EDITORIAL

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FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR

a humanidad desde sus inicios ha sido amenazada por epidemias que diezmaban las poblaciones y que eran en mayora de origen infeccioso como la peste bubnica, el tifus, la lepra, la tuberculosis y en la actualidad el Sida que an no puede ser controlado debido a la mutagenicidad del virus. En las primeras dcadas del siglo XX las enfermedades cardiovasculares tomaron visos de epidemia porque la mortalidad iba en aumento y cada vez a edades ms tempranas. Motivados por la alarmante realidad, se realizaron excelentes estudios clnicos de observacin, con correlacin antomo-patolgica y estudios experimentales. No se obtuvieron datos epidemiolgicos de grandes poblaciones por carecer de anlisis estadsticos. Ha mediados del siglo pasado se iniciaron estudios prospectivos para determinar las causas de muerte cardiovascular, el ms conocido de ellos es el Framingham Heart Study que fue el primer estudio epidemiolgico a gran escala realizado en el pequeo suburbio de Framingham, al norte de Massachussets, esta poblacin de 5,209 habitantes, fue comprometida en 1948,a someterse a un estudio prospectivo epidemiolgico de seguimiento horizontal. Los datos obtenidos fueron denominados factores de Riesgo de Enfermedad Coronaria, porque la causa de muerte ms frecuente en esa poblacin era el infarto agudo del miocardio. A los 5 aos de haberse iniciado los estudios, establecieron los factores de riesgo cardiovascular no modificables como: la edad, el sexo y herencia; y los modificables: dislipidemias, hipertensin arterial, tabaco, Diabetes Mellitus y otros llamados factores secundarios como la vida sedentaria, stress, obesidad, etc.

Estudios similares se realizaron en Chicago, Los Angeles, Albany y California; concluyendo que la enfermedad ateroesclertica es de etiologa multifactorial y que se inicia en los primeros aos de vida. Posteriormente fueron agregndose nuevos factores de riesgo cardiovascular como la homocistena, el fibringeno, las LDL pequeas y densas, la lipoprotena Lp(a), las infecciones por citomegalovirus, virus herpes, Chlamydia pneumoniae y la inflamacin, todos los cuales revisaremos brevemente. Grandes progresos se han realizado en los ltimos 40 aos no solo al identificar los factores de riesgo cardiovascular sino al implementar las medidas para corregirlos, desarrollando guas de tratamiento, las cuales se actualizan peridicamente con resultados positivos. En 1913 Anitschikov y Chalatov alimentaron conejos con colesterol puro y de esa manera desarrollaron ateroesclerosis en coronarias y aorta similar a la de los humanos, demostrando as la relacin de Colesterol con la enfermedad coronaria. El estudio PROCAM (Estudio prospectivo Mnstern 1979) seal que la Hiperlipidemia es ms significativa que la Hipertensin arterial o la Diabetes. El estudio de la intervencin de mltiples factores de riesgo (MRFIT 1982) y Keys y colaboradores en el Estudio de los Siete Pases (1984), establecieron la relacin de los niveles sricos de colesterol con la mortalidad coronaria y se demostr la relacin inversa de la mortalidad con los niveles de la lipoprotena de alta densidad (HDL). Establecida la relacin del colesterol y el desarrollo de ateroesclerosis, las investigaciones se dirigieron a 3

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estudiar el metabolismo de las lipoproteinas transportadoras de colesterol situando a la Lipoprotena de baja densidad (LDL) como el centro de la aterognesis y a la Lipoprotena de Alta Densidad (HDL) como factor de proteccin, ya que la mortalidad coronaria se presenta en relacin inversa a los niveles de esta lipoprotena. El HDL favorecera la remocin de colesterol desde las clulas inhibira el proceso de oxidacin de la LDL, disminuyendo la captacin de las partculas de LDL oxidadas por las clulas espumosas, determinando placas ateroesclerticas menos complejas. El incremento de las HDL lleva a la disminucin significativa de los macrfagos incremento de las clulas musculares lisas lo que producira estabilizacin de la placa ateroesclertica. Por cada mgr/dl de HDL que se incrementa en el plasma el riesgo de enfermedad coronaria decrece 2 a 3 %. El HDL ha demostrado tener efecto antiinflamatorio, antioxidante y antitrombtico y facilita la viabilidad del xido ntrico (NO). Recientemente se ha propuesto que el HDL inhibe la quimiotaxis del monocito, un evento clave en la aterognesis. En las estadsticas obtenidas en el estudio de Framingham, 80% de la poblacin con enfermedad coronaria presentaban cifras similares a las que no la desarrollaban; lo que se explic por la heterogenicidad de las LDL con sus distintas sub-clases, entre ellas LDL pequeas y densas (sLDL), cuya presencia incrementa el riesgo hasta en 3 veces, habiendo sido clasificadas como LDL patrn B y que se puede asociar a disminucin de HDL, hiper trigliceridemia, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, mayor susceptibilidad a la oxidacin, trasmisin de carcter dominante y se le ha dado el nombre de Fenotipo Lipoproteico Aterognico. Diversos estudios (Qubec Cardiovascular Study y Physicians Health Study), concluyen que el riesgo es mayor en pacientes con ApoB100 elevado, ya sean hipertrigliceridmicos normolipidmicos, con mejor respuesta al tratamiento hipolipemiante. El uso de las tcnicas mediante electroforesis y ultracentrifugacin analtica, que sirven para determinar el tamao y la densidad de las LDL, respectivamente, son complejas y no estn al alcance de la prctica clnica. Para un tratamiento exitoso es necesario seguir las pautas del Programa Nacional de Educacin sobre el colesterol que seala la importancia de la prevencin primaria, con dieta y tratamiento farmacolgico. Otro factor de riesgo mayor es la Hipertensin Arterial sistlica, diastlica, lbil, definitiva o fija, porque al no ser controladas, triplican la probabilidad de accidente cerebrovascular e insuficiencia cardiaca

con menor incidencia de enfermedad coronaria y arterial perifrica, independientemente de la edad y sexo. El anlisis de los estudios realizados sealan mayor relacin de presin diastlica elevada con eventos cardiovasculares. En la investigacin sobre Factores de Riesgo Coronario en el Per, que realiza la Sociedad Peruana de Cardiologa, estudio observacional y transversal, basado en muestreo aleatorio; el anlisis en 26 ciudades de las diferentes regiones del pas, que incluye mas de 15,000 encuestados, dar a conocer la prevalencia de estos factores de riesgo y de la hipertensin arterial. Prevalencia que est afectada por el incremento de la poblacin y los profundos cambios socio econmicos, culturales y tnicos, incluyendo el abandono de labores agrcolas y la migracin del campo a la ciudad en los ltimos 40 aos. Los resultados nos revelarn los problemas de salud pblica de los cuales deber concientizarse a la poblacin. El Sptimo Reporte del Joint National Committe, considera la prevencin, deteccin y evaluacin de la HTA, sealando las guas de un tratamiento adecuado para reducir la morbimortalidad, que debe mejorarse con los tratamientos actuales y su aplicacin correcta. La Diabetes Mellitus afecta a 150 millones de personas en el mundo habindose incrementado 40% en la ltima dcada. La Diabetes Mellitus Tipo I (insulino dependiente) y la Tipo II (No insulino dependiente) representan un problema de Salud Pblica de grandes dimensiones y que despus de diagnosticadas deben ser corregidas y tratadas para evitar complicaciones, especialmente las cardiovasculares, es conocido que en los diabticos los infartos pueden ser silentes asintomticos. En el estudio de Framingham, el 6 % de las mujeres y el 8 % de los hombres fueron diabticos, de ellos los hombres tuvieron el doble y las mujeres el triple de incidencia cardiovascular que los no diabticos. Los nuevos conceptos estn en relacin con una compleja fisiopatologa de la ateroesclerosis con participacin de las tres capas de las paredes vasculares, la disfuncin endotelial inducida por la hiperglicemia, por incremento del stress oxidativo que conduce a la inflamacin de la adventicia y a la neovascularizacin de los vasa vasorum, hemorragia dentro de la placa, llevando a la ruptura de la misma, y trombosis coronaria, sta es mediada por factores procoagulantes y factor tisular incrementados en la Diabetes Mellitus no controlada. La inmunidad activada y la produccin de citoquinas llevan a la resistencia a la insulina y a otros componentes del sndrome metablico sndrome X que conducen a la ateroesclerosis. Los receptores activadores de la proliferacin peroximal (PPARS) son considerados reguladores transcripcionales nucleares de la

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ateroesclerosis. Lo que sienta bases que prometen un mejor tratamiento de la ateroesclerosis diabtica. El tabaquismo es el nico factor erradicable, que pese a que la prevalencia ha disminuido en las ltimas dcadas, continua siendo un riesgo mayor. El tabaco contiene miles de compuestos qumicos slidos y muchos gaseosos. El humo del cigarrillo contiene principalmente nicotina que es su principio activo, potente alcaloide capaz de producir sndrome de adiccin; el monxido de carbono que se inhala y el alquitrn que contiene elementos carcinogenticos. La nicotina y el monxido de carbono (CO) contribuyen a la oxidacin de las LDL, disminuyen las HDL y alteran el normal funcionamiento de la membrana endotelial desarrollando lesiones degenerativas necrticas, ruptura de la placa y formacin de trombos por estimulacin de la agregacin plaquetaria. El CO se difunde a travs de la membrana alveolar desplazando el 02 de la Hb formando carboxihemoglobina y reduce la disponibilidad de oxgeno en los tejidos, especialmente en el miocardio. Los estudios epidemiolgicos demuestran que hay relacin directa entre el nmero de cigarrillos consumidos y enfermedad coronaria, sin embargo algunas variaciones dependen de otros factores de riesgo presentes en la poblacin estudiada que algunos fumadores dejen el hbito de fumar en el transcurso de la investigacin; lo que falsea los resultados. En el estudio de Framingham se encontr enfermedad coronaria en el 18% de los varones y en un 31% de las mujeres por cada diez cigarrillos fumados diariamente. El fumador moderado tiene 50% ms riesgo de desarrollar enfermedad coronaria y el fumador severo 100%. El medio ambiente del fumador tiene ms alquitrn, monxido de carbono, metano y nicotina elementos todos ellos nocivos que afectan al fumador pasivo que tambin desarrolla disfuncin endotelial. La tasa de mor talidad por enfermedad cardiovascular desencadenada por el efecto trombognico complejo del tabaco, desciende rpidamente al dejar de fumar . Se encuentra en fase experimental el uso de vacunas que bloquearan el placer de fumar impidiendo la llegada de la nicotina al cerebro. El estudio de los factores de riesgo coronario que est en proceso, nos dar la prevalencia del tabaquismo en el Per. La obesidad en la mayora de estudios tiene relacin con la ateroesclerosis, pero como factor de riesgo independiente es discutible porque frecuentemente est ligada a otros factores como: dislipidemias, vida sedentaria, hipertensin, diabetes y otros transtornos endocrinos.

Las mujeres con obesidad central o abdominal y coeficiente cintura / cadera superior a 0.8 pueden presentar resistencia a la insulina disminucin de HDL, hipertrigliceridemia, a veces combinado con el sndrome X cardiolgico. En el estudio de Framingham se encontr una relacin continua y positiva entre obesidad e infarto de miocardio. Las mujeres con peso corporal ideal presentan un riesgo de 35 a 60 % menor que las que desarrollan obesidad. La actividad fsica como medida de prevencin de la enfermedad coronaria est muy difundida, pero es algo difcil de evaluar por los diferentes niveles de ejercicio, la frecuencia con que se practica y la concurrencia de otros factores de riesgo: edad, sexo, antecedentes familiares, status social, etc. En lo que coinciden todos los estudios es que el ejercicio fsico moderado disminuye significativamente el riesgo de infarto cardiaco. Sin embargo, la actividad fsica est disminuida en las ciudades industrializadas que utilizan mayor transporte mecanizado. Se necesitan estudios estadsticos que comparen la actividad fsica entre la poblacin de las ciudades y las de las zonas rurales. Aunque los mecanismos de proteccin no estn claros el incremento del HDL por el ejercicio podra ayudar al control de otros factores de riesgo. Analizaremos brevemente los llamados nuevos factores de riesgo cardio vascular denominados as para explicar el desarrollo de enfermedad ateroesclertica en ausencia de los factores conocidos anteriormente reseados. Existen pacientes con severa enfermedad coronaria ateroesclertica que tienen cifras de colesterol plasmtico inferiores a lo normal y pacientes de edad avanzada sin enfermedad ateroesclertica y colesterol plasmtico muy elevado. En las estadsticas de Framingham el 80% de la poblacin que desarroll enfermedad coronaria presentaban cifras similares a los no afectados. Esto se podra explicar por la presencia de lipoprotenas LDL pequeas y densas (sLDL) muy aterognicas que triplicaran el riesgo de enfermedad coronaria, clasificadas como LDL tipo patrn B, asociada a hipertrigliceridemia, HDL disminuido, hiperinsulinemia y mayor resistencia a la insulina con mayor susceptibilidad a la oxidacin, transtorno hereditario con carcter dominante, se le denomina Fenotipo Lipoproteico aterognico y responde favorablemente al tratamiento hipolipemiante. Por el contrario el patrn A tendra triglicridos normales y LDL grande de densidad normal. El diagnstico se hace con tcnicas analticas mediante electroforesis y ultracentrifugacin, que son muy complejas y no es fcil aplicarlas en la prctica clnica.

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La Lipoprotena(a) Lp(a) es similar en estructura a la LDL pero en la apoB100 se adosa una molcula de apoproteina(a), cuando se eleva a ms de 25 mg./dl es un factor de riesgo independiente que ha sido descrita hace 35 aos y que por las caractersticas especiales de su estructura es ms aterotrombognica, presenta polimorfismo (32 isoformas), penetra fcilmente en la pared ar terial y desencadena el proceso ateroesclertico, con proliferacin de clulas musculares y todos los procesos de aterognesis conocidos. La Lp(A) es de gran variacin y no es til para llevar control del paciente y puede ser la causa de falta de respuesta al tratamiento. Otro factor nuevo de riesgo coronario es la Homocistena que es un aminocido azufrado, producto intermedio en el metabolismo de la metionina. Es un defecto homocigote que causa homocistinuria cuando los niveles de homocistena en sangre, son muy elevados. La homocisteina tendra un efecto txico directo sobre el endotelio arterial y promovera lesiones ateroesclerticas y trombosis recurrentes en las arterias principales coronarias, cerebrales, perifricas y tambin venosas. Hay formas heterocigotes que no son frecuentes. Varias vitaminas y co-factores como el cido flico, la cianocobalamina (Vit B12) y la piridoxina (Vit B6), estn ntimamente relacionadas con el metabolismo de la homocistena. Investigaciones clnicas actuales estn combinando el tratamiento de estas vitaminas con estatinas, lo que permitir un metabolismo normal de la homocistena. El Dr. W Kannel y otros investigadores sealan que el Fibringeno debera ser considerado como un factor de riesgo predictor mayor independiente para la ateroesclerosis cardiovascular. El fibringeno es una glucoproteina soluble de alto peso molecular, sintetizada en el hgado. El Estudio Concertado Europeo encuentra correlacin significativa entre fibringeno con infarto de miocardio y muerte sbita en pacientes seguidos angiocardiogrficamente en el lapso de dos aos. El mecanismo sera mediante infiltracin de la pared arterial, incremento de la agregacin plaquetaria con formacin de trombos de fibrina, aumento de la viscosidad del plasma y agregacin de hemates con efecto aterognico y trombtico. El fibringeno se correlaciona positivamente con las lipoprotenas e insulinemia y negativamente con el c-HDL y la actividad fsica. Aumenta con la edad , tabaquismo, hipertensin, diabetes, obesidad, sedentarismo y en la postmenopausia. Los fibratos disminuyen el fibringeno y actan predominantemente por activacin de los receptores nucleares PPAR alfa; incrementan el HDL 5 a 25% inhiben los eventos inflamatorios.

El desarrollo de nuevos frmacos que sean ms efectivos para activar el PPAR alfa solos o en combinacin con la activacin del PPAR gama que es un mejor regulador de la sensibilidad a la insulina, resultar en un mejor control de los lpidos plasmticos. Actualmente hay un mayor inters en la inflamacin. Para algunos investigadores la ateroesclerosis puede ser considerada como una enfermedad inflamatoria crnica, producida por injurias llamadas factores de riesgo y comparable a la artritis reumatoidea, cirrosis, glomeruloesclerosis fibrosis pulmonar y pancreatitis crnica a la que se podra agregar la infeccin por el citomegalovirus o la Chlamydia pneumoniae. La estra grasa es una lesin inflamatoria inicial pura, compuesta por la activacin y transformacin de los macrfagos que liberan enzimas hidroflicas como citoquinas, enzimas proteolticas y factores de crecimiento, acompaados de linfocitos T, seguido de proliferacin y migracin de las clulas musculares lisas, adhesin y difusin de los monocitos y linfocitos a travs de la pared alterada en su permeabilidad. El movimiento de las lipoprotenas dentro de la pared de la arteria se produce a travs de los mediadores de la inflamacin lo que permite la unin de la LDL al endotelio y los msculos lisos arteriales por incremento en la transcripcin del receptor gentico de la LDL. El LDL modificado intracelular inicia la produccin de citoquinas inflamatorias y uroquinasas que causan las alteraciones para la formacin del ateroma. La inflamacin hace vulnerable la integridad de la placa a travs de las clulas T que inhiben la produccin de colgeno por las clulas musculares lisas y favorece la sntesis de proteasas por los macrfagos que degradan el colgeno, mecanismos que debilitan la placa, su ruptura y complicaciones. La infeccin es un factor de riesgo al que se le da mayor inters porque han sido identificados organismos infecciosos como participantes en la patognesis de la ateroesclerosis. Ellos seran dentro de los virus Herpes, el Citomegalovirus (CMV) y de las bacterias, la Chlamydia pneumoniae (CP). Algunos autores incluyen, an sin xito al Helicobacter pylori. Uno de los experimentos ms consistentes es la Enfermedad de Marek, producida en pollos por el Herpes Virus Avian que desarrollan ateroesclerosis similar a la humana y se hace muy severa cuando son alimentados con colesterol. Se han llevado a cabo tres frentes de investigacin en relacin al Citomegalovirus, el desarrollo de ateroesclerosis en tiempo prolongado, re-estenosis despus de la terapia intervencionista y el desarrollo acelerado de la ateroesclerosis en pacientes con transplante de corazn. Algunos investigadores

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encuentran asociacin entre una infeccin previa a Citomegalovirus y riesgo de re-estenosis despus de la aterectomia coronaria; los anticuerpos mostraban infeccin previa y no reciente, lo que lleva a considerar que este tipo de infeccin era un factor de riesgo para la estenosis. Casos similares se observan en corazones transplantados. Otros investigadores no estn de acuerdo, argumentando que la infeccin a CMV es comn en la poblacin general y que es difcil aislarlo del ateroma. Dentro del campo de las bacterias patgenas, la Chlamydia pneumoniae es la que tiene al parecer mayor relacin con la aterognesis. Hay estudios seroepidemiolgicos que le dan soporte. Gupta y colaboradores concluyen que los ttulos de los anticuerpos anti CP pueden predecir eventos futuros en sobrevivientes de infarto miocrdico y el uso de azitromicina puede disminuir el riesgo. Son necesarios ms estudios prospectivos con casos control para establecer relacin causa-efecto, porque es desconocido si la CP inicia la injuria ateroesclertica, facilita su desarrollo o coloniza un ateroma. La presencia viable endovascular del germen justificara la investigacin para determinar el tratamiento microbiano en la prevencin de la enfermedad coronaria.

Los estudios de prevalencia de las enfermedades cardiovasculares, son limitados en los pases de Amrica, exceptuando USA y Canad, donde los eventos cardiovasculares son reportados a oficinas responsables de la estadstica de salud. Los datos de morbilidad en algunos pases de Amrica Latina tienen que ser considerados con cautela y no generalizarlos porque no hay uniformidad en la obtencin de los datos. El Estudio de Factores de Riesgo Coronario en Sudamrica coordinado por la Sociedad Sudamericana de Cardiologa, ayudar a determinar la prevalencia en nuestra regin. Desde los aos 60 del siglo XX ha habido una notable declinacin de la mortalidad por enfermedad cardiovascular en USA y Canad y al parecer tambin en nuestros pases. La mortalidad est en relacin con la prevalencia de los factores de riesgo, caractersticas psico-sociales y econmicas. El conocimiento de nuestra realidad nos dar datos necesarios para el mejor cuidado de la salud y la aplicacin adecuada de las medidas teraputicas. Dr. Rgulo Agusti. Ex Presidente de la Sociedad Peruana de Cardiologa. Profesor Emrito de la Universidad PCH

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