iin. 3 ie ae ee a teorfca y practica José Helman wonynsst a ust ZO a Sra Berean “esactas | Ha 68 CH alot ouimtens } | /FARMACOTECNIA. EORIGA Y PRACTICA TOMO: | | Dr. José Helman © COMPANIA EDITORIAL CONTINENTAL, S. A., MEXICO DISTRIBUIDORES: | - 4 ESPANA — ARGENTINA. +,CHILE - VENEZUELA — COLOMBIA «PERU : " Bolivia — Br- — Cnsta Rica — Dominicana — Eeuador — El Salvador — Estados Unidos Guatemalc “Honduras — Nicaragua — Panama — Paraguay —- Portugal — Puecto Rico Uruguay. Edicién autorizada bajo contrato con el autor maERESE Primera edicién : I i | ! I | | | H i | i . octubre de 1980 | | ISBN-968-26-0191.6 ! ISBN-968.26.0189-4 Derechos Reservadas © en Lengua Espanola—1980, Primera Publicackin ie COMPANIA EDITORIAL CONTINENTAL, S. A. Caz, pe TLALPAN NUM. 4620, México 22, D. F. MIEMBRO DE LA CAMARA NACIONAL DE! LA INDUSTRIA EDITORIAL Roginira Nien. 43 DISTRIBUIDORES PIUNCIPALES EN: SE t CavaniLes NUM. 52, MADRID 7, ESPANA Av. Cannine Nuns. 96. 98 y 100, Esq, PADILLa 1414, BuzNos Armes, ARGENTINA AMUNATEGUI NUM. 458, SANTIAGO DE!CHILE, CHILE 1 Ven-Ler C. A., AV. FUERZAS ARMADAS, Esq. SAN MIGUEL Epiricro Ropaimer, Piso 6, CaRAcas, . VENEZUELA CaLLE DEL CHoRRo DE EcreTo (oNcE) NUM. 2-56, Bocors, Coromaia | . Av, Rev. pe Pawamé Nom. 2199 «LA Vicrorta—Lima 13, Peat EN MEXICO PRINTED IN MEXICOColaboradores Yr, Juan José Olivero Profesor de Farmacotecnia, Facultad de Quimica, Universidad de la Republica, Uru: guay, Director Técnico de Laboratorios Dispert, S. A., Montevideo, Uruguay. tr, Federico A. Vilallonga Ex profesor de la Universidad Nacional de La Plata y de la Universidad Nacional de Buenos Aires, Argentina. Investigador de Carrera del Consejo Nacional de Investi- gaciones Cientificas y Técnicas, Argenti- na. Profesor Titular del College of Phar- macy, Unive:sity of Florida, Gainesville, EWA, Ingeniero Quimico Enrique Virasoro (fallecido) Profesor de Quimica Orgénica de la Uni- versidad Nacional de Tucumén, Argentina. Dr. José Helmen Ex profesor de Farmacotecnia de la Univer- sidad Nacional de Cérdoba, Argentina, Ex director de Laboratorios Farmacéutico y Quimico. Asesor Técnico de Industrias Far- macéuticas y Control de Medicamentos,Agradecimientos Siento el deber de expresar mi reconoci- miento y gratitud. 1. A los coautores, sin cuyo valioso concur- 50 esta obra no hubiera sido posible. 2. A quienes me secundaron muy eficaz- mente en la tarea de preparacién de los ma- nuseritos, en su composicién y correcciones, en la conduccién de la correspondencia, mis secretarios mayores Gabriel Abalos y Beatriz C. A. Storino y también al dibujante princi- pal, Jorge Warde, que ha interpretado con gran acierto los trabajos que le encomendara. 3. A los autores, investigadores, editores y empresas industriales que autorizaron la re- produccién parcial de trabajos, dibujos, cua- dros y diagramas. 4. A directivos y personal de esta editorial —CECSA— que tanto celo pusieron en la ela- boracién e impresién de la obra. 5. A los que en algiin momento prestaron su ayuda y buena voluntad, o tuvieron pala- bras de aliento e interés. 6. A-los seres queridos que supieron admi- tir con comprensién esta dedicacién de tiem- po completo durante afios, con mengua de la que no les debié faltar con todo mereci- miento, José HelmanPrologo EI grado de evolucién alcanzado en la ela- horacién de medicamentos ha obligado a una avisién de los estudios y la ensefianza de la sarmacia, incluyendo en forma particular los fue tocan a la estabilidad y conservacién, a real disponibilidad biolégica de los mismos y a las bases matemiticas, fisicas, quimicas, Fsicoquimicas y tecnolégicas de las opera- ones. Como consecuencia, las principales escuelas 0 facultades de farmacia han modi- feado sus planes de estudio incorporando 4evas materias al curriculum del farmacéu- co y restando horas de dedicacién a otras, te no las requieren hoy con el mismo ca- | eter imperioso de otros tiempos. También se han prolongado los aiios de estudio. “Farmacotecnia Teérica y Prdctica” se 1 sica en este contexto para responder dentro de su rea, a los requerimientos de una en- fianza acorde con los avances cientificos y t molégicos. En ella no se ha tratado de brin- dar conocimientos enciclopédicos sino ofrecer € forma equilibrada una descripcién cohe- T ate y conereta del: desarrollo de cada uno de los temas que he considerado indispensa- b's, expuestos en un orden y forma que F amite utilizarla como libro de texto, pero con suficiente amplitud y detalle para que le X ulte util al graduado. Se ha seguido un ordenamiento considerado como razonable por numerosos docentes e it estigadores y el conjunto de la obra re- P senta la suma del conocimiento especiali zado de expertos en diferentes dreas de la ©! acia y practica profesional de la farmacia y Je su avanzada tecnologia. Exdste una profusa y dispersa bibliografia re cada uno de los tépicos que integran mplejo de produccién y también algunas “s de indudable valor que retinen en mayor tenor medida, aspectos parciales del mis- vigunas veces como capitulos de verda- deras enciclopedias farmacéuticas. Esta cir- cunstancia presenta algunos inconvenientes a estudiantes y graduados por las dificulta- des en acceder a las mencionadas publica- ciones y coordinar sus contenidos. Fue mi propésito, al editar esta obra, abar- car los conocimientos sobre elaboracién del medicamento —con sus aspectos conexos— para cumplir tres objetivos fundamentales. Que sirviera como texto de estudio en el pe- riodo de pregraduacién, como obra de con- sulta para el egresado y como firme base, a modo de introduccién, para encarar los estu- dios de graduados en diferentes especializacio- nes farmacéuticas como farmacia industrial, estabilidad de medicamentos, biotecnologia, farmacia hospitalaria, biofarmhacia, tecnolo. gia cosmética, etc, Por ello, donde corresponde se dan nociones fundamentales sobre opera- ciones unitarias para que sirvan a la mejor comprensién de las operaciones farmacéuticas Propiamente dichas y las bases fisicas, qui- micas, fisicoquimicas y matematicas que las sustentan, se insintian lineamientos para el estudio de férmulas, métodos para. la progra- macién y ejecucién de la produccién, prin: pios de organizecién, normas de elaboracién para asegurar el maximo aprovechamiento del frmaco, Esto mismo es un buen estimulo para que el estudiante advierta la necesidad de adquirir y asimilar conocimientos nuevos durante toda su vida, lo que le permitira comprender los problemas que se presenten ¥ resolverlos cor. idoneidad. Cuando el estudiante emplea para su for- macién una obra de esta magnitud y alcance, al docente le resta mds tiempo y libertad y se halla en mejores condiciones para ejercer su auténtica y positiva funcién de maestro guiando Ios estudios, alentandolos, ayudando a interpretar los aspectos que puedan parecer dudosos 0 confusos. De muchas de sus pé-338 Prélogo ginas fluyen sin esfuerzo motives para la preparacién de trabajos prdcticos que contri: buyen a elevar el nivel de'conocimientos y facilitan el manejo de los mismos. ‘Atento a los mencionados objetivos, he con- siderado conveniente iniciar la obra con una seccién para definir el campo en que se desa- grolla la actividad farmacéutica, ofrecer en sintesis su evolucién histérica, 1a formacién profesional, dispositivos legales y éticos que xigen la actividad y un detalle limitado de ja bibliografia més comtin. En una segunda seccién se analizan y estudion las instalacio- nes y principios de orgamézscién de algunos establecimientos farmaceuticos, La tercera contiene ademas de nociones de farmacia fisica, el desarrollo de los sustentos fisicos, fisicoquimicos y tecnolégicos de las operacio nes de que se sirve la farmacotecnia para la elaboracién y control de su produccién, su- perando la ya caduca etapa meramente des- criptiva para penetrar en la intimidad de sus mecanismos y explicar las causas de su fun- cién. En esta seccién, ademés de los capitulos de operaciones unitarias que es comtin hallar en los textos de tecnologia general, se ban incorporado otros, de gran interés farmacéu- tico —con cierta extensién—, como espuma y flotacién, filtracién en superficie, liofiliza- cién, fluidizacién, ésmosis invertide, esteri- lizacién. Los vehiculos se consideran en la cuarta seccién, la que no sélo trata del agua, de los solventes no acuosos y aceites, sino de Jos tratamientos a que se someten para su empleo. Un capitulo especial se destina a pirégenos bacterianos, contaminantes de agua y soluciones y de la mayor parte de los ma- teriales que se usan’ en los preparados in- yectables. En la quinta seccién se estudian los agregados no terapéuticos como coloran- tes, aromatizantes, saborizantes, conservado- res, antioxidantes. La consideracién de los envases se efecttia en la sexta seccién. La séptima comprende el estudio de las formas farmacéuticas incluyéndose capitulos espe- ciales para el tratamiento de preparados de accién prolongada, radioistopos, apésitos y material para uso quirirgico como también uno para el estudio de productos para la hi- giene, tocador y cosméticos que se elaboran en general, bajo las mismas normas y me- diante recursos que s¢-atilizan en la prepa- racién de medicamentos. Una octava seccién integrada por tres capitulos trata de conser yacién, incompatibilidades fisicas y quimicas y de la estabilidad de drogas y medicamen- tos y su prediccién. En la novena se tratan, | los aspectos vinculados a la disponibilidad | piolégica de los medicamentos. He considerado innecesario el tratamiento de formas farmacéuticas y aspectos tecnolé- gicos que perdieron vigencia, y si bien, se mencionan ciertas presentaciones con tenden- cia a desaparecer por haberse superado téc- © nicamente, ello obedece a que atin se usan algo. Sin embargo, en este caso, su tratamien- to es brevisime. Se admite que no existen diferencias entre la tecnologia de elaboracién de medicamentos de uso humano y veterinario y por ello no se incluyen capitulos especiales. Cuando en al- gin caso existen diferencias, se sefialan du- zante el desarrollo del tema. ‘Al final de cada capitulo se incluye la bibliografia consultada y toda vez que hha sido posible las obras y publicaciones que eventual mente pueden ser utiles para ampliar y pro- fundizar los conocimientos expuestos. Asi- mismo, en algunos capitulos el lector hallaré repeticién de ciertos conceptos. Asi se ha pro-, cedido por considerarlo necesario para facilitar ' Ja comprensién, exposicién y/o interpretacién de los temas. No obstante ser de utilidad también para el graduado, Jos temas tratados cubren hol- gadamente el contenido de materias, tanto de interés formativo como constructivo del estudiante de farmacia. Los primeros capi- tulos de calidad formativa, pueden constituix la base de una materia que es comin en numerosos planes de estudio, generalmente designada con el nombre de “Historia, Etica y Legislacién Farmacéutica”. Otros capftulos confieren conocimientos de “Farmacia Fisi- ca” o “Fisica Farmacéutica”; dan razén de operaciones comunes con-las de-la-industria quimica, la mayor parte con orientacién far macéutica, susceptibles de integrar una ma | teria como “Introduccién a la Tecnologia General”; preparan para la elaboracién ds medicamentos satisfaciendo los requerimien tos de materias como “Farmacia Practica” o “Farmacia Galénica” y también los de “Far macia Industrial” y finalmente ofrecen la | bases para profundizar los estudios de “Es- tabilidad de Medicamentos” y de “Dispom bilidad Biolégica de los Medicamentos” Esta es uma obra que requirié mucho tiempo de trabajo e imposible de ser realizx ‘¢ da por un solo autor. Los colaboradores paz. Ja misma, se han seleccionado entre los ex pertos de cada drea, con afios de experienciya se trate de investigadores, docentes, direc- tores de industria o eruditos en determinadas disciplinas, que pese a sus absorbentes acti- vidades han dispuesto generosamente de su tiempo para le preparacién de sus respectivos, capitulos. Con mucha pena he debido lamentar, mien- tras preparaba la obra, las desapariciones del Dr. G. D. Breach, del Dr. V. Nethol y del Ing. E, Virasoro; otros dos, los Dres. A. Dottori y F. E. Rodriguez, no alcanzaron a brindar sus promisorias y valiosas contribuciones. Vaya hacia ellos el sentido homenaje de esta re- cordacién. Cada tomo Neva al comienzo el indice de materias con su contenido. El indice anali- Prélogo 339 tico se halle al final de la obra y cubre el contenido de los ocho tomos. Dado que en algunos paises se emplea coma para separar los decimales, y en otros punto, se he adoptado el segundo criterio y para evitar confusiones se ha eliminado el punto de los millares dejando en su lugar un espacio. La compaginacién, el orden o la clasifica- cién de los temas, asi como los criterios tecnolégicos que se exponen pueden merecer la critica de quienes no los comparten. A ellos les agradeceré me hagan legar sus pro- posiciones y sugerencias para considerarlas en préximas ediciones y perfeccionar el con- tenido de la obra. José HelmanCapitulo 14. Soluciones y Solubilidad ... indice de Materias COLABORADORES AGRADECIMIENTOS PROLOGO .. SECCION III. FISICA, FISICOQUIMICA Y OPERACIONES DE LA FARMACOTECNIA Primera Parte: Introduccién GENERALIDADES TERMINOLOGIA 7 , : on 14.3. CONCENTRACION DE LAS SOLUCIONES. SU EXPRESION 14.4. REGLA DE LAS FASES ...... : .5. SOLUBILIDAD DE GASES EN LIQUIDOS 14.6. SOLUBILIDAD DE LIQUIDOS EN LIQUIDOS . 14.7. SOLUBILIDAD DE SOLIDOS EN LIQUIDOS . 14.8. CINETICA DE LA SOLUBILIDAD ....... 149. DETERMINACION DE LA SOLUBILIDAD .... 14.10. SOLUCIONES Y SOLUBILIDAD EN FARMACOTECNIA .... Segunda Parte: Propiedades Fisicoquimicas de las Soluciones con Importancia Farmacotéenica 14.11, PRESION OSMOTICA ............ 14.12. LA PRESION OSMOTICA Y LA MEMBRANA DEL ERITRO- CIO RE ee eee eee nee eee ean 14.13. OSMONOCIVIDAD DE LAS SOLUCIONES ACUOSAS ANISO- TONICAS ..... 0.0.0.2 200. : 14.14, MECANISMOS DE REGULACION OSMOTICA |... 14.15. FUNDAMENTO DE LOS METODOS PARA LA ISOTONIZA- CION DE SOLUCIONES ACUOSAS ... 14.16. AJUSTE DE TONICIDAD POR METODOS FISICOQUIMICOS 14.17. AJUSTE DE LA TONICIDAD POR METODOS BIOLGGICOS Pic. 333 335 337 347 347 348 349 351 353 355 360 369 371 374 380 382 385 386 387 388 394342 Indice de Materias Capitulo 15. Capitulo 16. Capitulo i7. 14.18. VERIFICACION DE LOS AJUSTES OSMOTICOS . 14.19. AJUSTE DEL pH EN LAS SOLUCIONES ISOTONICAS - ‘Tercera Parte: pH y Sistemas Amortiguadores en la Practica Farmacéutica 14.20. IONIZACION EN LAS SOLUCIONES ACUOSAS . 14.21. EQUILIBRIOS EN LAS SOLUCIONES ACUOSAS . 14.22. EXPRESION EN pil DE LA REACCION DE LOS MEDIOS ACUOSOS ..... 14.93. GENERALIZACION DEL CONCEPTO MAGNITUDES . 14.94, ACIDEZ DE VALORACION ; 44.25. EL pH Y LOS SISTEMAS AMORTIGUADORES EN FAR- MACIA. .ceccceeeeeeeeeeese eter teseeeeaeeeeets 14.28 SISTEMAS AMORTIGUADORES UTILIZADOS EN “FAR MACIA eee ceeeees 14.27, DETERMINACION DEL pil - “PARA VARIAS Sistemas Farmacéuticos Heterogéneos -- 15.1. DEFINICIONES . 15.2. ENERGIA SUPERFICIAL “EN “Liquipos PUROS Y TEN- SION SUPERFICIAL DE LIQUIDOS PUROS . 15.3. EXTENSION DE LIQUIDOS EN LIQUIDOS 15.4. EXTENSION DE LIQUIDOS SOBRE SOLIDOS, “MOJABILI- DAD, ANGULO DE CONTACTO ae 15.5. CAPAS MONOMOLECULARES EN LA INTERFASE AGUA- AIRE ...-eeeee 15.6. ENERGIA SUPERFICIAL EN SOLUCIONES “Liquipas 15.7. CAPAS MONOMOLECULARES DE ADSORCION ....- 15.8. FORMACION DE MICELAS. CONCENTRACION MICELAR CRITICA (C.M.C.) ..----+ neces . ADSORCION EN ‘SOLIDOS nee . FENOMENOS ELECTRICOS EN LAS INTERFASES . PROPIEDADES DE LAS PEQUENAS PARTICULAS . REOLOGIA .... : . SUSPENSIONES . . EMULSIONES ..--- . AGENTES ee EMULSIONANTES | Y SISTE- MA BLH .....- . Intercambio Iénico .- 16.1. INTRODUCCION . 16.2. INTERCAMBIADORES YONICOS DE ORIGEN NATURAL - 16.3. RESINAS DE INTERCAMBIO IONICO Secuestracién ...---- 17.1, ESTRUCTURA Y ESTABILIDAD DE LOS SECUESTRANTES 172, CLASIFICACION Y CARACTERISTICAS DE LOS SECUES- TRANTES ... 17.3. APLICACIONES Pic. 414 414 415 416 418 421 421 423 430 432. 449 449 451 485 458 459 463 468 473 476 482 486 495 501 510 516 523 523 524 524 49 549 | 551 \ ssa ‘7Capitulo 18. Produccién y Transmisién del Calor ........... 18.7. 18.8. 18.10. 18.11. 18.12. Indice de Materias 343 Primera Parte: Produccién del Calor PRODUCCION INDUSTRIAL DEL CALOR COMBUSTION DEL CARBON Bo PODER CALORICO DE LOS COMBUSTIBLES .. EL VAPOR DE AGUA COMO AGENTE DE CALEFACCION . LA ELECTRICIDAD PARA LA PRODUCCION DE CALOR OTROS AGENTES PARA LA CALEFACCION .. Segunda Parte: Transmisién del Calor INTRODUCCION TRANSFERENCIA DE CALOR POR CONDUCCION TRANSFERENCIA DE CALOR PO3 CONVECCION TRANSFERENCIA DE CALOR POR RADIACION .. EQUIPOS DE IRANSFERENCIA DE CALOR CALCULO DE EQUIPOS DE TRANSFERENCIA DE CALOR (El Indice Analitico de toda la obra se hallara al finalizar el octavo tomo). 587 559 560 560 562 564 564 564 576 631 643 655Seccién Ill Fisica, Fisicoquimica y Operaciones de la FarmacotecniaCapitulo 14 Soluciones y Solubilidad POR JUAN J. OLIVERO PRIMERA PARTE: INTRODUCCION El estudio de los procesos dinémicos que ocurren en el organismo y que forman la qui- mica de la vida, revela que tales procesos se cumplen en medios esencialmente acuosos y que las reacciones bioquimicas transcurren entre moléculas que se encuentran en solu- cién, 0 que deben disolverse para Iegar al lugar de reaccién 0 efecto. De la misma manera transcurre la accién terapéutica de los agonistas —las moléculas farmaco—: su efecto final depende de su capacidad para disolverse y transferirse a través de mem- branas biol6gicas {Khalil (1), Cammarata (2), Flynn (3), Bolis (4), Davis (5)]. En los tiltimos afios, la biofarmacia (q. v.) ha cobrado especial jerarqu{a al involucrar los factores mas relevantes, inherentes al farmaco y a los biosistemas, que pueden in- fluir la absorcién, distribucién y accién te- rapéutica. Tales estudios ponen claramente de manifiesto la importancia de la llamada biodisponibilidad de las formas posolégicas y lo hacen de modo que resulta evidente el que muchas formulaciones —especialmente las sélidas— aun correctamente dosificadas, no ejercen los efectos terapéuticos o biolégicos esperados, o bien Jo hacen en forma inco pleta y deficiente. Casi siempre intervienen directamente en este fenémeno los problemas de solubilidad diferencial de los farmacos, es decir, su solubilidad acuosa y al mismo tiem- po su capacidad de pasar fases biolégicas de naturaleza lipfdica. Ya desde tiempos remotos este problema se habia intuido y el viejo adagio farmacolégico asi lo expresaba: “cor- pora non agunt nisi solutant”, las sustancias no actiian sino estén disueltas. La solubilizacién de los farmacos, jerar- quizada asi como una de las operaciones farmacéuticas mds importantes, tiene empero, escollos complejos en la mayoria de los casos. Ellos provienen, ya sea de la estabilidad quimica 0 fisicoquimica del farmaco en so- lucién, ya sea de los factores de formulacién a explorar, considerar y aplicar para la correc: ta preparacién de las formas posoldgicas, es decir, para poder dispensar al paciente un medicamento que tenga su valor de etiqueta y que ejerza pronta y totalmente la accién esperada, 14.1. GENERALIDADES EI examen formal de la solubilidad requie- se una breve exposicién previa de concept y términos relacionados con ella. A los efec- tos de la farmacotecnia entendemos por diso- lucién: “la dispersién sin reaccién quimica348 Farmacoteenia Teérica y Practica de una o més sustancias en un medio liquido, simple 0 complejo, con formacién de una fase Miquida, transparente y homogénea” (6). Se excluyen asi las mezclas gaseosas, las soluciones sélidas y las que resultan de una reaccién, como es el caso de la disolucién del carbonato de calcio en soluciones acuosas de dcidos fuertes y otros similares. A principios de siglo, el fisico-quimico Guye (7) enuncié su conocido postulado de que “la escala crea el fenémeno”, y uno de los muchos casos en que puede aplicarse el con- cepto, es en el de las soluciones. De acuerdo a la definicién anterior, es la escala ma- croscépica (fase liquida, transparente y ho- mogénea) la que califica una solucién. Si variamos la escala y descendemos a nivel molecular, aparecen otros fenémenos limita- tivos de la categoria solucién: se distinguird asi entre soluciones verdaderas o sistemas mi- crodispersos en que las sustancias se hallan como moléculas pequefias o iones y las so- luciones coloidales 0 sistemas dispersos (q. v.), en que las sustancias se encuentran como agregados de dimensiones mucho ma- yores (micelas). El tratamiento teérico de estos tiltimos es diferente al de los primeros, pero farmacotécnicamente una solucién de dextrosa en agua, otra de yodo en alcohol y una tercera de axeroftol en tween-agua son sistemas similares a los efectos tecnoldgicos. La caracterizacién fisicoquimica de los sis- temas farmacéuticos se realiza definiendo, identificando y cuantificando cuidadosamente sus componentes, su estado fisico y el ‘equi- librio que existe entre ellos. Es obvio que un tratamiento exhaustive de las scluciones es- t4 més alld de nuestras finalidades; el lector interesado puede consultar con provecho en las obras de Hildebrandt, Covington, Kavanau, Seidell_o-enVan_Ness...Aqu4-nos-limitaremos- a resefiar los aspectos farmacéuticamente re- levantes de estos sistemas. 14.2. TERMINOLOGIA En la definicién de solucién con que limi. tébamos el ambito farmacéutico de la expo. sicién, figura el término “fase”: parte homo- génea fisicamente diferenciable en un sistema y separada por limites bien definidos de las otras partes del sistema. As{ una solucién acuosa de cloruro de sodio al 0.9% es un sistema monofasico, liquido. El NaCl sélido que le dio origen también, era antes de la solucién, un sistema monofésico, al igual que el agua, Si una solucién salina tuviera en el fondo sal depositada en exceso, tendriamos un sistema de dos fases o bifasico. Las fases pueden ser continuas (trozo de hielo en agua) o bien discontinuas: en las emulsiones (q. v.) se habla de fase continua © dispersante y de fase discontinua o disper- sada, la cual se halla en finas gotitas en el seno de la otra. La nocién es puramente fisica y a escala macroscépica, pues cada fase puede tener va- rios componentes, Asf, en el caso de la solu. cién de NaCl mencionada, la fase Kquida se halla formada por varios componentes: H,0, (H,O),, NaCl, Nat, Cl- y las especies que se forman por solvatacién de los mismos, es decir, que desde el punto de vista guimico es un sistema monofasico de miltiples compo- nentes, aunque en el Jenguaje cozriente lo consideremos como un sistema de dos com- ponentes o binario, por la razén que por me- dios fisicos de separacién —destilacién en es- te caso— se obtienen dos sustancias (agua y sal) que se pueden expresar por una férmu- la quimica (H,O y NaCl). Tal sistema monofisico, binario, lo deno- minamos solucién 0 disolucién* y esté for- mado por lo que se da en llamar solvente y soluto. El primero es el agua y el segundo la sal. En general, cuando al mezclar varias sustancias se forma una fase liquida, trans- Parente y homogénea, es decir, una solucién, el componente lquido que se encuentra en mayor proporcién es denominado el solvente y los otros componentes los solutos 0 sus- tancias disueltas. Cuando uno de los com- ponentes es agua, es frecuente denominar solutos a los componentes “no agua”, inde- pendientemente de su concentracién, que pue- de-ser-mayoritaria.Asf-el-jarabe-simple-tiene sélo un 35% de agua, siendo el resto sacarosa. Pese a ello consideramos solvente al agua; igual sucede con el fenol acuoso (10% de agua). Para condiciones termodinamicas bien de- finidas en cada sistema, la cantidad de so- luto gue puede dispersarse en una cantidad dada de solvente es limitada, pronto se lega aun equilibrio [soluto sélido = soluto disuelto}, * Los autores ingleses usan el término “disolucién”; en tanto que en espaol se prefiere usar “‘solucién”, aunque en el lenguaje formal aparezca a veces el primer término. Deben considerarse sinénimos.y no se aieuelvs més soluto. En ese= tiene una solucién. saturada. — clave en la tooria de las soluciones ee eee mente lo es en la practica farm == 4mos que el NaCl es muy soluble en el agu==—=_ su solu bilidad es de 1 g en 2.8 ml de az-= = a a 25°C o Jammer ae soluble al 31." rmo se po- dra apreciar estudiando la teorfa <=_<= las solu. clones, ésta se halla muy evolucic> saada para las diluidas, contrariamente a las <r ejemplo. el gluconato de calcio cuya soz —=Toilided on agua a la temperatura ambiente case adage de un 3%, se utiliza como soli <-i6n in table sobresaturada al 10% en —=asrapie ban mana, y al 50% en veterinaria. “eee mas ia de los shicides de uso farmacéutic—= (glucoss, fosa, Sacarosa, etc.), tiener — i 2 formar este tipo de soluciones sols = essa ae De vez en cuando es i = i- mite de la solubilidad vnodifac. Se of a damente la estructura fisicoqiz ir a fa eis vente. Asf la cafeina se disclose gen hasta poco més del 2% a termp—o—=--atuca smn biente; sin embargo, una solucié: = oseae benzoato de sodio al 35% admait 25% de cafeina en solucién, Die es posible preparar inyectables == -—-nosos o centrados de cafeina y de hecte. — tal forme Jacién figura en numerosas farm = opens, Hata fenémeno, que se estudia en =o mas adelante, es el de la hidr 5 estimulos acuosa de més de un <== Sta manera <=> Opeas. Este Soluciones y. Solubilidades 349 mento de la solubilidad acuosa de una sus- tancia utilizando soluciones concentradas de otros materiales neutros. En algunas oportunidades es posible in- crementar la solubilidad con el empleo de concentraciores bajas de un tercer material. Tal fenémeno, amado de solubilizacién se da mucho con sustancias tensioactivas, que a menudo modifican la solubilidad de diver- sos férmacos, aumenténdola, Tanto hidro- tropia como solubilizacién tienen importancia en farmacotecnia toda vez que se hace fren- te a la formalacién de preparaciones inyec- tables, gotas, aerosoles, etc. Cuando la solubilizacién se hace con con- centraciones importantes de tensioactivo y la dispersién final es transparente, se habla de solubilizacién micelar (ver Cap. 15). Inversamente a las circunstancias anterio- res, hay sustancias que en solucién disminu- yen la solubilidad de otras por efecto distin- to al conocido de ion comin; de manera frecuente el fenémeno se produce por con- centraciones salinas altas, de ahi que se le conozca como efecto de “salting out” (= precipitacién salina, salazén). Es utiliza. do para aislar sustancias naturales de los Uquidos que las contienen, utilizando sulfato de amonio, NaCl, etc. A veces puede aparecer en farmacia como problema de incompatibi- lidad en algunas formulaciones (ver Cap. 67). 14.3. CONCENTRACION DE LAS SOLUCIONES. SU EXPRESION Como resefiamos antes, la solubilidad ex- presa el grado de transferencia de masa del solido a la solucién y su expresién numérica es importance por fijar una propiedad exten- siva de la solucién. Tal expresién de la can- tidad que ha entrado en solucién puede ha- cerse de diversas maneras. Hay una aproximada, utilizada en la co- municacién diaria: muy soluble, soluble, po- co soluble, Las farmacopeas mejoran algo la expresién y fijan la relacién para la solucién saturada (véase Cuadro 14.1). La cuantificacién de la solubilidad se rea- liza por los métodos que se describiran mas adelante y los resultados cuantitativos se pue- den expreser ya sea, de manera practica o bien cientifica, La forma en que se expresen los resultados no es indiferente y hay que tener gran pru- dencia al comparar los datos de las referen-3552 Farmacotecnia Teérica y Practica X_SADRO 141. EXPRESIONES APROXIMA: Se despeja S, o bien 8, segin interese, lo- DAS DE LA SOLUBILIDAD grandose las expresiones: 3 = 10° Ss > ccucripeion Partes, en peso, de solven- 100 — S,. te, necesarias para dar una solucién saturada con s,-22 Ss UNA parte, en peso, de "100 + 8, soluto (t* determinada). . a Conociendo la densidad del solvente es po- sible interconvertir las columnas 3 y 1 por a eo So a aoe ‘semejantes, con las formulas Sse nente soluble Aoeacoh Si se cones la densidad 3 Te solucién, SS ealable 10 100 2 Puede sntereonvert en 2 y v9, jay poco soluble 1000-10 000 p. Desde el punto de vista cientifico son prev saeedeamente insoluble > 10000 p. feribles otras unidades. Tanto en los célculos Ca insoluble) estequiométricos como en la descripeién de la reactividad quimica de dos sustancias, incre- mentos iguales de concentracién se deberan referir a cantidades quimicamente compara: ples. Asi 585 g de NaCl (una mol) reaccio- nan de manera total con 170 g de AgNO, (una mol). Las solueiones que contengan con: centraciones guimicamente equivalentes de ambas sustancias, es obvio que tendran com- posiciones porcentuales muy distintas. El ex- _ das bibliograficas. Asi, comparando los va ores del Cuadro 14.11 para un solvente y ‘yn soluto dados, se observa la gran disparidad yumérica, segtin sea el tipo de unidades ex- ‘sivas en que se expresan ambos. Ello (liga a fijar siempre, con gran precisién, 4 sistema elegido. presarlas en porcentaje oscureceria el signi La relacién entre la columna 1(S,) y la ficado quimico que tiene tal concentracién. 1(S,) no requiere conocer la densidad de Es por ello que se emplean unidades diferen- la solucién para realizar la interconversion. tes. En las expresiones de solubilidad que Como ilustracién de esa interconversién, vea- acabamos de resefiar, hemos ‘utilizado mag- come pasaje dela columna 2 alaly vi nitudes extensivas de la materia’ mate tT - ceversa. Volimenes, Si ahora encaramos el problema i S, gramos estén disueltos en 100 g de desde el punto de vista quimico, debemos solucién o en 100-5, g de solvente S, gramos hacer uso de las ‘magnitudes coligativas de estén disueltos en 100 g de solvente. Ta materia; es decir, las que dependen del CUADRO 14.1, EXPRESIONES DE LA SOLUBILIDAD EN FORMA PORCENTUAL (MAGNITUDES EXTENSIVAS) Solubilidad expresada en 1 2 3 4 Gramos/100 g| Gramos/100 & Gramos/ Sistema Ne wolvente | de solucién | Gramos/100ml | _ 100ml soluto/solvente Ss, Sy de solvente | de solucién Cloruro de sodio/agua; 25°C] 95.99 26.47 35.99 31.71 \ Sacarosa/agua 20°C 203.9 67.09 203.9 89.187 ‘Acido tartarico/agua-alcoholl (partes iguales en peso) 25°C 88.68 47.0 80.90 55.7CUADRO 14.111. Soluciones y Solubilidades 351 EXPRESIONES DE LA SOLUBILIDAD EN FORMA MOLECULAR (MAGNITUDES COLIGATIVAS} Expresién por Definicién Molaridad M molar Moles de soluto por litro de solucién Molalidad m molal Moles de soluto por 1000 g de solvente Normalidad N normal Niimero de pesos equivalentes de sdluto en 1 litro de solucién Fraccién molar x — Namero de moles de un constitu- Porcentaje de moles = — mimero de particulas —sean moléculas, sol- vatos 0 iones— que se encuentran en solu- cién. Ellas son las que se emplean por lo regular en quimica analitica, razén por la cual sélo las mencionaremos; ulterior infor- macién debe consultarse en Kolthoff (8) Estas notaciones tienen usos bien precisos. En anélisis quimico se emplea la normalidad y la molaridad porgue desde el punto de vista practico es mas sencillo y rapido el medir voliimenes con pipetas, buretas, etc., que el hacer pesadas de soluciones. Sin embargo, es sabido que tales soluciones deben, en puri- dad, prepararse y usarse a una misma tem- peratura estandar, pues los volimenes son temperatura-dependientes, Para trabajos mas exactos se utiliza la molalidad que, por utili- zar unidades de masa, es independiente de la temperatura. En los desarrollos teéricos se prefiere la fraccién:molar o su equivalente porcentaje de moles, que fija relaciones pu- ramente coligativas: de moles a moles, inde- Pendientemente de los pesos y voliimenes, con la sola excepcién de las masas molares © atémicas. Es posible, a semejanza de lo resefiado al explicar el cuadro 14.II, interconvertir las unidades del cuadro 14.11 para el caso de las soluciones diluidas, bastando conocer la densidad del solvente y la de la solucién. yente, dividido por el ntimero total de moles presentes (sol- ventes + solutos) Moles de un componente por cada 100 moles de solucién (= 100 frac- ciones molares) 144, REGLA DE LAS FASES Resulta a propésito en el estudio de las soluciones, conocer la Mamada Regla de las Fases (= RDF), que ayuda a definir cla- ramente los sistemas de varios componentes, entre los que se encuentran las soluciones. Esta regla, debida a Gibbs, permite relacionar el efecto de las variables independientes so- bre las diversas fases que pueden existir en un sistema en equilibrio, Su expresién es sencilla: L=aC—F+2 a L = mimero de grados de libertad de un sistema dado, es decir, el ntimero MI- NIMO de variables intensivas (tempe- ratura, presién, concentracién, densidad, viscosidatl, calor especffico, etc.), que deben fijarse para describir completa- mente el sistema y establecer en forma automitica los valores de las demas va- riables intensivas. C = numero de componentes del sistema. F = némero de fases presentes. Lo practico de la RDF radica en que, si bien las variables intensivas de un sistema pueden ser muchas, no es necesario conocerlas todas para definirlo y manipularlo; slo es menester, conocer aquéllas cuyo mtimero queda indicado352 Farmacotecnia Tedriea y Prédctica por Ja regla. Con algunos ejemplos se acla- raré el concepto, Se pueden ver mayores de- talles en Findlay (9), Ricci (10) y Pur- don (11). Pongamos por ejemplo un gas cuya masa conocemos. Tal dato no define el sistema. Aplicamos la RDF: el componente es 1 —el gas— y la fase es 1 —fase gaseosa—, con lo que la ecuacién es: L=1—-142=2 El sistema tiene dos grados de libertad, 0 como también se dice, es bivariante. Obvia- mente, del examen de este sistema sencillo surge que las variables manipulables que de- finen los caracteres de esa masa de gas son: la presién y la temperatura. En efecto, de RT acuerdo con las leyes de los gases PV para un mol y para un peso cualquiera pv = 2 ar Latmpeesee {Bunto_tripte donde p es el peso o masa de gas; M su peso molar; P la presién; V el volumen; T la tem- peratura absoluta y R la constante de los ga- ses, Supusimos p como conocido, los dos gra- dos de libertad son P y T, que permiten conocer V. En este caso, P y T son las llama- das variables independientes y V la depen- diente. El sistema queda totalmente definido. Analicemos ahora el caso de un sistema condensado, formado por un componente que Puede presentar varias fases a distintas tem- peraturas y presiones, como es el caso del agua. Suelen visualizarse mejor las relacio- nes entre las fases por medio de gréficas como la de la Fig. 14.1, lamadas diagramas de fases. La importancia de estos diagra- mas radica en que, una vez trazados y cono- cidos, permiten predecir los cambios que se producirén en el sistema cuando se modifi- can una o ambas variables independientes. En sistemas de un componente siempre es L=1—F+2=3-—F. Consideremos re- Punto critica : 2 vapor : : Z ; Dot & GG : 5 5 T f * : (°C) 0.0088 10a Fic. 144, Disgrama de fases de un stoma de un componente (agua), a tempersturas y presiones mode: radas. (No esta a escala, Aire excluido del sistema.)giones del diagrama que tienen una sola fase, caso de los puntos (+) fy, f, ¥ fy respecti- vamente, fases vapor, liquido y sélido, puras. En esos puntos como F = 1 resulta L = 3 —F =3—1=2 grados de libertad, o sea que se deben especificar dos variables para describir el estado vapor, el liquide o el s6- lido, Tales variables son presién y tempera- tura. En otras palabras, para fijar un punto del diagrama que representa el sistema en estudio, necesitamos el valor de las dos coor- denadas: presién y temperatura. Las curvas OA, OB y OC representan las zonas de equilibrio entre las dos fases sefia- ladas, y a lo largo de ellas coexisten ambas: en OC las fases sélido y vapor; para OA: liquido y vapor; y a lo largo de OB: sélido y liquido. Tales curvas se conocen también somo curvas de sublimacién, vaporizacién y fusién, respectivamente. El limite superior de OA (punto A) es el Mamado punto critico. Encima de él, es decir, a mayores temperatu- ras (H,O= 374°C), no hay presién capaz Je condensar el vapor, tiene ya todos los ca- racteres de un gas. A lo largo de esas Ifneas, Jado que coexisten dos fases, la RDF se apli- 2a asi: La1-F42=3—-F=3-2=1 El sistema es pues monovariante, de modo que para fijar un punto de tales lineas de quilibrio entre dos fases, se necesita sola~ mente un dato (P o bien T), ya que en el nunto de interseccién de una de las variables :on la curva, queda fijada la otra’coordenada EI punto A del agua queda fijado ya sea por 2 presién (220 atm) o bien por la tempera- ura (374°C). El punto O es singular. En él las tres fases e hallan en equilibrio, y la RDF nos da que = 1—842-=0. Noes necesario especi- ficar ninguna variable para describir este es- ado del sistema, llamado punto triple: sélo nay un valor de temperatura y de presién vara los cuales pueden coexistir las tres fases para el agua es 0.0098°C y 4.58 mm de presién de vapor. En el estudio de la solubilidad se utilizan recuentemente los diagramas de fase y se hace especialmente en la determinacién de 2 solubilidad y de la pureza de los solutos sv. infra), Soluciones y Solubilidades 353 14.5. SOLUBILIDAD DE GASES EN LIQUIDOS De los distintos tipos de solucién que son posibles, solamente interesan algunos en far- macotecnia. Entre ellos los més interesantes son: gas-liquido, Ifquidoliquido y sélido-liat do. Examinaremos individualmente cada tipo, Los gases son capaces de disolverse en los liquidos y de éstos cuenta especialmente el agua. La disolucién de tales gases se realiza hasta un cierto limite de saturacién, que depende de la temperatura y la presién. La solubilidad de los gases minerales en el agua esta relacionada, en cierto modo, con su fa- cilidad de licuacién. Cuanto més fécilmente Ticuable es, el cloruro de hidrégeno, diéxido de azufre, amonfaco, etc, de manera mas facil es hidrosoluble. En tanto, los més difici- les de licuar —helio, oxigeno, nitrégeno, etc.—, se comportan como menos solubles. Ademés de depender de presién y tempera: tura, la solubilidad acuosa de los gases es funcién de la reactividad quimica y de la pre- sencia de solutos disueltos en el liquido. En cambio ella es independiente de los gases que se han disueltc previa o concomitantemente. Es decir, que cuando se disuelve una mezcla de gases, cada uno se comporta independien- te del otro y la cantidad de cada uno que se disuelve es la misma que lo harfa en el caso que fuera el gas puro a la presién de la mezcla, El efecto de la presién sobre la solubilidad se halla regido por la ley de Henry (1803): a temperatura constante, la masa de gas que se disuelve en un volumen de un liquido es proporcional a la presién parcial del gas. ‘A una temperatura dada un Iiquido puro tiene una determinada tensién de vapor, de modo gue cuando colocamos un gas sobre la superficie de un Iiquido, el gas se disolverd de acuerdo a su presién. La presién que hay sobre la soluciin es la suma de la presién de vapor del Iiquido més la presién del gas. De ahi que se hable de presién parcial. La ley de Henry se aplica solamente a los gases discretamente solubles y no es valida para aquellos que, reaccionando con el sol- vente, se disuelven mucho més de lo que prevé la teoria. Tal es el caso de los mencio- nados HCl, NH,, H,S, CO,, etc., en los cuales la disolucién acuosa no es sélo un fenémeno fisico, sino que lo es también quimico, dado que reaccionan con el solvente, formando nue- vas especies quimicas.354 Farmacoteenia Tedrica y Préctica El efecto de Ja temperatura es inverso de la presién. A medida gue aquélla aumenta, la solubilidad de los gases en los liguidos dis- minuye. Es notorio el caso del agua: cuando se le calienta, antes de hervir, libera el aire que habia incorporado a Ja temperatura am- biente (“canto del agua”, Aprox. 80°C). Este efecto de la temperatura, al revés de lo que sucedia con la presién, es universal y se cumple tanto en el caso de los gases discre- tamente solubles como en el de Jos muy solu- bles, de tal modo que al calentar soluciones de gases, éstos se desprenden con facilidad. Aqui se aplica una vez mas el principio de Le Chatelier-Braun 0 de “reaccién a la ac- cién”. La disolucién de los gases minerales en el agua es, por lo general, exotérmica y por lo tanto, de acuerdo con dicho principio, el calentamiento de la solucién de los gases disminuiré la solubilidad. El comportamiento de los gases en solucién vis a vis de la tem- peratura contrasta con el de los sélidos, los cuales en su mayorfa son més solubles en caliente que en frio (v. infra). A. Expresién de Ja Solubilidad de los Gases La solubilidad de los gases se determina de varias maneras. Para los muy solubles se hace una solucién saturada a t* y P bien de terminadas. Luego se diluye un peso conocido de esta solucién hasta un volumen dado y ahi se le valora por un método quimico o fisicoquimico. Asi se opera para HCl, SO,, NH,, etc, Para los poco solubles, como 0,, N, y otros, se mantiene el gas en contacto con el solvente en un sistema cerrado y se mide 0 bien la disminucién de volumen o la de la presién, deduciéndose el dato buscado, Todas _las_determinaciones.se.realizan a temperatura constante, y pueden expresarse de distintas maneras. Algunas de ellas son: P.pan. (= partes por millén), o sea mil: gramos de gas que saturan un kilogramo de solvente, a una temperatura y presién determinadas. volumen de gas, en litros y en condiciones estandar (0°C y 760 mm) gue saturan un litro de solvente, a una presién parcial de 1 atmésfera, a una temperatura deter- minada. Este es el Mamado coeficiente de absorcién o de Bunsen. CUADRO 14.IV, COEFICIENTES DE ABSORCION O DE BUNSEN, PARA GASES EN AGUA Gas oc 20°C 25°C Hidrégeno 0.0215 0.0184 0.0175 Nitrégeno 0.0235 0.0160 (0.0148 Oxigeno 0.0478 = «0.0314. (0.0283 Diéxido de carbono ims 0.878 0.759 En los célculos se emplea generalmente el coeficiente de Bunsen, Dado que un mol de cualquier gas ocupa a 0°C y 1 atm, un volu- men de 22.4 1, si dividimos el coeficiente Bunsen por 22.4, obtenemos la solubilidad del gas (a la temperatura especificada y a 1 atm de presién parcial) expresada en moles por litro de solvente, y con aproximacién por litro de solucién. En el Cuadro 14.IV se dan algunos valores del coeficiente Bunsen para gases de interés fermacéutico, La utilidad de estos datos esténdar puede apreciarse en el ejemplo siguiente. La com- posicién del aire, en volumen, es aproxima- damente: nitrégeno 78% ; oxigeno 21%; ar- gon 1%. Los coeficientes Bunsen son los sefialados en el Cuadro 14.IV; para argén, a 0°C es 0.053. Calcular los voliimenes de estos gases (medidos a 0°C y 760 mm) expulsados en la ebullicién de 1 litro de agua saturada de aire a 0°C y 1 atm. Para la resolucién deben calcularse primero las presiones parciales, para 1 atm de pre- sién total y que seran: nitrégeno 0.78; ox geno 0.21; argén 0.01 (de acuerdo a su por centaje). Un litro de agua disolvera: 1000 x presién parcial x Coef. Bunsen. 1.000 x 0.78 x 0.0235 = 18.3 ml 1000 x 0.21 x 0.0478 = 10.0 ml 1000 x 0.01 x 0.053 = 0.5 ml Al hervir el agua salen en su totalidad y se hecha de ver que en la ebullicién del agua no se desprende “aire”, sino gases del aire, en los que el oxigeno ocupa una proporcién algo mayor que la que tiene en el aire atmos- férico. nitrogeno; oxigen argon: B. Importancia Farmacotécnica de la Solubilidad de los Gases Es notorio que algunos gases son perjudi- ciales para ciertos farmacos. Entre tales fi-guran el oxfgeno y el diéxido de carbono. Numerosas formas posolégicas liquidas, en especial inyectables, pueden quedar expues- tas a su accién deletérea, Esta puede iniciar- se po = barboteo de aire, usado a menudo para agitar_soluciones. agitacién mecénica muy enérgica, que in- corpora aire a la masa de liquide. filtraciones a presién, comunes en inyec- tables acuosos. = filtraciones lentas, a la gota, que exponen gran superficie del Iiquido al aire. = autoclavado de ampollas y viales con cé mara aérea. Son numerosos los ejemplos de farmacos que por esta via pueden oxidarse parcialmen- te: sales ferrosas (jarabes de sulfato, yoduro, fumarato); tiosulfatos (de magnesio, de oro y de sodio); sales aurosas (tiomalato); gliici- dos y dcidos urénicos (glucosa, azticar inver- tido-comtin en la mayoria de los jarabes-4cido ascérbico, etc.); compuestos fendlicos ya sea tipo adrenalina (noradrenalina, levarterenol, nadolol, rimiterol, fenoterol, etc.); como tipo morfina (codeina, dionina, hidrocodona, na- lorfina, levalorfano, naltrexona, buprenorfina, ete.); 0 bien tipo naftaceno (tetraciclinas). Igualmente son susceptibles de experimentar este mecanismo oxidativo algunas vitaminas (iposolubles: axeroftol, calciferol, tocofero- les, fitomenadiona y sintéticos; hidrosolubles: tiamina, riboflavina); aminoglucésidos tipo estrepto 0 neomicina; sulfonamidas en sus- pensién o solucién; corticoides en suspensién; compuestos varios de oxidabilidad notoria (PAS, imipramina, clorpromazina y relacio- nados); sin olvidar los terpenos, especialmen- te las esencias saborizantes y algunos colo- rantes farmacéuticos y muchos otros. Aunque obvias, debemos sefialar las pre- cauciones. para evitar esta accién perjudicial de los gases del aire. En primer término, se usardé en aquellos casos de farmacos sen: bles a Ja accién del oxigeno, un agua recién destilada. Esta, segiin Schou (51), contiene solamente de un tercio a un medio del valor de saturacién del oxigeno. En segundo tér- mino, esa agua recién destilada se desoxi- genaré por barboteo con nitrégeno puro (pre- caucién: el N, comercial suele contener algo de oxigeno). Este mismo gas sera el usado para agitar, asi como para empujar las fil- traciones a presién. La camara aérea que queda sobre la superficie de los inyectables, se desplazara por un gaseado con nitrdgeno. Soluciones y Solubilidades 355 Para los muy oxidables, estas medidas se complementarén con el empleo de antioxi- dantes (q. v.) en la formulacién. No se recomienda el diéxido de carbono como alternativa, por su gran solubilidad, aparte de su capacidad de hacer variar el PH de las soluciones. El agua destilada tiene, segiin Dolder (54), entre 5 y 6 ml de CQ, por litro, cantidad que es posible reducir a la mitad hirviéndola y a la sexta parte la- vandola con nitrégeno. El carbénico mismo resulta una incompatibilidad con algunas so- luciones de férmacos como aminofilina, fola- tos, soluciones alcalinas en general (fenil- butazona, barbituratos, sales sédicas de sul- fonamidas, etc.). 146. SOLUBILIDAD DE LIQUIDOS EN LIQUIDOS Este caso puede examinarse sea para sis- temas binarios, es decir, formados por dos componentes, 0 bien para sistemas mitiltiples de varios componentes. A. Sistemas Binarios Cuando se mezclan dos Iiquidos, desde el punto de vista de la solubilidad, pueden aparecer varios casos: a) Ambos son solubles el uno en el otro, en todas proporciones. b) Son miscibles o solubles parcialmente, en proporciones definidas. ¢) Son insolubles entre si. Ejemplos de cada uno de esos casos son agua-alco- hol, agua-fenol y agua-mercurio. Cuando dos Miquidos son mutuamente so- lubles resulta a veces dificil sindicar el fené- meno como mezcla o solucién, En 38.2.A.a. se ha sefialado una pauta para esa distincién, la cual puede generalizarse. Dos liquidos que al mezclarse evidencian una variacién térmica, 0 un cambio eventual de volumen (contraccién), apuntan a una solucién como calificacién del fenémeno, De ambos, el que forma celda de solvatacién para el otro debe considererse como solvente, aunque en general, la distincién carece de importancia Practica, Como regla, los Ifquidos de polari- dad semejante (v. infra) son miscibles entre si y los que la tienen disimil son insolubles mutuamente. Asi, el agua polar disuelve con alcoholes, glicoles y otros, Ifquidos polares © semipolares. Por otra parte, cloroformo,356 Farmacotecnia Teérica y Préctica éter, benceno, apolares, se mezclan entre sf, pero no lo hacen aquéllos con éstos, es decir, los polares con los apolares. En el Cap. 38 se ha sefialado la mutua solubilidad de varios vehiculos utilizados en farmaco- tecnia, Pueden verse tablas extensas para liguidos diversos en Drury (12) y, Jackson y Drury (13). La solubilidad parcial entre \fquidos, tal como sucede en los sistemas fenol-agua, iso- butanol-agua, trietanolamina-agua, nicotina- agua y muchos otros, tiene rasgos de interés. Si agitamos éter con un poco de agua, o bien agua con un poco de éter se produciré una disolucién completa en ambos casos, pero si lo hacemos con partes iguales de ambos, la mezcla se separaré en dos capas, la in- ferior es una solucién saturada de éter en agua y la superior es éter saturado de agua, Cada capa tiene una concentracion definida de los dos componentes y ella es funcién de la temperatura, Los tres tipos de sistemas que aparecen experimentalmente pueden seguirse en los diagramas Gibbs de la Fig. 14.2. Las curvas limitan las zonas en que aparecen dos fases de aquellas otras en que ambas sustancias se disuelven mutuamente (una fase). Para el caso de la nicotina, la mezcla se hizo a 1 atm y luego se cerré el tubo, procediendo entonces al calentamiento. Consideremos el caso agua-fendl. Trabaja- mos a 20°C y comenzamos con agua sola (punto a). Vamos ajiadiendo fenol (0, usan- do los términos del diagrama, corriéndonos isotérmicamente hacia b) y continuamos ob- teniendo una solucién de fenol en agua, cuya composicién conocemos. Asi arribamos al punto b, que es notorio, a 20°C (que fue la temperatura seleccionada para el experi- mento)-obtenemos-una-solucién-saturada-de fenol en agua, la cual podemos analizar (por el método bromométrico de Koppeschaar), hallando que tiene un 8.4% (p/p) de fenol. Sabemos que arribamos al punto b por la circunstancia que al afiadir més fenol se observa que aparece una pequefia cantidad de una segunda fase por encima de la capa acuosa, 1a que por lo tanto, estaba saturada en fenol. Si continuamos 1a adicién de fenol, la capa superior aumentara y al analizarla nos encontramos con que es una solucién de agua en fenol, saturada con un valor de 72.2% (p/p) en fenol y 278% (p/p) de agua. Como lo tinico que afiadimos es fenol, el volumen de la capa inferior iré disminuyendo y el de la superior aumen- tando, pues parte del agua ird emigrando ala capa superior a medida que nos corre- mos hacia f. Al legar a este punto f obten- dremos de nuevo, siempre en condiciones isotérmicas, una sola fase, que tiene un 27.8% de agua y el resto es fenol: es una solucién saturada de agua en fenol. La adi- cién ulterior de més fenol no haré sino diluirla y el sistema continuaré siendo mo- nofasico. A todo lo largo de b — f (= linea de enlace) 1a composicién de las fases es constante, lo que varia es su cantidad rela: tiva, En efecto, de b a f se cumple La2-242—2 Jos dos grados de libertad del sistema, pre- sién y temperatura, los mantenemos cons- tantes y no existen por lo tanto, grados de libertad para la composicién de las fases. Si en este sistema operamos a otra tem- peratura, los puntos de corte de la curva (nea de enlace), 0 sea, las concentracio- nes a que se forman las monofases serdn diferentes, como se desprende del examen del diagrama Gibbs de la Fig. 14.2.4. Asi a 50°C, los cortes bY y f* se producen a 11% y 63% de fencl, respectivamente. Existe, por ultimo, una temperatura (T MC) que para el sistema agua-fenol es de 68.4°C, por encima de la cual, ambos liqui- dos se disuelven mutuamente en todas pro- porciones. Es la lamada temperatura critica de solubilidad o temperatura maxima de cosoluto (TMC). Como se puede ver en la Fig. 14.2.B., para el sistema aguattrietilamina existe una temperatura minima de cosoluto (TmC), y para el agua-nicotina (Fig. 14.2.C.) una TMC y una TmC. La cuantificacién de cualquiera de los puntos en la linea de enlace bf de la Fig. 14.2.A., se puede hacer (y generalizar para otros casos), analizando el problema en la Fig. 14.3. Sea un sistema binario que tiene un peso total P y er donde el componente A se en- cuentra en una fraccién de peso = x. Los pesos de las dos fases en que se separa el sistema son P, y P,, ¥ las fracciones en peso de A en cada una de ellas es respectivamen- tex, yxy El peso total es P = P, +P, (2)Ta Soluciones y Solubilidades 357 ‘Temp. °C 5.8 . came) ; 50° +aa- Dos} fases 20 a : [re re }— Porcentaje de fenot (p/p) t 100 2 Temp. 190"! 158" s20"| ast 50° 1 o 20 30 300 ° 100 Porcentaje en peso de TEA Porcentaje de nicotina (p/P) B c Ne. 14.2. Dingrama Gibbs de sistemas Mguides binaries parcialmente solubles. A, Solubilidad del sistema agua-fenol, B, Solubilidad del sistems trietilamina-agua, C. Solubilidad del sistema nicotina-agua,/ 358 Farmacotecnia Tedrica y Préctica B Composicién de Ia capa Miquida 1 2 bo i é Composicién de Ia capa Mquida 2 { { i 1 [ t ' 1 I 1 t ' ! ! 1 1 I 1 ' L aT ' 1 t t t { 1 1 1 | t ' ' 1 1 1 i 1 L t 1 1 It 1 1 1 Fic. 14.3, Determinacién de composicién de fases, en Mguidos parcialmente miscibles, usando el diagrama Gibbs. ¥ el peso total de A sera xP, el cual a su vez es la suma de las cantidades en cada fase, 0 sea xP = x,P, + *,P, [3] reemplazando por el valor de 1a ecuacién [1]: xP, + xP, = =P, + 2,2, a) El desarrollo de esta ecuacién conduce a la-f5)— oe PLooa, x [5] PL —%, Los pesos de ambas fases estén en propor cién a los segmentos sefialados en la Fig. 14.3, Sea, por ejemplo, una mezcla de partes iguales en peso, de fenol y agua. Peso total: 500 g, 20°C. Caicular los pesos de la capa acuosa y de la fenélica, sefialando igualmen- te la cantidad de fenol que hay en cada una de ellas. De acuerdo a lo resefiado antes, los pun- tos by f valen, para esa temperatura, 8.4% y 72.2% de fenol, respectivamente. En frac- ciones de peso serén 0.084 y 0.722. Aplican- do la ecuacién [2]: P, = 500 — y aplicando la [5]: 500 — P, (el punto % que buscamos corresponde al 50% del componente buscado, o sea una frac- cién de peso 0.500). Resolviendo P, en la ecuacién [6] resulta que P, = 326g 0 sea, que para la capa de fenol el peso es 326 g y para la capa de agua 500 — 326 = 174 g. Las cantidades de fenol en cada capa seran respectivamente: 174 x 0.084 = 14.6g de fenol en la capa acuosa y 326 x 0.722 = 235 g de fenol en la capa fendlica. 1 | \B. Sistemas Ternarios En ocasiones, los componentes liquidos de un sistema de solucién farmacéutica, son tres. Para una presién y temperatura deter minadas, el diagrama Gibbs, adopta por co- modidad, la forma de un triangulo equilétero. Una breve exposicién de estos diagramas es til pues ellos sirven también para represen- tar las variaciones de composicién de las soluciones ternarias de sélidos en liquidos Las cantidades de los tres componentes se expresan en porcentajes sobre cada lado del trigngulo, segin se aprecia en la Fig. 14.4. Cada angulo corresponde a uno de los componentes al estado puro (100% en peso). Asf es el caso del vértice A. El lado opuesto, BC, indica los puntos de ausencia (0% ) del componente A. Fn esta forma, las hori- zontales que cruzan el triéngulo desde BC hacia arriba representan puntos de porcentaje creciente de A, desde 0 en la base BC hasta 100% en el vértice. De manera semejante se hallan representados los porcentajes de los componentes B y C. Asi es que, por via de ejemplo, el punto ¢ representa una mez- cla binaria de 50% de B y 50% de C; el Soluciones y Solubilidades 359 punto f un 50% de A y 50% de B. Todos los porcentajes son en peso. Segtin se aprecia, lo que se ha dividido en 10 partes es en realidad, Jas tres alturas del triéngulo. Una propiedad del tridngulo equilatero es que la suma de las distancias perpendiculares desde cualquier punto den- tro del tridngulo hacia los tres lados, es igual a la altura del tridngulo. Para el caso, cada segmento representard el porcentaje del componente cuyo angulo se opone; en la Fig. 144 el punto M identifica una mezcla temnaria formada por 20% de B + 40% de A+ 40% de C. Este método hace posible el estudio y re- presentacién grdfica de los sistemas tera. rios. Su verdadera utilidad radica en la re- presentacién de aquellos sistemas que a determinadas composiciones, presentan sepa- raciones en dos fases, al igual que como vimos sucedia en los binarios tipo agua- fenol ‘Asi el sistema salicilato de metilo-isopropa- nol-agua puede representarse por el diagrama de la Fig. 14.5. Puede apreciarse, a simple vista, cudles serén las proporciones de los tres ingredientes que darén una solucién 100% A Fic, 144, Diagrama triangular Gibbs, isotérmico, para sistemas ternarios,360 Farmacotecnia Teérica y Préctica Porcentaje em peso de salicilato de metilo Fic. 14.5, Diagrama triangular del sistema isopropanol-salicilato de metilo-agua. [Adaptado de Gorman y Halt (14). homogénea y clara y cudles se separaraén en dos fases. Es de advertir para la correcta interpretacién de estos diagramas triangula- Tes, que las lineas de enlace en la zona bifé- sica, las cuales al cortar la curva binodal dan las composiciones de las fases en equili- brio, no son, como era el caso en los siste- mas bifasicos, paralelos a las abscisas y asi Se Wustra en la Fig, 145. °° ~~” Son inntimeros los ejemplos de aplicacién farmacéutica de estos diagramas de equi brio. En la Fig. 14.6 se grafica la solubili- dad de la esencia de menta en él sistema polietilenglicol-agua y en la Fig. 14.7 el sis- tema vitamina A + polisorbato 80 + agua + glicerol, tipico sistema de solubilizacién mi- celar para la administracion por gotas del axeroftol y en donde se aprecian las zonas de transparencia y compatibilidad, Mayores detalles sobre la teoria y aplicacién de es- tos diagramas deben consultarse en Treybal (56) y en Rowlinson (16). Respecto a las aplicaciones farmacéuticas es util la nota de Schott (55). 14.7. SOLUBILIDAD DE SOLIDOS EN LIQUIDOS Por las razones que_se bosquejaron_al " comienzo del capitulo, este tipo de soluciones ofrece gran interés farmacéutico, Represen- tan los casos mas frecuentes en la prdctica, y por el néimero de factores que intervienen, los més dificultosos, Igualmente ya sefiala- mos que la finalidad de este estudio se limita al campo farmacéutico y el lector interesado en la fisicoquimica de las soluciones ideales y regulares debe consultar las referencias bibliogréficas mencionadas al final del capi- tulo (Obras y Publicaciones de Referencia). Los solidos exhiben una solubilidad limi- tada en los Miquidos. Tal solubilidad depende en primer término, de Ja naturaleza de am-Soluciones y Solubilidedes 361 100 0 ° Porcentaje en peso de esencia de menta Fic. 14.6. Diagrama triangular del sistema aguapropilenglicol-esencia de menta. {Adaptado de O'Malley y cols. (15).] o 30 /' Polisorbate 4 vitamina, Pousorpatg + vipa, %, / / 123456789 011121 14 Relacién polisorbate/vitamina Fic. 14.7. Diagrama triangular del sistema axeroftel-polisorbato 80-agus-glicerol. A. Monofase transparente: solucién; B. semis6lido; C. Igeramente opalescente; D. muy opalescente; E. dos fases transparentes; F. emulsiones. Adaptado de Boon y cols. (151). (Reproducide por cortesta de Journal of Pharmacy and Pharma- cology.)362 Farmacoteenia Tedrica y Practica bos. ¥ asi el cloruro de sodio es soluble en el agua e insoluble en el cloroformo, en tanto que la parafina se comporta a la inver- sa. Tales comportamientos ilustran el hecho de que un sélido se disuelve en un liquido con fuerzas actuantes iénicas clectrostaticas covalentes enlace hidrégeno electrodinamicas (V. der Waals) cinéticas (difusién) La disolucién del sélido en el Mguido im- plica su desorganizacién espacial. En gene- ral, es cristalino (o microcristalino), y la red podr4 ser iénica, o bien molecular, que es el caso mas frecuente en farmacotecnia. Las iénicas tienen una gran energia de en- lace, contrariamente a las redes moleculares, que la tienen més débil. El primer paso, por lo tanto, seré la sepa- racién de la particula elemental de la red y su ingreso al solvente. Ello requiere que la afinidad (energia de unién) entre esa par- ticula y las del solvente, sea superior a la que existe entre las particulas de la sustancia y también a la que existe entre les particu- las del solvente, En otros términos, para que se produzca la solucién, se requiere que la unién dipolo-ion dipolo-dipolo inducido (fuerzas Debye) el cual se halla relacionado fisica y quimi- camente, Las caracteristicas de esta relacién se han estudiado extensamente, en especial las fuerzas que operan en un sistema soluto- solvente, a saber: sobre especies (moléculas, jones, solyatos) existentes o formadas en sistemas solvente-soluto del solvente, entre si del soluto, entre si soluto-solvente energia de solvatacién sea superior tanto ala de la red como a la de asociacién. El que asi transcurra depende en cierto grado de la polaridad del solvente y del soluto. A. Polaridad del Solvente y del Soluto Desde este punto de vista podemos calificar las sustancias como polares, semipolares y apolares. Las polares lo son permanentes o bien en forma momenténea, referidas a menudo como dipolos inducidos. Esta cuali- dad de las sustancias se cuantifica por me- dida del llamado momento dipolar (17). Ti- pico dipolo es el ague y las nuevas uniones que se pueden crear en las operaciones de disolucién son diversas: ejemplo: solucién de NaCl (iones solvatados) dipolo-dipolo (fuerzas Keeson) | soluciones de alcaloides, aminas aralquilicas, etc. solucién de azticar en agua dipolo inducido-dipolo inducido| soluciones alcohélicas de (fuerzas London) El Cuadro 14.V, resefia los momentos dipo- lares » de algunas sustancias. La polaridad nos suministra un primer mé- todo para la prediccién aproximada de la solubilidad. Los solventes polares disuelven los solutos iénicos o polares. Fs asi que el agua es solvente de las sales como el NaCl, semipolares disuelve el alcohol y compuestos con hidroxi- los acumulados, como es el caso de los glii- cidos, el glicerol, etc. Las moléculas de alealoides y aminas aralquilicas se disuelven en agua cuando estan polarizadas, es decir, al estado salificado (clorhidrato, sulfato, etc.), pero no cuando son apolares (bases libres, en 4-ebnawi ninaCUADRO 14.V. MOMENTOS DIPOLARES. 4°10 ULES, (UNIDADES ELECTROSTA- TICAS) Agua 1.87 Acetona 28 Etanol 1.70 Fenol 1.70 Eter 114 Benceno 0 Tetracloruro de carbono 0 Cloroformo 1.05 Urea 456 Testosterona 4,32 Nitrobenceno 4.20 general insolubles en agua).* Del mismo modo los lpidos, hidrocarburos, terpenos, bases de alcaloides y aminas aralquilicas de alta masa molar, se disolver4n en los solven- tes que son de su propia categoria, es decir apolares, como el éter de petréleo, benceno, etc. El viejo adagio de “similia similibus sol- vantur” se cumple a grandes rasgos, lo seme- jante se disuelve en lo semejante. Si bien el momento dipolar nos permite atisbar en las relaciones fisicoguimicas entre solvente y soluto, ya por los datos del Cua dro 14.V se desprende que no es totalmente adecuado para explicar la solubilidad: el nitrobenceno, Ia testosterona, Ja urea y el fe- nol, de acuerdo a los datos del cuadro, deben ser solubles en agua, pero solamente lo son los dos tiltimos, siendo muy poco solubles los primeros. Es evidente entonces que hay otros factores que intervienen. Entre ellos, por estar relacionado directamente con el mo- mento dipolar, debe sefialarse la capacidad de formar puente de hidrégeno. B- Puente Hidrégeno El agua los forma entre sus moléculas y también lo hace con aquellos compuestos que poseen Atomos o grupos polares, caso del alcohol, aminas salificadas, fenol, urea, etc. (Ver Cap. 36). En el caso de sustancias de estructura compleja, el balance entre grupos polares y apolares que posee la molécula puede decidir sobre su solubilidad. Es asi que, en los compuestos orgénicos, el alargamiento de * Algunas bases de alcaloides son algo hidro solubles (nicotina, conina, afedrina, codeina), pero constituyen Ia excepcidn. Soluciones y Solubilidades 363 una cadena alifética disminuye la hidrosolu- bilidad: los Acidos grasos cortos, férmico, acético, etc., son hidrosolubles y capaces de formar con el agua puente hidrégeno, pero los términos superiores, como el estedrico, al acumular grupos —CH,— apolares, dejan de ser hidrosolubles. En general, en los férmacos organicos la presencia de grupos polares tales como hi- droxilo, carbonilo, carboxilo, amino, sulfénico, ete. (OH, -CO-, -COOH, -NH,, -SO,H, ete.), favorece la solubilidad acuosa, tanto por su facultad de formar puentes H, co- mo por la capacidad de dar dipolos (casos de aminas, derivados sulfénicos, etc.). Con- trariamente, las estructuras hidrocarbonadas tipo alifético y sus derivados halogenados, conducen a una apolaridad y por ende inso- lubilidad en agua, pero solubilidad en homo- polares como benceno, tetracloruro de C, cloroformo, ete, El balance de polaridad en las sustancias complejas no posee reglas totalmente vali- das, pero aplicando los criterios anteriores es posible predecir el perfil de 1a solubilidad probable. Asi el alcohol propilico se disuelve en todas proporciones con el agua, pero basta una sustitucién terminal por halégeno para descenderla y asf el 3-cloro-1-propanol es soluble en agua sélo hasta el 50%. Si la sustitucién halogenada incrementara la polaridad de la molécula, la hidrosolubili- dad, también aumentaria. Asi, el acido bu rico ‘se disuelve un 5% en agua, en tanto que el 2-bromobutirico lo es en casi un 7%, por incremento de la disociacién y polariza. cién del carboxilo por obra del halégeno proximal. Como regla farmacéutica podemos decir que un grupo polar por cada cuatro carbonos Iineales 0 cinco ramificados, dara un farmaco hidrosoluble; si hay m4s de un grupo polar, el niimero de carbonos lineales desciende a 3-4. En aminas y amidas no se sigue esta regla, debido a que en el estado no salificado forman puentes H intramoleculares que cons- piran contre su hidrosolubilidad. Asi la ftala- mida que lcs tiene no s6lo intramoleculares, sino también intermoleculares, es soluble solamente hasta un 6% en el agua a tempe- ratura ambiente, en tanto que su tetraetilami- da, un conocido analéptico (Neoespiran™®), es soluble a mds del 80%. La sustitucién ha destruido los puentes y deja una polarizacién “abierta” para coordinar con el dipolo agua:364 Farmacotecnia Tedriea y Préctica Ftalamida El grupo fenilo equivale, “grosso modo”, a una cadena de 4 C, y asf el alcohol bencilico es hidrosoluble al 4%, en tanto que el amf- lico lo es al 2% (18). Un enlace etilénico debe contarse en cadenas alifaticas, como semipolar. Factores estéricos también pueden influir para que no se cumplan las predicciones empfricas basadas en la polaridad. Asf, el n-butanol es hidrosoluble al 8%, pero al cam- biarse la cadena alifatica, de libre rotacién por otra fija, en racimo, como es el caso del alcohol isobutilico terciario, polarizacién y solvatacién aumentan al grado de ser éste soluble en agua en todas proporciones. De semejante manera, el dcido cftrico resulta més soluble que el manitol, y el Acido ma- leico se disuelve hasta un 78% en agua, en tanto que su isémero trans (4cido fumérico), es muy poco soluble. C. Peso Molecular Otro factor, sobradamente conocido que influye en la solubilidad, es el peso molecu- lar. Los bajos tienen més probabilidad de ser hidrosolubles y son los candidatos a aplicar- les las reglas de polaridad mencionadas. Es clésico que la polimerizacién, al aumentar las fuerzas intermoleculares de la sustancia s6lida, disminuye la hidrosolubilidad. El for- maldehido, por ejemplo, es muy soluble en agua, en tanto que sus polimeros casi no lo son, pero basta dejar el paraformaldehido sumergido en agua para que por lenta despo- limerizacién se vaya disolviendo y si afiadi- mos una pequefiisima cantidad de NaOH u C—N(C,H,), C—N(C,H,), \7 Tetractilftalamida —despolimerizante— la solubilizacién es casi inmediata. Los altos polimeros son casi siempre inso- lubles en agua. Aun es asi para el caso de que tengan grupos polares. El almidén, la celulosa, el glucdgeno, son insolubles, en tanto que el monémero —la glucosa— es soluble. En polfmeros naturales es comin que la presencia de numerosos grupos pola- res, si bien no le da una _hidrosolubilidad neta, lo relaciona con el solvente —agua— en forma tal que lo dispersa en lo que se Mama solucién coloidal: la particula disper- sada tiene el tamatio propio de la macro- molécula, Asi sucede con las proteinas y solamente cuando Ja intracatenacién es alta, la proteina es insoluble (queratina por ejem- plo). Otra manera de predecir el comportamien- to de solubilidad nos la da la constante di- eléctrica. D. Constante Dieléctrica Directamente relacionada con la estruc- tura y la polaridad, surge de la ley de Cou- lomb: si F es la fuerza de atraccién entre dos cargas electrostéticas Q y Q’, separadas por una distancia d, en un medio uniforme, se cumple que a-@ Fa E@ en donde la constante E de proporcionalidad es una caracteristica propia de ese medio uniforme y se le denomina constante dieléc-trica, Estando en el denominador multiplican- do el cuadrado de Ja distancia, aparece como un factor critico en Ja atraccién o separacién de dos polos de signo contrario o igual, se- gin el caso. CUADRO 14.VI. CONSTANTES DIELEC- TRICAS DE SUSTANCIAS DE INTERES FARMACEUTICO ‘Tempera- Solvente E tra °c formamida 109 20 * agua 88.00 ° 84.11 10 78. 25 69.94 50 60.76 80 57.98 98, 55.33 100 * glicerol 42.5 25 etilenglicol 37 25 metanol 32.63 25 * 1-2-propilenglicol 32 20 * 1.3-butilenglicol 28.8 25 * etanol 24.3 25 anhidrido acético 22 1 Acido dl-lactico 22 17 acetona (propanona) 20.7 25 isopropanol 18.3 20 1-butanol 17.8 20 * etiluretano 14 50 * alcohol bencilico 13.1 20 9.47 70 piridina 12.3 25 fenol 9.78 60 anilina 6.89 20 acetato de etilo 6.02 25 * benzoato de bencilo 49 25 cloroformo 4.808 20 éter etilico 4.34 20 triclorcetileno 34 16 * oleato de etilo 3.17 28 4cido oléico 2.46 20 benceno 2.248 20 tetracloruro de carbono 2.238 +20 dioxano 2.209 25 octano 1.9 20 * Usados como vehiculos farmacéuticos. Lot acei- tes se comportan con valores aproximados al del oleato de etilo. Cte, dieléctriea de una mezcla binaria A+B = Soluciones y Solubilidades 365 Una E baja significa un buen aislador, 0 como se dice corrientemente, un buen dieléc- trico. Una constante dieléctrica alta signifi. cara una capacidad para disminuir la fuerza de atraccién entre dos polos de signo con- trario. Asi, ado que se toma el vacfo como unidad y que la E del agua a 25°C es 78.54, se necesitaré 78.54 veces mas energia para separar dos cuerpos de carga opuesta cuando se hace en el vacio, que cuando se hace en agua. El Cuadro 14.VI da algunos valores de interés en farmacotecnia. De estos datos se desprende que, para mantener ararte los iones sodio y cloro del NaCl, es 78 veces mds facil hacerlo en el agua que en el vacio (= la red cristalina). El dioxano y el octano se comportan frente al NaCl casi como el vacio; en consecuencia podriamos rredecir que NaCl sera soluble en agua e insoluble en los otros dos liquidos. La prediccién y la explicacién de la solu- bilidad por el método que se ha dado en Mamar del “requisito dieléctrico” 0 de la “exigencia dieléctrica”, se basa en que los compuestos polares se disuelven fécilmente en los solventes de alta constante dieléc- trica, en tanto que los semipolares lo hacen en los de mediana E, y los apolares disuelven bien en los de baja E. En este sentido son de importarcia los sucesivos trabajos de Paruta (19) Existe para cada férmaco, una E éptima en que es posible lograr una maxima solu- bilidad. La solubilidad absoluta, o sea la cantidad gue se disuelve a saturacién, puede variar entre dos solventes de igual constante dieléctrica frente a um determinado soluto, pero el perfil de solubilidad y los picos de solubilidad maxima son similares para Jos distintos sistemas solventes con E igual. Asi Paruta, Sciarrone y Lordi estudiando el dci- do salicilico en una variedad de solventes, hallaron que la mdxima solubilidad se lo- graba para un reguisito dieléctrico situado en las proximidades de 15. Los autores uti lzaron no sélo solventes puros, sino tam- bién mezclas binarias que se pueden Hevar por ajuste en sus proporciones, a la E de- seada, En efecto, siendo la constante dieléc- tica una propiedad aditiva cuando se hacen mezclas © cortes de solventes: (96 de solvente AXE,)-+(% solvente BX Ey) 100366 Farmacotecnia Teérica y Préctica Asi una mezcla de 85% de agua y 15% de acetona seria: (78.54 X 0.85) + (20.7 X 0.15) = 70 Es preferible expresar los porcentajes de los solventes en volumen, dado que la com- posicién en peso da resultados menos pre. cisos (20). La técnica ha sido usada reiteradamente y pese a su relativo empirismo, con buenos resultados. Nosotros hemos ensayado el mé- todo para algunas hormonas esteroides y una vez ubicada la constante dieléctrica éptima (7 para caproato de 17 —alfa— hidroxipro- gesterona; 5 para ciclopentilpropionato de testosterona), result6 facil hallar sistemas solventes, aptos en farmacia para empleo parenteral, que rindieran soluciones inyecta- bles concentradas (10% y 30% respectiva: mente) (21). En forma experimental se procede deter- minando la solubilidad del farmaco a disol- ver, en solventes de prueba que tengan dife- rentes constantes dieléctricas. Cémodas son las mezclas de dioxanc-agua, que permiten obtener toda la gama de E entre 2 y 80 (véase Cuadro 14,VI), Una vez ubicada la constante dieléctrica de maxima solubilidad —o requisito dieléctrico— se realizaran los cortes de’ sdlventes aptos para uso farmacéu- tico (marcados con asterisco en el Cuadro 14.VI para lograr esa E éptima (més de- talles ver Olivero y Antognazza) (21). Se deben sefialar dos hechos importantes: en primer término el que la CD varia mu- cho con la temperatura y los ensayos por tanto, deben realizarse a aquella en que se espera se almacenard la solucién final, ya que como se puede ver para el caso del agua y el alcohol bencilico (sucede igual con los otros solventes), un aumento de la “temperatura disminuye la CD y por tanto amplia la gama de un solvente capaciténdolo para disolver sustancias menos polares. Otro hecho importante que sefialamos en nuestra publicacién citada es que, en las soluciones concentradas, el soluto contribuye con su propia constante dieléctrica y ello debe te- nerse en cuenta a los efectos de ubicar el requisito E éptima. E. Influencia de la Temperatura. Aspectos Termodindmicos de la Solubilidad Aplicando la regla de las fases para un sistema formado por un liquido solvente y un sélido soluto que se halla en exceso (so- lucién saturada), se tiene la relacién: L=C—FH+i No es + 2, pues de las dos variables intensi- vas, presion y temperatura para las solucio- nes de sélidos, séio influye esta wltima. Para soluciones diluidas, la ecuacién queda resuelta asi: L=C—F4i=2-141=2 (grados de libertad) © sea, que la definicién del sistema se logra por la fijacién de dos variables: composi- cién y temperatura. Para el caso que la solucién fuera saturada L = 2—2+1 Ja solubilidad de una sustancia tiene un valor fijo para cada temperatura, el sistema solu- cién saturada tiene un solo grado de liber- tad (t°). El diagrama de fases se obtiene determi- nando para cada temperatura Ja maxima so- lubilidad, 0 sea el valor de saturacién, de acuerdo con las técnicas descritas més ade- lante, y Iuego graficando los datos, a seme- janza de lo que se consigna en la Fig. 14.8. La curva S-E+t, expresa el equilibrio del sis- tema soluto-agua, en funcién de la tempe- ratura; esté constituida por los puntos de saturacién a las diferentes temperaturas. El punto E marca la menor temperatura que se puede lograr en un sistema en equi- librio: ¢,. Es inferior al punto de congelacién del agua (= t,) al estado puro. La t, se deno- mina temperatura de eutexis; por debajo de ella, el sistema se toma en una masa sélida. La porcién E-t, de la curva representa otro equilibrio posible para las concentraciones inferiores a la C, de eutexis. Ya no es més entre la solucién y los cris- tales de Soluto en exceso, sino entre Ia so- lucién y los cristales de hielo. Expresado en otros términos, si tomamos una solucién de concentracién C,, y a la temperatura de con- gelacién del agua ¢,, ésta representada en el punto D,, no est saturada y si se enfria el sistema se observa que permanece lfquido hasta el punto Dj, o sea que la temperatura de congelacién de una solucién es inferior a la temperatura de congelacién del solvente puro. En el punto D, aparecen los cristales de hielo, su coordenada es #,: punto de con- gelacién de la soluci6n, inferior a la de conge- lacién del agua, Este fenémeno es el Namado descenso crioscépico de las soluciones, el cual, aparte de la importancia termodiné-Concentracién Solucién sobresaturada ce cs Solueién saturada ‘en. hielo Fie, 14.8, mica que tiene, es de gran interés farma- céutico. De la misma manera como quedé resefiado para la elaboracién de la curva de equilibrio de la Fig. 14.8, en su porcién ES, se ha pro- cedido con los distintos solutos, lograndose las Mamadas curvas de solubilided que dia- graman los valores de saturacién a distintas temperaturas. Algunas de ellas se consignan en la Fig. 14.9, En Landolt-Bérnstein (22) se hallan numerosas gréficas como éstas. En la Fig. 14.9 se aprecia claramente que algunos compuestos aumentan su solubilidad con el incremento de temperatura, son los que poseen una disolucién endotérmica. En forma inversa, algunos compuestos se disuel- ven menos a mayores temperaturas, ellos son los que se disuelven exotérmicamente. Cuando por incremento térmico, la com- posicién de la fase sélida varia, se observan los picos que exhiben algunas sustancias de la Fig. 14.9, Allf se aprecia que la disolucién del sulfato de sodio decahidrato es endotér- Soluciones y Solubilidades 367 Soluetén no saturada ny te ‘Temperatura Curva de equilibrio del sistema soluto sélfdo-agua, en funcién de la temperatura, mica, hasta el punto de transicién (32.4°C) y hasta allf la solubilidad aumenta con la temperatura. Pero a partir de 32.4°C se transforma en la sal anhidra, la cual posee una disolucién exotérmica y por ende, dis- minuye su solubilidad al aumentar la tem- peratura, Estos diagramas son de gran utilidad préc- tica. Es asi que ellos nos indican, por ejemplo, que para el caso del NaCl poco ganamos calentando para aumentar la solubilidad. Igualmente, para el caso de f4rmacos en so- lucién que deben conservarse en refrigeracién © estén destinados a clima frio, el trazado de las curvas nos permitiré conocer el com- Portamfento a esas temperaturas, evitandose en la formulacién, pasar de los valores sefia- lados por la curva so pena de exponerse a enojosas precipitaciones, Ocasionalmente, la endotermia de la disolu- cién para las sustancias més solubles en ca- liente tiene rasgos farmacéuticos a tener en cuenta, Asi, las soluciones de KI, por el in-168 Farmacoteenia Teérica y Préctica | 1979 Gramos por 1332 a 100 ¢ de solvente 140 120 100 60. 40 20 ° 30 ~40~~«6O go"C Fie, 14.9. Curvas de solubilidad en funcién de la emperatura (22). 2: S05 3: HBO: Kar; 8: PbCNOs) renso enfriamiento que produce su disolucién, deberén envasarse a volumen una vez que hayan tomado de nuevo Ja temperatura am- biente, y lo mismo vale para férmacos de comportamiento semejante. Los compuestos que como el manitol, tienen una disolucién fvertemente endotérmica, se utilizan algunas veces para formulaciones de comprimidos de uso bucal, a los efectos de producir una sensacién de frescura. Los diagramas de la Fig. 14.9 y sus simi- lores presuponen que no hay otros fenémenos qtimicos -o- fisicoquimicos~entre~-solvente~-y ~ sdluto, Es asi que la disolucién de Ja sosa ciustica, NaOH, en pastillas, en el agua pro- duce una fuerte hipertermia, lo cual nos lle- varia a pensar que su disolucién es exotérmi- ca. Pero resulta que NaOH es mas soluble en qaliente que en frio y por lo tanto debe ser eadotérmica; lo que sucede es que el calor despolimerizacién de (NaOH), s6lido por cbra del agua es tan grande, que alcanza para d calor de disolucién y atin sobra como wera calentar fuertemente la solucién, ¥. Energética de la Disolucién Si ponemos en presencia un solvente y un exceso de soluto, al establecerse la saturacién se logra alcanzar el equilibrio termodindmico del sistema. Por consideraciones de ese mismo tipo termodindmico se lega a relacionar el cambio de energia libre producido en la ope- racién de disolver, con la temperatura y la solubilidad ideal: AH = —RTInX (7 En donde H es la energia libre y AH el cam- bio de la misma; R Ja constante de los gases; T la temperatura absoluta (K) y X la solu- bilidad (ideal) del soluto, expresada en frac- cién molar. El significado de H es importante, En rea- lidad es la diferencia entre la energia de red que tiene el sélido y el calor de solvatacién H, sot. = Hea — Haoivat, La energia de red se mide por, 0 se dice que es igual al calor de fusién, ya que en el punto de fusion se tiene la cantidad energé- tica que desorganiza la red (para las sustan- cias que en vex de fundir subliman, seria el calor molar de sublimacién). Para las solu- ciones ideales se parte del supuesto que la energia de solvatacién = 0, por lo que el calor molar de solucién queda igual al de fusién, La expresién [7] bajo su forma 4H nX = —-— [8] RT puede diferenciarse con respecto a T: dink 4H -= (91 dT ‘RT? y resolviendo - - ~~ (10) Ja cual pasada a decimales y reemplazando R por su valor (1.978), queda bajo la forma (4) Por consiguiente, si determinamos la solubi- lidad a saturacién de dos temperaturas dife- rentes y las convertimos a solubilidad molar tendremos los datos X,, X,,T, y Ty, la tmica incégnita es AH, que podemos despejar. Este valor es de gran utilidad, ya que sea de [8] 0 bien de [11], una vez conocido el AH de un farmaco hace posible, conociendo la solubi-lidad a una temperatura determinada, calcular los valores de solubilidad para cualquier otra temperatura, y elaborar asi curvas del tipo de las de la Fig. 14.9 sin tener necesidad de recorrer experimentalmente todas las tempe- raturas. 14.8. CINETICA DE LA SOLUBILIDAD Hasta aqui se ha examinado el proceso de disolucién desde una mira puramente esté- tica, suponiendo siempre que las soluciones estudiadas eran en verdad saturadas, sin preocupamos del método para determinar en forma experimental tal valor de satura- cién ni del tiempo que ello demoraba. Debe- mos ahora introducir ese factor fundamental en el estudio de las soluciones: el tiempo. Los procesos que hemos descrito no son ins- tantdneos y llevan lapsos m4s 0 menos pro- longados pata producirse. El andlisis de esta circunstancia se justifica por la impor tancia farmacéutica y biolégica que tiene. En el caso de los farmacos que se adminis- tran en forma de polvo o derivada (cépsulas, comprimidos) la velocidad con que se disuel- van es critica. En efecto, para que los farma- cos actéen deben absorberse y ello ocurre sélo cuando se han disuelto previamente y esa solucién, sea activa, o en forma pasiva, entra al sistema sanguineo por lo general a nivel duodeno-yeyunal. Resulta por lo tanto, que sila velocidad de disolucién es mucho menor que la velocidad de progresién del contenido intestinal y la velocidad de absor- cién, quedara comprometida la biodisponibi- lidad. Esto sucede en especial con los fa macos escasamente solubles y del examen de los factores que influyen en la velocidad de so- lucién, surgirén de manera indirecta cudles son los que influyen en la biodisponibilidad, En el capitulo de introduccién a la biofar- macia, se examina més de cerca este proble- ma, el cual se ha estudiado extensamente desde que Sperandio (52) Mamara la atencién sobre el mismo (23-26). Aqui nos limitamos al andlisis elemental del problema, asf como de los factores que intervienen en esa velocidad. Hace afios Noyes y Whitney, estudiando la disolucién del 4cido benzoico en cilindros ro- tatorios y analizando la solucién a interva- Soluciones y Solubilidades 369 los, derivaron la ecuacién basica que fuera més tarde modificada por Nernst: a ~ K:8 C, — © Ecuacién de Nernst) [12] donde ¢ es la solubilidad al tiempo t; $ es el Grea de superficie del s6lido expuesto a la accién del solvente, C, es la solubilidad de equilibrio (saturacién), C la concentracién y K, la constente de proporcionalidad (Cte. de velocidad). Obviamente, como $ es funcién de otras magnitudes geométricas, varios autores han introducido en Ja ecuacién el volumen, y tam- bién tras el peso y densidad (27-29 y Leeson en obras y publicaciones de referencia). Ulteriormente al planteo de [12], Nernst y Brunner furdamentaron la teoria de pelicula, segtin la cual la difusién se hace sobre una pelicula de solvente depositada sobre el cris- tal, y la difusién de una molécula es de la superficie del cristal a Ia pelicula y de ésta al medio solvente, Ello le permitié a Brunner introducir en la ecuacién las leyes de Fick sobre difusién en general, con lo cual se afi- né el valor de K, Dy Vi K, {13} donde D, es el coeficiente de difusién; V el volumen de la solucién y h el espesor de la pelicula de difusion (= capa de Nernst. Brunner). Reemplazando se tiene dc DS at Vi Un andlisis mas a fondo del sistema revela que si bien estas ecuaciones, como veremos, explican o prevén algunos de los factores criticos de la velocidad de disolucién —espe- cialmente la importancia del area expuesta— y de otros secundarios, pero no menos inte- tesantes (viscosidad, agitacién, etc.), no son totalmente satisfactorias, ya que tienen sim- plificaciones poco consistentes: se supone en ellas que una capa NB rodea cada particula, que S se mantiene constante durante t, al igual que h, la dispersién en el tamafio de las particulas de polvo no se tiene en cuenta, ete. El cociente dc/dt* $, lamado velocidad de disolucién inicial, se ha encontrado que tiene una cierta constancia para numerosos fér- macos (28), de acuerdo a su formulacién corresponde a la velocidad de disolucién por unidad de drea: (cy —C) 14]370 Farmacotecnia Tedrica y Préctica de dts (2.24 + 0.10) C, (15) Otras cuantificaciones se derivan del estu- dio no de la concentracién en la solucion, sino de la cantidad de sélido inicial y final al cabo de t. Es la lamada relacién de His- xon y Crowell, 0 “ley de la rafz citbica” (30): 4s % —wS=Kt [16] donde W, es el peso inicial de polvo; W el peso de polvo sin disolver al cabo del tiem- po t, y K una constante (de velocidad apa- rente de disolucién). Haciendo ingresar a la ecuacién anterior densidad (d) de la par- ticula, didmetro (2r) y la Cs con el mismo significado que en [12], se llega 4 y 4 % wh _w bpo,t o bien = We DOF dth we ; 1 —DCst ws drhk y wi 07) (D = coef. de difusién). Tanto [14] como [17] son simplificaciones tiles que, eventualmente, no se adaptan para casos particulares. De ellas se han derivado otras mds complejas, cuyos detalles pueden verse en Wurster (27) y en Carstensen (29) A. Factores que Influyen en la Cinética de Disolucién Algunos de ellos pueden deducirse de [14] y—(17],pero..una_exposicién mas_general permitira un panorama de su interrelacién. a. Temperatura Ya estudiada desde otro punto de vista, in- fluye aumentando en primer término el valor de C,, segiin se explicé. Adicionalmente, al aumentar la energia cinética de las molécu- las (agitacién térmico-molecular) favorece la difusién a través de la capa NB y disminuye en forma sensible la viscosidad, la cual es temperatura dependiente. b. Agitacién La disolucién por libre conveccién es suma- mente lenta, aun para los sélidos muy solu- bles; a todos les queda azicar en el fondo del café. La agitacin es una de las premisas capitales en la farmacotecnia de las solucio- nes. En régimen estatico o de agitacién len- ta, se establece un régimen laminar de fluido sobre la capa NB, con el resultado que la difusién es lenta. La azitacién enérgica dis- minuye en forma notoria el valor de k, aun- que segin algunos autores, hay un ntimero Reynolds éptimo para cada tipo de disolu- cién, pasado el cual no aumenta sensible: mente la velocidad de solucién. En la agitacién y su eficacia influye la posicién relativa de solvente y soluto. Este en el fondo crear4 problemas no ya de velo- cidad, sino de disolucién en s{, dado que la densidad de las capas cercanas a la de NB es alta y tienen tendencia a mantenerse en el fondo del recipiente. Por ello son pre- feribles los sistemas en que el soluto se halla cerca de la superficie del solvente y la agi- tacién se ejerce en toda la masa de éste. Se favorece asi la difusién por desplaza- miento circulatorio. c. Viscosidad Vinculada en forma directa al valor de D, coeficiente de difusién, Segin la ley Stokes- Einstein, D es inversamente proporcional a la viscosidad, de modo que lo que disminuya Ja viscosidad aumentara D y por lo tanto la velocidad de solucién. En tal sentido es cri- tica la temperatura, que hace disminuir sen- siblemente la viscosidad. Algo més insidiosa es la viscosidad a nivel de la capa NB. En esa zona, la solucién es concentrada y en ta- les soluciones es frecuente la asociacién in- termolecular con incremento de la viscosi- dad, reductible solamente con creacién de xégimen-turbulento, d. Caracteres del Cristal Las imperfecciones cristalinas varian no sélo de una partida a otra de un f4rmaco, sino también dentro de un grupo de cristales. Es sabido que tales imperfecciones represen- tan puntos “débiles” en la estructura crista Tina, por donde la disolucién comienza o se acelera. Tal es el caso de vacancias de red, dislocaciones, fracturas Griffith y toda una serie de defectos cristalinos, ya sean espon- téneos, ya sean provocados, por ejemplo me- cénicamente, como es el caso de tensién cris- talina producida por intensa compresién que disminuira el punto de fusién y aumentaréla solubilidad, como se ha observado para la vitamina K, (31). La forma cristalina es un tipico carécter del cristal y uno que puede influir en la velocidad de solucién. Ya desde el siglo pa- sado se sabia que las distintas caras de un cristal no tienen la misma velocidad de solucién (ver Intemational Critical Tables, V) (32). Esta anisotropia de solucién es ge neral, ya que la energia de cohesién en los cristales tiene valores vectoriales distintos. Pero si bien este fenémeno es interesante y curioso, su teal significado en la cinética esté en que muchas sustancias presentan polimorfismo y la velocidad de disolucién y por ende su biodisponibilidad es diferente. Es asi como se han estudiado extensamente los polimorfos de corticoides, sulfonamidas, antibiéticos (novobiocina, palmitato de clo- ranfenicol, penicilinas, etc.), psicofarmacos (amitriptilina), observéndose marcada dife- rencia en la velocidad de disolucién de los distintos polimorfos de un mismo férmaco. Las impurezas que tiene un cristal, aun en cantidades minimas, pueden influir notoria- mente en la velocidad de disolucién. Es lo. que en cristalografia se conoce como “enve- nenamiento” de un cristal. En general, las pequefias cantidades de impurezas, mucho menores de los limites que presentan las farmacopeas, se ubican en zonas de concen- tracién ("‘stellen") y modifican en forma sen- sible la velocidad de transferencia del cristal al liquido. Se ha investigado por ejemplo la importante influencia de trazas de colato Na en la solubilidad del colesterol (33) y la accion, también retardadora, de numerosos co- lorantes sobre los farmacos (34) De todos los caracteres del cristal, es sin duda su tamafio el mds importante. Tanto de [14] como de [17] se desprende Ja impor- tancia de la superficie. El tamafio ha sido analizado por Fincher (35). La pulverizacién de los férmacos, al aumentar la superficie, favorece la solucién acuosa y de hecho son numerosos los farmacos que se han investi- gado al respecto, Es asi como las sulfonami- das quimicterépicas microcristalinas, de ma- yor superficie que las amorfas, se disuelven mas répido y dan niveles sanguineos mds Precoces. Igual cosa sucede con el dicumarol, digoxina, corticoides, aspirina, cloranfenicol, tolbutamida, indometazina, espironolactona y muchos otros. En el caso de la insulina-Zn. se ha logrado la manufactura de cristales de Soluciones y Solubilidades 371 tamafio uniforme y asi el lote de cristales pequefios se disuelve r4pidamente, en tanto que los medianos lo hacen en forma mas lenta y més atin los grandes. Por mezcla ade- cuada de los tres tipos de cristales, es posible disponer de un inyectable de insulina de accién inmediata y luego prolongada. Es de acoter que en el tamafio del micrén, no sélo se aumenta la velocidad; se incremen- ta también la solubilidad (36) e. Grado de Dispersién Los sélides compactos tienen una velocidad de disolucién de 1a cual se ocupa la teoria segin la hemos desarrollado y ella es bas- tante inferior a la velocidad de los sélidos dispersados. La dispersién sélida puede ha- cerse interponiendo entre las particulas del farmaco, un material altamente soluble o bien haciéndolo entre las moléculas del fér- maco (aductos con urea). Es posible aumentar el grado de dispersién sin afadir materiales extrafios simplemente trabeculando la estructura, de manera tal que Ja molécula de sélido quede unida a las otras sélo por “puentes” de contacto y tal es el caso de los preparados liofilizados, los cuales se caracterizan por la facilidad y ra- pidez de su disolucién, que contrastan con las del mismo Farmaco no liofilizado. 14.9. DETERMINACION DE LA SOLUBILIDAD Sencilla en apariencia, cuando se desea realizarla con exactitud, la determinacién de la solubilidad esté Mena de detalles experi- mentales de importancia para lograr resulta- dos confiables. En esencia, consiste en pre- parar una solucién saturada de la sustancia pura y luego analizar la solucin, para deter- minar la centidad presente por unidad de volumen. Segiin vimos al estudiar la cinética de Ja disolucién, el equilibrio toma su tiempo para establecerse y pare que tenga significado, debe hacerse la operacién a temperatura cons- tante y en condiciones de agitacién intensa. Por consiguiente, experimentalmente se requiere un buen termostato, que para las determinacicnes corrientes tendré una varia.372 Farmacotecnia Teérica y Préctica cién maxima de +-0.1°C*, y de preferencia -£ 0.05°C. El tiempo de equilibrio suele ser largo. Para las sustancias solubles, en general al- canza con 48 horas de agitacién, pero para las poco solubles frecuentemente se requieren varios dias. De todos modos, la extraccién de muestras a intervalos dados, y su ulterior anélisis permitiré saber cudndo se ha logrado el equilibrio: si muestras sucesivas siguen dando el mismo dato de cantidad de solute disuelto en unidad de volumen es indice de que se alcanz6 la saturacién. La termostatizacién vale también para el retiro de la muestra, Esta operacién se rea- liza con auxilio de pipetas adecuadas 0 equi pos similares, que estardn a la temperatura de determinacién y provistos en su extre mo de medio filtrante que asegure que ninguna particula sdlida ingresa al artefacto de toma de muestra. La determinacién del contenido en soluto debe hacerse en puridad por gravimetria. Ello implica la evaporacién del solvente y determi- nacién del residuo, En Mader cols. (37) pue- den verse los métodos operatorios para evitar que en la evaporacién se produzcan proyec- ciones, faciles cuando la solucién ya esté muy concentrada; en tal sentido es til eva- porar con infrarrojo 0 bien, como recomienda U.S.P., por liofilizacién, N.F. (38) aconseja el vacio, No son aconsejables métodos alter- nativos a menos que se busquen datos aproxi- mados, en cuyo caso se podra recurrir a pro- cedimientos volumétricos 0 espectroscépicos de andlisis. Para determinaciones exactas se acude a veces al Hamado método de solubilidad de fase, Originado por Northrop y Kunitz (39) para determinar solubilidad y pureza de las protefnas, fue generalizado por Thorp (40) para determinar no sélo las concentraciones de saturacién, sino también la pureza de los solutes. El procedimiento se ha abierto ca- mino hasta Megar a las farmacopeas (U.S.P.) y formularios (38), pues no sélo permite averiguar la solubilidad, sino también la pu- reza del slido, aunque éste tenga menos de 10% de impurezas, permite determinar la = Mader y cols. (37) zecalean que por ejemplo el trinitrofenol se disuelve en metanol a 13.8 g/100 ¢ de solvente a O°C y 2 21.1 para 21.1°C. Suponiendo una variacién lineal entre estos dos limites, una variacién térmica de + 0.05°C, dari un error de “£0.92%, pero para el Acido mnitrobenzoico en ben- zol daria un error de 2.9%. cantidad de las mismas, al mismo tiempo que la solubilidad del farmaco principal. Se procede primero determinando la solu- bilidad aproximada y luego poniendo en pre- sencia solute y solvente en proporciones de solubilidad aproximada de 0.80; 1.05; 1.10; 1.20; 1.40; 1.60 y 1.80 en recipientes her- méticos que van al termostato y se agitan por lapsos adecuados (ensayo previo) para lograr el equilibrio, en general entre 7 y 14 dias. Se procede luego al anilisis tal como se sefialé antes, y luego se grafican los datos. La gréfica es la clave del método y es el resultado de la regla de las fases. Se pueden dar dos contingencias: la sus- tancia es pura o bien tiene una pequefia cantidad de contaminante(s). En el primer caso se tiene una grafica del tipo represen- tado en la Fig. 14.10. En la porcién AB como estamos por debajo de los valores de saturacién, se obtiene con los datos de las sucesivas tomas (0.80 y 1.05 de saturacién) una solucién homogénea sin residuo, de con- centracién creciente hasta que se arriba al punto B de saturacién. Las tomas ulteriores, dado que el material es puro daran todas el mismo valor de saturacién y se obtendré una recta paralela a abscisas. La ordenada S, sera el valor de solubilidad. Como la solu- cién se midié en volumen y luego se pesé tanto solucién como residuo de soluto, tene- mos los datos para calcular densidad y con- centracién, con lo que expresaremos la solu- bilidad en las unidades que se desee (ver arriba expresién de las concentraciones). Para el caso que el farmaco tenga una impureza, el tipo de curva (muy exagerada) es el de la Fig, 14.11. La porcién AB corres- ponde a la linea de solubilidad del compo- nente principal, que termina en B, punto en que alcanza su saturacién; como las solubil dades son independientes, la porcién BC es la recorrida para saturarse del componente se- gundo o impureza; al Megar al punto C se alcanza la saturacién en el 20. compo- nente también. La linea CD corresponde a jos puntos en que la solucién est4 saturada para ambas sustencias. El porcentaje en peso, del componente principal esté dado por: 100 — (10 B23) a siendo el resto 1a cantidad del componente menor.Soluciones y Solubilidades 373 Peso de sustancia (pura) por unided de yolumen de solvente Fic, 14.10. Solubilidad de fase. Soluto puro Sit S Peso de sustancia (con impureza) por unidad de volumen de solvente Fic. 14.11, Solubilidad de fase, Soluto con una impureza374 Farmacotecnia Teérica y Prdctica En caso de mas de una impureza, BC tiene varias inflexiones, de las cuales se puede deducir el némero y concentracién de tales impurezas. Como sefialamos, la solubilidad de los fér- macos es condicién ineludible para su biodis- ponibilidad. Pero cuando se hallan en formas posolégicas sélidas, éstas tienen que desinte- grarse primero, es decir, un comprimido o una cépsula debe primeramente resolverse en las unidades estructurales elementales que la forman (particulas liberadas) para que re- cién entonces comience la disolucién de los férmacos. Fue Elliot (41) quien lamé la atencién sobre la dualidad de ambas etapas, recibiendo desde entonces una especial aten- cién la desintegracién de las formas sélidas, en especial comprimidos. Su medida comen- 26 a ocupar sitio en las farmacopeas y hace una veintena de afios, Parrot y cols. (23) criticaron los aspectos basicos de tales deter- minaciones, lo cual ha conducido a una serie de investigaciones para determinar cuidadosa- mente ambos caracteres. En U.S.P, XVIII rev. (Pags. 932-34), se hace la distincién entre ambos: desintegracién y disolucién, dandose resefias para su determinacién en comprimi- dos y cépsulas. Se han ideado aparatos auto- miticos para estas determinaciones de diso- lucién (42). Compilacién de datos Toda vez que surja la necesidad de averi- guar datos cualicuantitativos de solucién y solubilidad para un compuesto, la metédica a seguir en la documentacién es la siguien- te: a) si el compuesto es ya conocido, se consulta, por orden creciente de bisqued: farmacopeas y formularios; Merck Index; Handbook of Chemistry and Physics (53); Seidell, Stephen-Stephen (43); International Critical Tables (IV y V) (32); Landolt- Bornstein (T° 2, 2a. parte) (22); ocasional- mente las grandes enciclopedias (Beilstein, Grignard, Pascal, Rodd, etc.) y finalmente Chemical Abstracts; b) si el compuesto es nuevo se comenzaré por éste, C.A., buscando por el nombre del compuesto o bien, con auxilio del CAS Registry Number. 14.10. SOLUCIONES Y SOLUBILIDAD EN FARMACOTECNIA Por disolucién se obtienen numerosas for- mas posoldgicas, las cuales suelen clasificarse segiin un criterio estructural, diferenciéndo- las por el solvente o vehiculo utilizado, Aqui hemos adoptado una clasificacién mixta, que se resume en este cuadro esquematico. Soluciones Farmacéuticas Soluciones acuosas (o principalmente acuosas) = soluciones simples = soluciones enterales = soluciones parenterales soluciones ‘aguas” (Dalibur, etc.) bafios pediluvios Jociones __ aerosoles ‘= pociones = tisanas (por solucién, por infusién, por maceracién ) = decocciones jarabes = sacarolades —_melitos sorbitolados = limonadas zumos enemas = lavajes inyectables = soluciones salinas “sueros”soluciones oculares soluciones errinas soluciones bucales Soluciones y Solubilidades 375 ‘= colirios bafios gotas nasales gargarismos colutorios Soluciones alcohdlicas (o principalmente alcohélicas) = alcoholados alcoholados edulcorados soluciones polilicas soluciones misceléneas Se desprende del examen de las distintas soluciones utilizadas en farmacia, que por su variedad y heterogeneidad, no es posible es- tudiar aqui su farmacotecnia en forma indi- vidual, como tampoco los factores de su for- mulacién, tan importantes en el arte. Nos limitaremos, por consiguiente, a dar una vision general sobre un problema clave, co- min a todas ellas, como son los medios de que podemos valernos para llevar a cabo la solubilizacién, solucién completa { La solucién esponténea se gbtiene toda vez gue se vehiculiza un farmaco y sus adyuvan- tes en un determinado solvente o vehiculo a una concentracién inferior a C, (concen- tracién de saturacién). Como una necesidad farmacéutica permanente, en especial para la medicacién inyectable, es la de lograr concentraciones altas en volimenes pequefios, en muchos casos debe acudirse a la solucién “inducida”, en la cual por opciones diversas que analizaremos, es posible Iegar a una solucién més concentrada que la que se po- dria lograr en agua sola 0 en otro solvente puro cualquiera. Un resumen sobre los mé- todos para lograr soluciones inducidas ha sido publicado por el auter (44). soluciones alcohélicas (I*; esencias, ete.) tinturas soluciones extractivas alcoholaturos “elixires” glicerados (gotas, colutorios, etc.) = otros policlados (propilenglicol, PEG, * etc.) a solvente hidromiscible = a solvente homopolar (aceites, etc.) La disolucién puede ser de dos tipos pleta o extrectiva, utilizéndose esta tltima para retirar de las drogas de origen vegetal © animal, los Namados “principios activos” 0 moléculas activas a las cuales debe su empleo terapéutico le droga en cuestién. La disolu- cin extractiva se estudiard en otro capitulo, més adelante ‘Aqui nos referiremos a la disolucién com- pleta, que tiene diversas modalidades: com- esponténea pee molécula inducida eal (por modificacién de) ons solvente A. Disolucién por Modificacién de la Molécula La molécula-farmaco puede modificarse desde el punto de vista fisicoquimico o bien puramente quimico. a, Modificacion Fisicoquimica: Control del pH Numerosas sustancias, tanto basicas como acidicas, son poco solubles en agua, pero, por polarizacién de la molécula es posible lograr su hidrosolubilidad simplemente salificando la porcién polarizable. Son numerosos los ejemplos. Asi las aminas aralquilicas y en especial los Ilamados alcaloides, poco solubles376 Farmacotecnia Teériea y Préctica en forma de base libre, se disuelven bien en soluciones de dcidos minerales, y es por ello que en general se expenden ya salificados (fosfato, sulfato, clorhidrato, etc.), aunque HO on "Orr ou IC J J Hel HO wa —§—> on init cH, 5 ‘Adzenalina Insoluble en agua De la misma manera, los farmacos enoli- zables se disolveran en medio alcalino. Ejem- NH Jao NaOH NH S Barbitiricos Poco soluble Sobre este modelo resultaré sencillo for- mular las modificaciones que se producen en la estructura, por polarizacién en medio alcalino, para compuestos como la fenilbuta- zona y relacionados, warfarina, sulfonamidas quimioterapicas y antidiabéticas, sulfonami- das diuréticas (tipo clorotiazida), sacarina, difenilhidantoina, ete. Los derivados salicflicos como el PAS, se solubilizan y estabilizan via sal sédica y son conocides los intentos de solubilizar la aspirina via sal Na o Ca (efervescentes). _Este-método de_solubilizacién_xequiere wi rigido control del pH, dado que los equi brios producidos en solucién son vélidos para determinados valores de concentracién hi- drogeniénica. Se desprende del examen del sistema, sea por ejemplo el fenobarbital: HF y611do = HF sotuie HF joiyote + HyO == HyO* + F- Para la primera ecuacién, dado que la con- centracién de la forma no ionizada HF.) y16 es practicamente constante, la constante de equilibrio es: S, = [HE] en algunos casos (adrenalina, reserpina) deba trabajarse con la base libre, Es as{ como la protonizacién del N de la adrenalina la hi- arosolubiliza: + Cl I cH, soluble plo clasico son Jos barbitiricos: Na+ Soluble donde S, es el producto de solubilidad, 0 so- lubilidad molar. Ka = HBO 4 THF] (AF) de donde se deduce que [F-] = Ka {H,0-] La solubilidad total del fenobarbital es la suma de la cantidad disuelta no disociada, més la forma conjugada: _ Ss = GF + 01 reemplazando S$ =8, + Ka 7 a °F TOF y por tanto 5 Ka THO en logaritmos esta ultima expresién seré: log (S — S,) = log Ka + log S, — log (H,0*] © en términos p; y despejando log {H,0*] 0 sea pH (de precipitacién)PH, = pKa + log El valor de pH que da la ecuacién final, es el PH por debajo del cual el fenobarbital co- mienza a precipitar. En efecto, a menos de ese PH se forma el Acido no disociado, HF, que es poco soluble, y que ademés ya estd saturando la solucién. La sal sédica del feno- barbital se comportara de acuerdo con estas ecuaciones asi: fenobarbital Na; peso molecular = 254; pro- ducto de solubilidad 0.0050; pKa = 7.41. Sea calcular el pH de precipitacién de una solu- cién al 1% y de otra al 6%: 10 <= = 0.039 moles/I 284 solucién al 1% : 1% =: (0.039 — 0.0050) = 8.24 0.0050 la solucién al 1% precipita por debajo de pH 8.24 solucién al 6% : 6% : : 60/254 =0.236 moles/I (0.236 — 0.0050) pH = 7.41 + log Soluciones y Solubilidades 377 la solucién al 6% precipita por debajo de PH 9.07. De este ejemplo incluso se saca una leccién sobre solubilizacién: como este sistema esté limitado en su solubilidad por Ja baja solu- bilidad de HF, si se dispone un sistema sol- vente que disuelva més HF, se podré bajar el pH, dado que el HF no disociado que se forme a menos de 8.24 (0 9.07) serd disuelto por tal sistema. Tal es la base tedrica de las formulaciones de barbituricos, fenilbutazonas, etc, en las que, usando sistemas propilen- glicol-agua, es posible egar a un pH mejor tolerado por los tejidos. b. Modificacién Quimica En otros casos, la molécula terapéutica ork ginal carece de grupo polarizable. En tal caso es posible, en ocasiones, introducirlo ex pro- feso. Ello implica una nueva sintesis, y lo que es mas importante, la averiguacién de que la nueva molécula pose las cualidades tera- péuticas del producto original. pH = 7.41 + log 9.07 Asi se ha procedido, por ejemplo con el 0.0050 grupo sulfénico: On, HO. TM Ge H,CO- HC! Guayacol Tiocol (sulfoguayacolato (ol. H.0:1.5% ) con la ventaja adicional de que el nuevo deri- vado, amén de poseer las cualidades de farma- co de la molécula inicial, carece de los carac- 9° cH. il ° Menadiona (insoluble en agua) de potasio) (Sol. H:0:13% ) teres organolépticos objetables que tiene la misma. Igualmente para el caso de la vita~ mina K sintética: IT ° Menadiona bisulfito Na (ig se disuelve en 2 ml H:0) En ocasiones, esta introduccién es algo mas elaborada. Asi la DDS, diaminodifenilsulfona, farmaco antileproso, es insoluble Diaminodifenilsulfona318 Farmacoteenia Teérica y Préctica en agua, pero haciéndola reaccionar con Ron- galita C se obtiene la sulfoxona Na, facil- mente hidrosoluble y vehiculizable por via parenteral. Los restos Acids pueden introducirse de manera elegante aprovechando un hidroxilo esterificable. Tal esterificacién se hace con un poliécido mineral u orgdnico, en forma HO NH-CO-CHCI, 1 | ous —{O)-£-¢-08,0-(00-

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