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Hindawi
Journal of Immunology Research Volumen
2019, artículo ID 7546047, 14
páginas https://doi.org/10.1155/2019/7546047

Artículo de revisión

La interacción dinámica entre la microbiota intestinal y Enfermedades

autoinmunes

HuihuiXu Meijie Liu, 1 Jinfeng Cao, 1 Xiaoya Li, 2,3 ventilador de baile
1, ,2,3 Ya Xia,2
Xiangchen Lu,2 Jingtao Li 4 , Dahong-ju, 1
y Hongyan Zhao 1

1
Laboratorio clave de investigación de medicina china sobre prevención y tratamiento de enfermedades importantes de Beijing,
Centro de Investigación Experimental, Academia China de Ciencias Médicas Chinas, Beijing 100700, China
2
Instituto de Medicina Clínica, Hospital de la Amistad China-Japón, Beijing 100029, China
3
Escuela de Graduados de la Facultad de Medicina de la Unión de Pekín, Academia China de Ciencias Médicas/Facultad de Medicina de la Unión de Pekín, Pekín 100193, China
4
Departamento de Gastroenterología, Hospital de la Amistad China-Japón, Beijing 100029, China

La correspondencia debe dirigirse a Jingtao Li; lijingtao1106@126.com, Dahong Ju; judahong@126.com y Hongyan Zhao; zhaohongyan1997@163.com

Huihui Xu y Meijie Liu contribuyeron igualmente a este trabajo.

Recibido el 17 de julio de 2019; Aceptado el 14 de septiembre de 2019; Publicado el 27 de octubre de 2019

Editor invitado: Qingdong Guan

Derechos de autor © 2019 Huihui Xu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso, la distribución y la
reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite correctamente el trabajo original.

La microbiota comensal residente en el intestino humano es un ecosistema único asociado con varias funciones corporales, especialmente la inmunidad. La disbiosis de la microbiota intestinal juega
un papel crucial en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes, así como en las enfermedades relacionadas con el intestino.
Sin embargo, el papel de la microbiota intestinal, que causa o influye en la inmunidad sistémica en las enfermedades autoinmunes, sigue siendo difícil de determinar. El receptor de
hidrocarburo de arilo, un factor de transcripción activado por ligando, es un moderador maestro de las interacciones huésped-microbiota porque da forma al sistema inmunitario e impacta
en el metabolismo del huésped. Además, la optimización del tratamiento y la minimización de los efectos adversos potenciales en las enfermedades autoinmunes sigue siendo esencial, y la
modulación de la microbiota intestinal constituye una terapia clínica potencial. Aquí, presentamos evidencia que vincula la disbiosis de la microbiota intestinal con los mecanismos
autoinmunes involucrados en el desarrollo de enfermedades para identificar futuros enfoques efectivos basados en la microbiota intestinal para prevenir enfermedades autoinmunes.

1. La microbiota intestinal La composición beneficiosa de la microbiota ocurre durante la

Todos los mamíferos, incluidos los humanos, emergen al mundo de un
ambiente estéril; a partir de entonces, los microorganismos colonizan
gradualmente la piel, la cavidad oral y las superficies del tracto nasal,
genital, respiratorio y alimentario, que están cubiertas por epitelios [1]. El
intestino humano está colonizado por varios microorganismos
denominados colectivamente microbiota intestinal, que tiene una relación
mutualista con el huésped. La microbiota intestinal es la principal fuente de
microbios que pueden ejercer efectos beneficiosos o patógenos sobre la
salud del huésped.
Además, la microbiota intestinal alojada en el tracto gastrointestinal, que es
la mayor interfaz del huésped expuesta al entorno externo, comprende
aproximadamente dos tercios de la comunidad comensal
microbiana humana [2]. El establecimiento y desarrollo de un
primera infancia, lo que influye en la salud y la homeostasis
inmunitaria en la edad adulta [3], y la perturbación del establecimiento de
esta microbiota durante los primeros años de vida puede tener efectos
negativos [4]. La progresión del microbioma intestinal pasa por las
siguientes tres fases en los primeros años de vida: las fases de desarrollo (3 a
14 meses), tradicional (15 a 30 meses) y estable (31 a 46 meses). En general,
la lactancia materna es el factor más significativo asociado con el desarrollo
del microbioma [5].
Además del papel esperado en el mantenimiento de la
homeostasis testinal de la gastroína, la microbiota también es
fundamental para mantener las actividades nutricionales, las
funciones metabólicas en la digestión de nutrientes, la
desintoxicación, la síntesis de vitaminas y la homeostasis
inmunológica en el huésped. Aunque la microbiota intestinal incluye virus, hongos,
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2 Revista de Investigación en Inmunología

bacteria [6], el componente bacteriano es el más estudiado y mantiene una relación

biota alteran la función de barrera de la mucosa intestinal [13]. Con respecto a la
simbiótica con el huésped. La microbiota bacteriana se divide en bacterias
homeostasis de la barrera intestinal, el receptor de hidrocarburos arilo AhR, que es
aeróbicas, anaeróbicas facultativas y anaeróbicas obligadas
un factor de transcripción activado por ligando que reconoce compuestos dietéticos,
según el grado de tolerancia aeróbica, y la mayor parte de la microbiota
metabolitos secundarios derivados de microbios y contaminantes ambientales para
intestinal consiste en organismos anaeróbicos obligados.
controlar los programas transcripcionales en el sistema inmunológico, juega un papel
clave. en la respuesta inmune [14]. Debido a que los ratones AhR(-/-) tienen barreras
La microbiota del cuerpo humano está compuesta por más de 1014
intestinales insuficientes, AhR juega un papel crucial en el mantenimiento y
microorganismos que habitan en diferentes áreas del cuerpo, entre las cuales el
desarrollo de las barreras intestinales.
intestino alberga la mayor comunidad [7]. Los principales grupos
AhR, que se expresa mucho en el epitelio, también es importante para la interacción
de la microbiota intestinal en la luz intestinal humana incluyen Firmicutes,
entre el microbioma y el intestino del huésped, y la expresión de AhR disminuye
Bacteroidetes, Actino bacteria y Proteobacteria. Debido a la expansión de
significativamente en ratones libres de gérmenes.
la aplicación de tecnología de secuenciación profunda de alto rendimiento en la
La microbiota intestinal mantiene la homeostasis de nuestro sistema
última década, se ha revelado gradualmente que el microbioma intestinal codifica
inmunitario. La inmunidad innata y adaptativa juega un papel importante en la
3,3 millones de genes, que es 100 veces más que la cantidad de genes humanos [8].
contención y eliminación de patógenos microbianos. En consecuencia, se considera
Por lo tanto, el microbioma intestinal también se denomina “segundo genoma
que los subconjuntos de linfocitos innatos y adaptativos dan forma secuencialmente
humano”. Los componentes de la microbiota intestinal se dividen en otros tres
a la microbiota intestinal de distintas formas [15].
grupos según sus funciones, denominados microorganismos benéficos comensales,
Como componente de una de las vías más importantes por las que el huésped
patógenos potencialmente sensibles y bacterias patógenas. Los constituyentes de la
reconoce los metabolitos microbianos, AhR participa en la regulación de los
microbiota intestinal clasificados como microorganismos “beneficiosos”
sistemas inmunitarios adaptativo e innato, así como en una variedad de
comensales mantienen un entorno saludable en el huésped y ofrecen beneficios,
enfermedades y en el alivio de la inflamación [16, 17]. La inmunoglobulina A
además de interactuar con los tejidos del huésped de manera cooperativa y no
secretora (IgA) secretada por la mucosa intestinal es un importante contribuyente a
patógena. Durante la enfermedad se produce un desequilibrio en los
la inmunidad de la mucosa intestinal. Las
microorganismos "sensibles"; los microorganismos “patógenos” causan
respuestas de IgA eliminan los patógenos y promueven la simbiosis huésped-
enfermedades, y los microorganismos “terapéuticos” pueden ayudar a corregir
microbiana, que es impulsada por el microbioma. Por ejemplo, Bacteroides fragilis
cualquier alteración [9]. La mayor diversidad y número de especies se observa en el
regula su superficie para fomentar la unión de IgA in vivo, lo que facilita la
colon, y varios factores afectan la
adherencia bacteriana [18]. El repertorio de IgA unida a la microbiota intestinal está
composición de la microbiota intestinal humana, incluidos, entre otros, la
relacionado con vías tanto dependientes de células T como independientes de células
dieta, la edad, el sexo y la ubicación geográfica [10, 11].
T. La señalización de AhR puede modular la dinámica de la microbiota intestinal, lo
que podría estar involucrado en la interacción entre el metabolismo del huésped y la
microbiota intestinal [19].
Un cambio en la microbiota durante la ontogenia individual está influenciado
Además, la activación o interrupción de AhR puede influir en la microbiota [20],
principalmente por cambios radicales en la dieta, la aplicación de antibióticos o y los metabolitos dietéticos y microbianos específicos del triptófano
probióticos y diversas enfermedades [12].
pueden servir como ligando para AhR [21]. Después de la unión del metabolito
triptófano y la activación de AhR, el factor de transcripción induce la expresión de
2. La microbiota intestinal y la mucosa entérica
citocinas aguas abajo, incluidas IL-22 e IL-17, para modular la homeostasis intestinal
Sistema de Inmunología [22]. Özcam et al. utilizó la secuenciación del genoma completo, la genómica
comparativa y la inactivación de genes dirigidos para mostrar que Lactobacillus reu
La mucosa humana es el sitio del cuerpo humano que interactúa con mayor teri R2lc y 2010 albergan un grupo de genes ortólogos de policétido sintasa (PKS)
frecuencia con el complejo entorno externo. que sirve como una
El sistema inmunológico de la mucosa entérica se basa principalmente en el tejido
nueva vía responsable de la activación de AhR [23].
linfoide asociado al intestino (GALT), que consta de linfocitos de placas de Peyer
(PPL), linfocitos intraepiteliales intestinales (IEL), linfocitos de la lámina propia
(LPL) y ganglios linfáticos mesentéricos (MLN). Los IEL incluyen la mayoría de
las células T CD3+ , algunas células B y células asesinas naturales (NK); Las LPL
comprenden principalmente diferentes
La disbiosis intestinal no solo afecta el nivel de expresión de los receptores tipo
subpoblaciones de células T y células B. Nuestro sistema inmunológico es
Toll (TLR) de las células presentadoras de antígeno, sino que también contribuye al
responsable de la defensa contra los patógenos microbianos mediante el
desequilibrio Th17/Treg [24]. La composición y los metabolitos de la microbiota
reconocimiento y la eliminación.
intestinal tienen funciones importantes en la producción de anticuerpos, la
Sin embargo, otra función importante de nuestro sistema inmunitario es equilibrar
configuración del repertorio de células B, el mantenimiento del equilibrio
la microbiota que habita en nuestras superficies mucosas y cutáneas. El sistema
Th17/Treg, la regulación de diferentes subpoblaciones de células Th17 y la
inmunitario de la mucosa entérica mantiene parcialmente la homeostasis al moldear
regulación de la homeostasis en diferentes poblaciones de células T auxiliares [25] .
la comunidad microbiana intestinal
La promoción de las células T reguladoras intestinales a través de la señalización
hacia un efecto beneficioso, y es esencial no solo para la salud humana
AhR es importante para la homeostasis inmune intestinal. En un modelo de colitis
sino también para la supervivencia de billones de miembros de la comunidad
en ratones con transferencia genética de células T, las Treg que expresan AhR
microbiana que residen dentro de los intestinos. Como la microbiota intestinal en el
exhibieron una mayor actividad supresora en comparación con las Treg que carecen
ser humano cuerpo forma una barrera para resistir la invasión de bacterias patógenas
de expresión de AhR [26]. AhR
y la síntesis de nutrientes, como proteínas y vitaminas, cambios en el micro intestinal
regula la vigilancia inmunológica del intestino mediante la retención de IEL y la redistribució
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Revista de Investigación en Inmunología
el equilibrio de células Th17/Treg. Los estudios también han demostrado que la
expresión de AhR juega un papel fundamental para contribuir al establecimiento
de la estructura de la comunidad microbiana intestinal en ratones [27].
En ratas con artritis inducida por colágeno (CIA), se potencia la respuesta
inmunitaria de la mucosa intestinal y se altera la tolerancia inmunitaria. Además,
el tratamiento con madecassoside puede aumentar
la expresión relativa del ARNm de la caja de cabeza de horquilla P3 (FoxP3) en
el intestino delgado, regular a la baja las concentraciones de sIgA e IFN-ÿ en el
contenido y el tejido del intestino delgado, respectivamente, disminuir la
proporción de células CD4+ /CD8+ en el
epitelio thelium y laminar propria, y disminuyen la expresión relativa de ARNm
de CD80, CD86, IL-6 e IL-12 en ratas CIA para regular a la baja la
respuesta inmunitaria de la mucosa intestinal y restaurar la tolerancia
inmunitaria normal [28]. Las actividades inmunosupresoras parciales de
la triptolida que reducen los puntajes de artritis y aumentan el nivel de TGF-ÿ
pueden ocurrir a través de un efecto sobre los linfocitos inmunes de la mucosa
entérica en las placas de Peyer, IEL y LPL de DBA/1 con CIA [29]. Además, se
encontró que una decocción de Gui Zhi reduce el número de células slgA+ y
células T CD4+ y CD8+ en la lámina propia en ratones CIA y regula a la baja las
concentraciones de IL-6 y TNF-ÿ en suero, revelando que el mecanismo de
disminución de la incidencia de la
CIA ocurre en parte a través de la regulación de la inmunidad de la mucosa
entérica en ratones [30].
3. La microbiota intestinal y la salud del huésped
La manipulación de la densa microbiota intestinal tiene amplias implicaciones
para la salud del huésped. La diversa microbiota intestinal humana desempeña
un papel fundamental en el bienestar de los huéspedes y está estrechamente
relacionada con el crecimiento, el desarrollo, el metabolismo de sustancias y la
función inmunitaria del
huésped [31]. De hecho, la microbiota intestinal está íntimamente relacionada con
numerosas facetas de la biología del huésped, y los organismos de la microbiota
beneficiosa desempeñan un papel importante en los procesos de digestión de los
alimentos, el mantenimiento de la homeostasis del sistema inmunitario, el apoyo a
la inmunidad antiinfecciosa, la modulación del metabolismo de los lípidos y otros
[32] . Específicamente, la microbiota intestinal puede influir en la integridad
funcional intestinal, la fuerza de la barrera y la regulación de la permeabilidad, lo
que influye en
la respuesta inmune, que se ha relacionado con el desarrollo de enfermedades hinipflóatmesaitsordiaesq. ue la creciente incidencia de enfermedades autoinmunes se
Los estudios han demostrado que los niveles altos de Prevotella copri se
correlacionan con niveles bajos de microbiota intestinal previamente
asociados con propiedades de regulación inmunológica [33]. La
disponibilidad de nutrientes también puede influir en la microbiota intestinal
y ampliar la posibilidad de estrategias terapéuticas basadas en células en el inteesntifneorm. edades autoinmunes, incluidos los elementos genéticos complejos,
Por ejemplo, Shepherd et al. demostraron que la transferencia del locus de
utilización de porfirano a una cepa exógena de Bacter oides en el intestino del
ratón puede controlar la abundancia de cepas en múltiples órdenes de magnitud
[34]. Se han informado diferencias entre el perfil de microbiota de ratones
AhR(+/+) y AhR(-/-) alimentados con una dieta enriquecida con un ligando
AhR específico o una dieta sin ligandos AhR conocidos; por lo tanto, la vía de
señalización de AhR puede influir en la
composición del microbioma en el intestino delgado. Los metabolitos del
microbioma, como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), también
regulan el AhR y sus genes diana en el intestino [35].
3
Un desequilibrio de la microbiota intestinal podría ser la base de un amplio
espectro de enfermedades humanas, como enfermedades inmunitarias, metabólicas
y cardiovasculares, así como trastornos neurológicos, y es posible que en el futuro
se lleven a cabo alteraciones del microbioma intestinal para mejorar los resultados
clínicos en todo el mundo. antecedentes genéticos diversos. El microbioma
intestinal también puede mejorar la precisión de la predicción de los rasgos
humanos, incluidas las medidas de glucosa y la obesidad [36]. Los factores
genéticos del huésped desempeñan un papel menor en la determinación de la
composición del microbioma en comparación con los factores asociados con los
medicamentos, la dieta y las mediciones antropométricas [37].
Sobre la base de datos epidemiológicos, la propensión a la transmisión horizontal
de géneros bacterianos que representan géneros patógenos en humanos puede ser
responsable de las hospitalizaciones [38]. AhR es
un factor pleiotrópico que podría influir en la estructura comunitaria de la microbiota intest
Mediante el uso de compañeros de camada C57BL6/J AhR(-/+) y AhR(-/-) co-
alojados después de 18 días de segregación genotípica, Murray et al. encontraron
cambios significativos en la abundancia del filo de la microbiota intestinal,
particularmente para Verrucomicrobia y bacterias filamentosas segmentadas
(SFB). La transferencia de la microbiota
AhR(-/-) a ratones libres de gérmenes de tipo salvaje indicó dependencia
microbiana Ahr(-/-), lo que aumentó la abundancia de Verrucomi crobia y el
tono inflamatorio [27]. AhR también es un objetivo potencial en el tratamiento
del daño de la barrera intestinal asociado con antibióticos.
Wang et al. mostró la regulación a la baja de AhR, IL-22 y Stat3 fosforilado (p-
Stat3) con la disminución de los antimicrobianos, pero que los niveles de
moléculas antimicrobianas se recuperaron significativamente después del
tratamiento con antibióticos cuando se administró el agonista exógeno AhR 6-
formilindolo (3,2-b) carbazol (Ficz) [39]. AhR es un objetivo
terapéutico prometedor en enfermedades inmunomediadas porque puede inducir
IL-22 y regular señales antiinflamatorias, así como controlar la
diferenciación, proliferación y activación de células inmunes.
4. La microbiota intestinal y las
enfermedades autoinmunes
Las enfermedades autoinmunes se caracterizan por la producción aberrante
de autoanticuerpos. Los factores genéticos y/o ambientales
actúan sobre el sistema inmunitario y provocan una generación anormal de
células B productoras de autoanticuerpos y células T autorreactivas y una
producción anómala de citocinas proinflamatorias. Se ha planteado la
debe a cambios considerables en la microbiota intestinal entre razones
multifactoriales que siguen a los cambios en la dieta y la aplicación
generalizada de antibióticos (Tabla 1).
Tanto los factores genéticos como los ambientales contribuyen a las
la ubicación geográfica, la exposición del paciente, los trastornos inmunológicos y
las infecciones virales. Al unirse a diversos ligandos
dietéticos, celulares y derivados de microbios, AhR podría estar involucrado en
enfermedades autoinmunes a través de la transducción de señales
extrínsecas e intrínsecas en respuestas celulares [40].
Según Qiu et al., la reducción de los niveles innatos de IL-22 en ratones con
deficiencia de AhR permitió la expansión de SFB comensal (un activador
inmunitario), promoviendo la proliferación de células Th17. La expresión innata
de AhR desempeña un papel protector en la colitis experimental mediada por
células T al suprimir las células Th17 patógenas [41]. Además, Stedtfeld et al.
reportado
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4 Revista de Investigación en Inmunología

Tabla 1: Enfermedades autoinmunes y alteración de la composición de la microbiota intestinal.

Disminución de especies de
Enfermedades Especies Métodos Aumento de las especies de microbiota Referencias
microbiota
desulfovibrio
Mucispirillum
S24-7
Ratón Secuenciación del gen 16S rRNA Helicobacter [60]
Rikenella
Lachnospiraceae
Rikenellaceae_RC9

Humano Secuenciación de ARNr 16S Euryarchaeota [54]

REAL ACADEMIA DE BELLAS ARTES

Humano ADN ribosomal 16S collinsella Actinobacteria [53]

Electroforesis en gel de gradiente desnaturalizante humano Lactobacillus [57]
Bacteroidaceae
Ratón Secuenciación de ARNr 16S Lachnospiraceae [47]
S24-7

ratón,
Secuenciación de ADNr 16S Lactobacillus reuteri [62]
humano

Humano Secuenciación de ARNr 16S proteobacteria Ruminococcaceae [61]

Relación Firmicutes/Bacteroidetes
Humano Secuenciación del gen del ARN ribosomal 16S Bacteroides [112]
Streptococcus faecalibacterium
Lactobacillus S. F. prausnitzii
LES
Humano Secuenciación de ARNr 16S anginosus L. Cryptophyta Roseburia [66]
mucosae
Bifidobacterium
Megasphaera
Humano Secuenciación de ARNr 16S Ruminococcus gnavus [67]
Relación Firmicutes/Bacteroidetes

Humano Análisis metagenómicos [69]

Lactobacillus spp.
Ratón Secuenciación de ADNr 16S Lachnospiraceae [47]
Escherichia-Shigella Prevotella cepa 9
Veillonella
Secuenciación de ADN basada en el gen 16S Megamonas
Humano Lachnospiraceae [79]
rRNA y ITS2 fusobacteria
Spa grupo NK4A136
agaricales
dothideomycetes
Secuenciación de amplicón de ARN ribosómico 16S humano Marcador [83]
Humano
Secuenciación del gen del ARN ribosomal 16S Ruminococcus gnavus [84]

Eubacterium rectale
Humano
Secuenciación metagenómica Escherichia coli faecalibacterium [101]
prausnitzii
Humano
Tag-secuenciación del gen 16S rRNA Roseburia spp. [93]

Actinobacteria
EII
Humano Secuenciación de ARNr 16S proteobacteria Firmicutes (Clostridiales) [94]
(Enterobacteriaceae)
Firmicutes
Humano Secuenciación de ARNr 16S proteobacteria [95]
Actinobacteria

Secuenciación de próxima generación del gen Paraprevotellaceae

Perro [91]
16S rRNA porfiromonas

que, en comparación con los niveles bajo un microbioma intestinal tradicional, la

2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina (TCDD, un ligando AhR) indujo cambios en
la abundancia de SFB y Bacteroides fragilis (un supresor inmunológico) en
ratones. Además, la respuesta del huésped inducida por TCDD se reguló
significativamente por la presencia de SFB en el microbioma intestinal, lo que
demuestra el potencial terapéutico entre los ligandos AhR y los comensales clave
[42]. La disbiosis de la microbiota intestinal ha sido identificada como un factor
potencial que causa enfermedades autoinmunes, que en humanos se atribuyen a
múltiples
factores, a pesar de que la contribución relativa de la microbiota intestinal sigue
siendo esquiva. La modificación postraduccional de autoantígenos
y la reactividad cruzada con autoantígenos representan mecanismos por los
cuales la microbiota intestinal media la autoinmunidad a nivel molecular. A
nivel celular, la translocación de bacterias intestinales vivas
a través de una barrera intestinal disfuncional provoca interacciones directas con
las células inmunitarias y tisulares y, posteriormente, instiga
la autoinmunidad sistémica [43].
La asociación entre el desequilibrio de la microbiota intestinal y las
enfermedades autoinmunes puede deberse a varios mecanismos que
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Revista de Investigación en Inmunología
puede afectar el sistema inmunológico humano y su función. Por ejemplo, la
modulación de la respuesta inmunitaria del huésped y la activación de las
células presentadoras de antígenos (APC), incluidas las células dendríticas
(DC), pueden provocar la presentación de antígenos y la producción de
citoquinas, lo que posteriormente afecta la diferenciación y
la función de las células T. Además, este impacto interrumpe la homeostasis entre
las células T helper 17 (Th17) y las células T reguladoras (Tregs).
También puede haber similitudes entre los antígenos extraños y los
autoantígenos atribuidos al mimetismo antigénico; en consecuencia, se activan
las células T y B autorreactivas derivadas de patógenos, lo que promueve la
autoinmunidad. Sin embargo, la permeabilidad de la mucosa intestinal se altera
debido a que se modula la expresión de proteínas de unión estrecha (TJ).
Abundante evidencia sugiere que la microbiota intestinal puede estar
involucrada en el inicio y la amplificación de la progresión de la enfermedad en
pacientes con enfermedades autoinmunes. Los posibles mecanismos incluyen el
mimetismo molecular, los impactos en la permeabilidad de la mucosa intestinal, la
respuesta inmune del huésped causada por la microbiota y el mimetismo
antigénico. Las alteraciones en las comunidades microbianas gastrointestinales se
han relacionado con enfermedades autoinmunes. La microbiota intestinal puede
influir o interferir con la detección inmunológica al discriminar entre lo propio y
lo ajeno, lo que puede contribuir a las enfermedades autoinmunes.
Los pacientes con enfermedades autoinmunes suelen mostrar signos de deterioro
de las barreras intestinales, lo que puede dar lugar a una exposición inmunitaria a
las bacterias intestinales comensales. Además, una falla en la tolerancia
inmunológica de la mucosa conduce a respuestas inmunológicas aberrantes y
patológicas hacia la microbiota intestinal, lo que contribuye a la gravedad de la
enfermedad.
En los últimos años, un número cada vez mayor de estudios ha demostrado
que varios enfoques, incluidos los antibióticos, los prebióticos, las intervenciones
antimicrobianas, el trasplante de microbiota fecal (FMT)
[44] y los probióticos selectivos, pueden regular la microbiota intestinal [45, 46].
Sin embargo, algunos usos inadecuados de antibióticos e incluso medicamentos
no antibióticos (dirigidos a humanos) se han correlacionado con cambios en la
composición de la microbiota intestinal. La creciente evidencia experimental y
clínica ha sugerido que la respuesta inflamatoria crónica inducida por la disbiosis
de la microbiota intestinal puede contribuir fuertemente al desarrollo de
enfermedades autoinmunes.
En general, los modelos animales libres de gérmenes son más adecuados para
explorar la influencia del microbioma del huésped en el curso y desarrollo de
muchos trastornos [47, 48]. En general, la microbiota puede desencadenar la
autoinmunidad en individuos genéticamente susceptibles o prevenir la
autoinmunidad en otros.
4.1. La microbiota intestinal y la artritis reumatoide. La artritis reumatoide
(AR) es una enfermedad sistémica, inflamatoria y autoinmune caracterizada por la
destrucción del cartílago y el hueso, que finalmente progresa a una discapacidad
funcional.
La AR es una de las enfermedades autoinmunes más comunes, afecta
aproximadamente al 1% de la población mundial y ocurre con el doble de
frecuencia en mujeres que en hombres. Se ha demostrado que la AR se
correlaciona con la respuesta inflamatoria mediada por linfocitos CD4+ Th1 y
Th17 y el desequilibrio entre linfocitos Th17 y Tregs, y la compleja interacción
entre genes y factores ambientales está implicada en la etiología y progresión de
la AR.
Talbot et al. demostró que fumar cigarrillos induce
5
el agravamiento experimental de la artritis y aumenta la frecuencia de las
células Th17 in vivo, y los experimentos in vitro también han demostrado que
fumar cigarrillos promueve directamente la diferenciación Th17.
Además, los efectos del tabaquismo en la inducción del agravamiento de la artritis
dependen de AhR, y los contaminantes ambientales con actividad agonista de
AhR exacerban la artritis al mejorar directamente la diferenciación de células
Th17 [49]. Sin embargo, la berberina (BBR) promueve la diferenciación de las
células Treg CD4+ CD25+ al inducir la activación de FoxP3 a través de AhR para
regular el desequilibrio Th17/
Treg en la AR [50]. El campo emergente de la investigación de la microbiota ha
creado conciencia de que la microbiota intestinal y sus metabolitos interactúan con
el sistema inmunitario del huésped, con asociaciones con
la patogenia de la AR. Además, los cambios en la microbiota intestinal se han
implicado en la pérdida de tolerancia de los autoantígenos y en el aumento de
los eventos inflamatorios que promueven el daño articular.
El modelo animal experimental más utilizado es el CIA. Un estudio
experimental reciente reveló que el microbioma intestinal puede influir en la
susceptibilidad a la artritis. Se detectaron consistentemente diferencias en la
microbiota intestinal entre ratones sanos o susceptibles a la CIA y resistentes a
la CIA. Antes del inicio de la artritis, los ratones susceptibles mostraron
unidades taxonómicas operativas (OTU) enriquecidas relacionadas con
Lactobacillus como el género dominante. A medida que
se desarrolló la artritis, la abundancia de las familias Bacteroidaceae,
Lachnospiraceae y S24-7 aumentó significativamente en ratones susceptibles a la
CIA. Cuando se trasplantó a ratones libres de gérmenes, la microbiota mostró
una mayor frecuencia de inducción de CIA en animales que recibieron
microbiota susceptible a CIA que en aquellos que recibieron microbiota de
ratones resistentes a CIA [47]. Además, Sato et al. encontró que la CIA se
agravó en ratones por la administración oral de
Porphyromonas gingivalis, alterando significativamente el microbioma intestinal,
con elevación concomitante en los niveles de interleu kin- (IL-) 17 en suero,
deterioro de la función de barrera intestinal y aumento de las proporciones de
células Th17 entre los linfocitos mesentéricos focitos [51]. Liu et al. investigó el
efecto de Lactobacillus salivarius aislado de pacientes con AR en ratones CIA por
administración oral durante 5 semanas a partir de 2 semanas antes de la inducción
de la artritis, y la bacteria exhibió
efectos antiartríticos y antiinflamatorios. Además, el pretratamiento con L.
salivarius indujo cambios profundos en la respuesta inmunitaria adaptativa
celular al reducir y aumentar las fracciones de células Th17 y Treg,
respectivamente [52].
Los pacientes con AR exhiben una diversidad de microbiota intestinal
reducida en comparación con los controles, lo que se correlaciona con la duración
de la AR y los niveles de autoanticuerpos. Los estudios de la microbiota intestinal
han demostrado que la AR se caracteriza por un aumento y/o disminución en la
abundancia de grupos de microbios en comparación con individuos sanos. Un
análisis previo a nivel de taxón sugirió que los niveles de Actinobacteria están
disminuidos entre los taxones abundantes en pacientes con AR en comparación con
los controles. Basado en un algoritmo de bosque aleatorio, se ha sugerido que
Collinsella,
Eggerthella y Faecalibacterium están relacionados con la AR. La abundancia
de Collinsella se asoció con niveles crecientes de ácido alfa-
aminoadípico y asparagina, así como con la producción de IL-17A, y se ha
confirmado el papel de Collinsella en la alteración de la permeabilidad intestinal
y la gravedad de la AR en la artritis experimental [53]. La composición de la
microbiota intestinal en pacientes con AR libres de terapia es
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6 Revista de Investigación en Inmunología

caracterizado por ciertas anomalías en comparación con los controles sanos [54].
complicadas interacciones de diferentes factores (predisposición genética,
Un estudio basado en datos sugirió que los metabolitos microbianos del intestino
alteración hormonal, factores ambientales, entre otros) que no están del todo
humano interactúan directamente con el 18,1 % de los 166 genes asociados con la
claras en la actualidad. Se sospecha que las alteraciones en la composición de la
AR, participan en el 71,4 % de las
microbiota que recubre los intestinos están
311 vías genéticas asociadas a la AR y afectan al 51,3 % de los fenotipos
involucradas en la etiopatogenia del LES, y se han realizado varios estudios para
relacionados con la AR, incluidas las vías del sistema inmunitario y fenotipos;
demostrar que la disbiosis de la microbiota intestinal afecta
esto, a su vez, demostró que la microbiota intestinal y sus metabolitos
la aparición y el desarrollo del LES. Se pueden usar géneros específicos de la
contribuyen a la AR a nivel genético, funcional y fenotípico [55]. Otro estudio
microbiota para distinguir a los pacientes con LES de los individuos sanos. Un
informó que los alelos HLA-B27 y HLA-DRB1 afectan la susceptibilidad a la
estudio reciente reveló una disminución de Ruminococcaceae y un aumento de
AR, con efectos en el microbioma intestinal que causan o aumentan parcialmente
Proteobacteria en pacientes con LES en el noreste de China [61]. Además, en
el riesgo de AR [56]. Además, los cambios en las bacterias fecales pueden
comparación con los sujetos del grupo de control,
representar la condición de AR o el resultado de la progresión de la AR. Se han
los pacientes con LES se caracterizaron por una disminución en la riqueza
observado especies bacterianas adicionales significativamente afectadas y una
bacteriana, una proporción más baja de Firmicutes/Bacteroidetes y un aumento en
mayor diversidad y abundancia bacteriana en pacientes con AR temprana según
la abundancia relativa de especies de Bacteroides en las
la electroforesis en gel de gradiente desnaturalizante (DGGE); la microbiota fecal
muestras fecales. En estudios de LES humanos y modelos murinos, se ha
(FM) de pacientes con AR temprana contiene significativamente más
demostrado que las composiciones de la microbiota intestinal difieren de las de
Lactobacillus (L. salivarius, L.iners y L. ruminis se convierten en las bacterias
los controles sanos. Zegarra-Ruiz et al. encontró que el
predominantes) que un grupo de control sano, y también se observó la presencia
Lactobacillus en las heces está enriquecido en un subconjunto de pacientes con
de L. mucosae [ 57].
LES, y utilizando modelos de ratón dependientes del
receptor Toll-like 7- (TLR7-), se demostró que el Lactobacillus reuteri exacerba
Independientemente, la misma especie de microbiota intestinal podría no
las manifestaciones autoinmunes, que fueron inhibidas por el almidón resistente a
desempeñar un papel concurrente en la patogenia de la AR, y diferentes especies
la dieta. (RS) a través de SCFA [62].
pueden producir efectos diferentes sobre la AR. Por ejemplo, la abundancia de
Prevotella copri aumenta en algunos pacientes con AR en etapa temprana, pero
También se han identificado ligandos de AhR implicados en la patogenia y el
Prevotella histicola de la microbiota intestinal humana suprime el desarrollo de
desarrollo del LES [63]. Los datos previos de un estudio de casos y
AR [58]. Curiosamente, Hablot et al. evaluó el impacto de la colitis experimental
controles en un hospital mostraron que el nivel de expresión de AhR en PBMC
en el desarrollo de CIA en ratones y observó que la colitis experimental
fue significativamente mayor en pacientes con LES que en controles sanos y que
concomitante reducía la gravedad en asociación con la modificación de la
la proporción de células que sobreexpresan AhR a células Th17 aumentó
composición de la microbiota intestinal [59].
significativamente en pacientes con LES en comparación con con eso en el grupo
de control. En el grupo de proporción AhR alta, había más pacientes con LES
Una vez alterada, la microbiota intestinal puede restaurarse
más jóvenes con lesiones cutáneas y alergias a los rayos ultravioleta y niveles
más bajos de complemento 3 que en el grupo de proporción AhR baja, lo que
indica
parcialmente mediante fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedqaude. AhR es un biomarcador potencial para predecir lesiones cutáneas
Los ecosistemas microbianos intestinales alterados por la restauración pueden por LES [64]. Mohammadi et al. informaron que el agonista de AhR
tener efectos terapéuticos, y esta interacción tiene un impacto en el resultado indol-3-carbinol (I3C) media la activación de AhR, lo que contribuye a los efectos
clínico de la AR. Xiao et al. han sugerido que el extracto de Paederia scandens inmunorreguladores en los macrófagos de los pacientes con LES al disminuir la
tiene un efecto protector en ratones CIA al disminuir la abundancia relativa de expresión de citoquinas proinflamatorias y la sobreexpresión de citoquinas
microorganismos relacionados con la inflamación, incluidos Desulfovibrio, antiinflamatorias [65].
Helicobac ter, Mucispirillum y Lachnospiraceae [60]. La disbiosis intestinal es
un sello distintivo de la AR con diferentes parámetros serológicos y clínicos. El
La disbiosis obvia de la microbiota intestinal se asocia con pacientes con
filo Euryarchaeota se correlaciona directamente con la puntuación de actividad de
LES activo y remisivo y, por lo tanto, puede usarse para diagnosticar LES y
la enfermedad en 28 articulaciones (DAS-28), emergiendo como un factor de
predecir la actividad de la enfermedad. Según los informes, los pacientes con
riesgo independiente. Los pacientes con AR en tratamiento con fármacos
LES exhiben patrones característicos de disbiosis de la microbiota intestinal que
inmunosupresores, como etaner cept, presentan una restauración parcial de una
son directamente paralelos a la actividad de la enfermedad. Entre la microbiota
microbiota beneficiosa [54]. Aunque los pacientes con AR pueden requerir
relacionada con el LES, se encontró que los géneros Streptococcus, Campylo
tratamiento con antibióticos, el agotamiento parcial de la microbiota intestinal
bacter y Veillonella y las especies
natural por el Baytril (enrofloxacino) oral agrava la gravedad de los síntomas de
S. anginosus y E. dispar se asociaron positivamente con la actividad del lupus; en
la artritis en ratones CIA [32]. Por lo tanto, se deben tomar precauciones cuando
cambio, el género Bifidobacterium se correlacionó negativamente con la actividad
los pacientes con AR son tratados con medicamentos, ya que algunos de ellos
de la enfermedad. El análisis de la Investigación Filogenética de Comunidades por
pueden agravar la enfermedad.
Reconstrucción de Estados No Observados (PICRUSt) mostró que las vías
metabólicas son diferentes
4.2. La microbiota intestinal y el lupus eritematoso sistémico. no solo entre pacientes con LES y controles sanos, sino también entre pacientes
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune prototípica con LES activo y remisivo [66]. Los análisis de ARNr 16S fecal se realizaron en
inflamatoria, crónica y compleja caracterizada por una inflamación persistente en una cohorte de descubrimiento transversal, lo que mostró que los pacientes con
múltiples órganos del cuerpo. El LES afecta con más frecuencia a las mujeres, LES tenían una diversidad de especies más baja que los controles, con
pero se desencadena por reducciones obvias en la complejidad taxonómica en pacientes con un alto índice
de actividad de la enfermedad de LES. También se encontró que los pacientes con
LES tenían una
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Revista de Investigación en Inmunología 7

aumento general de 5 veces en la representación de Ruminococcus gnavus

(Lachnospiraceae) y que las expansiones intestinales de R. gnavus fueron
directamente proporcionales a la actividad general de la enfermedad y más
pronunciadas en pacientes con nefritis lúpica [67]. Los pacientes con LES con
enfermedad lúpica activa poseen una microbiota intestinal alterada que difiere en
los géneros Odoribacter y Blautia, así como en un género sin nombre en la
familia Rikenella ceae y exhiben una mayor representación de bacterias
gramnegativas. La disbiosis de la microbiota intestinal también se ha informado
en modelos experimentales de lupus murino, pero se encontraron diferencias entre
los modelos murinos y los sujetos humanos, incluso con respecto a la diversidad.
No obstante, la composición de la microbiota intestinal cambió significativamente
desde la etapa previa a la enfermedad hasta la etapa de enfermedad lúpica en
ratones NZB/W F1, con una mayor diversidad y representación de algunas
especies bacterianas. Usando dexametasona como una intervención para tratar
ratones NZB/W F1, una mayor abundancia de un grupo de lactobacilos en la
microbiota intestinal podría estar correlacionada con una mayor gravedad de la
enfermedad [68].
parámetros de lupus y una mayor abundancia de Bifidobacterium; Turicibacter;
Mogibacteriaceae sin clasificar; Clostridiaceae sin clasificar; Adlercreutzia;
alobáculo; y Anaeroplasma [73]. La administración oral de
antibióticos durante la enfermedad SLE activa podría remodelar la microbiota
intestinal, eliminar las Lachnospiraceae dañinas, aumentar la abundancia relativa
de Lactobacillus spp., atenuar la enfermedad similar a SLE en ratones propensos
al lupus denominados ratones MRL/lpr y mejorar la autoinmunidad sistémica y
la histopatología renal cuando se administra después del inicio de la enfermedad
[47]. Un estudio con
cultivos in vitro reveló que la suplementación con la bacteria Bifido bifidum
previno la sobreactivación de los linfocitos CD4+, lo que respalda un posible
método terapéutico de probióticos que contienen cepas inductoras de Treg para
restaurar el desequilibrio Treg/Th17/Th1 en el LES [74].
Debido a que investigaciones previas demostraron que los efectos
antiinflamatorios beneficiosos del tratamiento con Lactobacillus se
observaron en ratones hembras y machos castrados, pero no en machos intactos, la
microbiota intestinal puede controlar la nefritis lúpica de una
manera dependiente de las hormonas sexuales [75].

Los ácidos grasos libres (FFA) están regulados al alza en el suero de los
pacientes con LES, y la producción de SCFA juega un papel importante en el
4.3. La microbiota intestinal y la espondiloartritis. La artritis espondiloar (SpA)
metabolismo modulado por la microbiota intestinal.
comprende un grupo de varias enfermedades relacionadas con distintos
A modo de ejemplo, Rodríguez-Carrió et al. investigó los vínculos potenciales
fenotipos, que incluyen la espondilitis anquilosante (AS), la artritis reactiva
entre los niveles séricos totales y específicos de FFA, los niveles de SCFA
(ReA), la artritis psoriásica (PsA), la artritis relacionada con la enfermedad
fecales y la composición de la microbiota intestinal, y los hallazgos revelaron
inflamatoria intestinal (EII) y un subgrupo de la artritis idiopática juvenil. Tanto
que la composición alterada de la microbiota intestinal en pacientes con LES
los factores ambientales como los genéticos son responsables del inicio y
está relacionada con la producción alterada de SCFA y el aumento de los
desarrollo de SpA; sin embargo, queda por dilucidar la causa de la SpA. La
niveles de FFA en suero [69]. El
presencia de HLA-B27 tiene un efecto directo sobre el desarrollo de SpA [76].
estrés oxidativo se ha implicado en el LES, con el requisito de un equilibrio en
Entre los factores no genéticos, se ha observado que la microbiota intestinal es
la microbiota intestinal y las proporciones oxidante-
distinta en sujetos con SpA temprana en comparación con la de los controles, y
antioxidante. González et al. compararon los niveles de antioxidantes en la sangre
una microbiota intestinal desequilibrada posiblemente media en la activación de
y la microbiota intestinal con los niveles de malondialdehído sérico (MDA) y
las vías inflamatorias observadas en SpA. Estudios previos han revelado que las
proteína C reactiva (PCR) en 21 sujetos con LES no activo; en este estudio, el
proporciones de ciertas familias de bacterias intestinales aumentaron en
contenido de cobre sérico se asoció positivamente con los niveles de PCR, y la
pacientes con SpA, incluidas Bacteroidaceae, Porphyromonadaceae y
PCR también se asoció positivamente con la proporción de Lentisphaerae,
Prevotellaceae [77]. Gill et al. demostraron que los efectos de HLA-B27
Proteobacteria y Verrucomi crobia en las heces. Además, los niveles de MDA
en la microbiota intestinal y la disbiosis en la EspA están fuertemente asociados
mostraron asociaciones negativas con las proporciones de Cyanobacteria y
con los antecedentes genéticos y/o el entorno del huésped, a
Firmicutes, aunque la proporción de Actinobacteria mostró una correlación
pesar de la convergencia de vías inmunitarias desreguladas. Su análisis tológico
positiva [70]. En general, los perfiles del microbioma intestinal de los pacientes
mostró que tanto las ratas Lewis transgénicas HLA-B27 como las ratas Fischer
con LES están más influenciados por la enfermedad que por el origen étnico, y los
transgénicas HLA-B27 desarrollaron inflamación intestinal pero que las ratas DA
pacientes con LES de China y España muestran disminución de Firmicutes y
eran resistentes a los efectos de HLA-B27; Las
enriquecimiento de Bacteroi detes. Además, se identificaron numerosos géneros
ratas transgénicas HLA-B7 del grupo de control no se vieron afectadas. Los
de microbiota intestinal como microorganismos relacionados con LES en sujetos cambios microbianos intestinales en ratas transgénicas HLA-B27
chinos, con un enriquecimiento significativo de los géneros Rhodococcus,
fueron sorprendentemente divergentes entre los 3 antecedentes genéticos
Eggerthella, Klebsiella, Prevotella, Eubacterium, Flavonifrac tor e Incertae sedis y
diferentes del huésped, incluidos diferentes patrones de disbiosis en las cepas de
un agotamiento significativo de los géneros Dialister y Pseudobutyrivibrio
ratas Lewis transgénicas HLA-B27 y Fischer transgénicas HLA- B27, con cierta
[ 71].
superposición. La resistencia de las ratas DA a SpA podría deberse a la falta de
El LES se correlaciona con una mayor permeabilidad intestinal que da como
SFB, que promueve el desarrollo de células CD4+ Th17 [78].
resultado una mayor exposición microbiana sistémica. La reducción de la
exposición microbiana o la mejora de la función de barrera pueden proporcionar
enfoques terapéuticos para los pacientes con LES [72]. De hecho, atacar la
La colonización de bacterias intestinales particulares fue suficiente para
microbiota intestinal con medicamentos puede ser uno de los mecanismos para
inducir un trastorno SpA fenotípico dispar. La microbiota de los pacientes con EA
tratar el LES. Por ejemplo, el tratamiento con un conjugado de tuftsina y
se caracterizó por una mayor abundancia de Proteobacteria basada en el gen 16S
fosforilcolina (denominado TPC) mejoró los parámetros inmunitarios y de
rRNA y la secuenciación de ADN basada en ITS2, posiblemente debido al
enfermedad del LES, lo que se acompañó de una menor abundancia de
enriquecimiento del grupo NK4A136 de Escherichia-Shigella, Veillonella y
Akkermansia y se correlacionó con la evolución clínica y serológica.
Lachnospiraceae, y también se caracterizó por una reducción
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8 Revista de Investigación en Inmunología

en Prevotella cepa 9, Megamonas y Fusobacterium. Además, la microbiota

La administración de propionato de SCFA a ratas transgénicas HLA-B27/ ÿ2-
intestinal de los pacientes con EA presenta niveles crecientes de Ascomycota,
macroglobulin- ( ÿ2m- ), que son un modelo de SpA, durante 10 semanas atenuó
especialmente de la clase Dothideomycetes, y una disminución de la abundancia
el desarrollo de la enfermedad inflamatoria asociada a HLA-B27, y este
de Basidiomycota, principalmente debido a una reducción de Agaricales.
resultado puede proporcionar una nueva terapia de metabolitos microbianos para
Además, se observaron proporciones de biodiversidad ITS2/16S disminuidas y
SpA asociada a HLA-B27 [88].
redes alteradas entre reinos bacterianos y fúngicos en pacientes con EA en
comparación con los controles sanos [79]. Además, se encontraron aumentos
significativos en la abundancia de Erwinia y Pseudomonas y una mayor 4.4. La microbiota intestinal y las EII. Las EII se subdividen en EC y colitis
prevalencia de
ulcerosa (CU), que son enfermedades inflamatorias crónicas del tracto
patógenos enteros típicos asociados con ReA en pacientes con ReA. Los sujetos
gastrointestinal que resultan de una respuesta inmunitaria inapropiada.
con evidencia ecográfica de entesitis muestran un enriquecimiento de
Los factores etiológicos de la EII pueden incluir la susceptibilidad genética
Campylobacter, pero los sujetos con uveítis y sacroilitis radiográfica están
personal, las respuestas inmunitarias, la microbiota intestinal y los
enriquecidos en Erwinia y Ruminococcaceae sin clasificar, y ambos tienen
estímulos ambientales. La EII es una de las enfermedades más comunes asociadas con la
enriquecimiento de Dialister [80]. disbiosis de la microbiota intestinal, y la colonización
por una bacteria intestinal en particular es suficiente para inducir la aparición de
la EII y la exacerbación de la enfermedad. Un estudio
La inflamación intestinal está estrechamente relacionada con la inflamación
reciente sugirió que la alteración de las proteínas de las vesículas extracelulares
articular crónica. El ADN de varias bacterias de la mucosa,
intestinales podría mediar en las interacciones aberrantes entre el huésped y la
como Prevotella spp., se puede encontrar en otros tejidos además del intestino
microbiota en la EII pediátrica [89]. Los pacientes con EII exhiben
del huésped, incluidos el bazo, el hígado, los pulmones, el suero, el MLN, los
características distintivas de disbiosis del microbioma fecal, con pérdida de un
ojos y las articulaciones de los tobillos [81]. Más de la mitad de los pacientes
microbioma central diversificado, agotamiento de bacterias beneficiosas
con SpA experimentan inflamación intestinal microscópica, a menudo parecida
específicas y/o enriquecimiento de factores de virulencia bacteriana en
a la enfermedad de Crohn (EC) temprana [82], y hay una diferencia significativa
comparación con los controles sanos [90]. Omori et al. analizaron muestras
en la composición microbiana intestinal en pacientes con SpA que tienen
fecales mediante la secuenciación de próxima generación del gen 16S rRNA y
inflamación intestinal microscópica en comparación con aquellos sin signos
revelaron que las proporciones de la familia Paraprevotella ceae y el género
microscópicos. Se encontró que la abundancia del género Dialister se
Porphyromonas aumentaron significativamente en perros con EII en
correlacionó positivamente con la puntuación de actividad de la enfermedad de
comparación con los de perros sanos [91]. Las IEL son células T que tienen un
AS, y se observó una frecuencia reducida de Dialister en tejidos de biopsia
contacto más estrecho con las bacterias intestinales y pueden estar influidas por
colónica e ileal no inflamados de pacientes con SpA y controles sanos [83].
la diferencia en
Breban et al. realizó la secuenciación del gen del ARN ribosomal 16S en el
los constituyentes de la microbiota en distintos subtipos de EII. Un estudio
ADN fecal aislado de muestras de heces en dos cohortes transversales
anterior indicó que las IEL y las citoquinas producidas por IEL se correlacionaron
consecutivas que comprendían tres grupos de pacientes con SpA y AR y
positiva y negativamente con la abundancia relativa de múltiples taxones
controles sanos.
bacterianos. En comparación con los controles sanos, los IEL de sujetos con CU
En comparación con los pacientes con AR y los controles sanos, los
secretaron cantidades significativamente mayores de IL-1ÿ, y los de sujetos con
pacientes con SpA mostraron un aumento significativo en la abundancia de RG,
EC secretaron cantidades significativamente mayores de IL-17A, IFN-ÿ y TNF-ÿ
que puede actuar como un marcador de la actividad de la enfermedad en
[92]. En general, la interacción entre el genoma del huésped y la microbiota
pacientes con antecedentes de EII [84]. Viladomiu et al. también evaluó el
intestinal basada en las diferencias individuales podría influir en la salud. Los
microbioma fecal de pacientes con EII con o sin SpA periférica, revelando un
individuos sanos con alto riesgo genético de EII muestran una disminución en el
enriquecimiento selectivo en Escherichia coli recubierta de IgA en aquellos con
género Roseburia. Además, el sitio de la enfermedad es un determinante
SpA asociada a la enfermedad de Crohn (CD-SpA) en comparación con aquellos
importante de la microbiota intestinal, ya que los pacientes con EC ileal muestran
con EC sola. La colonización de ratones libres de gérmenes con aislamientos de
una disminución de la diversidad ÿ en comparación con aquellos con EC colónica
E. coli CD-SpA induce inmunidad mucosa Th17. Además, al modelar el aumento
[93].
de la inmunidad Th17 mucosal y sistémica, la colonización de ratones deficientes
en IL-10 o K/BxN con E. coli derivada de CD-SpA condujo a colitis más grave o
Las firmas de la microbiota intestinal tienen potencial en el pronóstico y
artritis inflamatoria, respectivamente [85].
diagnóstico de la EII, así como en la evaluación de la actividad de la enfermedad
para la EII. Zhou et al. Los metanálisis revelaron que los patrones de alteración
La microbiota puede utilizarse como biomarcador en el futuro para predecir la
microbiana intestinal en la EII eran similares entre las poblaciones china y
respuesta clínica en SpA. Un estudio exploratorio investigó
occidental. Sin embargo, estos autores encontraron niveles relativamente
una mayor proporción de la orden de Burkhol deriales en futuros pacientes
elevados de Actinobacteria y Proteobacteria (Enterobacteriaceae) y un nivel
respondedores con SpA antes de los tres meses de tratamiento anti-TNF- ÿ ; se
relativamente reducido de Fir micutes (Clostridiales), que estaban fuertemente
observaron modificaciones en la composición de la microbiota
relacionados con la gravedad de la EII [94]. Altomare et al. han sugerido que la
después del tratamiento, pero no se encontró modificación en un taxón específico,
microbiota asociada a la mucosa intestinal (MM)
independientemente de la respuesta clínica [86]. La inflamación intestinal
discrimina mejor los patrones diferenciales de la EII de los de los controles sanos
dependiente de la microbiota impulsa el potencial inflamatorio sistémico y
que la FM. Descubrieron que los perfiles de FM en pacientes con EII eran más
osteoclastogénico del compartimento de monocitos en el modelo de EspA en ratas
similares a los de los controles sanos que los perfiles de MM. Algunas
transgénicas HLA-B27 (B27-Tg) [87]. Tratar
microbiotas aparentemente están alteradas en el MM de
los pacientes con EII, mostrando un efecto estadísticamente significativo.
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Revista de Investigación en Inmunología
aumento de Proteobacteria y una disminución en las proporciones de
Firmicutes y Actinobacteria en comparación con las de los controles sanos [95].
La infección por Clostridium difficile (CDI), que es una complicación común en
la EII, también puede causar malos resultados en la EII. Sokol et al. realizó un
estudio utilizando la secuenciación 16S y el análisis por la canalización QIIME y
encontró que los pacientes con EII con CDI tenían disbiosis de microbiota más
específica con niveles más altos de RG y Enterococcus OTU y niveles más bajos
de Blautia y Dorea OTU que los pacientes con EII sin CDI [96] . Además, las
diferencias en la microbiota intestinal podrían distinguir a los pacientes con EII
de aquellos con otras enfermedades relacionadas con el intestino. Al combinar
perfiles a nivel de especie y perfiles a nivel de cepa con tasas
de crecimiento bacteriano, funciones metabólicas, resistencia a los antibióticos y
análisis de factores de virulencia, los pacientes con
síndrome del intestino irritable (SII) mostraron una composición de microbiota
distinta en comparación con la de los pacientes con EII [97] . Los cambios en la
microbiota y la microbiota-ácido biliar en las heces también permiten una buena
separación de los pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria asociada a la
colangitis esclerosante primaria (PSC- IBD, por sus siglas en inglés) y aquellos
con EII sola, y esta situación podría predisponer a los pacientes a una futura
neoplasia colorrectal
[98] . Tanto la actividad como la presencia de la microbiota intestinal juegan un
papel importante en la EII. Schirmer et al. detectó organismos, como Dialister
invisus, que eran metagenómicamente abundantes pero inactivos o latentes en el
intestino con poca o ninguna expresión. Ciertas características microbianas
específicas de la enfermedad fueron más pronunciadas o detectables solo en el
nivel de transcripción, como las vías predominantemente expresadas por
diferentes organismos, en un huésped con EII [99].
Los pacientes con EII exhiben una menor diversidad y riqueza de la
microbiota intestinal; por lo tanto, la restauración de cierta diversidad de
microbiota intestinal es beneficiosa para tratar y predecir la efectividad clínica en
pacientes con EII. Se observó un aumento significativo en la abundancia relativa
de Clostridiales en respuesta al tratamiento con infliximab en comparación con la
recaída. Además, la abundancia relativa de Clostridiales fue capaz de predecir la
efectividad del tratamiento con una precisión del 86,5 % solo y una precisión del
93,8 % en combinación con los niveles de calprotectina y un índice de actividad
de CD [94].
Kalenyak et al. evaluaron la microbiota intestinal de perros con EII y
demostraron que un género no clasificado de Neisseriaceae abundaba en el
duodeno pero que, después del tratamiento, Bacteroides alcanzó una abundancia
significativa en el colon [100]. FMT es una terapia emergente y puede ser un
posible enfoque de tratamiento para la EII. Knoll et al. evaluó la composición del
microbioma fecal comparando pacientes pediátricos con EC y CU con sus
hermanos sanos. La riqueza y diversidad de especies se redujeron
significativamente en los niños UC, con reducciones significativas en la
abundancia de Eubacterium rectale
y Faecalibacterium prausnitzii. Escherichia coli, cuya abundancia se correlaciona
positivamente con ciertos genes de virulencia, se enriqueció
en niños UC. La terapia de remodelación de la microbiota de donantes familiares
será una opción viable para los niños con CU [101].
Los ciclos de dieta que imitan el ayuno (FMD) también son una terapia potencial
para mejorar la EII, con un efecto protector sobre la composición de la microbiota
intestinal en ratones inducidos por DSS [102].
Al promover los beneficios clínicos y endoscópicos, la expresión de AhR
puede ser un objetivo terapéutico de las intervenciones para la EII. Los
agonistas de AhR se encuentran entre los inmunomoduladores que
9
puede mantener la tolerancia inmunológica. Lyer et al. identificaron que los
oxazoles derivados de la dieta y los microbios inducían una inflamación intestinal
dependiente de CD 1d a través de la acción de AhR en el
epitelio intestinal [103]. El miembro de la familia 9 del dominio de
reclutamiento de caspasa (CARD9) es un gen de susceptibilidad a la EII, y los
ratones Card9 (-/-) son más susceptibles que los ratones de tipo salvaje a la
colitis. La inflamación intestinal de los ratones Card9 (-/-) se atenuó después de
la inoculación con tres cepas de Lacto bacillus
capaces de metabolizar el triptófano o cuando se trataron con un agonista AhR
[104]. Aoki et al. sugirió que el ácido indol-3-pirúvico (IPA), que es
un importante precursor de los agonistas AhR derivados de la microbiota, mejora
potencialmente la gravedad de la colitis crónica experimental en un modelo de
ratón al regular la frecuencia de diferentes células T [105]. En la colitis inducida
por sulfato de dextrano sódico (DSS), una deficiencia de AhR en células
epiteliales intestinales de ratón exacerba la inflamación [106]. Marafini et al.
mostró el beneficio de los efectos reguladores dependientes de AhR en un modelo
experimental de colitis en ratones al probar el efecto modulador de los
compuestos NPD-0414-2 y
NPD-0414-24, que son ligandos químicos de AhR que pueden inducir IL-22
adicional. Los ratones que recibieron NPD 0414-2 y NPD-0414-24
desarrollaron una forma significativamente menos grave de colitis por TNBS
después de la disminución de la expresión de IFN-ÿ y el aumento de la
expresión de IL-22. Además, el efecto terapéutico de estos dos
derivados sobre la colitis en curso fue anulado en ratones deficientes en AhR
[107]. Oh Oka et al. encontraron que la mesalamina, un fármaco de primera línea
para tratar la EII, exhibió un efecto antiinflamatorio al inducir Tregs de una
manera dependiente de AhR y un aumento del nivel de la forma activa de TGF-ÿ
[108].
Vale la pena señalar que algunos tipos de medicamentos utilizados para
tratar la EII pueden tener efectos distintos sobre los síntomas y los ecosistemas
microbianos. Debido a que a los pacientes con EII generalmente se les
recomienda tomar cobalamina, Zhu et al. investigó la influencia de la ingestión
de cianocobalamina (CNCBL) o metilcobalamina (MECBL) en ratones con EII
inducida por DSS mediante análisis de ARNr 16S en muestras fecales. Estos
autores encontraron que una alta concentración de suplementos de CNCBL pero
no de MECBL agravaba notablemente la EII, con una proporción creciente de
Escherichia/Shigella y una abundancia decreciente de Lactobacillus, Blautia y
Clostridium XVIII [109]. Este hallazgo puede proporcionar una
nueva referencia para el tratamiento de pacientes con EII en función de la
microbiota en la clínica.
5. Conclusión
En resumen, el aumento de los enfoques asociados con la microbiota intestinal en
estados sanos y enfermos puede contribuir al descubrimiento de formas de
prevenir o reparar perturbaciones en enfermedades autoinmunes del huésped. Las
terapias dirigidas a la microbiota intestinal pueden ser efectivas en la futura
prevención o tratamiento de enfermedades autoinmunes. En general, una
comprensión progresiva de la interacción dinámica entre la microbiota intestinal y
el huésped ayudará a establecer un manejo altamente individualizado para
pacientes con enfermedades autoinmunes y lograr una mejor eficacia en los
resultados clínicos o incluso en el descubrimiento de nuevos objetivos
terapéuticos para la AR. Las intervenciones dietéticas, FMT y bioterapéuticos
vivos dirigidos a la microbiota intestinal correspondiente posiblemente se
conviertan en tratamientos terapéuticos para
Machine Translated by Google
10
Enfermedades autoinmunes. Los metabolitos derivados de las bacterias
también se pueden usar como terapias potenciales para enfermedades autoinmunes
intestinales y no intestinales, y las correlaciones entre la
microbiota intestinal y sus firmas metabólicas pueden determinar un perfil
predictivo para la causa y progresión de la enfermedad autoinmune.
No obstante, aún se necesita trabajo adicional, y aún no está claro
si los cambios en las firmas de la microbiota intestinal son la causa o la
consecuencia de las enfermedades autoinmunes. Además, aún no está claro qué
alteraciones de la microbiota o los metabolitos influyen en las
enfermedades autoinmunes, y si pueden servir como biomarcadores o
intervenciones terapéuticas requiere más investigación. Aunque la evidencia
actual respalda que los cambios en la microbiota intestinal pueden afectar el
equilibrio de las células Th17 y las Treg, lo que influirá en los niveles de citocinas
proinflamatorias y antiinflamatorias [110], aún queda trabajo por realizar para
comprender completamente los mecanismos de la interacción entre la microbiota
intestinal y el sistema inmunitario. Además, diferentes ubicaciones en el tracto
intestinal pueden diferir en proporcionar nutrientes o condiciones fisicoquímicas
para las
comunidades bacterianas [111]. Por lo tanto, las diferentes distribuciones
microbianas a lo largo del intestino pueden contribuir a diversos cambios
en las comunidades microbianas en las enfermedades autoinmunes, pero la
mayoría de los estudios se han centrado en las alteraciones bacterianas
fecales. En la actualidad, el desarrollo de enfoques para prevenir enfermedades
autoinmunes mediante la alteración de la estructura bacteriana, incluidos los
prebióticos, probióticos y FMT, sigue siendo un desafío. Además, encontrar
nuevos agonistas de AhR puede ser el siguiente paso lógico para desarrollar
probióticos más efectivos para aliviar las enfermedades autoinmunes. Además,
cuando se usan terapias FMT, es crucial explorar si existen factores influyentes
que incluyen, entre otros, la dieta, el sexo, la edad y la ubicación geográfica. La
administración de prebióticos o probióticos puede tener un efecto beneficioso
sobre las enfermedades autoinmunes, pero los mecanismos por los que interactúan
con el huésped siguen sin resolverse.
Conflictos de interés
Los autores declaran que no existe conflicto de intereses.
Contribuciones de los autores
HX y ML contribuyeron igualmente a este documento. HZ, DJ y JL diseñaron el
artículo y formularon el concepto. HX, ML, JC, XL, DF, YX y XL recopilaron
la literatura. HX y ML redactaron el documento. JC ayudó
a generar la Tabla 1. HZ y DJ revisaron el documento y editaron el lenguaje.
Todos los autores han aprobado el manuscrito final.
Expresiones de gratitud
Este estudio fue financiado por subvenciones de la Fundación Nacional de
Ciencias Naturales de China (Número de concesión 81573845 y 81673844) y los
Fondos de Investigación Fundamental para los Institutos de Investigación de
Bienestar Público Central (Número de concesión ZZ2018001).
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