Formas Farmaceuticas Esteriles

M.Sc.
Juan José Quispe Vargas 1

 Esterilidad significa
g ausencia total de
contaminación microbiana.
 A través del tiempo la esterilidad se ha
evaluado con las pruebas descritas en las
farmacopeas.
farmacopeas
 Estas pruebas tienen limitaciones ya que
son destructivas y están basadas en el
muestreo al azar de un reducido número
de muestras.
muestras
 Siempre existirá la duda de si la muestra
representat a la
l totalidad.
t t lid d
M.Sc. Juan José Quispe Vargas 2
 La esterilidad es un concepto
p absoluto,,
No existe un método capaz de medir tal
condición.
 Todos los procesos de esterilización
tienen una capacidad finita de destruir
microorganismos.
 No es posible asegurar la ausencia total
g
de microorganismos vivos.
 Siempre habrá una probabilidad teórica
de no-esterilidad.
no esterilidad
 La designación
g “estéril” se aplica
p a
productos que se han tratado de tal
forma que, cada unidad individual
tenga una probabilidad de resultar “no
estéril” ≤ de 10-6.
estéril
 La prueba de esterilidad solo sirve como
i di d de
un indicador d la l esterilidad
t ilid d del
d l lote.
l t
 Un resultado satisfactorio solo indica queq
no se ha encontrado ningún
microorganismo en la muestra.
muestra
 La extensión del resultado a todo el lote
requiere la seguridad de que cada
unidad se haya preparado de tal
manera que habría pasado la prueba
con un alto grado de probabilidad.
 Esto solo se puede lograr con la
aplicación correcta de las BPF.

 Graves incidentes ocurridos en EE.UU.
(1968), Gran Bretaña (1972) y Francia
(1977) donde murieron varios pacientes
por administración de soluciones
intravenosas contaminadas.
 Surge la necesidad de controlar de
forma más precisa los procesos de
esterilización
t ili ió y los
l de
d envasado
d
aséptico.
p
 Ocurrido en le hospital del mismo
nombre en Gran Bretaña.
 Mueren
M varios
i pacientes
i t por
administración de sueros intravenosos
contaminados.
 Una investigación posterior demostró
que habían ocurrido 3 fallos no
detectados que produjeron la
incompleta esterilización de la carga.
carga
1. El autoclave no alcanzo en todo su
volumen la temperatura de
esterilización.
esterilización
› La purga de aire estaba bloqueada por
trozos de vidrio y papel.
› En la parte superior del autoclave se llego a
la temperatura de esterilización
› En la parte inferior la temperatura no
pasaba de los 48ºC.

2. El registrador
g de temperatura
p mostró
que no se había alcanzado la
temperatura de esterilización.
› El operario no hizo nada ni aviso al
supervisor por que el registrador de presión
mostro que se llegó a la presión adecuada.
3
3. Solo se tomaron muestran de la parte
superior de la carga.
› La muestra fue estéril aunque un tercio de
la carga no era estéril.

 Se ha demostrado que las BPF y la
validación de procesos son de más alto
valor y seguridad que el control de
calidad del producto terminado.
 Existe la tendencia actual a considerar
lógico omitir una prueba inferior y
aceptar un concepto superior.

 Limitaciones estadísticas.
 Número de muestras.
 Limitaciones técnicas.
 Limitaciones de los medios de cultivo.
cultivo
 Limitaciones debidas al diseño del
producto a ensayar.

% DE CONTAMINACIÓN
Nº 0.1 0.3 0.5 1 2 3 4 5 10 15 20 30 40
10 .99 .98 .96 .91 .82 .74 .67 .50 .34 .19 .10 .02 .00
20 .98 .94 .90 .82 .67 .54 .44 .35 .11 .04 .01 .00
50 .95 .86 .78 .61 .36 .22 .13 .08 .00
100 .91 .74 .61 .37 .13 .05 .02 .01
200 .82 .55 .36 .13 .02 .00
300 .74 .41 .22 .05 .00
400 6
.67 .30
30 .13
3 .02
02 .00
00
500 .61 .22 .08 .01
Un lote con una contaminación del 3% será aceptado como estéril el

54% de las veces usando una muestra de 20 unidades.
La prueba de esterilidad solo puede detectar fuertes contaminaciones
 Número de muestras.
› Mayor número de muestras no aumenta de
manera significativa el margen de
seguridad.
› Aún
ú con 200 muestras, un lote con un 1% de
contaminación puede ser aceptado como
estéril.

 Limitaciones técnicas.
› El medio ambiente de realización de
pruebas
pruebas, el personal y el mismo
procedimiento son fuentes de
contaminación que pueden causar falsos
positivos.
› Aún con la mejor técnica, el promedio de
contaminación accidental es, por lo menos,
de 1 en cada 1000 pruebas.

 Limitaciones de los medios de cultivo.
› Se espera que la prueba de esterilidad
refleje que se han eliminado los
microorganismos hasta un grado en que no
se multipliquen en un medio de cultivo.
cultivo
› Aún con el uso de diferentes medios no se
garantiza totalmente que todos los
microorganismos presentes se desarrollen
(falsos negativos).

 El diseño de cánulas, catéteres, etc.
dificulta la realización de la prueba de
esterilidad.
esterilidad
 El caso “Morton-Norwich” hizo q que se
plantearan exigencias de control
producción
durante todo el proceso de producción.
 En este caso, fallado en 1978, se
enfrentaron legalmente dos posiciones,
una compañía privada y la FDA.
FDA
 La FDA encontró que algunas gasas de
un fabricante no eran estériles.
 La
L compañía ñí sostuvo
t que la
l esterilidad
t ilid d
esta determinada p por la p
prueba USP.
 Como la prueba es destructiva, no se
puede garantizar ausencia total de
microorganismos, la esterilidad
necesariamente debe ser un concepto
probabilístico.
 Los resultados de p pruebas de esterilidad
mostraban alta probabilidad de esterilidad.
 Entonces el producto era legalmente
estéril, ya que “estéril”, según la compañía,
significaba
i ifi b “tan“ estéril
é il como sea posible”.
ibl ”
 La FDA se apoyaba en un acta que decía
“un medicamento está adulterado si su
pureza o calidad esta por debajo de lo
que se supone que tiene”.

 El fallo de la corte suprema
p fue qque el
significado del término “estéril” es el
significado de lo que la mayoría de los
lectores le atribuiría a este término.
 C
Como para la l mayoríaí estéril
é il significa
i ifi
ausencia de contaminación, la compañía
fue declarada culpable.

 En este jjuicio se enfrentaron p principios
p
legales contra principios científicos,
perdiendo estos últimos.
últimos
 En la situación actual la validación de los
procesos se considera
id i
imprescindible
i dibl en lal
producción de formas farmacéuticas
estériles.
 Surge el concepto de Nivel de Garantía de
Esterilidad (NGE o SAL).

 La esterilidad de un p producto no se ppuede
garantizar mediante un ensayo.
 La esterilidad debe asegurarse usando un
proceso de producción validado.
 El proceso de
d fabricación
f bi ió debe
d b seguir
i las
l BPF
incluyendo el particular uso de:
› Personal calificado, Locales adecuados.
› Equipos diseñados para facilitar limpieza y desinfección.
› Precauciones
P i para minimizar
i i i la
l carga biológica
bi ló i previa
i a
la esterilización.
› Control ambiental.
ambiental

 En lo posible, se elige un proceso en el
que el producto se esteriliza en su
envase definitivo (esterilización terminal).
terminal)
 Cuando se usa un método de
esterilización terminal validado (vapor,
calor seco o radiación ionizante) se
puede efectuar la liberación
paramétrica,
ét i previo
i consentimiento
ti i t de d
la autoridad.
 La liberación p paramétrica consiste en la
liberación de un lote esterilizado, sobre la
base de datos del proceso,
proceso en lugar de
someter una muestra a un ensayo de
esterilidad.
esterilidad
 Si la esterilización terminal no es posible, se
usa la filtración a través de un filtro capaz
de retener las bacterias o se lleva a cabo
el proceso en condiciones asépticas.

 La liberación paramétrica es posible
cuando:
› La
L forma
f d esterilización
de t ili ió se comprende
d
bien.
› Los parámetros físicos del proceso están
bien definidos, son predecibles
p y
mensurables.
› La letalidad del ciclo ha sido validada
microbiológicamente.

 No es posible garantizar ni demostrar la
esterilidad de todos y cada uno de los
artículos de un lote.
lote
 Hay una probabilidad estadística de que
un microorganismo pueda sobrevivir al
proceso de esterilización.
 La probabilidad de supervivencia esta
determinada
d t i d por ell número,
ú tipo
ti y
resistencia del microorganismo, además,
de las condiciones de esterilización.
 El NGE se expresa como la probabilidad
de la existencia de un artículo no estéril
en esa población.
población
 Un NGE de 10-6 denota una probabilidad
de no más de un articulo contaminado
en 106 de artículos esterilizados.
 El NGE de un proceso para un producto
dado
d d se establece
t bl mediante
di t estudios
t di de
d
validación.
LIQUIDOS:
Q
Soluciones, SOLIDOS:
SOLIDOS
Heterodispersos Polvos para reconstituir
I
Insertos
t Oftálmicos
Oftál i
SEMISOLIDOS:
Ungüentos y
Geles
Insertos
Oftálmicos SISTEMAS
TERAPEUTICOS:
Di
Dispositivos
iti
OTROS: intrauterinos
Dispositivos de Dispositivos oculares
administración Implantes
Médico QQuirúrgicos
g

 Preparaciones estériles destinadas a su
administración por inyección, perfusión o
implantación en el cuerpo humano o
animal.
 Pueden requerir excipientes para:
sangre
› Asegurar la isotonía con la sangre.
› Ajustar el pH.
› Aumentar
A t lal solubilidad.
l bilid d
› Evitar la degradación de los principios activos.
› Proveer propiedades antimicrobianas.
 Los envases deben ser lo suficientemente
transparentes para permitir la
comprobación visual del aspecto del
contenido.
› Envases de vidrio.
› Envases de p
plástico (p
(polietileno, p
polipropileno,
p p
policloruro de vinilo, politereftalato de etileno
yp
polietileno-acetato de vinilo). )

 Varios tipos.
› Preparaciones inyectables.
› Preparaciones para perfusión.
perf sión
› Preparaciones concentradas para inyectables
o para perfusión.
ó
› Polvos p
para inyectables
y op
para p
perfusión.
› Implantes.
 Ensayos (Esterilidad,
(Esterilidad endotoxinas
bacterianas – pirógenos, contaminación
por partículas,
í partículas
í subvisibles).
 Las preparaciones multidosis contienen un
conservante antimicrobiano adecuado.
 L
Las preparaciones
i que se preparan
asépticamente pueden contener un
conservante antimicrobiano apropiado.

 No se debe añadir conservantes
antimicrobianos cuando:
› El volumen que se inyecta de una vez sea
mayor a 15 ml.
› Estén
té destinadas
d ti d a su inyección
i ió por vías
í que
no permiten su adición.
 Vías intracisternal,
 Vía epidural.
 Vía intratecal.
 O cualquier vía de acceso al líquido
cefalorraquídeo o la vía intra o retro ocular.
 Especial cuidado en la elección y empleo
cuandod lal inyección
i ió se administra
d i it en
volumen superior a 5 ml.
 Límites máximos:
0 01% Para agentes que contengan mercurio
› 0.01%
y para compuestos tensioactivos catiónicos.
› 0.5%
0 5% para clorobutanol,
l b t l cresol,l fenol
f l y otros.
t
› 0.2% para dióxido de azufre o una cantidad
equivalente de sulfito, bisulfito o metabisulfito
de potasio o sodio.

 Solución intravenosa de gran volumen.
› Inyección mono-dosis con un contenido
mayor a 100 ml.
ml
 Inyección de pequeño volumen.
› Inyección con un contenido ≤ a 100 ml.

 Son disoluciones o emulsiones acuosas
estériles cuya fase continua es agua.
 E tá
Están d ti d
destinadas principalmente
i i l t a su
administración en grandes volúmenes.
 No contienen conservantes
antimicrobianos
antimicrobianos.
 Son límpidas y están prácticamente
exentas de partículas. Las emulsiones no
presentan
p ese a sepaseparación
ac ó de fases.
ases.
 Son disoluciones estériles destinadas a su
inyección o perfusión después de su
dilución.
dilución
 Tras su dilución, satisfacen los requisitos
para las preparaciones inyectables o las
preparaciones para perfusión.

 Son sustancias sólidas estériles, distribuidas
en sus envases definitivos.
 D
Despuésé de
d su agitación
it ió con ell volumen
l
prescrito de un líquido estéril producen
rápidamente disoluciones límpidas o
suspensiones uniformes.
 Están incluidos en esta categoría las
sustancias
t i liofilizadas
li fili d para uso parenteral.t l

 Son preparaciones sólidas y estériles de
tamaño y forma apropiados para su
implantación parenteral.
parenteral
 Liberan sus principios activos durante un
periodo de tiempo prolongado.
 Cada dosis se suministra en su envase
estéril.

 Preparaciones acuosas de gran volumen
estériles,
é se destinan para la irrigación
ó de
cavidades corporales
p y heridas durante
intervenciones quirúrgicas.
 Pueden ser disoluciones de uno o más
principios activos , electrolitos o sustancias
osmóticamente activas.
 O componerse únicamente de agua. agua
 Cuando se examinar bajo condiciones de
visibilidad
i i ii adecuadas, son límpidas.
í i
 Son preparaciones estériles líquidas,
semisólidas o sólidas destinadas a ser
administradas en el globo ocular,
ocular en la
conjuntiva, o se insertan en el saco
conjuntival.
j ti l
› Colirios.
› Baños oculares.
› Polvos para colirios y baños oculares.
oculares
› Preparaciones oftálmicas semisólidas.
› Insertos oftálmicos.
 Presencia de cuerpos extraños, presentes
de forma no intencionada en las
disoluciones.
› Panel negro mate colocado verticalmente.
› Panel
P l blanco no reflectante
bl fl t t colocado
l d
verticalmente al lado del panel negro.
› Fuente de luz blanca, con dos tubos
fluorescentes de 13 W cada uno a 525 nm.
› Iluminación entre 2000 – 3750 lux (mayor
iluminación p
para vidrio coloreado o p
plásticos).
)

 Método 1. Recuento de partículas por
bloqueo de la luz.
Partículas ≥ 10 µm ≥ 25 µm
Inyecciones de
6000 / envase 600 / envase
pequeño volumen
Inyecciones de
25 / ml 3 / ml
gran volumen

 Método 2. Recuento de partículas con
microscopio.
Partículas ≥ 10 µm ≥ 25 µm
Inyecciones de
3000 / envase 300 / envase
pequeño volumen
Inyecciones de
12 / ml 2 / ml
gran volumen

 Centrada en minimizar el riesgo de
contaminación por:
› Microorganismos.
Mi i
› Pirógenos.
› Partículas no viables.

 Producción en áreas limpias.
 Apropiado estándar de limpieza.
 Suministro
Su s o de aire
a e filtrado.
ado.
 Exclusas para la entrada de:
› Personal
Personal.
› Equipos y Materiales.
 Áreas separadas para diferentes
operaciones.
› Preparación de materiales (contenedores y
cierres).
› Preparación, llenado, esterilización, etc.

 Su diseño debe evitar la entrada innecesaria
de supervisores y personal de control.
› Las operaciones deben observarse desde afuera.
 Superficies expuestas en áreas limpias:
› Deben ser lisas, impermeables
p y resistentes.
› No deben ceder ni acumular partículas y
microorganismos.
› Deben permitir su limpieza y desinfección.
› No debe haber rendijas difíciles de limpiar.
› Las
L puertas
t corredizas
di no se permiten.
it
› Techo falso sellado.

 Superficies expuestas en áreas limpias:
› Deben tener instalaciones de cañerías y
ductos fuera de áreas.
áreas
› En lo posible deben evitarse sumideros y
drenajes, no deben instalarse en áreas
á
asépticas grado A y B.
 Instalados, diseñados, localizados y
mantenidos adecuadamente.
 Deben tener trampas efectivas limpiables
para p
p prevenir el flujo
j reverso.

 Zonas donde el producto este expuesto,
deben protegerse con campanas de
flujo laminar con presión positiva.
positiva
 En lo posible
p las labores de
mantenimiento deben realizarse fuera
área
del área.
 Si no es posible, debe realizarse sin
producto y debe ser seguida por una
completa
limpieza y desinfección completa.
 Microbiológico.
› Muestras de aire.
› Superficies.
› Personal.
 Físico.
› Concentración de Partículas.
› Diferenciales de presión.
› Cambios de aire, patrón de flujo de aire.
› Tiempo de limpieza / recuperación.
› Integridad
i de fi
filtros.
› Temperatura y humedad relativa.
› V l id d del
Velocidad d l fl j d
flujo i
de aire.
 Monitoreo de p partículas durante las
operaciones.
 Las operaciones deben parar si la
concentración de partículas o
microorganismos están fuera de sus límites.
límites
 Mínima cantidad de papel libre de
hilachas
hilachas,
 Mejor usar sabana plástica y marcadores
permanentest para registros.
it
 El áreas g
grado A no debe usarse p papel.
p
 Monitoreo de p personal y superficies
p
después de las operaciones críticas.
 Frecuente monitoreo de áreas
asépticas.
› Cajas
C j petri,
t i muestras
t volumétricas
l ét i d aire,
de i
muestreo de superficies (hisopo y placas de
contacto)
contacto).
› El muestreo no debe contaminar el área.
 Para liberar el lote los resultados deben
ser evaluados.
 Mínimo número de personas en áreas
limpias.
› Especialmente
E i l t d
durante
t l
la producción
d ió
aséptica.
 Capacitación de todo el personal,
incluyendo personal de limpieza y
mantenimiento.
› Inicial y regular.
› Producción, higiene,
g microbiología.
g
 Grado D.
› Cubrir cabello, barba y bigote.
› Protector de ropa y zapatos.
 G d C
Grado C.
› Cubrir cabello, barba y bigote.
› Traje de una sola pieza o de doble (que cubra
muñecas y de cuello alto) cubre calzados.
› No debe liberar fibras.
 Grado A y B.
› Verdugo, cubrir barba y bigotes, usar barbijos y
guantes.
t
› No debe liberar fibras, y debe retener partículas
personal
emitidas por el personal.

 La ropa de calle no debe cambiarse en
vestuarios
t i que lleven
ll a áreas
á grado
d A,A B y
C.
 C
Cambiobi de
d ropa cada d sección
ió de
d trabajo.
t b j
 Cambio de guantes y barbijos para cada
sesión
ió de
d trabajo.
b j
 Desinfección frecuente de guantes
g
durante las operaciones.
 Lavado de uniformes ((validado), ) en un
ambiente controlado y separado de otros
uniformes.

 Las muestras para la prueba de
esterilidad deben ser representativas.
 Las
L muestras
t d b
deben corresponder
d all
peor caso (p
p (parte del lote qque tiene
mayor riesgo de contaminación).
aséptico Comienzo y final del
› Llenado aséptico.
llenado y después de interrupciones.
› Esterilización
ó por calor. Parte mas fría
í de la
carga.
 Cada producto parenteral debe
inspeccionarse visualmente para
detectar partículas,
partículas vidrio roto y otros
contaminantes.
 Revisión visual o revisión automática.
fondo
 Bajo iluminación y fondo.
p
 Operadores g
con vista regular verificada,,
descansos regulares de la vista y
validado
desempeño validado.
 Cuando sea p posible los p productos
deben ser esterilizados terminalmente
por calor en su envase final.
 Cuando no es posible desarrollar la
esterilización terminal por calor,
calor debido
a inestabilidad de la formulación o
i tibilid d del
incompatibilidad d l envase, se debe d b
usar un método alternativo de
esterilización terminal, filtración y llenado
aséptico.
p

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