista prctico, parece oportuno seguir la lnea unitaria propuesta por Kertesz y Muoz, ante la diversidad de datos clnicos y neuropatolgicos que pueden aparecer en los diversos sndromes clnicos, de poder englobar en el complejo Pick no solo a la clsica enfermedad de Pick, con cuerpos de Pick en su isoforma 3R, diferente a las observadas en otras enfermedades neurodegenerativas como EA o PSP, sino tambin a las formas con predominio de alteracin del lenguaje y a las relacionadas con sntomas piramidales y extrapiramidales (70), (71). Otro grupo frecuente de demencias degenerativas lo protagonizan las unidas a patologa extrapiramidal. Cuando un paciente mayor acude a la 18

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consulta refiriendo cadas frecuentes o algn sncope y los familiares nos alertan de pequeos olvidos y mayor torpeza durante los ltimos meses, y an ms si hay sntomas depresivos junto a somnolencia diurna, se debe pensar en la posibilidad de una demencia difusa con cuerpos de Lewy (DDCL) (72). Si en la exploracin neurolgica aparecen signos parkinsonianos y durante la evolucin surgen alucinaciones visuales, hipersensibilidad a neurolpticos y el deterioro cognitivo aumenta, la probabilidad diagnstica de enfrentarse a una DDCL es mucho mayor. Las pruebas de neuroimagen funcional con signos de hipoperfusin posterior en SPECT con Tc-HMPAO ofrecen una sensibilidad y especificidad de un 65% frente a la posibilidad de una EA (73), (74). Con menos frecuencia se debe recurrir a realizar una escintigrafa cardaca con guanidina marcada con yodo para cuantificar la afectacin simptica postganglinica, precoz en EP y DDCL y que no est alterada en la EA (75). En raras ocasiones se han descrito complejos peridicos de punta-onda causantes de confusin diagnstica con la ECJ espordica (76). Otras entidades, como la parlisis supranuclear progresiva (PSP), tambin pueden iniciarse con alteraciones de la marcha y cadas, pero la distona axial, las alteraciones oculomotoras, los trastornos pseudobulbares y una alteracin cognitiva con un perfil frontal subcortical orientan ms a esta entidad. La degeneracin corticobasal (DCB) es una entidad caracterizada por la combinacin de un parkinsonismo marcadamente asimtrico con un sndrome rigidoacintico, acompaado de distona, heminegligencia motora y apraxia de la mano del lado ms afecto (alien hand). Tambin son frecuentes las mioclonias y las alteraciones oculomotoras supranucleares. Al inicio los defectos cognitivos pueden ser sutiles, y si no aparece la apraxia manual es muy difcil distinguirla de una PSP. Los signos de hipofuncin en corteza y ganglios basales en PET y SPECT ayudarn en el diagnstico. Un sndrome rigidoacintico junto a un defecto cognitivo frontal subcortical, disfuncin autonmica y ataxia encajan en un perfil de una atrofia multisistmica (AMS). Tampoco se debe olvidar que un sndrome rgido acintico con trastorno cognitivo en un individuo joven o la aparicin de una corea junto a deterioro cognitivo en un adulto con antecedentes familiares sugiere claramente una enfermedad de Huntington; al diagnosticarla se deber plantear una evaluacin gentica entre los familiares para descubrir portadores asintomticos, con los problemas ticos subsiguientes que esto conlleva al no disponer de un tratamiento adecuado.

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Hay, en fin, un grupo de entidades englobadas dentro de las demencias degenerativas primarias como degeneraciones focales y cuya validez desde el punto de vista epidemiolgico depende bsicamente de un factor temporal. Se dice que un sndrome es degenerativo focal cuando el dficit selectivo focal se mantiene durante dos aos. Aunque no constituyen entidades nosolgicas al carecer de un sustrato patolgico propio se deben conocer, an teniendo en cuenta que la mayora de ellas desembocar al cabo de unos cinco aos en una demencia primaria con afectacin ms amplia (ver Tabla 6). Tabla 6. Sndromes deficitarios focales: topografa, evolucin y sustrato patolgico habitual
Afasia fluente primaria no Perisilviana / frontal izquierdo (dominante) Temporal izquierdo Frontal inferior izquierdo Parietal derecho Temporoparietooccipital bilateral Frontoparietal asimtrica Tlamo bilateral DI, Pick, espongiosis, EA Pick Pick, DCB EA EA, espongiosis, subcortical Pick, DCB, EA DI, espongiosis

Demencia semntica Anartria progresiva Parietal derecho Atrofia cortical posterior Apraxia primaria progresiva Degeneracin talmica

gliosis

DI: degeneracin inespecfica Modificado de E. Gmez Tortosa y MS. Barquero Jimnez: Degeneraciones focales. En Guas en Demencias Revisin 2002. Sociedad Espaola de Neurologa. Ed. Masson

En un futuro prximo, realizar el diagnstico diferencial de las demencias degenerativas se ha de basar en otros conceptos. Dickson, en 1997, y posteriormente Pasquier, en 1998, propusieron una nueva clasificacin de las demencias degenerativas (77), (78). Se basaban en que este grupo de enfermedades se asocia a la existencia de protenas anmalas conocidas, con diferente composicin molecular pero que comparten mecanismos fisiopatolgicos similares. En la actualidad se diferencian cinco grupos asociados a la formacin de agregados proteicos: taupatas, alfasinucleopatas, amiloidopatas, poliglutaminopatas y prionopatas (ver Tabla 7).

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Tabla 7. Enfermedades con depsitos proteicos
Depsito proteico ALFA-SINUCLEINA Enfermedades con depsito habitual E.P., DDCL, AMS PSP, DCB, DFT, ELA-Parkinson-demencia, D. con granos argirfilos D. pugilstica EA Angiopata amiloide E. de Huntington Ataxias con herencia AD ECJ, nv de ECJ, kuru, EGSS, IFL Enfermedades con depsito incidental EA familiar, PSP, ELA, E. de Hallervorden Spatz EA, ECJ, otras prionopatas E. de Hallervorden Spatz PES, Distrofia miotnica E. de Down, otras

TAU

AMILOIDE POLIGLUTAMINAS PROTEINA PRINICA

Las variantes genticas y moleculares servirn para explicar los diferentes fenotipos. A partir de aqu, el reto ms importante consistir en llegar a comprender los mecanismos bsicos de la agregacin proteica y los mecanismos moleculares de la toxicidad celular. Estas son las bases para una aproximacin teraputica razonable en la bsqueda de dianas y de molculas que tengan una accin protectora de la clula y sean capaces de degradar las protenas anmalas. Sin duda, en esta situacin, una buena praxis por parte del clnico en el diagnstico diferencial de las demencias degenerativas ser bsica para el posterior xito teraputico (79) (80). BIBLIOGRAFA 1. DSM-IV. Manual diagnstico y estadstico de los trastornos mentales. Barcelona: Masson, 1995. 2. World Health Organization. The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders. Diagnostic Criteria for Research. Genve: OMS, 1993. 3. Robles A, Del Ser T, Alom J, Pea-Casanova J y grupo asesor del GNCD de la SEN. Propuesta de criterios para el diagnstico clnico del deterioro cognitivo ligero, la demencia y la enfermedad del Alzheimer. Neurologa 2002; 17: 17-32. 4. Clment JP, Paulin S, Lger JM. Riesgo de demencia en la depresin del anciano. En: Salva A, editor. Enfermedad de Alzheimer. Barcelona: Glosa, 1998; 146.

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