MANUAL DE BUENAS PRACTICAS D€ MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS 1, INTRODUCCION Las Buenas Précticas de Manufactura (BPM) son un conjunto de normas que aseguran que los. productos farmacéutioos son manufacturados y conlrolados conslstentemente de acuerdo con los esténdares de calidad adecuados ol uso previslo y conforme @ las condiciones sxigidas para su comerdializacton, El prosente Manual esta desarrollado tomando como referencia fuentes intemacionales, tales ‘como los Informes Técnicos del Comité de Expertos en Especiicaciones para las Preparaciones Farmacéuticas do la Organizacién Mundial de la Salud, con la finalidad de presetvar las condiciones de calidad, eficacia y seguridad de los productos tarmacbuticos. U, FINALIDAD ‘Contribuir a mejorar Ja calidad de los productos’ farmacéuticos manufacturados por los Ipboratorios nacionales y extranros. ii, OBJETIVos 3.1 Regular os requisitos minimos del ciclo de la manufactura de un producto farmacéutico, basados en of riesgo sanitario y la ciendla, ortentado hacia la eficacia, eficienciay mejora continua de los laboratotios farmacéuticos, az Contar con una base técnica indispensable que permita alcanzar esténdares de Ccumplimiente homologados con otras Auloridades Reguladoras de Medicamentos de nivel internacional Iv, BASE LEGAL 4.4. Ley N* 20459, Ley de los Productos Farmacuticos, Dispositivas Médicas y Productos Sanitatios. 42, Decielo Supremo N° 018-2011-SA, que aprobé el Reglamento para el Registro, Control Vigilancia Sanitaria de Productos Fatmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios y sus modifcatorias, 4,3. Decreta Supremo N° 014-2011-SA, que aprob6 el Reglamento de Establecimientos Farmaceutioos y sus modificatorias, 4,4, Decreto Supremo N° 023-2001-SA, que aprobé el Reglamento de Estupefacient Palcotroplcos y Otras Sustancias Sujetas a Fiscalizacion Sanitaria, 45. Deereto Supremo N° 021-2017-SA, que aprobé e! Reglamento de Ensayos Cliricos. V. _ AMBITO DE APLICACION E/ presente Manual es de aplicacién a los laboratories nacionales y exiranjeros que se dedican, ‘a la manufactura de productos farmacéuticas, excepto a los laboratories que manufacturan, ‘medicamentos herbarios. VI. - CONSIDERACIONES GENERALES El presente Manual de Buerias Practicas de Manufactura es de cardcter obligatorio que cubre fos estandares de cumplimlento minimos en el ciclo de manufactura de un producto[MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FaRUAcéUTICos farmaceutico y es aplicable Gnicamente a productos farmacéuticos de uso humano, excepto @ Jos medicamentos herbarios. Todos los lineamlentos indicados en las disposiciones especificas deben ser damostrados estableciendo procedimlentos o equivalentes por escrito, para Iuego contar con algin tipo de Fegistro que demuestre que la actividad se ha ejecutado conforme a lo establecido. Para objetivos del presente Manual, los (érminos "Area’, "zona", “amblente’, “instalacion” y “sala” se consideran equivalentes y queda en la organizacién el demostrar que su disefo, ‘construccién, separacién, limpleza, santizacién, mantenimiento y caliicacién son adecuados ara ol uso provisto, Se consideran también sinénimos, los términos “empaque” y “acondicionamiento”, asi como los téiminos “grado” y “clase entre si. No deben confundirse los términos ni alcances de “control de calidad” y “aseguramiento de la calidad’, ya que se presentan como unidades separadas, que a criterio de la organizacion Podréin compartir algunas funciones. ‘demas, no deben confundirse os términos ‘manufactura’, “produccién’ “empaque o acondicionamiento’, los cuales quedan definkios dentro del presente Manual cuando se hace Teferencia a procesos. El término global de manufactura, involucra a la produccién y al ‘empagque. El lérmino "envasado" queda definido como parte de las actividades de produccién ‘Se debe ser cuidadoso para demostrar cumplimiento de lo que involucre la manufactura como concepto completo o sélo cuando se haga referencia a produccién © empaque, como claramente se sefiala en cada caso en el presente Manual, ‘Cuando una empresa encarga a ora alguna de las etapas de manufactura, éstas también eben ser sometidas al cumplimiento de las Buenas Préciicas de Manufactura, teniendo en ‘cuenta Io dispuasto en el presente Manual, segdn la naturaleza de la operacion que realicen. 64 _DEFINICIONES OPERATIVAS Para los efectos del presents Manval se entiande por 4) Acci6n correctiva.- Accion tomada para eliminar la causa de una no conformidad detectada t otra situacion indeseable, La accion correctiva se toma para prevenir que ‘algo vuelva a producirse. 2) Acci6n preventiva.- Accién tomada para ellminar el riesgo de una no conformidad potencial u otra situacién potencialmente indeseable. La accién preventiva se toma ara prevenir ocurrencia y la accion correctiva para prevenir recurrencia, 3) Administracién del rlesgo.- Proceso sistematico para la evaluacion, control, comunicaciin y revisién de los riesgos hacia la calidad de un producto farmacsutico a través de su ciclo de vd 44) Alstador.- Arregio de barreras fisicas que estan integradas a tal grado que el aislador pueda estar sellado y llevar a cabo una prueba rutinaria de fugas basada en presiones para cumplir limites especificados. Internamente proporciona el espacio de trabajo que etd separado del ambiente que lo rodea. Las manipulaciones se pueden llevar a cabo dentro de ese espacio, desde afuera sin comprometer la integridad del producto ylo personal. 5) Aleatorizacién.- Proceso de asignacién de los sujetos a un tratamiento o grupo control tutlizando, para determinar las asignaciones, un elemento de sorteo a fin de reducir el sesgo.[MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS tra, de 6) AntlisisiPrueba.- Determinacion de una o mas caracteristicas de una mus! acuerdo con un procedimisnto o método establecido. 7) Area Sala 0 conjunto de salas y espacios disefedos y construdos bajo especticacines detnisas 8) Area eritica.- Area limpia en la cual al producto, envases primerios y cierre estérlles se ‘encuentran expuestos a las condiciones ambientales disefiadas para preservar la ‘steriidad. Entre las operaciones realizadas en la misma se encuentran conexiones ‘Ssépticas, adicion de ingradientes estérles, manipulacones de materiales estéries previo y durante el lenado y clerre 9) Area autocontenida.- Instalaciones que lonen una separacién completa y total de todos lot aspectos de una operacién, Incluyendo el fujo del personal y de los equlpos, con procedimientos, controles y monitoreos bien establecidos. Esto Incluye barreras fisicas, asi como sistemas separados de aire, 40) Area limpia.- Area disefiada, construlda y mantenica con el objeto de tener dentro de limites establecidos el niimero de particulas viables y no viebles en superficles y medio ambiente. 41) Area (zona 0 ambiente) Grado A.- Area o zona donde se realizan las operaciones ‘de maximo riesgo, por ejemplo el lienado y las conexiones asépticas. Tal condicién se fogra mediante una estacion de trabajo de fujo laminar, el cual esta provisto de un flujo de aire homogéneo con una velocidad de aproximadamente 0.45 mis + 20% en la posicién de trabajo. 42) Area (zona o amblente) Grado B.- Ambiente que rodea la zona de grado A durante Ie preparacion aséptica yellenado 43) Ares (zona 0 amblente) Grado C y 0. Areas lipias para llevar a cabo operaciones menos erlicas en la produccion de productos estes. 44) Aseguramiento de la calidad Parte de la gestion de la calidad orientada @ jar confianza en que se cumpliran los requisitos de calidad, Es la totalidad de presides tomadas con el objeto de asegurar que Jos productos farmacéuticas sean de) Ja calidad requerida para el uso al que estén destinados, 46) Atributo eritico de calidad. Propiedad 0 caracteristica fisica, quimica, ‘microbiolégica © biolégica que necesita ser controlada (directa o indirectamente) para ‘asegurar la calidad de un producto. 46) Auditorfa.- Proceso sistemdtico, independiente programado y documentado para ‘obtener evidencias de un proceso, actividad, funcién, reporte o cifra y evaluarias de manera objetiva con el fin de determinar fa extension en que se cumplen los criterios ‘establecidos para cada caso. 17) Banco celular de trabajo.- Cultivo de células derivado de un banco celular maestro {que son destinados a la preperacién de los culivos de produccion (el banco celular de trabajo es usualmente almacenado a - 70°C 0 temperaturas inferiores). Algunos palses Jo conocen como banco secundario. 18) Banco celular maestro.- Cultivo de células caracterizado, de origen conocido, que ‘son distibuidos en contenedores o erwvases en una misma operacién, de tal manera ‘que se asegura su uniformidad y establided durante el almacenamiento (e! banco ‘celular maestro es usualmente almacenado a -70°C o temperaturas infertores). Algunos palses lo concen como banco primario,NAWAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS eee . 49) Bequeretio. Es la unidad de la actividad radiactiva en el Sistema Internacional que ects como una desintegracion nuclear por segundo. Su simbolo es Bq y por ser muy pequeria se le emplea precedia por un prefjo numérico que la mulipique. 20) Blocarga.- Numero total de microorganismos viables que pueden estar preserites en \nsumos'> materiales de partida y productos Intermedios. La biocarga no se debe (Gnsiderar contaminacion @ menos que supere los limites establecidos o el Upo de microorganismos definidos como objetables. 21) Blométrica.- Método para verificar la Identidad de una persona basado en una Imedida de sus caracteristicas fisloas 0 en las acclones repetitivas en las cuales sus Caracteristicas y/o acciones son Unicas de esa persona. 22) Cadena de frlo: Es la secuencia que comprende las fases 0 eventos de ‘amacenamiento y transporte del producto famacéutico termo-sensible desde su fabricacién hasta su recepcién por el usuario final, manteniendo la temperatura dentro elas especificaciones aprobadas. 23) Callbracion.~ Conjunto de operaciones que establece, bajo condiciones especificas, la relacién entre los valores indicados por un instrumento o sistema de medicién, registro y contol, 0 tos valores representados por una medicion del material, y los correspondientes valores conocidos de un patron de referencia, 24) Callbrador de dosis.- Instrumento que se utllza para determinar la actividad del ‘material radiactivo expresada en becquerel (Bq) 0 Curie (C)). 25) Calldad.- Grado en que un conjunto de caracteristicas inherentes a un producto, ‘sistema 0 proceso cumple con los requisitos especificos. La calidad de un producto farmacéutica esta determinada por su Identidad, pureza, contenido o potencia u otras propiedades quimicas, fisicas, bioligicas o del proceso de manufactura que influyen en. ‘su aptitud para producir el efecto para el cual se destina. 28) Calificacion (aplicado a Instalactones, sistemas y equipos).- Accién de demostrar ‘que cualquier instalacion, sistema y equipo, trabaja correctamente y conduce a la ‘obtencién de resultados esperados. 27) Camara de congelacién: Cuarto {rio programado para mantener temperaturas inferiores a -10°C 0 mas bajas. 28) Camara de refrigeracién: Cuarto fo programado para m: epee prog para mantener fa temperatura 28) - i i )_Capacitacion« Actividades encaminadas a proporcionaro reorzar conocimientos en 20) L- ) Caran vial Cara devs que pura ear presente ono sma o ualuier 31) Coldas calles: Estaciones de trabajo blindadas protegidas para la fabricacion ‘manipulacién de materiales. radio‘ rade, etal redoacvos, Las celdes calentes no estan dsenades Sects yearns Manne om were Ys mi iple se refiere a que ct ivenbgaiores yo gu analza ls renlindosdasconoson a Sarna ame 8 . 10NANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMAGEUTICOS 33) Certifcade de antlisls... Es un informe técnico susciito por, ol, profesional ceponsable de control de calidad, en el qua £0 sefiala los andlisis reallzados en toes tus componente’, [os limitos y Ios rosuttados obtenidas en dichos andlisis, con arrogie Sine egencias ‘contempladas en la farmacopea o metodologla deciareda por 6} Thtoresade a fa Attoridad Sanitaria, Mecianta el certiicado de andlisis se garantiza la qaided del producto. Cuando sa haga mencién a protocolo de andlisis Se rofiere @ cartificado de andlisis 34) Ciclo de vida de! producto.- Todas las fases en la vida de un producto desde su \desarrolo inicial, transferencia de tecnologia, manufactura y descontinuacion. 35) Gilindro.- Envase transportable destinado a contener gases @ baja 9 alta presion, comprimides o Neuados, con una capacidad de agua que no excede los 160 Iitros. 38) Clstema.- Recipients aislado térmicamente fjado a un vehoulo para el transporte de tun gas liquide o criogénico. 37) Citestiticos.- Productos fammacéuticos que por sus propledades,citotéxicas son capaces do inhibir el crecimiento desordenado de las céiulas tumorales, alterando la Givision celular y destruyendo las células que se multiplican més répidamente, aunque también ejercen su accion sobre las célutas normales. 38) Citot6xico.- Agente que puede ser genot6xico, oncogénico, mutagénico, teratogénico © dafiino para la célula. 38) Codificacién.- Procedimiento para asignar un identificador Gnico al (Ins) producto (s) ‘en Investigacion que se administrara (n) a cada uno de los sujstes involucrados en el ensayo clinico. 40) Comistonamlento.- Proceso documentado para verificar que el equipo, sistemas y ‘4reas gon instaladas de acuerdo a especificaciones, colocéndolos en servicio activo ¥ Yerificando su cumplimiento. El comisionamiento toma lugar después que termina el proceso de construccién y antes de {a calificacion, en equipos, sistemas, éreas 0 instrumentos nuevos. 41) Componente para radiofarmaco.- Cualquier preparado que deba reconstitulrse © ‘combinarse con radioisétopos o radionuciéidos. i 42) Coneiliacion.-Comparacién entre la cantidad teérica y la cantidad real. 43) Condiciones estéticas.- Aquellas en las que ta sala se encuentra operando, con el ‘equipo completo e instalado y operando con todos sus servicios, sin personal presente. 44) Congelador: Equipo con temperatura mantenida termostaticamente de -10°C a ‘menos, dependiendo de lo exigido para cada producto farmacéutico a almacenar. 46) Contaminacion,- Presencia de Impurezas de naturaleze quimica o microbiolgica “cualquier material extrafio, ya sea sobre un insumo 6 producto durante la een, _ muestreo, empaque o reempaque, almacenamiento o distribucién. ) Contaminacién cruzada.- Contaminacién de materia prima, producto intermedio o roducto terminado, con otro insumo o producto durante la manufactura. Contenedores.- Denominacién genérica para los envases de gases medicinales ue pueden ser por ejemplo, botellas, cindros o tanques crlogenicos fijos o méviles. : cnMANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS 48) Contenedor aisiante 0 caja alniante: Desarroliados gon ‘expandido y mokleado 0 cartones de espuma de uretano f fin componentes interiores adicionales, 49) Contrat de calidad.- Conjunto de procedimientos técnicos y actividades de musstrec, nails, ncluyenda la emision de cortficado de andlisia para asegurar que los insumos, reteriales, y- productos, en cualquier etapa, cumplen con las espocificaciones Scubleckdas” para Kentidad, potencia, pureza y otras caracteristicas que sean '50) Control de camblos.- Sistema que describe la(s) accion(es) a tomar si se propone ‘esizat un cambio en instalaciones, insumos, sistemas, equipos y/o procesos usados ‘on la manutactura 0 andlisis de un producto farmacéutico que puedan afectar ia calidad del producto, seguridad del paciente, consistencia del proceso 0 algiin otro elemento de las Buenas Practicas de Manufactura, 51) Controles en proceso.- Controles efectuados durante la manufactura con el fin de ‘vgjiar, y si fuera necesario, ajustar el proceso para asegurar que el producto es conforme a las especificaciones. EI control del medio ambiente o del equipo puede también considerarse como parte del control en proceso. 52) Cuarentena.- Estado de aislamiento, por medios fisicos u otros medios eficaces, d= jas materias primas 0 del material de envasado, de los materiales intermedios. © productos a grane! o terminados, a la espera de una decision sobre su autorizacién, rechazo 0 reproceso. 53) Guarto frio: Espacio fisico de almacenamiento con control interior de temperatura, ‘que permita mantener las condiciones ambientales controladas (congelacion © refrigeraci6n). 54) Curle.- Es la unidad de actividad radiactiva que atin continua utlizandose, es igual 2 ‘3.7 x 10" desintegraciones nucleares por segundo. Su simbolo es Ci. _ 55) Desplrogenizaclén.- Proceso que es usado para destrulr o remover pirbgenos, ‘ejemplo, endotoxinas. 56) Desviacién.- Alefamiento o variacion accidental de una instruccion aprobada o ‘estandar establecido, que afecta o puede afectar potencialmente la calidad de un producto 0 proceso ylo que representa un incumplimiento a criterios establecidos. 57) Desviacién de temperatura o excursién de temperatura. Es cualquier evento en ‘el cual el producto es expuesto a temperaturas por fuera del rango recomendado para ‘el almacenamiento y/o transporte. 58) Distribuclén: Conjunto de operaciones que consiste en el traslado y transporte roducae Baischuicon icin lon oustionmisrion que fa almacenes, dapensen expenden o, en caso de venta a domiciio, hacia el paciente 0 usuario, 59) Documento.- Informacién y su medio de soporte, tales como: registro, especificacion, procedimiento, plano, informe, noma. El medio de soporte magnético, Optico 0 electionico, fotogralia o imuoet path 6 una conianon ae 60) Dosis radiouctiva.- Actividad de un radiofarmaco @) di ralizar - “un est dlagnstco produc un elt oraputea, oo ess 61) Eficacta: : ee oe ie ms actvnecte. Cariencas. sot realizadas y se logran los 12MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMAGEUTICOS 62) Eficlencia.- Relacién optima entre el resultado obtenido y los recursos usados. 63) Ellminacién (remocién) viral Procedimlento que resulta en la disminucion, © ‘separacién de la posible carga viral contenida en los insumos o los produ intermedios. jedor externo 64) Embataje aistante: Grupo de elementos que forman parte del contenedor ‘donde se colocan productos terminados para que sean transportados brindando protecolén y estabilidad térmica, Estos elementos pueden ser caja aislante (térmica), fefrigerantes, separadores, enlve otos. 65) Empaque 0 acondicionamiento.- Todas las operaciones a las que tiene que ser ‘sometida un producto que ya se encuentra en su envase primario, para que se convierla en un producto terminado. 68) Envasado.- Operaciones de lienado a las que tiene que ser sometido un producto farmacéutica para estar en su envase primario. 67) Envase inmediato o primario. Envase dentro del cual se coloca directamente el producto en la forma farmacéutica terminada 68) Envase mediato o secundario.- Envase 0 empaque definilivo denyo del cual se coloca el envase primario, 69) Envase criogénico.- Contenedor fijo 0 movil aistado térmicamente disefiado para contener gases criogénicos o licuados, 70) Ensayo clinico.- Toda investigacién que se efectie en seres humenos para determinar © confirmar los efectos clinicos, farmacolégicos ylo demas efectos farmacodinamicos; detectar las reacciones adversas; estudiar la absorcién, distribucién, metabolismo y eliminacién de uno 0 varios productos en Investigacion, con el fin de determinar su eficacia y/o su seguridad. Los sujetos de Investigacion son asignados previamente al producto en investigacién y la asignacién esta determinada por el protocolo de investigacién, 71) Ensayo Clinico Fase | Primer ensayo en seres humanos de un producto en - Investigacion. Comprenden ensayos de farmacocinética y farmacodinamia para proporcionar informacién preliminar del efecto y la seguridad del producto llevado a cabo generalmente en voluntarios sends o en algunos casos en pacientes, que orientan la paula de administracion mas apropiada para ensayos posteriores. 72) Ensayo Clinlco Fase li,- Segundo estadio en la evaluacién de un producto en investigacién, Tiene como objetivo proporcionar informacién preliminar sobre Ia eficacia del producto, establecer la relacion dosis-respuesta del mismo, conocer las variables empleedas para medir eficacia y ampliar los datos de seguridad obtenidos en la fase |, en pacientes afectados de una determinada enfermedad 0 condicidn patolégica o en voluntarios sanos para estudios de prevencién. 73) Ensayo Clinico Fase Ill.- Ensayos destinados a evaluar la eficacia y seguridad del tratamiento experimental, inteniando reproductr las condiciones de. uso hablluaies ‘considerando las altemativas terapéuticas disponibles en la indicacién estudiada, Se feallzan en una muestra de pacientes mas amplia que en la fase anterior y que es fepresentativa de fa poblacién general a la que iré destinado e| producto en investigacion o en voluntarios sanos para estudios de prevencién. 74) Ensayo Clinico Fase IV. i : nsayos que se realizan una vez que el producto en investigacion tiene registro sanitario para su comeroializacion y segin las condiciones las en éste. Proven informacion adicional de la eficacia y perfil de seguridad[MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS (benefcio-riesgo) luego de su uso en grandes poblaciones, durante un periodo prolongado de tiempo, 75) Esclusa.- Lugar cerrado, con dos 0 mas puertas que se interponen entre dos o més recintas, con distinto grado de limpieza, a fin de controlar el flujo de alre entre ellos. Una esclusa es disefiada para ser usada por el personal como para los equlpos y/o materiales. 76) Especificaciones.- Lista de ensayos, referencias de procedimientos anallticos y Glilerios apropiados de aceptacién que tienen limites numéricos, rangos u otros triterios para los ensayos descriios. Establece al conjunto de criterios con los cuales fos Ingrediente(s) Farmacéutico(s) Activo(s)-IFAS, excipientes, producto terminado y material de empaque deben tener conformidad para ser corisiderados aceptables para su uso previsto, Son estandares de calidad que son propuestos y justifiados por el fabricante y aprobados por la Autoridad Nacional de Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Senitarios (ANM). 77) Establlidad.- Aptitud de un principio activo o de un producto para mantener sus propiedades originales dentro de las espectficaciones relativas a su identidad, concentracién o potencia, calidad, pureza y apariencia fi 78) Estéril. Libre de cualquier microorganismo viable que ha sido eliminado por medios térmicos o quimicos. 79) Esterliizacién.- Proceso ulllizado para hacer que un producto esté exento de microorganistnos viables. 80) Estudios de estabilidad.- Conjunto de pruebas y ensayos a que se somete un producto en condiciones preestablecidas y que permitiré establecer sui period de eficacia, 1) Fabricante.- Laboratorio que lleva @ cabo operaciones tales como produccién, enyasado, empaque 0 acondicionamiento, re-empaque o reacondicionamiento de productos farmacéuticos. 82) Fecha de expiraci6n o vencimiento o caducidad.- Es el dato sefialado en el rotulado. da los envases mediato e inmediato del producta que Indica el mes y afo calendaria. mas alla del cual no se garantiza que el producto conserve su estabilidad y eficacla. 83) Fecha de reanilisis.- Dato que puede estar indicado en documentos 0 contenedores de insumos, que no sustituye a la fecha de expiracién y que se utiliza como control para la planeacién de las actividades de reandlisis para confirmar el mantenimiento da las especificaciones establecidas por el fabricante, dentro de su periodo de validez, 84) Fermentaci6n.- Proceso de fermentacion donde se trabaja con microorganismos ‘existentes en la naturaleza y/o modificados por métodos convencionales (por ejemplo, ie (0 mutagénesis quimica) para producir Ingredientes Farmacéuticos Activos- 85) Fibra.- Filamento alargado y estrecho proveniente de tejidos orgai ‘animales y de algunos minerales Hes merece vow les, 86) Filtro esterilizante.- Filtro que por su disefio y construccién apropiados permite ‘temover todas los microorganismos provenient i wacéu Me oem eae mos provenientes del liquido farmacéutico dando lugar 14MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS 87) Firma electrénica.- Compilacién de datos de diversos slmbolos 0 serie de simboios ejecutados, adoptados 0 autorizados por una persona para que se relacionen legalmente a su firma en manuscrito, 88) Firma en manuscrito.- Nombre escrito hecho por la persona y elecutado © adoptado ‘con la intencién de autentificar un escrito en una forma permanente, 89) Férmula maestra.- Documento 0 conjunto de documentos que especifica la cantidad de insumos, ast como una descripcién de las Instrucciones de _manufactura, procedimientos, precauciones y controles en proceso requeridos para producir un tamafio de lote especiiico de un producto terminado. £0) Gas comprimido,- Gas envasado bajo presién, enteramente gaseoso a -50°C. 91) Gas eriogénico.- Gas que se licla a 1103 bar a una temperatura por debajo de - 150°C. $2) Gas licuado.- Gas envasado bajo presién, parcialmente liquido @ -60°C. 3) Gas medicinal.- Gas 0 mezcla de gases destinado a entrar en contacto directo con el organismo humano y que, actuando principalmente por medios farmacolégicos, inmunolégicos 0 metabdlicos, se presente dotado de propiedades para prevenit, diagnosticar, tratar, aliviar 0 curar enfermedades 0 dolencias. Se consideran gases medicinales los utilizados en terapia de inhalacién, anestesia, diagndstico in vivo 0 para conservar y transportar éraganos, tejidos y oélulas destinados al traspiante, siempre que estén en contacto con ellos. 94) Generador de radionuciéidos.- Cualquier sistema que Incorpore un radicisétopo © radionucléido padre fijo, a partir del cual se produzca un radioisctopo radionuciéido hijo, obtenido por elucién o por cualquier otro método y utlizaio en un radioférmaco, 95) Grupo de rlesgo 1 (rlesgo individual y poblacional escaso 0 nulo)- Mictoorganismos que tienen pocas probablidades de provocar enfermedades en el ser humano o los animates. 96) Grupo de rlesgo 2 (riesgo Individual moderado, riesgo poblacional bajo). Agentes ‘que pueden provocar enfermedades humanas © animales pero que tienen pocas probabiidades de entrafiar un riesgo grave para el personal, la poblacién, el Ganado o el medio ambiente, La exposicién en las instalaciones puede provocar una infeccién grave, pero exlsten medides preventivas y terapéuticas eficaces y el riesgo de propagacién es limitado, 97) Grupo de riesgo 3 (riesgo Individual elevado, riesgo poblacional bajo).- Agentes paldgenos que suelen provocar enfermedades humanas 0 animales graves, pero que fe ordinario no se propagan de un individuo a otro, Existen medidas preventivas y terapéuticas eficaces. 98) Grupo de riesgo 4 (riesgo individual y poblaclonal olevado).- Agentes patdgenos que suelen provocar enfermedades graves en el ser humano 0 los animales y que se transmiten facilmente de un individuo a otro, directa o Indirectamente. Normalmente no existen medidas preventivas y terapéuticas eficaces. 99) Impureza.- Cuaiquier componente de un ingrediente activo que no es la entidad —quimica definida como tal, y, para un producto farmacéutico cualquier componente que noes parte de la formulacién, 15MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS 400)inactivacion viral Procedimiento que resulta en la eliminacién 0, minimlzacién_ de} TReter Infectvo de los virus contaminantes que potencialmente pudieran encontrarse presentes en el producto. 401)Indleadores blolégleos.-Preparaciones_estandarizadas de _microorganismos ‘uleceonados para comprobar la eficacia de los procesos de esterilizacion y/o despirogenizaci6n. 102)Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA).- Cualquier sustancia o mezcla de sustancias destinada a ser ulllzada en la fabricacion de un producto farmactutico como una sustancia terapSuticamente activa. 403) Inspecetén.- Es el sistema integrado de actividades @ fin de comprobar Ia observancia do as Buenas Praciicas y nommatividad saniteria vigente en los establecimientos farmacéulicos, asi como el cumplimiento de las especiicaciones técnicas bejo las Cusles se autoriz6 el producto farmacéutica en su registro sanitarlo 404)Insumo.- Todas aquellas materias primas o componentes, materiales de envase pprimario y secundario usados en la manufactura de un producto farmacéutico. 405)Investigacién.- Serie de actividades encaminadas a encontrar la causa de una no conformidad, sobre las cuales se debe establecer acclones correctivas y preventivas. 406) Investigador.- Profesional encargado de la realizacién del ensayo ailnico en un centro de Investigacion en razén de su formacion cientifca y de su experiencia profesional 107)Investigador principal.-Investigador responsable de un equipo de investigadores que realizan un ensayo clfnico en un centro de ensayos clnicos. 108)Liberaci6n.- Autorizacién para la puesta on al mercado de cada lote de producto farmacéutica una vez verificada su conformidad con las espediicaciones aprobadas y ‘actualizadas en su registro saritario. 409)Limpleza.- Accién de reduclt los Jes de particulas no viables a niveles establecidos. 410)Lote- Una cantidad definida de materia prima, material de envasado o producto procesado en un solo proceso o en una serie de procesos de tal manera que puede Esperarse que sea homogéneo. A veces es preciso dividir un lote en una serie de sub joles, que mAs tarde se juntan de nuevo para formar un lole final homogéneo. En el caso de esteriizacion terminal, el tamafio de lote esta determinado por la capacidad de la autoclave. En el caso de un proceso continuo de fabricacién, el lote dabe corresponder a una fraccién definida de la produccién que se caracterice por la homogeneldad que se busca en el producto. El tamafio de lote puede sar definido por tuna cantidad fja como por una cantidad producida en un intervalo de tiempo fijo. 111)Lote (Gases medicinales).- Cada cilindro, termo 0 envase criogeni individualmente 0 conjunto de contenedores que corresponde a la es petlodo determinado de tal manera que el producto final se caraclerice por la homogeneidad, En el caso de gases envasados en rampa o manifold, conforman el lole los contenedores lenados de manera ininterrumpida; y en cada carratanque criogénico tun lote se conforma por la mezcla resultante del Beene sere | producto residual contenido por este 112)Llenado aséptico.- Operacion por medio de la cual un prod c lucto es esteri ee Ba ei Ne prod dn tana poral la 0.224, (6 Tens) aes caractaristicas equivalentes de retencion usta carncinrsens maulpienies co de microorganismos y colocados 16MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFAGTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS. 418)Manual de calidad,- Documento que especifica el sistema de aseguramiento de calidad de un laboratorto, 414) Manufactura o fabricacién.- Todas las operaciones que incluyen ja adquisicion de los insumos, produccién, control de calidad, liberacién, almacenamiento, distribucion de productos farmacSuticos y los controles relacionados. 415) Material de envase © empaque.- Cualquier material, incluyendo el material impreso, ‘empleado en el envase ylo empaque de un producto farmacéutico, excluyendo todo ‘empaque exterior utlizado para la distribucion. 416)Materla prima.- Cualquier sustancia activa o inactiva, de calidad definida usada en la produccién de un producto farmaceutico, excluyendo los materiales de envase primario y secundarto. 417)Manifold o rack (rampa de llenado).- Equipo 0 aparato disefiado para permitir que uno o mas contenedores sean vaciados o lienados al mismo tiempo. 418)Mejora continua.-- Actividades recurrentes para incrementar las habilldades del personal con el fin de cumplir los requisitos de [a politica de calidad de la empresa que permitan obtener productos de calidad y eficacia requerido para el uso destinado. 119) Método analitico.- Descripcion detaliada de los pasos necesarios para realizar cada prueba 0 ensayo analltico. Esto puede incluir, pero no estd limitado a: la muestra, ol ‘patron de referencia y la preparacién de reactivos, el uso de equipos, la generacién de: la curva de calibracién, el uso de las f6rmulas pare el calculo, entre otros. 420) Monitoreo ambiental.- Establecimianto de una secuencia cronoldgica de actividades: para evaluar el cumplimiento de los parémetros establecidos de particulas viables y fo viebles en un ambiente controlado. 421)Muestra.- Parte © porcién finita representativa de materias primas, materiales de ‘envase y empaque o producto que se somete a andlisis a Ins efectos de verificar las caracterlsticas de calidad 0 su adeouacién para el uso, 422)No conformidad.- Incumplimiento de un requisito establecido oficlalmente. 4123)NGmero de lote.- Combinacién definida de nimeros y/o letras, que identifica de manera Gnica un lote en sus etiquetas, registros de lote sus correspondientes corificados de analisis, entre otros, a fin de esegurar su trazablidad 124)Oncogénico.- Agente con capacidad para Involucrerse en el proceso de iniciacion, promoci6n y progresién de células normales a neoplasicas. 125)Organizacién.- Empresas, laboratorios, fabricantes, centros de manufactura, de Investigacion o entidades responsables 0 involucradas en la manufactura y control de productos farmacéuticos. 126) Organizaclon de Investigacion por Contrato- Organizacion publica o privada, "nacional 0 extranjera a la cual el patrocinador trensfiere algunas de sus tareas y obligaciones mediante la suscripcién de un contrato. 127)Parenterales de gran volumer ‘Soluciones destinadas a la administracion por vie parenteral, que tengan Igual 100 ml, 10. dela acpi lun his oyrmyey a0 i. nian ace envneise la Patrocinador.- Persona individual, grupo de personas, empresa, institucion u ‘orgenizacién, incliidas las. agadenicas, con representatividad legal en el pals, que[MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS ‘asume la responsabilidad de la iniciacién, mantenimiento y/o financiacién de un ensayo clinico. Cuando un investigador independiente inicia y toma toda la Tesponsablidad de un ensayo clinico, entonces el investigador asume el papel de patrocinador. 429)Patrén de referencia.- Material o sustancia del cual uno 0 mas de sus valores [propios son suficientemente homogéneos y estan establecidos para ser usados para la calibracién de un instrumento, la evaluacién de un método de medicion, o para la asignacién de valores a los materiales. 130)Peor caso. Condicién 0 conjunto de condiciones que abarcan Iimites ‘ircunstancias superiores © inferiores de proceso, dentro de procedimientos ‘estandarizados, que poseen la mayor oportunidad de falla en el proceso cuando se compara con condiciones ideales. Tales condiciones no inducen necesariamente a fallas en el producto 0 proceso. 131)Perfll de Impurezas.- Dascripcién de las impurezas, identificadas 0 no, presentes en un IFA. 132)Perlodo de validez.- Periodo da tiempo durante el cual se espera que un producto, almacenado correctamente, cumpla con las especificaciones establecidas y que se determina mediante los estudios de estabilided. 133)Plan de muestreo.- Descripcién del nimero de u ‘que deben ser colectados y su criterio de aceptacion. fades ylo cantidad de materiales 4134)Plan Maestro de Validacién.- Documento que especifica la informacisn referante 2 las actividades de validacion que la organizacion debe realizar, donde se definen detalles y escalas de tiempo para cada trabajo de validacién a ejecutar. Las responsebilidades relacionadas con dicho plan deben estar estableciias en el documento. 135) Precursor de Radiofarmaco.- Cualquier radiois6topo o radionucletdo producido para el marcado radioactivo de otras sustancias antes de su administracion. 136)Pretratamiento.- Conjunto de operaciones disefiadas para modificar la calidad del ‘agua potable que va a purificarse posteriormente. 4 137)Procedimlento operativo estindar (POE).- Procedimiento escrito autorizado que contiene instrucciones para realizar operaciones que no necesariamente son ‘especificas para un producto 0 material determinado, sino de naturaleza mas bien ‘general (por ejemplo: manejo, mantenimiento y limpieza de equipos; limpleza de instalaciones y control ambiental; muestreo @ inspeccién). Algunos procedimientos da ‘esta naturaleza pueden utlizarse como complemento de la documentacion especifica Baa un produto, sa ésta una documentacion maeata o referent @ fa produccion je loles. 138)Proceso critico.- Una operacién en el proceso de manufact puede variacion en la calidad del producto farmacéutica, aa 139)Produccién.- Todas las operaciones involucradas en la preparacion de un producto farm: farmactutco desde la recepclén de los Insumes hasta la obtencién del producto 140)Producto @ granel.- Cualquier é producto que hi producelin, pero sn incuir el envesado y empaque fale”, O28 |a8 etepas deMANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS 141)Produeto blol6glco.- Los productos bicldgicos estan definidos como procuctas farmaceuticos que contienen tna sustancia biol6giea, obtenkdos @ party |e mnoteorganiemos, sangta u clos tejidos, euyos métodos de fabricacién pueden inckit tuno 0 mds de los siguientes elomentos: '2). Grecimiento de cepas de microorganismos an distintos tipos de sustratos; b) Empleo de células eucariatas; ©). Exttaccion de sustancias de telidos biolbgices, Inclukdos los hunanos, animales y Vegetales. 4d) Productos obtenidos por ADN recombinante © hibridomas: y, &)__La propagacién de mleroorganismos en embriones o animales, entre otras, 142) Producto falsificado.- Producto Farmacéulico manufacturado indebidamente, de franera daliberada y fraudulenta en lo que respecta a su Kentidad o su origen. Puede inclulr productos con los Ingredientes correctos o con los Ingrediantes incorrectos, sin ingredientes farmaceutioos actives (IFAs), con ingredientes farmacéulicos activos (IPAS, Insufcientes 0 Incorrectos, 0 con envase 0 Inserto falsificado, 143)Producto farmacéutico,- Preparado uniforme de composicién conocida, rotulado y fenvasado, destinado a ser usado en la prevenci6n, diagnéslico, tratamiento y curacién de una enfermedad, conservacién, mantenimiento, recuperacion rehabiltacion de la salud. 444)Produeto intermedio.- Material perclalmente procesado que debe someterse a otras ‘etapas de produccién antes de que se convierta en producto a granel. 445)Producto terminado.- Producto que ha sido sometide a todas las etapas de manufactura, incluyendo el empaque. 146) Productos termo-sensibles: Productos farmacéuticos cuya calidad puede ser ‘dversamente afectada por la temperatura, tales como productos refrigerados y/o Congelados, que requieren ser conservados a temperaturas bajas especticadas por el fabricante. 447)Producto on investigacién.- Es un producto farmacéutica que se investiga 0 se utiiza como comparadot en un ensayo ciinico, incluldos los productos con registo ‘sanitarlo cuando ¢e utlicen o combinen, en la formulacién o en el envase, de forma Giferente @ la aulorizada, 0 cuando se utllicen para tralar una Indicacién no ‘autorizada, 0 para obtener mas informacin sobre su uso autorizado. 448)Protocolo de investigacién.. Documento que establece los antecedentes, racionalidad y objetivos del ensayo clinico y describe con precisién su disefio, Metodologla y orgenizacién, incluyendo consideraciones estadisticas y las Condiciories bajo las cuales se ejecutara. El protocolo debe estar fechado y firmado por el Investigador y el Patrocinador. 149) Proveedor.- Organizacién o persona que proporciona un producto; por ejemplo: productor, distribuidor, minorista o vendedor de un producto o prestador de un Servicio 0 Informacién. Un proveedor puede ser interno 0 extemo a la organizacion. En una situaclén contractual, un proveedor puede denominarse “contratista". 450) Prueba de sonido.- Prueba para determiner e! grado de corrosién 0 dafio interno de fas paredes de un cllindro, 161)Prueba hidrostética Prueba hidrdulica aplicada a reciplentes de alta presion Tequerida por razones de seguridad bajo especificaciones a fin de verificar que los cilindros, ductos y tanques pueden ser utilzados a altas presiones. ne 19) \e MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS 452)Puntos muertos.- Sitios 0 zonas no deseadas y/o redundantes del sistema de purificacién, almacenamiento y distribucion de agua de uso farmactiutico 463) Radlolsdtopos o radlonucleldos.- Is6topos de un elemento quimico caracterizados por emltir radioactividad. 464) Radlofirmaco.- Es un medicamento marcado con radicisétopos 0 radionucleidos, 3 ‘ser usado en el diagnéstico 0 tratamiento de enfermedades cualquiera sea la via de administracién empleada. 4155)Reansillsis.- Analisis realizado a un insumo, previamente analizado y aprobado, para confirmar el mantenimiento de las especificaciones establecidas por el fabricante, dentro de su periodo de validez. 456)Recuperacién.- Incorporacién de forma total 0 parcial de los lotes anteriores (o de solventes redestilados y productos similares), que tengan la calidad exigida en otro lote en una etapa definida del proceso de fabricacién, 157)Reempaque.- Reproceso o retrabajo que se presenta en la etapa de empaque 0 acondicionamiento. 458)Refrigeracién.- Se considera a toda temperatura que no exceda de 8°C. Un refrigerador es un lugar frlo con una temperatura mantenida termostaticamente entre 2Cy BPC, 459)Refrigeradora.- Equlpo disefiado para almacenar productos a temperaturas entre 2°Cy B°C. 460)Refrigerantes.- Paquetes que contlenen agua o mezclas de agua con otras ‘sustanclas que logran darle un punto especifico de congelacién mas bajo que el del agua sola. Se pueden encontrar en muchas formas y tamafios. 461)Registro.- Docuriento que presenta resultados obtenidos 0 proporciona evidencias de las actividades desempefiadas. 162) Registro de lote.- Todos los documentos relacionados con la manufactura de un lote. Estos documentos contionen la historia de cada lote del producto y todas las circunstanclas pertinentes aa calidad del producto final. 163)Registro electrénico.- Conjunto de Informacion que incluye datos electrénicos (texto, numérico, grafico, audio ylo Imagenes) que es creado, modificado, mantenido, archivado, restaurado o transmitido a través de un sistema computarizado, 164) Registro maestro, Documento 0 conjunto de documentos que sirven como. ara la documentacén del ote (registro de cada ote en Blanco), = 165)Registro sanitario.- Instrumento legal otorgado por la Autoridad Naci Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios, ior autrica la fabricacién, importacion y comercializacién de los productos farmacéuticos, previa eveluacién en base a crterios de eficacia, seguridad, calidad. : 166)Reproceso,- Someter todo o parte de un lote de un jucto 0 producto a gard! quo no cunplo con es espsclcacenes prodeloreineace ec apelin de una etapa del proceso de manufactura validado, de tal forma que su lidad ¢¢ oleve hasta cumplir con sus especificaciones, 3 167)Resultado fuera do 66; pecifieacién.- Todo resultado derly una muestra que s9 desvie de la especificacién cero de'acepacin seabinse>MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS 188) Retrabajo.- Someter todo 0 parte de un lote de un producto en proceso, Intermedio, producto @ granel o producto terminado, que no cumple con las especificaciones predeterminadas, a un proceso de manufactura alternativo © adicional al proceso Yalidado. EI reirabajo es un evento inesperado y no esta pre aprobado como parte de la autorizaciin de comercializacion, 469)Revisién periédica de producto.- Analisis histérico de la calidad de un producto, el cual toma como referencia todos los parametios crilicos de proceso y alributos criticos de calidad del producto para asegurer la consistencia del proceso de manufactura. 470)Rlesgo.- Probabllidad de ocurrencla de un evento adverso dento del ‘atencién de salud o un factor que incremente tal probabilidad. tema de 471)Sanitizacion.- Eliminar 0 reducir los niveles de partfculas viables por medio de agentes fisicos o quimicos, posterior a la actividad de limpieza. 472)Seroconversién.- Momento en el que el estado de anticuerpos de una persona cambia de negativa a positiva en respuesta a la presencia de un antigeno. 473)Sistema.- Servicio de apoyo para la ejecucién adecuada de una operacién. Entre ‘ellos, agua, calefaccién, ventilacion y aire acondicionado, aire comprimido, vapor limpio, gases segin naturaleza del proceso. 474) Sistema abierto.- Sistema que no est4 disefiado para manipular el producto que se ‘encuentra en proceso. 175) Sistema ca6tico: Sistema de informacién electrénico validado, donde no existen ublcaciones pre-asignadas. Los productos farmacéuticos se almacenan segin disponibilldad de espacio u otro criterio. 176) Sistema cerrado.- Sistema disefiado de forma tal que no permite el intercambio entre el ambiente extemo y el ambiente donde el producto se encuentra en proceso y voaversa, Ademés, debe permitir la adicién, extraccién de aire garantizando ta hermeticidad, con el fin de reducir al minimo la contaminaci6n causada por la recirculacion 0 reingreso de aire no tratado o insuficientemente tratado. 177)Sistema computarizado.- Conjunto de elementos que incluye software, hardware, dispositivos periféricos, personal y documentacién (por ejemplo, manuales y procedimientos de operacién), 178)Sistema de Aseguramlento de la Calldad.-. Sistema de gestion para dirgir y ‘controlar una organizacion con respecto al aseguramiento de la calidad. 179)Superficle critica.- Superficie que entra en contacto con él producto estéril, por ‘ejemplo, equipos y/o partes, utensilios, materiales; envases primarios (ampollas, Viales), clerres (tapones), bandejas de liofilzacién, bombas de tlenado, inyectores, entre otros, Las mismas deben ser limpiadas y esteriizadas previo a su uso, se deben tomar medidas que minimicen la manipulacién y recontaminacién de las mismas después de la esterilizacién, 480)Tanque estacionario- Reciplente estacionaio de gran capacidad de almacenamiento de producto en forma liquide. HEN Le ren ale ambiente.- Temperatura considerada hasta 30°C y con excursiones de 24MANUAL DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS 4482)Temperatura_amblente controlada.- Temperatura mantenida termostéticamente entre 20°C y 25°C. 483) Trazabilidad.- Conjunto de acciones, medidas y procedimlentos que permiten identifcar y registrar cada producto desde su nacimiento hasta el final de la cadena de comercializacién 0 ciclo de vida. Permit rastrear el producto, otorgar la certeza de origen, y las distintas etapas del proceso. 484)Unidad de refrigeracién o climatizacién.- Equipo utilizado con el propésito de bajar 1a temperatura del aire y del producto. 485)Vacuna.- Preparacién que contiene antigenos capaces de inducir una respuesta inmune activa para la prevencién, mejora o tratamiento de enfermedades infecciosas. 486) Validaci6n.- Accién que demuestra, en forma documentada, que un proceso, equipo, material, actividad o sistema conduce a los resultados previsios, 487)Validacién concurrente.- Validacl6n que se lleva 2 cabo durante la manutactura de Un producto y est basada en los datos recogidos durante la ejecucién efectiva de un proceso que ya se ha implementado en una planta de producci6n. Se requieren como minimo tres lotes del producto, 188) Validacién prospectiva.- Validacién que se lleva a cabo después de la transferencia de tecnologia y antes de la distribucién del producto. Se requieren como minimo tres. lotes del producto. Si se fabrican lotes de tamafio reducido, cada lote debe corresponder a no menos del 10% del tamafio de los lotes industriales 0 una cantidad ‘equivalente a la capacidad minima del 0 de los equipos industriales a ser utlizados. De darse el cllimo caso, este debe ser sustentado técnicamente. En el caso de formas farmacéuticas s6lidas, debe ser como minimo 100 000 unidades 0 10% del lote industrial el que sea mayor. 189) alidacién retrospectiva.- Validacién que involucra la evaluacién de experiencias pasadas de manufactura en un nimero suficiente y reprasentativo de lotes que mantienen reproducibilidad en sus condiciones. 190)VAlvula de retencién.- Dispositive mecanico cuya funcién es evitar el retorno de * fluidos gaseosos, garantizando que el mismo se desplace en una sola direcclén y prevenir contaminacién 191)Verificacion continua de la calldad.- Evaluacién que demuestra el cumplimiento de pardmetros criticos de proceso y atributos criticos de calidad lote a lota durante la ‘etapa de manufactura y hasta el fin del ciclo da vida de un producto farmacéutica. Se demuestra mediante la revisién periddica de producto. Vil. CONSIDERACIONES ESPECIFICAS 741 DE LAS BUENAS PRACTICAS DE MANUF, PRODUCTOS FARMACEUTICOS eres SECCIONI: Sistema de Aseguramiento de la Calidad 1.4.- Las BPM son parte del aseguramiento de ta cali lidad que gue larmarétore son eaborado ycantiados do ecb ase retios So so previsto y como lo establece su it BPM estan dirigidas principalmente a imi a gestionar y minimizar tos 1 Producciin farmacéutica para garantizar la calidad, Beams) oa te 22