Hormona: Grelina

 ¿Qué tiene que ver los ácidos grasos con el foxp3? Como se ven las foxp3
 ¿Qué hace el exceso de Treg?

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La obesidad es reconocida como una enfermedad inflamatoria de grado bajo,
caracterizada por concentraciones incrementadas de un amplio panel de citocinas,
quimiocinas y proteínas de fase aguda en circulación. Esta inflamación favorece el
desarrollo de complicaciones metabólicas e involucra la activación de células inmunes,
principalmente macrófagos (MФ) y una acumulación excesiva de estas células en el tejido
adiposo (TA).
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El TA endocrinamente activo debido a la capacidad del adipocito per se para secretar una
gran variedad de hormonas y proteínas bioactivas (adipocinas) con funciones pleiotrópicas
(multiples efectos) que favorecen en la regulación de la homeostasis corporal general
Dentro de los productos que tiene el adipocito o TA para considerarse órgano endocrino,
esta la síntesis y secreción de multiples adipocinas, teniendo acción endocrina (torrente
sanguíneo), paracrina (tejidos adyacentes) y autocrina (modifica su propio entorno)
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Es consecuencia de la presencia de macrófagos infiltrados en el TA, esta infiltración se
conoce como expansión del tejido adiposo, lo que condiciona a una hipertrofia del TA que
es la que se puede cuantificar como obesidad o aumento de la masa corporal.
¿como ocurre el proceso inflamatorio?
El tejido adiposo responde a la estimulación de nutrientes adicionales (el exceso de
macronutrientes hara que se guarden mas reservas energéticas en forma de triglicéridos
en en los adipocitos, quienes proliferan para tener mas espacio de reserva) a través de la
hiperplasia y la hipertrofia de los adipocitos, Los macrofagos se caracterian por
presentarse de una forma M2 que son antiinflamatorios producen citocinas
antiinflamatorias como IL-2, IL-10, IL-8 que están previniendo procesos de inflamación,
cuando hay lesión (hipertrofia) hay un cambio fenotípico en los macrofagos y pasan de M2
a M1 se le conoce como polarización de la membrana, el estado M1 es proinflamatorio.
Mayor hipertrofia mayor citocinas proinflamatorias conllevando a una mayor infiltración
de macrofagos. (pasan de un 4 a 40%)
Con el agrandamiento progresivo de los adipocitos, el suministro de sangre a los
adipocitos puede reducirse, lo que lleva a la hipoxia incitadora de la necrosis. Esto da
como resultado una inflamación localizada en el tejido adiposo que propaga la inflamación
sistémica general asociada con el desarrollo de comorbilidades relacionadas con la
obesidad.
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Lectina y Grelina
La lectina es una adipocina producida de forma mayoritania mas no exclusiva por el tejido
adiposo, es una hormona que da una respuesta de saciedad con la finalidad de controlar
la ingestión de alimentos y el tejido adiposo de regular el estado de hambre-saciedad.
Al haber mayor cantidad de masa grasa hay mayor producción de lectina, ya que el
organismo busca regular el estado de hambre-saciedad
La grelina se va a secretar cuando el estomago esta vacio para enviar señales al SNC
indicando bajos niveles de energía y hambre y preparar al cuerpo para comer.
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La leptina principal efecto actuar sobre el sistema nervioso central e inhibir la ingesta
para regular los depósitos de energía,

Por ello, se pensó que un déficit de leptina podría ser la causa de la obesidad; sin
embargo, se ha observado que la mayor parte de los obesos tienen niveles elevados de
leptina. Lo que ocurre es que estos individuos no tienen un déficit de producción de
leptina, sino que en muchos casos lo que existe es un fallo en el transportador de
leptina desde la sangre al interior del SNC, a través de la barrera hematoencefálica,
y/o una resistencia periférica a la leptina.

El paso de citocinas proinflamatorias por el nervio vago y la disrrupcion

(debilitamiento) de la barrera hematoencefálica favorece a que citocinas ingresen a
estructuras del SNC, es decir, que el proceso de neuro-inflamación es lo que
condiciona a que se genere la resistencia a la lectina.

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¿A que se debe que esa señal de la lectina se interrumpa?

El receptor de la hormona lectina se encuentra en los núcleos hipotalámicos

(transmembranal de tipo tirosina cinasa): porción intracelular y extracelular

3 estadios:

 1 en reposo: las cadenas de la porción extracelular abiertas y en la porción

intracelular hay residuos de tirosina que se debe fosforilar para activar el
receptor (en los nucleo hipotalámicos se encuentran asi, pues no simpre
estarán dando la señal de saciedad)
 2 receptor en forma activa: cuando se desencadena la respuesta por parte del
TA el receptor sufre cambios conformacionales para activarse. Se forsforila la
región intracelular, cinasas especificas como la proteincinasa c (PKC) y el AMP
ciclico serán enzimas o señalizadores que fosforilan los residuos de tirosina,
luego le dan la señal al receptor que indica que sufra los cambios

Gen de la proopiomelanocortina (POMC):

 conformacionales: la porción extracelular se cierra y la porción intracelular se
abre, estos cambios permiten que el receptos reconozco a la hormona lectina y
el reconocimiento de esta desencadena fosforilaciones, fosforilan al factor de
transcrpcion STAT-3 (se desprende del receptor una vez forsorilado y viaja a la
membrana nuclear llega al ADN y tiene funcion sobre la modulacion de genes)

 3 receptor en forma inactiva: las proteínas (rojas) se encargan de desfosforilar

al receptor de la lectina, quitan los fosfatos a los residuos de tirosina, el
receptor sufre otro cambio conformacional pasando nuevamente de la forma
cerrada del estado extracelular a la forma abierta que lo deja en estado de
reposo y la lectina se desprende del receptor.

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Sistema inmune

La leptina estimula a los monocitos haciendo que expresen más receptores de leptina,
y del mismo modo actúa sobre los linfocitos T activándolos, Como consecuencia de
ello, se va a producir una liberación de citocinas proinflamatorias por parte de los
monocitos; estas citocinas producen una estimulación de los linfocitos T los cuales
responden aumentando la producción de IL-2 y de IFN-γ, dos citocinas de la respuesta
Th1 La respuesta Th1 es proinflamatoria, por otras parte, el IFN-γ va a actuar sobre
los monocitos aumentando la producción de citocinas proinflamatorias.

EN INFLAMACION

La inflamación sobreexpresa los genes de las proteínas (en verde) que son
responsables de desfosfrilar al receptor, entonces al haber mayor cantidad de estas
proteínas el receptor no puede activarse (fosforilarse) se tiene un receptor
hipofosforilado, por lo que no existe la señal que le indique el cambio conformacional y
se active, siendo incapaz de reconocer a la lectina causando la resistencia.

Y se inhibe la señalización JAK-STAT

El TA esta sobre produciendo la lectina pero los receptores no la reconocen.

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Esta respuesta inflamatoria iniciada en el TA blanco en los obesos produce una

alteración crónica a nivel sistémico, generando un círculo vicioso que puede afectar a
la producción de órganos metabólicos claves, como hígado, musculo y pancreas.

¿como pueden las citoquinas inflamatorias facilitar el desarrollo de patologías

asociadas a la obesidad?

Normalmente el sustrato IRS por su cascada de señalización permite que las veiculas
de GLUT-4 se expresen en la membrana y puede entrar la glucosa.
  Resistencia a la insulina: se ha observado que las citoquinas proinflamatorias
(TNF-α y IL-6) son capaces de interferir con la cascada de señalización de la
insulina

 Tambien afectan al metabolismo lipidico del TA promoviendo la lipolisis y un

incremento de los acidos grasos, este exceso de acidos grasos liberados del TA
inflamado contribuye también al desarrollo de la resistencia de la insulina.
los AGS pueden activar a la PKCβ, la cual induce la activación de la NOX y la
producción de ERO, el estrés oxidativo activa múltiples cinasas de serina, como
JNK, ERK y p38, las cuales fosforilan a IRS fosforila a la proteína del receptor IRF
papel crucial en la activación y la regulación de diversos eventos metabólicos.
TNF-α: induce la fosforilación del sustrato del receptor de la insulina en residuos
serina, este hecho bloquea tanto la actividad tirosina kinasa normal del receptor
de la insulina y por tanto interfiere en la señalización de la insulina

La expresión de TNF-α en los adipocitos se correlaciona positivamente con la

obesidad y con la resistencia a la insulina. El TNF-α tiene múltiples efectos en
el metabolismo, debido a un efecto paracrino sobre los adipocitos y a efectos
en el metabolismo hepático. El TNF-α disminuye la señalización intracelular del
receptor de insulina en adipocitos 26,27, en células HepG2 (línea celular humana
de carcinoma hepatocelular)28 y en células de músculo esquelético humano 29, a
través de la inhibición de IRS-1 (substrato del receptor de insulina-1) haciendo
a esta molécula un pobre sustrato para fosforilación de los residuos de tirosina
mediada por el receptor de insulina, y por tanto disminuyendo la amplificación
intracelular de la señal del receptor insulínico, generando un estado de
resistencia a la insulina, que trae consecuencias sobre el metabolismo celular.

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Adiponectina (ACRP30, ADIPO Q, APM 1 o GBP28): es sintetizada exclusivamente por el
tejido adiposo
La sobreproducción de las citocinas proinflamatorias genera una perturbación a nivel del
tejido adiposo que es esa desregulación en el tejido, contribuyendo a alteraciones en las
adipocinas.
Dado que la adiponectina se estimula por la insulina y se inhibe por el TNF-α, la resistencia a la
insulina y el incremento en la expresión de TNF-α podrían contribuir a este efecto

El ambiente de inflamación modula un gen de la enzima dimetiltransferasa-1 (DNMT1)

que es responsable de metilar genes y este proceso de metilación son señalizadores para
que la célula sepa que genes se van a expresar y cuales inhibir, la sobreexpresión del gen
de esta enzima hace que haya una hiperletilacion del gen de la adiponectina lo que hace
que este se inhiba, traduciéndose a menor cantidad de adiponectina o de sus producción
en el TA.
La adiponectina es la responsable de activar el AMc ciclico que contribuye a los procesos
del receptor de la insulina
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En la respuesta inmune normal participan los Treg y expresan entre otras proteínas CD4,
CD25 y el factor de transcripción FOXP3
Foxp3 es le nombre del factor de transcripción y del gen que lo codifica, es una proteína
esencial para la producción y funcion de Treg. Pertenece a una familia de genes llamada
fox ubicado en el brazo corto del cromosoma x en la posición 11,23
Esta formado por 11 exones que codifican una proteina
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Ademas de Foxp3 la estabilidad del gen también es controlada por micro-ARN y Runx, IL-6
y IL-4 suprimen foxp3 atraves de STAT 3 y GATA3
Diferenciación de células T reguladoras. La expresión de Foxp3 es dependiente de la
señalización a través del TCR, del CD28 y de receptores de citocinas que comparten la
cadena gamma común γ (γc) (interleucinas 2,4,7,9,15, y 21) y el receptor del factor
estimulante de crecimiento β (TGF-βR). Estos eventos resultan en la activación de factores
de transcripción que participan en la expresión de FOXP3, incluyendo CREB, ATF, SP1,
NFAT, AP1, TIEG1, SMAD3, y STAT5. Sin embargo, la contribución de cada vía de
señalización (para inducir o reprimir la activación) en la expresión de FOXP3 puede diferir
entre los diferentes tipos de células. 
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Durante la diferencia ion del Treg hay señales extracelulares que inducen a la expresión de
foxp3, en estaps tempranas el locus permanece hipometilado y la expresión inducida del
gen puede bloquearse por señales inflamatorias, gradualmente se uede perder la
metilacion hasta que se demetila completamente y Foxp3 y otros factores se unen al gen e
inducen a su propia transcripción comprometiendo la fucnion Treguladora.
En el proceso de reparación de tejido conectivo o fibrosis, se distinguen cuatro
etapas:

1. Angiogénesis.
2. Formación de tejido de granulación, por migración y proliferación de
fibroblastos
3. Depósito de matriz extracelular (colágeno, elastina, etc.)
4. Remodelación u organización de tejido fibroso.

La angiogénesis o desarrollo de nuevos vasos sanguíneos es un proceso normal,

necesario para la reparación tisular y el restablecimiento del flujo sanguíneo luego de
una lesión. 

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Frente al daño endotelial se activa el sistema inmune innato, comenzando por la
activación de los macrófagos; posteriormente se activa el sistema inmune adaptativo,
lo que lleva a la producción de citoquinas, sobre todo aquellas de tipo Th2 (IL4, IL5,
IL8, IL13)

Entre las células que promueven la proliferación de los fibroblastos están los
mastocitos, metiante la producción de histamina, serotonina y heparina y los
eosinófilos, macrófagos, células epiteliales y los propios fibroblastos 

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El fibroblasto activado produce una serie de sustancias proinflamatorias, como

quimioquinas, citoquinas, factores de crecimiento, metaloproteinasas e inhibidores
tisulares de metaloproteinasas, entre otros

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También produce componentes de la matriz extracelular que llevan a la reparación,

como colágeno, elastina, fibronectina y proteoglicanos

FIBROSIS

 La fibrosis es el resultado final de la inflamación crónica y la reparación.

 Consiste en una acumulación excesiva de componentes de la matriz extracelular, especialmente el
colágeno
Existen mediadores profibróticos, como IL-13 y TGF beta, capaces de amplificar el
proceso producido por linfocitos T, favorece la migración de fibroblastos y la
proliferación del miofibroblasto, mientras que TGF beta es producido por el endotelio
dañado y actúa activando a los macrófagos.