CÁTEDRA DE CALIDAD DE MEDICAMENTOS

PROBLEMAS ADICIONALES

KARL FISHER

1) Con el objetivo de determinar el fin de ciclo y la descarga de una cámara de liofilización

conteniendo un lote de 3000 frascos del producto CARBOPLATINO 50 mg, se toman 4
muestras, una de cada estante del liofilizador, y se efectúa la determinación de la
humedad de cada una de ellas por el método I de Kart Fischer.
Procedimiento: pesar la unidad a ensayar; luego agregar todo el contenido de la unidad en
el frasco de valoración y titular con el reactivo. Por último pesar el frasco vacío. El peso de
la muestra se obtiene efectuando la diferencia entre el peso inicial de la unidad y el frasco
vacío.

Datos experimentales

Muestra Peso total de la Peso frasco Cantidad de RKF

unidad (g) vacío (g) consumido (ml)
1 7,2264 6,9372 1,30
2 7,0881 6,7897 1,55
3 7,1149 6,8204 1,75
4 7,1795 6,8771 1,45

Para el cálculo del factor del reactivo se pesaron por separado 63,8 y 66,2 mg de Acetato
de Sodio trihidrato (PM: 136,08) y se disolvieron en 10 ml de metanol previamente
neutralizados, consumiéndose 6,85 y 7,05 ml del reactivo, respectivamente.
ESPECIFICACIONES: Humedad < 1,5 %
Indique que decisión tomaría con respecto a la descarga de la cámara.

Datos:
Fórmula cualicuantitativa del producto PM
Carboplatino ---------------- 50 mg Carboplatino: 371,3
Lactosa Monohidrato------ 250 mg Lactosa Monohidrato: 360,31
H2O: 18,01
Rta.: 1,9%

2) Se valora por KF una muestra de 220,2 mg de glucosa monohidrato (PM: 198,16

consumiéndose 3,5 ml de reactivo. El reactivo fue previamente valorado con 53,2 mg de
acetato de sodio trihidrato (39,67% H2O) consumiendo 3 ml de reactivo.
a) Que % de H2O tiene la muestra?
b) Que conclusiones extrae del resultado obtenido:

Rta.: a) 11,17% H2O

VMNA

1) Se valora Cloridrato de Meperidina 2H2O (PM: 297.4), con una volumetría en medio no
acuoso. Para ello se pesan 425 mg de muestra y se titulan con Ac. Perclórico 0.0996N,
gastándose 12.4 ml ¿Qué cantidad de patrón Biftalato de potasio (PM 204) se empleó para
la titulación del valorante si se consumieron 19.2 ml de este?
¿Porque interfiere el agua en la reacción y como la elimina?

Rta.: 390 mg

2) Para determinar el titulo de una materia prima Z se sigue la técnica definida en la USP.
Disolver alrededor de 300 mg de muestra exactamente pesados en 20 ml de ácido acético.
Calentar lentamente a los efectos de mejorar la disolución. Enfriar y agregar II de cristal
violeta y titular con Ácido perclórico 0.1 N hasta viraje del indicador. Cada ml de Ácido
Perclórico 0.1 N es equivalente a 17,12 mg de Z.
Para la titulación de Ácido perclórico, se utilizó biftalato de potasio.(PM: 204)

Biftalato de potasio Volumen Muestra Volumen

(mg) (ml) (mg) (ml)
566,1 pesada 1 27,6 340,3 Muestra 1 16,4
570,1 pesada 2 27,8 343,9 Muestra 2 16,6

Perdida por secado: 0.3 % p/p

Si la especificación de la materia prima para su aprobación es de 98 ,0 – 101,0 % p/p
droga base seca, ¿Aprueba o rechaza el lote?

Rta.: 83.1% SBS. Se rechaza

3) Valoración de Ofloxacina materia prima

Para el análisis del principio activo Ofloxacina (mEq = 361,38) se pesan con exactitud 300
mg, se transfieren cuantitativamente al vaso de precipitados de 400 mL. Se agregan 275
mL de Anhìdrido Acético y se mezcla hasta disolver. Se valora con Ácido Perclórico 0,25N y
se determina el punto final potenciomètricamente, usando un sistema de electrodos de
vidrio-Cloruro de Plata. Utilizealizar una determinación con un blanco y hacer las
correcciones necesarias.

Se pesaron 298,3 mg (muestra 1) y 295,3 mg (muestra 2) de materia prima para análisis

previamente secada, y se analizaron bajo esta metodología obteniendo los resultados que
a continuación se detallan. El blanco consumió 0,05 mL de Ácido Perclórico 0,2508 N. la
humedad de la materia prima es 0,2%.
 Volumen (mL) Potencial Muestra 1 (mV) Potencial Muestra 2 (mV)
0,50 232 222
1,00 248 240
2,00 280 274
2,25 289 284
2,50 298 294
2,75 320 317
3,00 331 328
3,05 346 342
3,10 354 352
3,15 365 368
3,20 383 394
3,25 446 584
3,30 602 614
3,35 628 626
3,50 649 647
3,75 668 665
4,00 676 673
4,50 690 691
5,00 709 703
5,50 716 720
6,00 733 739
6,20 744 754
6,30 756 767
6,40 766 782
6,45 776 798
6,50 791 831
6,55 828 855
6,60 852 871
6,65 865 877
6,70 876 885
6,80 885 892

La Ofloxacina no debe contener menos de 98,5% y no más de 101,5%, calculado con

respecto a la sustancia seca. Decidir si se acepta o se rechaza la materia prima y justificar.

Rta.: 97.9 SBS. No cumple

UVI

1) La impureza Monohidroxy B es un producto de degradación de Bendamustina en

solución. Ambas sustancias absorben en la región UV del espectro y presentan máximos y
mínimos según se detalla a continuación:
La Bendamustina tiene un máximo a 258 nm (E1%=178) y un mínimo a 315 nm
(E1%=43,6).
La Impureza exhibe un máximo de absorción a 315 nm (E1%=1200) y no absorbe a 258
nm.
Las especificaciones del producto inyectable Bendamustina 100 mg/ampolla de 5 ml son:
Valoración: 95,0 – 105,0% respecto al valor declarado.
Impureza MonohidroxyB: No mas de 2,0 %
Para la determinación por UV se procede de la siguiente manera:
Se realiza un pool con 5 ampollas, se toma 1 mL, se lleva a 200 ml con agua y luego se
toman 25ml y se lleva a 100 mL con agua
Se prepara la muestra por triplicado arrojando las siguientes absorbancias:
a 258 nm: 0,420 0,423 0,417
a 315 nm: 0,157 0,153 0,160
Cual es la cantidad de Bendamustina por vial y el % de la Impureza?
Acepta o rechaza el lote?

Rta: 94,4 %
1,9%
Se rechaza

2) En un matraz aforado de 100 ml se recogieron los extractos clorofórmicos de una

suspensión de trimetroprima llevándose a volumen con una solución de acido acético al 5
% de esta solución se tomo 1 ml, se paso a un tubo de ensayo, se evaporo el contenido y
se agregaron 5 ml de acido acético al 1%.Se leyó a 271 nm observándose A=0.222.
Si la concentración de trimetoprima en la suspensión es de 0.808% P/V y la Densidad de
la solución es de 1.250g/ml ¿De qué peso inicial (g de suspensión) se partió para hacer la
determinación).E1%=210

Rta: 0.818 grs.

3) Se recibe en el laboratorio de Control de Calidad, para la determinación de uniformidad

de contenido, una partida de comprimidos de droga Metadona HCL De acuerdo a la
formulación cada comprimido lleva 10 mg de droga activa y su peso teórico es de 170 mg.
Se realiza la U de contenido espectrofotométricamente a 210 nm (el E 1% 1cm del
principio activo es 37,5) tomando una muestra y realizando diluciones para obtener una
concentración teórica de activo de 100 µg/ml.
Tabla de valores de absorbancia

Mtra nro Promedio Mtra nro Promedio

Absorbancia
1 0,415
2 0,377
3 0,507
4 0,381
5 0,372
Absorbancia
6 0,368
7 0,322
8 0,370
9 0,314
10 0,366

Comprimido Peso Mtra nro Peso Promedio

Nro Promedio
1 188.13
2 154.4
3 178.5
4 127.88
5 166.2
6 168.45
7 157.8.
8 155.6
9 175.6
10 170.,6

Se desea saber:
1) Cómo se procesaron los comprimidos (que dilución se realizó), calculando un
contenido teórico del 100 % ( Especificacion USP 95 -103%).
2) Si la especificación para el ensayo de Uniformidad de contenido estipula un rango
de aceptación entre 85 % y 125 % de activo por comprimido Cuantos comprimidos
están dentro o fuera de la especificación?
3) Empleando las tablas de datos, brinde una posible explicación a los resultados
fuera de especificación obtenidos

Rta.: 1) 1 comp en 100ml.

2) comp 3 y 9
UVII

1) El IFA clorhidrato R121 contiene no menos de 98,0 por ciento y no mas de 100,5 por
ciento, calculado con respecto a la sustancia seca.
La bibliografía indica que para su identificación se debe pesar una muestra y diluir con
acido clorhídrico 0,1N hasta obtener una solución con una concentración de
aproximadamente 20 ug del Clorhidrato R121 por ml. El espectro de absorción UV de
esta solución presenta máximos y mínimos a las mismas longitudes de onda (λ = 230) que
el de una solución 1 en 50 000 de ER Clorhidrato R121, según bibliografía, en acido
clorhídrico 0,1 N, medido igual.

Se pesó 100,5 mg de estándar de referencia 98,9 % SDTC, se coloco en un matraz de 50

ml, de aquí se tomó 1 ml y se lo llevó a 100 ml. se, obteniéndose una Abs = 0,320
Al Clorhidrato de R121 recibido, 98,0 SBS y KF 1,9 % humedad, se le realizó la misma
dilución, siendo su peso 103,8 mg, obteniendo una Abs = 0,318

Indique aprueba el lote de droga recibida, según la especificación.

Rta: 95,2 % SDTC y 97,0 % SBS NO APRUEBA

2) Inyección acuosa de C21H27ClN2O2.2ClH

La inyección de C21H27ClN2O2. 2HCl, es una solución estéril en Agua para Inyección.
Contiene no menos de 90,0 por ciento y no más de 110,0 por ciento de la cantidad
declarada de C21H27ClN2O2. 2HCl.
Técnica: Diluir un volumen de Inyección en agua, hasta obtener una solución con una
concentración de aproximadamente 10 ug /ml de C21H27ClN2O2. 2HCl, para obtener
una
Abs= 0,385, a λ = 275 nm, al igual que el estándar de referencia (SR) de C21H27ClN2O2.
2HCl

Se compró un cuñete de 10 kg C21H27ClN2O2. 2HCl 99,5 % SBS y se realizó el muestreo

correspondiente, determinando por el método de Karl Fischer 0,9 % de humedad.
Cumplió con la especificación.
Se preparó un batch de 100 litros de solución de C21H27ClN2O2. 2HCl, para obtener
ampollas de 2 ml conteniendo 100mg de C21H27ClN2O2. 2HCl. El SR recibido fue 100%
puro.

a. Cuanto se debe pesar para preparar el batch de 100 litros y cual será la
concentración.
b. Cuanto quedó en el cuñete para inventario de SDTC teórico.
c. Indique si la solución obtenida se encuentra aprobada según la especificación
sabiendo que el peso de la solución muestra correspondió a 101,8 mg y presentó
una Abs= 0,387.
Para la SR se peso 99,0mg obtuvo una Abs 0,383

Rta: a) 5079,9 g
b) 4929,1g
c) 98,3 % SDTC y SDBS = 99,2 % APROBADA
3) Norgestrel (C21H28O2) contiene no menos de 98,0 % y no más 102,0 % de C21H28O2
sobre base seca.

Solución muestra: pesar 100 mg de Norgestrel en un matraz de 200 ml y llevar a volumen

con etanol. Tomar 2 ml de esta solución con pipeta de doble aforo y agregarlos en matraz
de 100 ml. Llevar a volumen con etanol.

Solución estándar: pesar 100 mg de Norgestrel estándar de referencia en un matraz de

200 ml y llevar a volumen con etanol. Tomar 2 ml de esta solución con pipeta de doble
aforo y agregarlos en matraz de 100 ml. Llevar a volumen con etanol.

Procedimiento: determinar las absorbancias de ambas soluciones utilizando un

espectrofotómetro adecuado, en celdas de 1 cm y a una longitud de onda de 241 nm.
Utilizar etanol como blanco.

Datos:

Peso estándar 1: 99,57 mg

Peso estándar 2: 100,31 mg
Título del estándar: 99,8 %

Abs estándar 1: 0,503 / 0,501 / 0,502 / 0,502

Abs estándar 2: 0,507 / 0,509 / 0,508 / 0,508

Peso muestra 1: 99,7 mg

Peso muestra 2: 100,3 mg

Abs muestra 1: 0,504 / 0,504

Abs muestra 2: 0,507 / 0,507
% de Humedad presente en la muestra: 0,2 %

A) ¿Cuál es el porcentaje de Norgestrel sobre droga tal cual presente en la muestra?

B) ¿Cuál es el porcentaje de Norgestrel sobre base seca presente en la muestra?

Aprueba o rechaza el lote.

Rta: A) 99,8 % SDTC

B) 100 % SBS

4) Valoración de solución oftálmica de Hialuronato de Sodio 0,4% (especificación:

concentración del principio activo en el granel superior a 100%)
 Preparación del estándar:
En un matraz de 100 mL, pesar con exactitud alrededor de 80,0 mg de Ácido D-
Glucurónico y llevar a enrase con agua purificada. Mezclar con agitador magnético
hasta total disolución. Transferir 5,0 mL de la solución anterior a un matraz de 100 mL.
Llevar a enrase con agua purificada. Agitar. Efectuar por duplicado.

Preparación de la muestra:
En un matraz aforado de 50 mL, pesar con exactitud alrededor de 2,5000 g de muestra.
Llevar a volumen con agua purificada. Mezclar con agitador magnético hasta total
disolución. Transferir 10,0 mL de la solución anterior a un matraz aforado de 25 mL y
llevar a enrase con agua purificada. Agitar hasta homogeneidad. Efectuar por
duplicado.

Procedimiento:
En sendos tubos de ensayos colocados en una gradilla, sumergidos en un baño de agua
y hielo colocar:
- en uno de ellos, 1,0 mL de agua purificada para realizar el blanco.
- en otros dos tubos, 1,0 mL de cada solución estándar.
- en otros dos tubos, 1,0 mL de cada solución muestra.

Agregar a cada tubo de ensayo en el baño de hielo (10ºC) 5,0 mL del reactivo A. Agitar
luego de cada agregado de reactivo A (Tetraborato Disódico en Ácido Sulfúrico) en
Vórtex, 30 segundos por tubo. Colocar en baño de agua caliente (100ºC) todos los
tubos de ensayo juntos, durante 15 minutos. Enfriar en un baño de agua y hielo (10ºC),
ayudando el enfriamiento con agitación Vórtex 10 segundos por tubo. Una vez fríos,
agregar en cada uno de los cinco tubos 0,2 mL de la solución B (Carbazol en Etanol)
(medidos con pipeta automática calibrada), agitando en Vórtex 30 segundos a cada uno
luego de cada agregado, y colocarlos en baño de agua caliente (100ºC) a todos los
tubos juntos durante exactamente 15 minutos. Enfriar los tubos a temperatura
ambiente y medir la absorbancia a 530 ± 2 nm, en celdas de cuarzo de 1 cm de paso
óptico. Previamente efectuar un blanco con la solución preparada para tal fin.
Se analiza el producto Hialuronato de Sodio 0,4% solución oftálmica lote XYZ
empleando para ello un estándar de potencia 99,8% sbs y humedad 0,7%. Se pesan
80,2 y 79,6 mg de patrón y 2,5854 g y 2,6123 g de muestra cuya densidad es de 1,012
g/mL.
Se obtuvieron las siguientes absorbancias:
Std 1 = 0,5685
 Std 2 = 0,5506
Mtra 1 = 0,5412
Mtra 2 = 0,5585

Peso molecular del Hialuronato de Sodio = 401,3

Peso molecular del ácido D-Glucurónico = 194,1

Rta: Conc. Hial. Na. (mg/mL) prom = 3,94 mg/ml . 98, 5%

No deberá ser liberado al mercado el producto ya que la concentración del principio
activo en el granel deber ser mayor al 100,0%.

2) Emulsión con Vitamina A 100.000 UI/100 g

VALORACIÓN DE VITAMINA A PALMITATO

Preparación del estándar:

Calentar la ampolla conteniendo la sustancia de referencia suavemente a 35-40ºC hasta
que el contenido se funda completamente. Agitar.
 Solución I: Pesar exactamente alrededor de 45 mg de Vitamina A Palmitato
estándar de referencia y transferir a un matraz aforado de 100 ml. Disolver y llevar
a volumen con isopropanol. Agitar hasta disolución completa. Tomar 5.0 ml y llevar
a 100.0 ml con isopropanol.
 Solución II: Tomar 10.0 ml de la Solución I y llevar a 100.0 ml con isopropanol.
 Solución III: Tomar 2.0 ml de la Solución I y llevar a 50 ml con n-hexano.
Calcular los factores de respuesta para cada solución. Estos no deben diferir entre sì en
más de un 2.0% (Factor de respuesta: señal/concentración (UI/ml)

Preparación de la muestra:
Pesar exactamente alrededor de 2.5 g de emulsión en un recipiente adecuado. Agregar
40-50 ml de una mezcla hexano: isopropanol (8:2) y agitar durante 20 minutos aplicando
calor suavemente. Transferir cuantitativamente a un matraz aforado de 100 ml, dejar
enfriar y completar a volumen con la mezcla de solventes. Homogeneizar y filtrar por
papel de filtro banda azul de ser necesario.

PROCEDIMIENTO 1 (APTITUD DE ANALISIS)

Leer la solución II en un espectrofotómetro UV y registrar el espectro de absorción entre
200 y 400 nm, ajustando el cero del equipo con isopropanol.
El máximo de absorción debe estar comprendido entre 325-327 nm y los cocientes entre
las absorbancias a 300, 350 y 370 nm y el λmáx no deben superar los siguientes valores:
 λ Aλ/Aλmax
300 nm 0.593
350 nm 0.537
370 nm 0.142

En caso que el espectro no cumpla con las condiciones requeridas, la referencia no se

debe considerar apta para continuar con el análisis.

PROCEDIMIENTO 2 (VALORACIÓN DE LA MUESTRA)

Leer la muestra en un espectrofotómetro UV y registrar la primer derivada del espectro de
absorción entre 300 y 400 nm. Determinar la amplitud en el λmin (aproximadamente a
347 nm).
Emplear la solución III del estándar como referencia.

Datos experimentales:
Título estándar de referencia Vitamina A Palmitato: 1560 UI/mg
Peso estándar: 45.6 mg

Muestra P1: 2.4974 g P2: 2.5052

Lecturas Procedimiento I
300 nm 326 nm 350 nm 370 nm
0.4080 0.7488 0.3706 0.0485
0.4067 0.7480 0.3706 0.0495
0.4070 0.7475 0.3707 0.0501

Lecturas Procedimiento II
Estándar Muestra 1 Muestra 2
0.0470 0.0498 0.0506
Amplitud 0.0469 0.0502 0.0496
0.0470 0.0493 0.0502

Especificación: La emulsión contiene no menos de 110% del valor declarado de Vitamina A

Palmitato.
a) Verificar la aptitud de la referencia para la realización del análisis
b) Determinar el contenido de Vitamina A Palmitato en la muestra. ¿Acepta o rechaza
el lote?

Rta.: a) La referencia es apta . b) 120.9% .Acepta

IR

1) Se analiza Simeticona materia prima según monografía de USP 32 por

Espectrofotometría IR.
Preparación de la Muestra: Transferir exactamente alrededor de 50 mg de Simeticona a
un balón de 120 ml, agregar 25,0 ml de tolueno y agitar con rotación moderada. Agregar
50 ml de Acido Clorhídrico diluido, y agitar por 5 minutos. Transferir la mezcla a una
ampolla de separación de 125 ml , separar aproximadamente 5 ml de la capa orgánica
superior (tolueno) y colocarla a un tubo de ensayo de 15 ml con tapa que contenga sulfato
de sodio anhidro, centrifugar la mezcla hasta obtener un sobrenadante transparente.
Preparación de la solución Estándar: Proceder de modo similar a la muestra con una
porción de 25,0 ml de una solución de Estándar de Simeticona de una concentración de 2
mg por ml.
               Preparación de la solución Blanco: Proceder de modo similar a la muestra con
25,0 ml de Tolueno.
Procedimiento: Determinar las Absorbancias de las soluciones en celdas de 0,5 mm, a una
longitud de onda máxima de Absorción, aproximadamente a 7,9 µm con un
espectrofotómetro IR usando el blanco para calibrar el instrumento.

Peso muestra: 50,5 mg

Peso Estandar Simeticona: 50,1 mg 
Título Estandar Simeticona: 99,5 % sdtc
Se efectúan las lecturas de absorbancias por duplicado en un espectrofotómetro IR a 7,9
µm:
    Lectura 1    Lectura 2
Estándar    0,650    0,655
Muestra    0,634    0,645
Blanco    0,000    0,001

Calcular el contenido de Simeticona materia prima en %. Porqué se agrega sulfato de

sodio anhidro a las soluciones?

Rta.: 96,7 %
2)

Diga si estos Espectros pertenecen o no a una misma materia prima. Justifique

marcando las posibles señales que pertenezcan al mismo (o a distintos) grupos
funcionales principales.
En caso que pertenezcan a una misma materia prima justifique la diferencia entre los
gráficos que seleccionó.

Rta.: estos espectros no pertenecen a la misma droga