Tema 23.

2:
Daño hepático inducido por fármacos.
 ÍNDICE

1. Introducción

2. Clasificación

a. Mecanismo de hepatotoxicidad

b. Tipo de lesión hepática

3. Epidemiología

4. Patogénesis

5. Factores de riesgo

6. Manifestaciones clínicas.

7. Daño hepático inducido por fármacos idiosincrásico

a. Diagnóstico

i. Historia clínica y exploración física: estableciendo la causalidad

ii. Pruebas de laboratorio e imagen

iii. Biopsia hepática

b. Tratamiento

c. Prevención

8. Daño hepático inducido por Paracetamol

a. Introducción

b. Diagnóstico

c. Tratamiento

i. Descontaminación gástrica

ii. Antídoto: N-acetilcisteína

iii. Tratamiento sintomático y de soporte

iv. Trasplante hepático

9. Bibliografía

Daño hepático inducido por fármacos 2

 1. INTRODUCCIÓN.

Multitud de fármacos (incluyendo productos naturales y/o de herbolario) se han

relacionado con daño hepático, normalmente definido por alteración de las enzimas hepáticas,

siendo la gravedad del daño variable desde elevaciones asintomáticas en la bioquímica hepática

hasta fallo hepático agudo o hepatitis crónica.

Para hablar de daño hepático inducido por fármacos o DILI de las siglas en inglés

“Drug Induced Liver Injury” se establecen los siguientes umbrales:

i) Elevación GPT≥5 LSN,

ii) Elevación FA≥2 LSN (en general asociada a un aumento de GGT en

ausencia de patología ósea conocida que provoque el aumento de

FA), o

iii) Elevación FA≥3 LSN y elevación simultánea de la bilirrubina total >2

LSN.

En pacientes con pruebas hepáticas anormales antes de comenzar el tratamiento con

el fármaco implicado, el LSN se reemplaza por los valores basales medios obtenidos antes del inicio

de DILI y los aumentos deben ser proporcionales a esta línea de base modificada.

2. CLASIFICACIÓN

El DILI se puede clasificar atendiendo al mecanismo de hepatotoxicidad o al tipo de

lesión hepática.

a. Mecanismo de hepatotoxicidad

i. DILI directo o intrínseco: está relacionado con la dosis (dosis

dependiente) y ocurre de forma predecible. El periodo de latencia

desde la exposición al fármaco hasta la aparición del daño es corto

(de horas a unos pocos días).

ii. DILI idiosincrásico: no está relacionado con la dosis y ocurre solo en

una pequeña proporción de individuos expuestos susceptibles. El

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 efecto nocivo es por tanto impredecible. El tiempo de latencia es más

largo (típicamente de 1 semana a 3-6 meses).

b. Tipo de lesión hepática

El tipo de lesión hepática se correlaciona con el patrón de elevación de las

enzimas hepáticas, diferenciándose entre hepatocelular, colestásico o mixto. Esta clasificación se

hará atendiendo a la primera determinación analítica disponible para lo cual se calcula el cociente

conocido como R, que resulta del cociente entre GPT y FA (R=GPT/FA)

i. Patrón hepatocellular (R ≥ 5): predomina la citólisis, es decir,

predomina la elevación de transaminasas sobre el resto de

parámetros. Es el tipo de lesión más frecuente, característico de

fármacos como isoniazida, antiepilépticos o productos de herbolario

ii. Patrón colestásico (R≤2): predomina la colestasis, es decir, la

elevación de FA. Es el daño que suele acompañar a los AINEs o

anabolizantes.

iii. Patrón mixto (2>R<5): existe una elevación tanto de parámetros de

citólisis como de colestasis. Típico del DILI que aparecen en el

contexto del uso de Amoxicilina-Clavulánico.

Además de estos patrones de daño descritos, pueden aparecer fenotipos

específicos como por ejemplo hepatitis autoinmune inducida por fármacos, hepatitis

granulomatosa, etc.

3. EPIDEMIOLOGÍA

La probabilidad individual de que un fármaco cause daño hepático es rara (oscila

entre 1 en 10 000 y 100000). La incidencia anual estimada en todo el mundo está entre 1.3-19.1

por cada 100000 personas expuestas y el 30 % de los casos desarrollará ictericia.

La prevalencia de DILI varía geográficamente. En los países occidentales, representa

menos del 5 % de los casos de ictericia o hepatitis aguda en la comunidad e incluso menos para la

Daño hepático inducido por fármacos 4

 enfermedad hepática crónica. Sin embargo, los fármacos son una causa importante de tipos más

graves de enfermedad hepática en general y de enfermedad hepática en personas mayores. DILI

representa aproximadamente el 10% de todos los casos de hepatitis aguda que requieren ingreso,

siendo un 43 % para pacientes > 50 años y supone hasta la mitad de los casos de insuficiencia

hepática aguda.

La causa de DILI también varía entre países, siendo los antimicrobianos, los

suplementos dietéticos y a base de hierbas y los antineoplásicos los agentes más comúnmente

implicados en el mundo occidental. Concretamente, en España, la causa más frecuente son los

antimicrobianos.

4. PATOGÉNESIS

La patogénesis en el DILI directo e idiosincrásico tiene características comunes, así

como diferencias importantes. Un prerrequisito común es el metabolismo de los fármacos lipofílicos

en el hígado, generando metabolitos reactivos que conducen a consecuencias iniciales, como

unión covalente, estrés oxidativo, señalización de quinasas de estrés y respuestas de estrés en las

organelas (mitocondrias y retículo endoplasmático).

Estos metabolitos reactivos, en el caso del DILI directo, sobrepasan la capacidad de

los sistemas de defensa y conducen directamente a necrosis o apoptosis celular.

Para el caso del DILI idiosincrásico, se distinguen dos mecanismos que explican la

hepatotoxicidad: la idiosincrasia metabólica y la inmunoalérgica, ambos pueden coexistir. La

idiosincrasia metabólica se refiere a la infrecuente susceptibilidad individual a la hepatotoxicidad

por un fármaco que, en dosis convencionales, suele ser seguro, debida a diferencias genéticas o

adquiridas en el metabolismo del fármaco. En la inmunoalérgica se produce una respuesta

inmunitaria adaptativa a los metabolitos de los fármacos en individuos genéticamente susceptibles.

5. FACTORES DE RIESGO

Varios factores de riesgo se han asociado con el desarrollo de DILI. En el caso del

DILI directo, los más importantes son los relacionados con el fármaco (dosis, niveles plasmáticos y

Daño hepático inducido por fármacos 5

 duración de la ingesta). Sin embargo, para las reacciones idiosincrásicas, los factores dependientes

del huésped son fundamentales, siendo el determinante más crítico la predisposición genética.

Además, otros factores “constitucionales” y ambientales pueden influir en el riesgo de daño

hepático, siendo los más importantes la edad (más comunes en adultos, debido a la mayor

exposición y polifarmacia), el sexo (las mujeres tienen una predisposición especial), la exposición a

otras sustancias (los pacientes que toman múltiples medicamentos tienen más probabilidades de

experimentar una reacción adversa), antecedentes personales o familiares de DILI, otros factores

de riesgo de enfermedad hepática (la ingesta crónica excesiva de alcohol disminuye el umbral de

dosis y aumenta la gravedad de la hepatotoxicidad inducida por paracetamol) y comorbilidad (p.ej

diabetes mellitus).

6. MANIFESTACIONES CLÍNICAS

La mayoría son asintomáticos, siendo detectados únicamente por alteraciones en las

pruebas de laboratorio. Los pacientes con DILI agudo que desarrollan síntomas pueden presentar

malestar general, febrícula, anorexia, náuseas, vómitos, dolor en el cuadrante superior derecho,

ictericia, heces acólicas u orina oscura. Además, los pacientes con colestasis pueden tener prurito.

La hepatomegalia puede estar presente en el examen físico. En los casos graves, puede aparecer

coagulopatía y encefalopatía hepática, lo que indica insuficiencia hepática aguda. Los pacientes

con DILI crónico pueden desarrollar fibrosis avanzada o cirrosis y tener signos y síntomas asociados

a esta (p. ej., ictericia, eritema palmar y ascitis)

En algunos casos, los pacientes tendrán evidencia de toxicidad en otros órganos (p.

ej., médula ósea, riñón, pulmón, piel y vasos sanguíneos).

Los pacientes con DILI idiosincrásico pueden desarrollar una reacción de

hipersensibilidad con signos y síntomas sistémicos como fiebre, erupción cutánea, síndrome de

Stevens-Johnson, eosinofilia o pseudomononucleosis.

Daño hepático inducido por fármacos 6

 7. DILI IDIOSINCRÁSICO

a. Diagnóstico

i. Historia clínica y exploración física: estableciendo la causalidad

Lo más importante es la sospecha clínica, realizando en todo

paciente con alteración de las enzimas hepáticas una historia completa

que incluya, al igual que en el resto de enfermedades, comorbilidades,

tratamiento habitual y hábitos tóxicos (alcohol, drogas ilícitas). Además,

en estos casos, se debe preguntar por otros factores de riesgo de

enfermedad hepática (relaciones sexuales de riesgo, tatuajes,

trasfusiones sanguíneas antiguas, etc.). En lo referente al tratamiento

farmacológico, se debe preguntar también acerca de productos de

herbolario, dosis de los fármacos y tiempo de latencia desde el consumo

hasta la aparición de manifestaciones. Respecto a los síntomas, como

hemos mencionado anteriormente, los pacientes suelen estar

asintomáticos o ser inespecíficos (aunque puede aparecer reacción de

hipersensibilidad).

Los elementos clave para atribuir la lesión hepática a un fármaco

en concreto incluyen:

– La exposición al fármaco precede a la lesión hepática

(aunque el período de latencia es muy variable).

– Exclusión de otras causas de enfermedad hepática.

– La interrupción del fármaco conduce a una mejoría en

la lesión hepática.

– Se produce una recurrencia rápida y grave de la lesión

si hay una re-exposición al fármaco. Sin embargo, esto

no se recomienda. Se puede considerar en casos

Daño hepático inducido por fármacos 7

 seleccionados en los que los beneficios superen a los

riesgos, particularmente si no hay alternativas más

seguras disponibles.

Para los pacientes que toman múltiples fármacos, el fármaco

introducido más recientemente al inicio del DILI suele ser el responsable.

Si ese agente es una causa poco probable y se está tomando otro cuya

relación con DILI es bien conocida, este último será el más probable.

ii. Pruebas de laboratorio e imagen

Los niveles séricos de transaminasas (GPT/GOT) y enzimas de

colestasis (FA, GGT y bilirrubina) siguen siendo el pilar fundamental para

detectar y clasificar el daño hepático en la sospecha de DILI. En el DILI

con daño hepatocelular es típica una elevación marcada de

transaminasas (≥25 LSN).

Además, se deberán realizar las determinaciones en sangre

oportunas para excluir otras causas de daño hepático como la hepatitis

viral (incluida la hepatitis E), la hepatitis autoinmune, los trastornos

vasculares y metabólicos. Siendo importante también para esto realizar

una ecografía abdominal (sobre todo en casos de colestasis).

iii. Biopsia hepática

La biopsia hepática no suele ser necesaria para establecer el

diagnóstico, sin embargo, puede ser útil en casos difíciles, ya que la

histología puede proporcionar información que respalde el diagnóstico

de DILI o, por el contrario, un diagnóstico alternativo. Estará indicada en

pacientes con sospecha de DILI en los que la serología plantea la

posibilidad de hepatitis autoinmune. También tendremos que

Daño hepático inducido por fármacos 8

 considerarla cuando hay una sospecha de DILI y este progresa o no se

resuelve al retirar el agente causal.

b. Tratamiento

La piedra angular del tratamiento es la retirada del fármaco

causante.

No se dispone de tratamiento específico para el DILI, con la

excepción de la N-acetilcisteína para la toxicidad por Paracetamol y la L-

carnitina para los casos de sobredosis por Ácido valproico. Por ello,

aparte de la interrupción del agente causal, el tratamiento es sintomático

y de soporte, aunque, el ácido ursodesoxicólico puede ayudar a controlar

la colestasis inducida por fármacos.

En los casos de insuficiencia hepática agudoa se puede usar N-

acetilcisteína, pero, en estos pacientes, lo más importante será

considerar la derivación temprana a un centro de referencia para valorar

el trasplante hepático si fuese preciso.

La recuperación ocurrirá en la mayoría de los pacientes una vez

que se suspenda el agente causante.

c. Prevención

Evitar el uso excesivo de los fármacos que se relacionan con DILI

puede minimizar la frecuencia general de reacciones hepáticas adversas,

como por ejemplo el uso de antibióticos como Amoxicilina-Clavulánico.

Del mismo modo, se debe evitar la polifarmacia cuando sea posible. La

vigilancia posterior a la comercialización de nuevos medicamentos es

fundamental, y todos los médicos deben participar en la notificación de

los efectos adversos a las agencias de vigilancia.

Daño hepático inducido por fármacos 9

 8. DAÑO HEPÁTICO INDUCIDO POR PARACETAMOL

a. Introducción

El Paracetamol es seguro en las dosis habituales de 1 a 4 g al día, pero puede

ser fatal en caso de sobredosis. La dosis tóxica del fármaco varía entre individuos. Las dosis únicas

de paracetamol superiores a 7-10 g pueden causar daño hepático, pero la lesión hepática grave o

los casos fatales generalmente involucran dosis de al menos 15 a 25 g. Existen situaciones

especiales en las cuales el daño hepático puede aparecer a las dosis terapéuticas habituales, como

es el caso de las personas con ingesta crónica excesiva de alcohol, en situaciones de ayuno o

desnutrición o cuando se están tomando medicamentos que interactúan con el metabolismo del

paracetamol.

El metabolismo del paracetamol ocurre dentro de los microsomas hepáticos.

En dosis terapéuticas, el 90% se metaboliza en el hígado a conjugados de sulfato y glucurónido

que se excretan en la orina. El paracetamol restante se metaboliza a través del citocromo P450

hepático dando lugar a un compuesto tóxico, la N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQI). El

paracetamol a dosis habitual produce muy poca cantidad de NAPQI, el cual se conjuga

rápidamente con el glutatión hepático formando compuestos no tóxicos. Sin embargo, con dosis

tóxicas de paracetamol, las vías de sulfatación y glucuronidación se saturan y más paracetamol se

desvía hacia el citocromo P450, metabolizándose a NAPQI. Cuando las reservas de glutatión

hepático se agotan, NAPQI comienza a reaccionar con las proteínas celulares y se produce la lesión.

El intento de suicidio es el motivo habitual de sobredosis, siendo el

Paracetamol la causa más común de DILI en la mayoría de los países y una causa importante de

insuficiencia hepática aguda (hasta el 50% del total en EE.UU). Entre las personas con una

sobredosis de paracetamol no tratada, la lesión hepática grave ocurre en un 20 %, y entre aquellas

con lesión hepática grave, la tasa de mortalidad es del 20 %.

Daño hepático inducido por fármacos 10

 b. Diagnóstico

– Historia clínica y exploración física: En todo paciente con sospecha de

hepatitis aguda, al igual que en el resto de enfermedades, en la

anamnesis debemos interrogar acerca de comorbilidades,

tratamiento habitual y hábitos tóxicos. Además, en estos casos, se

debe preguntar por otros factores de riesgo de enfermedad hepática

(relaciones sexuales de riesgo, tatuajes, trasfusiones sanguíneas

antiguas, etc.). Es fundamental preguntar por cantidad de

Paracetamol ingerida y tiempo desde la ingesta. Respecto a los

síntomas, las manifestaciones iniciales de la intoxicación por

Paracetamol suelen ser leves e inespecíficas, pudiendo aparecer

anorexia, náuseas y vómitos, fatiga y malestar general. Puede

aparecer dolor en hipocondrio derecho. En los casos graves puede

aparecer ictericia, hipoglucemia y otras características de la

insuficiencia hepática aguda como la encefalopatía hepática.

– Pruebas de laboratorio: la hepatitis inducida por paracetamol tiene un

inicio rápido, progresa precozmente y se caracteriza por una marcada

elevación de las transaminasas (a menudo >3000 UI/L). En los casos

graves aparecerán datos de insuficiencia hepática (coagulopatía

severa), acidosis metabólica e insuficiencia renal.

– Niveles de paracetamol: dado que los síntomas y hallazgos de

laboratorio no son específicos, la medición de la concentración sérica

es fundamental siempre que se sospeche una sobredosis para

establecer tanto el diagnóstico como el pronóstico. Los niveles deben

medirse transcurridas 4 horas de la ingesta (de lo contrario se puede

pueden subestimar el alcance de la exposición). Si la sobredosis fue

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 más de cuatro horas antes de la presentación, deben extraerse

inmediatamente.

– En estos pacientes no es tan importante descartar otras causas de

hepatopatía si el consumo de paracetamol y niveles son claros.

c. Tratamiento

i. Descontaminación gástrica

Los pacientes que acuden a urgencias de forma precoz (dentro

de las primeras 4 horas tras la ingesta) se beneficiarán de la

descontaminación gástrica mediante el uso de sonda nasogástrica y la

administración de carbón activado. El uso de carbón activado está

contraindicado si hay compromiso de la vía respiratoria.

ii. Antídoto: N-acetilcisteína (NAC)

Se recomienda el tratamiento con NAC en todos aquellos

pacientes con riesgo significativo de hepatotoxicidad. Para el cálculo de

este riesgo se usa el normograma de Rumack-Matthew, siendo preciso

conocer los niveles de paracetamol y el tiempo desde la ingesta. Así, se

debe administrar NAC en aquellos pacientes situados sobre la línea de

riesgo establecida por el normograma (Figura 1). NAC puede

administrarse por vía intravenosa, con un protocolo de 20 horas, o por

vía oral, con un protocolo de 72 horas. Actúa estimulando la síntesis

hepática de glutatión.

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 Figura 1: Normograma de Rumack-Matthew. Tomado de Uptodate “Acetaminophen

(paracetamol) poisoning in adults: Treatment”.

iii. Tratamiento sintomático y de soporte

Se debe garantizar una adecuada nutrición, hidratación,

prevención de la insuficiencia renal, tratamiento de la encefalopatía,

ingreso en UCI si es preciso, etc.

Daño hepático inducido por fármacos 13

 iv. Trasplante hepático

Es una opción para pacientes seleccionados en los que se

desarrolla insuficiencia hepática aguda (criterios King´s College y Clichy,

Tablas 1 y 2 respectivamente), con tasas de supervivencia superiores del

70%.

King’s College criteria

• Arterial pH <7.3 after resuscitation and

>24 hours since ingestion

• Lactate >3 mmol/L or

• The 3 following criteria:

– HE >Grade 3

– Serum creatinine >300 µmol/L

– INR >6.5

Beaujon-Paul Brousse criteria (Clichy)

• Confusion or coma (HE stage 3 or 4)

• Factor V <20% of normal if age <30 years

or

• Factor V <30% if age >30 years

Tablas 1 y 2: Criterios de King´s College y de Clichy. Tomado de: European Association for

the Study of the Liver. Clinical practice guidelines panel, Wendon, J; Panel members, Cordoba J,

Dhawan A, Larsen FS, Manns M, Samuel D, Simpson KJ, Yaron I; EASL Governing Board

representative, Bernardi M. EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute

(fulminant) liver failure. J Hepatol. 2017 May;66(5):1047-1081.

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 9. BIBLIOGRAFÍA

– Chitturi S, Teoh NC, Farrell GF. Liver Disease Caused by Drugs. En: Feldman M, et

al, editores. Sleisenger and Fortrans Gastrointestinal and Liver Disease. Vol. 1. 11th ed. Philadelphia:

Elsevier; 2021. p. 1367-1398.

– European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines:

Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019 Jun;70(6):1222-1261.

– Revisiones de Uptodate: “Drug-induced liver injury”, “Acetaminophen (paracetamol)

poisoning in adults: Pathophysiology, presentation, and evaluation”, “Acetaminophen

(paracetamol) poisoning in adults: Treatment”.

– European Association for the Study of the Liver. Clinical practice guidelines panel,

Wendon, J; Panel members, Cordoba J, Dhawan A, Larsen FS, Manns M, Samuel D, Simpson KJ,

Yaron I; EASL Governing Board representative, Bernardi M. EASL Clinical Practical Guidelines on

the management of acute (fulminant) liver failure. J Hepatol. 2017 May;66(5):1047-1081.

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