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0.9% saline versus Plasma-Lyte as initial fluid in children with diabetic ketoacidosis (SPinK trial): a double-blind randomized controlle…
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Investigar Acceso abierto Publicado:02 enero 2020
Solución salina al 0,9 % versus Plasma-

Lyte como líquido inicial en niños con
cetoacidosis diabética (ensayo SPinK):
un ensayo controlado aleatorio doble
ciego
Vijai Williams ,Muralidharan Jayashree ,Karthi Nallasamy
,Devi Dayal &Amit Rawat
Cuidado crítico
24 , Número de artículo: 1 ( 2020 )
12k Accesos 129 citas 78 Altmetric Métrica
Una Carta a este artículo fue publicada el 28 de mayo de

2020
Resumen
Fondo
La lesión renal aguda (IRA) es una complicación
importante que se encuentra durante el curso de la
cetoacidosis diabética (CAD). Se ha demostrado que
Plasma-Lyte con una concentración de cloruro más
baja que la solución salina se asocia con una
https://ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-019-2683-3 1/35
16/7/22, 14:45 0.9% saline versus Plasma-Lyte as initial fluid in children with diabetic ketoacidosis (SPinK trial): a double-blind randomized controlle…
incidencia reducida de AKI en adultos con shock

séptico. Ningún estudio ha comparado esto en la Descargar PDF
CAD.
Métodos
Este ensayo controlado aleatorizado, doble ciego, de
brazos paralelos, iniciado por el investigador,
comparó solución salina al 0,9 % con Plasma-Lyte-A
como líquido inicial en la CAD pediátrica. El estudio
se realizó en un hospital de atención terciaria,
docente y de referencia en la India en niños (> 1 mes
a 12 años) con CAD según la definición de ISPAD. Se
excluyeron los niños con edema cerebral o
enfermedad renal/hepática crónica conocida o que
habían recibido líquidos y/o insulina antes de la
derivación. Sesenta y seis niños fueron aleatorizados
para recibir Plasma-Lyte ( n = 34) o solución salina
al 0,9% ( n = 32).
Principales resultados
El resultado primario fue la incidencia de LRA nueva
o progresiva, definida como un resultado compuesto
de cambio en la creatinina (definido por KDIGO),
aclaramiento de creatinina estimado (definido por p-
RIFLE) y niveles de LAGN. Los resultados
secundarios fueron la resolución de la LRA, el tiempo
hasta la resolución de la CAD (pH > 7,3, bicarbonato
> 15 mEq/L y sensorio normal), cambio en los niveles
de cloruro, pH y bicarbonato, proporción de
mortalidad hospitalaria por todas las causas,
necesidad de terapia de reemplazo renal (TRS) y
duración de la estancia en UCI y hospitalaria.
Resultados
Las características basales fueron similares en ambos Descargar PDF
grupos. La incidencia de LRA nueva o progresiva fue

similar en ambos [Plasma-Lyte 13 (38,2 %) frente a
solución salina al 0,9 % 15 (46,9 %); ajustado OR
1,22; IC 95% 0,43-3,43, p = 0,70]. El tiempo medio
(RIC) hasta la resolución de la CAD en Plasma-Lyte-A
y solución salina al 0,9 % fue de 14,5 (12 a 20) y 16 (8
a 20) h, respectivamente. El tiempo hasta la
resolución de la LRA fue similar en ambos [Plasma-
Lyte 22,1 versus solución salina al 0,9% 18,8 h (HR
ajustado 1,72; IC 95% 0,83–3,57; p = 0,14)]. La
duración de la estancia hospitalaria también fue
similar en ambos [Plasma-Lyte 9 (8 a 12) versus
solución salina al 0,9% 10 (8,25 a 11) días; p = 0,39].
Conclusiones
La incidencia de LRA nueva o progresiva y la
resolución de la LRA fueron similares en ambos
grupos. Plasma-Lyte-A fue similar a la solución salina
al 0,9% en el tiempo hasta la resolución de la CAD, la
necesidad de TRS, la mortalidad y la duración de la
estancia en la UCIP y el hospital.
Registro de prueba
Registro de ensayos clínicos de India,
CTRI/2018/05/014042 ( ctri.nic.in ) (registrado
retrospectivamente).
Fondo
La cetoacidosis diabética (CAD) se reconoce cada vez

más entre los niños en los últimos años y representa
una cuarta parte de todas las admisiones diabéticas

en un hospital [ 1 , 2 ]. Los líquidos y la insulina son Descargar PDF
las piedras angulares del manejo de la CAD. Se ha

demostrado que la reanimación con líquidos basada
en protocolos reduce la hiperglucemia al mejorar la
perfusión renal y disminuir las hormonas
contrarreguladoras (CRH) [ 3 ].
Un líquido ideal en este contexto sería uno que

produzca un aumento predecible y sostenido del
volumen intravascular. Los cristaloides poseen una
composición química cercana a la de los fluidos
extracelulares y se metabolizan y excretan por
completo. Es comprensible que hayan sido el líquido
de elección inicial durante varias décadas, ya sea en el
shock séptico o la CAD. Entre los diversos cristaloides
disponibles, como solución salina al 0,9 %, Ringer's
Lactate (RL) y Plasma-Lyte, la solución salina al 0,9
% tiene la ventaja adicional de estar disponible en
varias combinaciones (N/2, N/3, N/5 y DNS con
dextrosa al 5 %). Su rentabilidad lo hace ideal para un
entorno de recursos limitados. A pesar de las ventajas
antes mencionadas, ha habido mucho debate sobre el
líquido de reanimación ideal para su uso en el shock
séptico y la CAD [ 4 ].
Recientemente han surgido preocupaciones

crecientes con el uso de solución salina al 0,9%
atribuidas principalmente a sus concentraciones
suprafisiológicas de sodio y cloruro. Los datos
clínicos preclínicos y preliminares sugieren que la
solución salina al 0,9% puede tener varios efectos
adversos [ 5 , 6 ]. Algunos informes han planteado la
hipótesis de un vínculo causal entre la hipercloremia

y la lesión renal aguda (IRA) [ 7 ]. Los estudios en Descargar PDF
adultos en estado crítico han demostrado un mayor

riesgo de LRA y la necesidad de TRS con líquidos
libres de cloruro [ 5 , 7 ]. Los estudios en adultos han
informado menos acidosis hiperclorémica y lesión
renal y, por lo tanto, mejores resultados con líquidos
restrictivos de cloruro "equilibrados" [ 8 , 9 , 10].
Aunque los ensayos aleatorios iniciales en shock
séptico que compararon Plasma-Lyte y solución
salina al 0,9 % (ensayos SPLIT y SALT) no mostraron
ninguna reducción del riesgo de AKI, los ensayos
posteriores con un tamaño de muestra más grande
(ensayos SMART y SALT-ED) mostraron una
reducción de los efectos adversos importantes.
eventos renales [ 11 , 12 , 13 , 14 ]. Extrapolando los
hallazgos del shock séptico, es plausible un riesgo
similar de hipercloremia y LRA con solución salina al
0,9% (libre de cloruro) en la CAD. Un estudio
australiano que comparó la solución de Hartmann
(restricción de cloruro) con solución salina al 0,9% en
niños con CAD encontró que la primera no era
inferior con respecto al tiempo de resolución de la
CAD [ 15 ].
La CAD pediátrica, especialmente en países de

ingresos bajos y medianos (LMIC), se asocia con una
mayor tasa de complicaciones debido al bajo nivel
socioeconómico, el incumplimiento de la terapia,
comorbilidades asociadas como desnutrición, sepsis y
tratamiento inadecuado en el centro de atención
médica de primer contacto [ 16 , 17 , 18 ]. La
deshidratación no corregida aumenta el riesgo de AKI
en estos niños. En una revisión retrospectiva de

nuestra institución, alrededor de un tercio de los Descargar PDF
niños con CAD tenían LRA al ingreso. El nivel

elevado de cloruro a las 24 h de la estancia en la UCIP
fue un predictor significativo de LRA progresiva, lo
que sugiere un vínculo causal entre la hipercloremia y
la LRA [ 19 ].
Era importante para nosotros investigar los factores

que podrían mitigar el riesgo de LRA en nuestros
niños con CAD. Presumimos que los líquidos
equilibrados con un contenido reducido de cloruro
pueden disminuir la hipercloremia y la LRA. No hay
ningún estudio hasta la fecha que compare Plasma-
Lyte-A con solución salina al 0,9 % como líquido
inicial en la CAD pediátrica.
materiales y métodos
Este fue un ensayo controlado aleatorizado,

prospectivo, doble ciego, de asignación paralela,
iniciado por un investigador, realizado entre agosto
de 2017 y diciembre de 2018 en las unidades de
cuidados intensivos y emergencias pediátricas de un
gran hospital de atención terciaria, docente y de
referencia en la India. Todos los niños consecutivos
de > 1 mes a < 12 años que acudieron a la sala de
emergencias pediátricas con CAD según la definición
de la Sociedad Internacional de Diabetes Pediátrica y
Adolescente (ISPAD-2014) se inscribieron en el
estudio [ 20]. Se excluyeron los niños con edema
cerebral sintomático (GCS < 8 en la presentación) o
enfermedad renal o hepática crónica conocida o que
habían recibido líquidos y/o insulina antes de la

remisión en el momento de la presentación en el Descargar PDF
hospital. La gravedad de la CAD se clasificó como leve

si el pH estaba entre 7,2 y 7,3, moderada si el pH
estaba entre 7,1 y 7,2 y grave si el pH era < 7,1.
Estimación del tamaño de la muestra

El tamaño de la muestra se calculó con AKI como un
resultado compuesto utilizando el análisis de riesgo
proporcional de Cox multivariante. Se estimaron un
total de 60 sujetos (casi 30 en cada grupo), esperando
que 30 de ellos cumplieran uno u otro criterio
compuesto de AKI. Con un error alfa del 5 % y una
potencia del 80 %, asumimos que los riesgos de AKI
en Plasma-Lyte serán 0,3 veces menores que los de la
solución salina y que la relación de riesgos es
constante durante todo el estudio.
Los datos se analizaron según el principio de

intención de tratar. Se utilizó la prueba de chi-
cuadrado no ajustada para analizar las diferencias en
el resultado primario. Se calcularon riesgos absolutos
y relativos con intervalos de confianza del 95%. El
análisis de supervivencia para el tiempo hasta la
resolución de AKI y DKA se comparó con la prueba
de rango logarítmico. Se utilizó un modelo de
regresión de riesgos proporcionales de Cox para
evaluar la influencia de posibles factores de confusión
en el resultado, como la edad, la CAD de nueva
aparición y la gravedad de la CAD. Las variables
cuantitativas con distribución normal y no normal se
expresaron como media (con desviación estándar) o
mediana (con rango intercuartílico) respectivamente.
T de Student imparSe usó la prueba o la prueba de

suma de rangos de Wilcoxon para las comparaciones Descargar PDF
entre grupos. Se utilizó el modelo lineal general

ANCOVA de medidas repetidas para comparar las
tendencias de las variables continuas a lo largo del
tiempo. Se tomó como significativo un valor de P (dos
colas) < 0,05. Para el análisis de datos se utilizó el
software IBM SPSS Versión 21 y R.
Aleatorización y cegamiento
El número del esquema de aleatorización fue
generado por una persona que no participó en el
estudio utilizando un programa basado en la web
para la asignación 1:1 (
http://www.randomization.com ). Los pacientes
fueron aleatorizados en 2 grupos con solución salina
al 0,9 % y Plasma-Lyte-A mediante aleatorización en
bloque no estratificada con tamaños de bloque
variables. Los fluidos (Plasma-Lyte-A y solución
salina al 0,9 %) se adquirieron de Company Baxter
(India) Pvt. Ltd., y la empresa no participó en el
protocolo del estudio, la recopilación de datos o el
análisis. Ambos fluidos de estudio (Archivo adicional
1: Tabla S1) fueron empacados en bolsas idénticas de
500 ml, cubiertas con dos envolturas de papel de
plata de plástico opaco por una enfermera que no
participó en el estudio y numeradas secuencialmente
según la secuencia de asignación. Solo un miembro
del personal administrativo que no participó en el
estudio conocía la asignación. La asignación de
pacientes fue secuencial. Los pacientes y los médicos
tratantes estaban cegados al tratamiento. Una vez
que se determinó la elegibilidad del paciente para la
inscripción, se ordenó a una enfermera del estudio

ciega a los fluidos que administrara la solución Descargar PDF
cristaloide según el esquema de aleatorización.
Protocolo de tratamiento y seguimiento

El investigador se acercó a los padres o tutores legales
de los niños que cumplían con los criterios de
elegibilidad para una posible inscripción en el
departamento de emergencias. Los padres eran libres
de no participar o retirarse del estudio en cualquier
momento. Se obtuvo el consentimiento informado
por escrito de los padres o familiares antes de la
inscripción. Todos los niños, independientemente de
su inscripción en el estudio, recibieron atención
estándar según el protocolo existente de la unidad
(Archivo adicional 2 : Figura S1). Se completó un
formulario de datos básicos que incluye detalles de
detección, datos demográficos, factores precipitantes,
quejas de presentación, tratamiento previo a la
derivación, estado nutricional y hallazgos físicos,
bioquímicos y hemodinámicos.
Los niños reclutados fueron manejados de acuerdo

con el protocolo clínico estándar para CAD seguido
en nuestra unidad (Archivo adicional 2: Figura S1).
La estimación de LAGN urinaria se realizó con fines
de prueba. Los niños elegibles que se presentaron en
shock [anomalías de perfusión con o sin hipotensión
(presión arterial < percentil 5 para la edad)],
recibieron un bolo de líquido de prueba de 20 ml/kg
durante una hora. En aquellos sin shock, el volumen
de líquido se calculó como una suma de déficit (65-
100 ml/kg) y mantenimiento durante las siguientes
48 h y se administró como una infusión por hora. Se

inició insulina a 0,05 U/kg/h en total después de la Descargar PDF
hora inicial de fluidoterapia. El estado neurológico se

controló cada hora anticipando edema cerebral. Los
líquidos se cambiaron a solución salina al 0,45 % y
dextrosa al 5 % una vez que la glucosa en sangre cayó
por debajo de 250 mg/dl. En caso de glucosa en
sangre persistentemente alta, el médico revisó una
lista de verificación que incluía la permeabilidad de la
cánula intravenosa, la preparación de insulina y su
vida útil,
Implementación del protocolo de estudio

El protocolo se discutió en varias sesiones con los
médicos y enfermeras residentes asignados a las
unidades de UCIP y Emergencias el primer día de
cada mes durante la duración del estudio. El
investigador visitó la Emergencia y la UCIP al menos
dos veces al día y cuando fue necesario para
garantizar la implementación estricta del protocolo.
El número de teléfono del investigador se puso a
disposición en ambas unidades. En los tablones de
anuncios de Urgencias y UCIP se colocaron carteles
del diseño del protocolo. Los co-investigadores
realizaron controles semanales sobre el cumplimiento
del protocolo.
Los datos clínicos (frecuencia respiratoria, pulso,

llenado capilar, presión arterial, estado de
hidratación, ingesta de líquidos, diuresis) se
registraron continuamente y los valores se ingresaron
en una hoja de seguimiento prediseñada. Se controló
la glucemia (capilar o venosa) cada hora y la
gasometría cada 4 h. La urea, la creatinina y los

electrolitos se midieron cada 4 a 8 horas. Utilizamos Descargar PDF
el método enzimático de estimación de creatinina

para evitar la interferencia con productos sin
creatinina.
Para la estadificación KDIGO, si los valores de

creatinina previos al ingreso estaban disponibles, se
tomó como valor de referencia el valor único o el
valor mínimo (en caso de valores múltiples) durante
los 3 meses anteriores. Si la creatinina inicial no
estaba disponible, entonces se asumió una TFG de
127 ml/min y 103 ml/min para niños mayores de 1
año y menores de 1 año respectivamente para calcular
la creatinina utilizando la fórmula de Schwartz
(Archivo adicional 1 : Apéndice).
La necesidad de TRS se evaluó diariamente. Además

de los puntos de datos relacionados con la
insuficiencia renal, se registraron la duración de la
ventilación mecánica (VM), la duración de la estancia
en la UCI y en el hospital desde el momento de la
inscripción en el estudio y la mortalidad hospitalaria.
estimación de LAGN
La concentración de NGAL se estimó con el kit
comercial HumanLipocalin-2/ NGAL ELISA
(BioVendor Laboratory Medicina, República Checa)
en un inmunoensayo enzimático tipo sándwich según
las instrucciones del fabricante. El límite de detección
de NGAL fue de 0,02 ng/ml con un coeficiente de
varianza (CV) entre ensayos de 7,8 % y un CV
intraensayo de 9,7–9,8 %.
Resultados del estudio

El resultado primario fue la incidencia de LRA Descargar PDF
progresiva o de nueva aparición definida como UNO

de los siguientes resultados compuestos: cambio en la
creatinina sérica o la diuresis según la clasificación
KDIGO O, cambio en la TFG calculado mediante la
fórmula de Schwartz O y cambio en la NGAL urinaria.
Los resultados individuales se dividieron en cuartiles
y se utilizó el peor cuartil para definir la LRA. Las
definiciones estándar de los resultados individuales
se proporcionan en el archivo adicional 1: Apéndice.
El análisis se realizó por separado para los niveles
absolutos y sus peores cuartiles. Los resultados
secundarios fueron la tasa de resolución de la LRA, el
tiempo hasta la resolución de la CAD (pH > 7,3,
bicarbonato > 15 mEq/L y sensorio normal), cambio
en los niveles de cloruro, pH y bicarbonato (línea de
base, 24 h), proporción de mortalidad hospitalaria
por todas las causas, proporción de niños que
requieren terapia de reemplazo renal (TSR), duración
de la UCI y estancia hospitalaria.
Hacer un seguimiento
Los pacientes fueron seguidos hasta el alta de la UCIP
o la sala o la muerte, lo que ocurriera antes. Después
del alta, los niños fueron evaluados en la UCIP y en
las clínicas de seguimiento de diabéticos. Los
pacientes que no asistieron al día 28 de seguimiento
fueron contactados por teléfono para determinar el
estado de supervivencia. Se realizaron pruebas de
función renal cuando fue necesario. Una junta de
monitoreo de seguridad de datos supervisó la
realización del ensayo (Archivo adicional 1 :

Apéndice). Descargar PDF
Resultados
Flujo de pacientes
Un total de 77 episodios de CAD en 75 niños elegibles
ingresaron en la Emergencia Pediátrica durante el
período de estudio. De estos, 11 fueron excluidos; 8
habían recibido insulina y líquidos, 2 tenían edema
cerebral al momento de la presentación y 1 con
cetoacidosis diabética leve había negado el
consentimiento. Ninguno tenía enfermedad renal
crónica o disfunción hepática durante la selección
(Fig. 1 ).
Figura 1
Descargar PDF
Diagrama de flujo del estudio
Los 66 episodios restantes de CAD en 64 niños se

incluyeron consecutivamente en el estudio y se Descargar PDF
aleatorizaron secuencialmente para recibir solución

salina al 0,9 % o Plasma-Lyte-A. El resto del manejo
de la CAD se ajustó al protocolo estándar. Hubo una
violación del protocolo; un niño que comenzó con
insulina a 0,1 U/kg/h. No se observaron violaciones o
contaminaciones relacionadas con fluidos en ninguno
de los niños inscritos. La estimación del déficit de
líquidos se basó en la evaluación del médico tratante.
Ninguno recibió bicarbonato de sodio. La
monitorización continua, incluido el balance de
líquidos y la evaluación de laboratorio, fue uniforme
en todos los niños de ambos grupos. Todos los niños
asignados a cada brazo se incluyeron para el análisis.
Características de línea base

Los dos grupos se compararon en todas las
características iniciales como se muestra en las
Tablas 1 y 2 . Ambos grupos fueron similares en
todos los aspectos, excepto por una mayor cantidad
de CAD de nueva aparición en solución salina al 0,9
% (75 %) en comparación con Plasma-Lyte-A (50 %) (
p = 0,03) y una mediana de glucosa en sangre de
admisión más alta en Plasma -Lyte-A en comparación
con solución salina al 0,9 % [(488 mg/dl frente a 430
mg/dl), p = 0,003]. La tasa de infusión de líquidos,
la producción de orina y el balance de líquidos fueron
similares en ambos grupos (Archivo adicional 1 :
Tabla S2). Trece niños (9 en Plasma-Lyte-A y 4 en
solución salina al 0,9 %) requirieron un incremento
de la infusión de insulina por hiperglucemia
persistente.
Tabla 1 Características basales de los Descargar PDF

grupos de estudio
Tabla 2 Parámetros de laboratorio basales

de los grupos de estudio
Resultados
Resultado primario : el resultado compuesto
primario cuando se definió por el peor cuartil mostró
28 niños con LRA: 13 (38,2 %) en Plasma-Lyte y 15
(46,9 %) en solución salina al 0,9 %. Las
probabilidades de desarrollar LRA aumentaron en un
22 % en el grupo de solución salina al 0,9 % en
comparación con Plasma-Lyte-A (OR ajustado 1,22;
IC 95 % 0,43–3,43, p = 0,70) cuando se ajustó por
edad, CAD de nueva aparición y gravedad de CAD en
la presentación (expediente adicional 3: Figura S2).
Sin embargo, la diferencia de riesgo absoluto entre
Plasma-Lyte-A y solución salina al 0,9 % (es decir, a
favor de Plasma-Lyte-A) fue de − 8,64 % (con un IC
del 95 % 32,4 -15,1 %); una reducción del riesgo de
IRA del 32,4 % (límite inferior del valor del IC del 95
%) a favor de Plasma-Lyte. También descubrimos que
la aparición de LRA se reduciría con el tratamiento
con Plasma-Lyte (por encima de la solución salina) en
un 18,4 % en la muestra del estudio (fracción
prevenible en expuestos) y en un 9,5 % en la
población objetivo (fracción prevenible por
población). Además, el análisis del número necesario
a tratar (NNT) reveló que por cada 12 pacientes
tratados con Plasma-Lyte-A (en lugar de solución

salina de control), un paciente adicional no Descargar PDF
desarrollará AKI (el resultado del estudio). La LRA

nueva/progresiva en las primeras 48 h fue similar en
ambos grupos cuando se definió con los criterios
KDIGO o pRIFLE: 3 (8,8 %) en Plasma-Lyte-A y 1
(3,1 %) en 0. grupo de solución salina al 9% [índice de
riesgo no ajustado 3,0; IC del 95 % 0,29–30,44),p
0,332] (Cuadro 3 ).
Tabla 3 Medidas de resultado entre grupos

de estudio
Los resultados secundarios también se compararon

entre ambos grupos (Tabla 3 ). La mortalidad global
de la cohorte del estudio fue del 3% ( n = 2); no hubo
diferencia de mortalidad entre los grupos ( p = 0,94).
Un niño sucumbió a sepsis fúngica, shock y MODS a
las 72 h de estancia en la UCIP. Este niño había
recibido líquido de prueba como bolo de la primera
hora y posteriormente durante 4 h antes de cambiar a
solución salina al 0,45 % con dextrosa al 5 %. El
segundo niño tenía AKI en etapa 2 al ingreso y
desarrolló edema cerebral a las 6 horas, momento en
el cual se detuvo el líquido de prueba y se inició el
régimen de restricción de líquidos. Falleció a las 56 h
de estancia en UCIP por MODS progresivo.
Resolución de AKI
Serial assessment every 8 hourly showed a decreasing
trend of AKI stage. At admission, the incidence of
AKI (defined with either KDIGO or pRIFLE criteria)
was 21 (61.8%) and 15 (46.9%) in Plasma-Lyte-A and

0.9% saline group respectively. With initiation of Descargar PDF
fluids, AKI at 24 and 48 h was reduced to 4 (11.8%)

and 3 (8.8%) respectively in Plasma-Lyte-A and 3
(9.4%) and 1 (3.1%) respectively in 0.9% saline group.
Although the rate of resolution of AKI was early in

0.9% saline group when compared to Plasma-Lyte-A
group (18 h versus 22 h), this difference was not
statistically significant (adjusted HR 1.72; 95% CI
0.83–3.57; p = 0.14). Time to resolution of AKI as
defined by worst quartile comparing both fluid
groups was also non-significant (Additional file 4:
Figure S3).
Time to resolution of DKA

The median (IQR) time to resolution of DKA in
Plasma-Lyte-A and 0.9% saline were 14.5 (12 to 20) h
and 16 (8 to 20) h respectively. A similar trend was
observed in the time to event analysis as shown in
Kaplan-Meier curve (Fig. 2).
Fig. 2
Descargar PDF
Survival curve–time to resolution of DKA between study

groups
The baseline median (IQR) chloride was high in both

groups: 112.5 (103.7 to 117.7) mEq/L in Plasma-Lyte-
A and 111 (105.2 to 117.7) mEq/L in 0.9% saline
group. Although there was elevation in chloride levels
in initial hours of therapy, the difference remained
statistically insignificant. The improvement in pH,

closure of anion gap, rate of bicarbonate and sodium Descargar PDF
increase, and decrease in calculated effective

osmolality during therapy between both groups were
similar (Additional file 5: Figure S4 and
Additional file 6: Figure S5).
Complications seen were hypokalemia in 22 (33%),

hypoglycemia in 5 (7.5%), and cerebral edema in 1
(1.5%). Nineteen (28%) children required increment
of fluid dextrose concentration to 7.5% to allow for
continued insulin use. The incidence of complications
in both arms was similar (Additional file 1: Table S3).
A subgroup analysis comparing different fluid
volumes showed that children who received < 75
ml/kg had faster resolution of DKA as compared to
those who received more > 75 ml/kg fluids. We found
that the former group had a significantly higher
proportion of mild and moderate DKA as compared
to later group (p = 0.001). Subgroup analysis done
assuming a lower mean of normal GFR at 90 ml/min
as baseline also did not reveal any significant
difference in AKI between study groups (Additional
file 1: Table S4). Median (IQR) length of PICU stay
[Plasma-Lyte-A 48 (48 to 60) vs 0.9% saline 47 (24
to 54) h; p = 0.276] and length of hospital stay
[Plasma-Lyte-A 9 (8 to 12) vs 0.9% saline 10 (8.25
to 11) days; p = 0.396] were similar in both groups. Of
the 64 children discharged, 2 were lost to follow-up at
28 days’ post discharge.
Discussion
We found that 0.9% saline and Plasma-Lyte-A as

Descargar PDF
initial fluid in pediatric DKA were similar with
respect to incidence of new or progressive AKI, time
to resolution of DKA, change in chloride levels, need
for RRT, and duration of ICU or hospital stay.
Our cohort comprised of a higher proportion of

children with severe DKA. The severity,
complications, morbidity, and mortality associated
with DKA in LMIC are higher than that reported from
the West. The putative reasons include lower
socioeconomic status, missed or delayed diagnosis in
new onset DM, poor adherence to therapy in known
TIDM, and inadequate pre-referral optimization with
fluids and insulin [16, 17]. These are further
compounded by lack of follow-up and continuum of
care among known TIDM as reflected by the high
HbA1c levels in the present study indicating poor
glycemic control. Together, these factors result in
severe metabolic decompensation at the time of
presentation.
Prolonged uncorrected dehydration/hypovolemia

and inadequate fluids in such children aggravates the
risk for AKI [16]. This is reflected in the fact that
more than half (54.5%) had AKI (stages 2 and 3) at
admission itself. Similar observations were reported
in a retrospective study on DKA from our institution
where the baseline incidence of AKI was 35% [19].
The increased incidence of AKI in the current study
compared to our previous published data was
possibly related to a more stringent definition of AKI
used in this study. Incidence of AKI in critically ill
DKA varies from 50% in adults [21] to 64.2–85% in

children [22]. Also, it has been seen that cautious Descargar PDF
rehydration protocols adopted to prevent brain injury

in DKA had in turn increased AKI [23, 24].
In the current study, AKI resolving in most over 24–

48 h with appropriate fluid therapy suggests that
baseline AKI was secondary to dehydration and
hypovolemia. It is important to prevent other triggers
that can aggravate AKI. This is the basis of interest
around chloride liberal versus restrictive fluids in
both DKA and septic shock. A total of 4 studies have
been published till date on balanced fluids in DKA (3
adult and 1 pediatric) [15, 25,26,27]. The only
pediatric RCT by Yung et al. comparing Hartmann
solution with 0.9% saline did not show any difference
in time to resolution of DKA or complications [15].
Mahler et al. in their randomized trial comparing

Plasma-Lyte-A with 0.9% saline showed lower mean
chloride elevation (8 mmol/L vs 16.5 mmol/L) and
higher mean bicarbonate (20 mmol/L vs 17 mmol/L)
with Plasma-Lyte in adults with moderate to severe
DKA. However, whether prevention of
hyperchloremic acidosis translated into clinically
significant outcomes was not analyzed [25].
Hyperchloremic acidosis has been described more
prominently in patients who received either rapid
boluses or large volume of fluids during resuscitation
for septic shock [5, 7]. The gradual deficit correction
and infrequent fluid bolus requirement in the current
study could possibly explain the absence of
significant hyperchloremia. The median fluid
received was 64 ml/kg and 68 ml/kg in Plasma-Lyte

A and 0.9% saline groups respectively which is less Descargar PDF
than the usual deficit volumes of 100 ml/kg required

in adults with DKA. The cause for hyperchloremia
therefore seems more of a normal physiological
response to loss of bicarbonate over chloride with
improved renal perfusion than due to fluid type or
volume. Dose-related effect on hyperchloremia
however needs further exploration.
The causal link between hyperchloremia and AKI is

yet to be conclusively established. Observational
studies have shown conflicting results on AKI and
high chloride content [8, 28, 29]. However,
randomized controlled trials in adults have failed to
demonstrate a clear cut association [11, 30]. In the
current study, the slight increase in chloride levels in
both arms did not translate into increase AKI. In light
of the limited statistical power, our finding of
reduction in AKI with Plasma-Lyte-A is hypothesis
generating and should be the subject of future
investigations.
We did not find any significant difference in time to

resolution of acidosis in either groups similar to the
study comparing Hartmann solution and saline [15].
The time to resolution of acidosis in the current study
was higher than the reported mean time of 8 to 14 h
but similar to a previously published report from our
institution [31]. The higher proportion of severe DKA
seems a likely reason for this.
Strengths and limitations
This is the first study of its kind in pediatric DKA

comparing Plasma-Lyte A with 0.9% saline as initial Descargar PDF
fluid in a cohort with severe metabolic

decompensation and high risk for AKI. It was an
investigator-initiated double-blind randomized
controlled trial. Patient screening and enrolment
were stringent. No contamination of groups occurred.
There was near complete adherence to fluid protocol,
meticulous monitoring, and no missing values
requiring assumptions. This study is also one of the
first that has used NGAL as a component of the
composite definition for AKI. The study however has
certain limitations. The study is still underpowered as
the occurrence of primary outcome in both groups,
despite being a composite variable, was few.
Achieving a larger sample size in a single-center
study is difficult and requires a multicentric study.
Conclusion
This preliminary study comparing 0.9% Saline versus

Plasma-Lyte A in children with diabetic ketoacidosis
(SPinK) as initial fluid showed a high incidence of
AKI in pediatric DKA. The incidence of new or
progressive AKI and resolution of AKI were similar in
both groups. Plasma-Lyte-A was similar to 0.9%
Saline in reduction of AKI, resolution of DKA, need
for RRT, mortality, and duration of PICU or hospital
stay.
Availability of data and materials
The datasets used and/or analyzed during the current

Descargar PDF
study are available from the corresponding author on
reasonable request.
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Acknowledgements
We would like to thank Dr. Sahul Bharti for his inputs

on the statistical analysis of this study.
Funding
Descargar PDF
This study was supported by the Indian council of
Medical Research (ICMR), as a part of DM
dissertation [3/2/Jan.2017/PG-Thesis-HRD (13)].
Author information
Authors and Affiliations

Division of Pediatric Critical Care,
Department of Pediatrics, Advanced
Pediatrics Centre, Post Graduate Institute of
Medical Education & Research, Chandigarh,
India
Vijai Williams, Muralidharan Jayashree & Karthi
Nallasamy
Division of Pediatric Endocrinology,
India
Devi Dayal
Division of Pediatric Allergy & Immunology,
India
Amit Rawat
Contributions
VW and JM were responsible for the conception and
design. VW, JM, KN, and DD were responsible for the
preparation of research proposal and protocols,
protocol dissemination, and patient enrolment. VW,
JM, and AR were responsible for the data collection,

analysis, and interpretation. VW, JM, KN, DD, and Descargar PDF
AR were responsible for the drafting of the

manuscript and reviewing for important intellectual
content. All authors read and approved the final
manuscript.
Corresponding author
Correspondence to
Muralidharan Jayashree.
Ethics declarations
Ethics approval and consent to participate

Trial was initiated after approval from the Institute
Ethics Committee [Ref. no. NK/3967/DM]. The study
was registered with Clinical Trials Registry - India
[CTRI/2018/05/014042 (ctri.nic.in)].
Consent for publication

Not applicable.
Competing interests
The authors declare that they have no competing
interests.
Additional information
Publisher’s Note
Springer Nature remains neutral with regard to
jurisdictional claims in published maps and
institutional affiliations.
Supplementary information
Additional file 1:
Descargar PDF
Table S1. Composition of different crystalloids.
Table S2. Comparison of fluid balance of study
groups. Table S3. Complications of DKA between
study groups. Table S4. Incidence of AKI if GFR
assumed as 90 ml/min. Appendix. Clinical outcome
definitions. Details of Data Safety Monitoring Board
(DSMB).
Additional file 2: Figure S1.

Study work pathway.

Hazard ratio for developing AKI.

Survival curve- Time to resolution of AKI between
study groups.

Trends of pH, bicarbonate and anion gap.
Additional file 6: Figure S5:

Trends of serum chloride, corrected sodium and
effective osmolality.
Rights and permissions
Open Access This article is distributed under the

terms of the Creative Commons Attribution 4.0
International License
(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/),
which permits unrestricted use, distribution, and Descargar PDF
reproduction in any medium, provided you give

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(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0
/) applies to the data made available in this article,
unless otherwise stated.
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Cite this article

Williams, V., Jayashree, M., Nallasamy, K. et al. Solución salina
al 0,9% versus Plasma-Lyte como líquido inicial en niños con
cetoacidosis diabética (ensayo SPinK): un ensayo controlado
aleatorio doble ciego.
Cuidado crítico 24, 1 (2020).
https://doi.org/10.1186/s13054-019-2683-3
Recibió Aceptado Publicado

17 agosto 2019 22 noviembre 02 enero 2020
2019
DOI
https://doi.org/10.1186/s13054-019-2683-3
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Diabetes cetoacidosis Pediátrico Fluidos

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Cuidados intensivos Salina lesión renal
Cuidado crítico
ISSN: 1364-8535
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Explorar revistas Ser publicado Acerca de BMC Acceso

Investigar Acceso abierto Publicado:02 enero 2020

Solución salina al 0,9 % versus Plasma-

Una Carta a este artículo fue publicada el 28 de mayo de

incidencia reducida de AKI en adultos con shock

grupos. La incidencia de LRA nueva o progresiva fue

La cetoacidosis diabética (CAD) se reconoce cada vez

una cuarta parte de todas las admisiones diabéticas

las piedras angulares del manejo de la CAD. Se ha

Un líquido ideal en este contexto sería uno que

Recientemente han surgido preocupaciones

hipótesis de un vínculo causal entre la hipercloremia

adultos en estado crítico han demostrado un mayor

La CAD pediátrica, especialmente en países de

en estos niños. En una revisión retrospectiva de

niños con CAD tenían LRA al ingreso. El nivel

Era importante para nosotros investigar los factores

Este fue un ensayo controlado aleatorizado,

habían recibido líquidos y/o insulina antes de la

hospital. La gravedad de la CAD se clasificó como leve

Estimación del tamaño de la muestra

Los datos se analizaron según el principio de

T de Student imparSe usó la prueba o la prueba de

entre grupos. Se utilizó el modelo lineal general

inscripción, se ordenó a una enfermera del estudio

cristaloide según el esquema de aleatorización.

Protocolo de tratamiento y seguimiento

Los niños reclutados fueron manejados de acuerdo

48 h y se administró como una infusión por hora. Se

hora inicial de fluidoterapia. El estado neurológico se

Implementación del protocolo de estudio

Los datos clínicos (frecuencia respiratoria, pulso,

gasometría cada 4 h. La urea, la creatinina y los

el método enzimático de estimación de creatinina

Para la estadificación KDIGO, si los valores de

La necesidad de TRS se evaluó diariamente. Además

Resultados del estudio

progresiva o de nueva aparición definida como UNO

realización del ensayo (Archivo adicional 1 :

Diagrama de flujo del estudio

Los 66 episodios restantes de CAD en 64 niños se

aleatorizaron secuencialmente para recibir solución

Características de línea base

Tabla 1 Características basales de los Descargar PDF

Tabla 2 Parámetros de laboratorio basales

tratados con Plasma-Lyte-A (en lugar de solución

desarrollará AKI (el resultado del estudio). La LRA

Tabla 3 Medidas de resultado entre grupos

Los resultados secundarios también se compararon

was 21 (61.8%) and 15 (46.9%) in Plasma-Lyte-A and

fluids, AKI at 24 and 48 h was reduced to 4 (11.8%)

Although the rate of resolution of AKI was early in

Time to resolution of DKA

Survival curve–time to resolution of DKA between study

The baseline median (IQR) chloride was high in both

statistically insignificant. The improvement in pH,

increase, and decrease in calculated effective

Complications seen were hypokalemia in 22 (33%),

We found that 0.9% saline and Plasma-Lyte-A as

Our cohort comprised of a higher proportion of

Prolonged uncorrected dehydration/hypovolemia

DKA varies from 50% in adults [21] to 64.2–85% in